JPS6087278A - 7‐オキサビシクロ置換プロスタグランジンフエニルカルボン酸誘導体 - Google Patents
7‐オキサビシクロ置換プロスタグランジンフエニルカルボン酸誘導体Info
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- JPS6087278A JPS6087278A JP59197738A JP19773884A JPS6087278A JP S6087278 A JPS6087278 A JP S6087278A JP 59197738 A JP59197738 A JP 59197738A JP 19773884 A JP19773884 A JP 19773884A JP S6087278 A JPS6087278 A JP S6087278A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は7−オキサビシクロ置換プロスタグランジンフ
ェニルカルボン酸誘導体、更に詳しくは、例えば血栓崩
壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規化合物に関す
る。
ェニルカルボン酸誘導体、更に詳しくは、例えば血栓崩
壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規化合物に関す
る。
発明の構成と効果
本発明に係る新規化合物は、下記式CI)で示され、ま
たその全ての立体異性体を包含する。
たその全ての立体異性体を包含する。
〔式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、
AはCH−CHまたは(C■]2)2、klは低級アル
キノベアリール−低級アルキル、アリール、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル、 mは0または1、およびnはOまたは1である〕本明細
書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチ/lz、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−プチノペイ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、4.4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2.4
−トリメチルペンチノペノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基(例えばF、Br、Cl もしくは■、
またはCF3)、アルコキシ置換基、アリール置換基、
アルキル−アリール置換基、ハロアIJ −ル置換基、
シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置
換基を有するものが挙げられる。
キノベアリール−低級アルキル、アリール、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキル、 mは0または1、およびnはOまたは1である〕本明細
書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキル」と
しては、炭素数12以下、好ましくは1〜8の直鎖およ
び分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチ/lz、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、【−プチノペイ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、4.4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2.4
−トリメチルペンチノペノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの
基のハロ置換基(例えばF、Br、Cl もしくは■、
またはCF3)、アルコキシ置換基、アリール置換基、
アルキル−アリール置換基、ハロアIJ −ル置換基、
シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル置
換基を有するものが挙げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が
挙げられる。
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
または2個のハロゲン、1または2個の低級アルキル基
および/または低級アルコキシ基で置換されてよい)が
挙げられる。
本明細書で用いる語句「アリール」または[Ar」とは
、環部に6〜10個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル〔置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン(C1、Br またはF)または低級アル
コキシ〕が挙げられる。
、環部に6〜10個の炭素を有するモノ環式またはジ環
式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換
フェニルまたは置換ナフチル〔置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン(C1、Br またはF)または低級アル
コキシ〕が挙げられる。
本明細書で用いる語句「アラルキル」、「アリール−ア
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。
ルキル」または「アリール−低級アルキル」とは、上述
の低級アルキル基でベンジルなどのアリール置換基を有
するものを指称する。
語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリ
ールオキシ」としては、上記の低級アルキル、アルキル
またはアリール基が酸素原子に結合したものが包含され
る。
ールオキシ」としては、上記の低級アルキル、アルキル
またはアリール基が酸素原子に結合したものが包含され
る。
式CI)の本発明化合物にあって、RがHまたはメチル
、mが1、nがQ、AがCH=CH1およびに1が(C
H2)2CH3(zは2〜4)、CH2C6H5、にシ
クロヘキシル)、1−メチルシクロヘキシル、シクロア
ルキルアルキル、 CH3C2H5 CH3 CH3C2H5 基がメタまたはパラ位置にあるものが好ましい。
、mが1、nがQ、AがCH=CH1およびに1が(C
H2)2CH3(zは2〜4)、CH2C6H5、にシ
クロヘキシル)、1−メチルシクロヘキシル、シクロア
ルキルアルキル、 CH3C2H5 CH3 CH3C2H5 基がメタまたはパラ位置にあるものが好ましい。
本発明化合物CI’)は、以下に示す反応に従って製造
することができる。
することができる。
の(エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1■1
−ベンゾピラン−3−オールまたは(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−1−オール
(U、S、特許第4143054号の記載に準じ製造)
を、式: %式% ドとのヴイツテイツヒ反応に付し、式:のシスおよびト
ランスオレフィン混合物を形成し、かかる異性体をカラ
ムクロマトグラフィーまたは他の通常の分離方法で個々
のシスおよびトランス異性体またはスロー移動(slo
w moving )およびファースト移動(fast
moving )異性体に分離することができる。
−ベンゾピラン−3−オールまたは(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−1−オール
(U、S、特許第4143054号の記載に準じ製造)
を、式: %式% ドとのヴイツテイツヒ反応に付し、式:のシスおよびト
ランスオレフィン混合物を形成し、かかる異性体をカラ
ムクロマトグラフィーまたは他の通常の分離方法で個々
のシスおよびトランス異性体またはスロー移動(slo
w moving )およびファースト移動(fast
moving )異性体に分離することができる。
式CII)のシスまたはトランス異性体は、これをコリ
ンズ(Co11ins)酸化に付し、例えば塩基性有機
溶媒(例えばピリジン)中玉酸化クロムと反応させて式
: のアルデヒドCI[’)を形成することにより対応する
アルデヒドに変換される。次にアルデヒドCIII)を
式: のホスホネート〔C〕と塩基性条件下、例えば水素化ナ
トリウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミンおよび
不活性溶媒(例えばジメトキシエーテル(DMELエー
テル、テトラヒドロフランまタハトルエン)の存在下で
、 CI[) : CC)のモル比が約1:1〜0.5
:1となるように反応させ、式の化合物CIV)を形成
する。次に、還元剤(例えば硼水素化ナトリウムまたは
シアノ硼水素化ナトリウム)を用い、化合物CIV’)
を塩化セシウムおよび溶媒(例えばメタノールまたはメ
タノール/テトラヒドロフラン)の存在下で還元して、
式=(スロー移動およびファースト移動異性体混合物) のスロー移動およびファースト移動アルコールエステル
異性体〔■〕の混合物を形成する。式CV’)の異性体
をカラムクロマトグラフィーまたは他の通常の方法で分
離し、次いで所定の異性体を例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させて加水
分解し、対応するアルカリ金属塩を形成し、これをHC
lまたは蓚酸などの酸で処理して式: の対応化合物CVI’)を形成する。
ンズ(Co11ins)酸化に付し、例えば塩基性有機
溶媒(例えばピリジン)中玉酸化クロムと反応させて式
: のアルデヒドCI[’)を形成することにより対応する
アルデヒドに変換される。次にアルデヒドCIII)を
式: のホスホネート〔C〕と塩基性条件下、例えば水素化ナ
トリウムまたはリチウム・ジイソプロピルアミンおよび
不活性溶媒(例えばジメトキシエーテル(DMELエー
テル、テトラヒドロフランまタハトルエン)の存在下で
、 CI[) : CC)のモル比が約1:1〜0.5
:1となるように反応させ、式の化合物CIV)を形成
する。次に、還元剤(例えば硼水素化ナトリウムまたは
シアノ硼水素化ナトリウム)を用い、化合物CIV’)
を塩化セシウムおよび溶媒(例えばメタノールまたはメ
タノール/テトラヒドロフラン)の存在下で還元して、
式=(スロー移動およびファースト移動異性体混合物) のスロー移動およびファースト移動アルコールエステル
異性体〔■〕の混合物を形成する。式CV’)の異性体
をカラムクロマトグラフィーまたは他の通常の方法で分
離し、次いで所定の異性体を例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させて加水
分解し、対応するアルカリ金属塩を形成し、これをHC
lまたは蓚酸などの酸で処理して式: の対応化合物CVI’)を形成する。
Aが(CH2) 2である式〔I〕の本発明化合物は、
還元剤として硼水素化す) IJウムを用い、化合物C
IV’)をピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、
コリジンまたはジエチルアニリンなどの塩基性溶媒中で
還元して、式: %式% のエステルCVA)を形成することにより製造される。
還元剤として硼水素化す) IJウムを用い、化合物C
IV’)をピリジン、トリエチルアミン、ピペリジン、
コリジンまたはジエチルアニリンなどの塩基性溶媒中で
還元して、式: %式% のエステルCVA)を形成することにより製造される。
エステル(:VA)を化合物CIV’)に関して説明し
たと同様に、硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化
ナトリウムと反応させて還元し、対応するアルコールエ
ステルを形成してもよく、また次いでエステルCVA)
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチ
ウムと反応させて対応するアルカリ金属塩を形成し、こ
れをHClまたは蓚酸などの酸処理で中和して式: %式% の酸CVIA’)を形成することにより、対応酸CVI
A)に加水分解されてもよい。
たと同様に、硼水素化ナトリウムまたはシアノ硼水素化
ナトリウムと反応させて還元し、対応するアルコールエ
ステルを形成してもよく、また次いでエステルCVA)
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチ
ウムと反応させて対応するアルカリ金属塩を形成し、こ
れをHClまたは蓚酸などの酸処理で中和して式: %式% の酸CVIA’)を形成することにより、対応酸CVI
A)に加水分解されてもよい。
本発明化合物は、式CI)の米印で示される5つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる米印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
中心を有する。しかしながら、かかる米印を含んでいな
い上記式のそれぞれはその可能な立体異性体の全てを常
に表示していることが明らかであろう。各種立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲に属する。
本発明化合物D’)の各種立体異性形状(即ち、シス−
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。
エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体
異性対)は、後記実施例で示すように、出発物質を用い
U、S、特許第4143054号に記載の方法に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例とし
ては、以下のものが挙げられる。
す
(シス−エンド)
OH
(シス−エキソ)
(■・) 1、
(トランス)
OH
(トランス)
上記式において波線(()は、式(Ia〜■d)の各化
合物のヒドロキシ基がR(β)またはS(α)のいずれ
かであることを示す。
合物のヒドロキシ基がR(β)またはS(α)のいずれ
かであることを示す。
本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜」−1認めら
れるであろう。
れるであろう。
本発明化合物は、例えば血栓崩壊病(冠動脈血栓症また
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサン拮抗剤であって、例えば心筋虚血性病(狭
心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する。本発明
化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種哨乳動
物種(例えばネコ、イヌ等)に、約1〜100 mfl
/kQ、好ましくは約1〜50〜/kq、特に好ましく
は約2〜25〜/kqの用量範囲の有効量で経口または
非経口投与することができ、これらは1日1回または2
〜4回に分けて投与される。
は脳血栓症など)の治療に対し血小板凝集抑制剤として
有用な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性ト
ロンボキサン拮抗剤であって、例えば心筋虚血性病(狭
心症など)の治療に対し血管拡張効果を有する。本発明
化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種哨乳動
物種(例えばネコ、イヌ等)に、約1〜100 mfl
/kQ、好ましくは約1〜50〜/kq、特に好ましく
は約2〜25〜/kqの用量範囲の有効量で経口または
非経口投与することができ、これらは1日1回または2
〜4回に分けて投与される。
式〔■〕の本発明化合物の1種または混合物の単位用量
当り、約5〜500qを含有する剤形(例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用い
ることができる。それらは通常の方法で、医薬用として
一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルも
しくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香
剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発明
の化合物の1部は本発明の他の化合物の中間体としても
有用である。
当り、約5〜500qを含有する剤形(例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤)に、活性物質を用い
ることができる。それらは通常の方法で、医薬用として
一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクルも
しくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香
剤等と調剤することができる。また、上述の如く本発明
の化合物の1部は本発明の他の化合物の中間体としても
有用である。
次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。例
文中、全ての温度単位は他に特別な指示がなければ℃で
ある。
文中、全ての温度単位は他に特別な指示がなければ℃で
ある。
実施例1
〔(1β、2α(E)、3α(IE)、4β)〕−3−
〔3−〔3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕
ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニー A、C(1β、2α(Z)、3α、4β))−3−C:
3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロC2,2,
1〕へ7’)−2−イル’)−1−プロペニル)安息香
酸メチルエステル、および B、[l:(1β、2α(E)、3α、4β))−3−
C3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロC2,2
,1〕ヘプト−2−イル)−1−フロベニル’)安息香
酸メチルエステル 15IIIlの乾燥トルエン中の634.8〜の(エキ
ソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベンゾピ
57−3−オー/l/ (U、S、特許第414305
4号の記載に準し製造)(3,75ミIJモル)、2゜
273gの3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホ
スホニウムブロミド(4,6ミリモル、1.2当量)お
よび2.66 mlの1.7M−t−アミル酸カリウム
トルエン溶液の混合物をアルゴン下、25℃で18時間
攪拌する。反応系を氷酢酸で冷やし、300yxlの塩
水に注ぎ、10(lt/部のエーテルで3回抽出する。
〔3−〔3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1〕
ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニー A、C(1β、2α(Z)、3α、4β))−3−C:
3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロC2,2,
1〕へ7’)−2−イル’)−1−プロペニル)安息香
酸メチルエステル、および B、[l:(1β、2α(E)、3α、4β))−3−
C3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロC2,2
,1〕ヘプト−2−イル)−1−フロベニル’)安息香
酸メチルエステル 15IIIlの乾燥トルエン中の634.8〜の(エキ
ソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベンゾピ
57−3−オー/l/ (U、S、特許第414305
4号の記載に準し製造)(3,75ミIJモル)、2゜
273gの3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホ
スホニウムブロミド(4,6ミリモル、1.2当量)お
よび2.66 mlの1.7M−t−アミル酸カリウム
トルエン溶液の混合物をアルゴン下、25℃で18時間
攪拌する。反応系を氷酢酸で冷やし、300yxlの塩
水に注ぎ、10(lt/部のエーテルで3回抽出する。
50’x1部の飽和重炭酸す) IJウム(2回)、5
0*/17)10%HC1,5Q *lO)塩水で洗い
、乾燥し、濃縮して1.8gの粗油状物を得る。
0*/17)10%HC1,5Q *lO)塩水で洗い
、乾燥し、濃縮して1.8gの粗油状物を得る。
この粗油状物をLPS−1シリカゲルカラムにて21の
20%EtOAc /ヘキサンおよび31の40%Et
OAc /ヘキサンで溶離して精製し、130ダの標記
Bシスーオレフィンおよび230qの標記Aトランスー
オレフィンを得る。
20%EtOAc /ヘキサンおよび31の40%Et
OAc /ヘキサンで溶離して精製し、130ダの標記
Bシスーオレフィンおよび230qの標記Aトランスー
オレフィンを得る。
C,C(1β、2α(E)、3α、4β))−3−C3
−ホルミル−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト
−2−イル)−1−7’ロペニル)安息香酸メチルエス
テル 30m1の乾燥CH2Cl2中のピリジン1.211’
(15ミリモル、12当量)の溶液に、三酸化クロム7
55〜(7,5ミリモル、6当量)を25℃で加える。
−ホルミル−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト
−2−イル)−1−7’ロペニル)安息香酸メチルエス
テル 30m1の乾燥CH2Cl2中のピリジン1.211’
(15ミリモル、12当量)の溶液に、三酸化クロム7
55〜(7,5ミリモル、6当量)を25℃で加える。
混合物を25℃で30分間攪拌する。セライト(Cel
ite ) 5 Elを加えた後、2mlのCH2Cl
2中の380■の標記Bアルコール(1,26ミIJモ
ル)の溶液を加える。反応混合物を25℃で30分間攪
拌し、次いでセライト床で濾過する。F液を濃縮し、残
渣を50ttlのエーテルに溶かす。エーテル溶液を2
0m1部の飽和NaHCO3(2回)、20ゴのI N
−HCI、 20 mlの飽和N a I(CO3で
洗い、乾燥し、70ロジル(florosil )床で
濾過し、濃縮して標記Cアルデヒドを得る。
ite ) 5 Elを加えた後、2mlのCH2Cl
2中の380■の標記Bアルコール(1,26ミIJモ
ル)の溶液を加える。反応混合物を25℃で30分間攪
拌し、次いでセライト床で濾過する。F液を濃縮し、残
渣を50ttlのエーテルに溶かす。エーテル溶液を2
0m1部の飽和NaHCO3(2回)、20ゴのI N
−HCI、 20 mlの飽和N a I(CO3で
洗い、乾燥し、70ロジル(florosil )床で
濾過し、濃縮して標記Cアルデヒドを得る。
D、C(1β、2α(E)、3α(IE)、4β))−
3−(3−C3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メチル
エステル 5mlのジメトキシエーテル(DME’)中の66■の
50%水素化す)IJウム/鉱油(1,38ミリモル、
1.1当量)のスラリーにアルゴン下、442〜の2−
オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネー
ト(1,89mモル、1.5当量)を0℃で加える。混
合物を25℃で1時間攪拌し、次いでこれに1 mlの
I)ME中の標記Cアルデヒドの溶液を加える。25℃
で1時間攪拌後、反応系を氷酢酸で冷やし、濃縮する。
3−(3−C3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−
1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メチル
エステル 5mlのジメトキシエーテル(DME’)中の66■の
50%水素化す)IJウム/鉱油(1,38ミリモル、
1.1当量)のスラリーにアルゴン下、442〜の2−
オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネー
ト(1,89mモル、1.5当量)を0℃で加える。混
合物を25℃で1時間攪拌し、次いでこれに1 mlの
I)ME中の標記Cアルデヒドの溶液を加える。25℃
で1時間攪拌後、反応系を氷酢酸で冷やし、濃縮する。
残渣をエーテル50−に溶かし、20m1部の飽和Na
HCO3(3回)、20m1の塩水で洗い、濃縮する。
HCO3(3回)、20m1の塩水で洗い、濃縮する。
残渣をLPS−1シリカゲル床による単純濾過(20%
エーテル/ヘキサン使用)で精製する。F液を濃縮して
、340■の標記り化合物を白色固体で得る。
エーテル/ヘキサン使用)で精製する。F液を濃縮して
、340■の標記り化合物を白色固体で得る。
E、C(1β、2α(E)、3α(IE)、4β))−
3−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メ
チルエステル、および F、C(1β、2α(Z)、3α(IE)、4β))−
3−〔3−〔3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1’)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸
メチルエステル 3m/のメタノール中の標記Dエノン340〜(0,8
3ミリモル)に、三塩化セリウム286q(0,83ミ
リモル、1当量)を25℃で加える。混合物を10分間
攪拌し、次いで0℃に冷却する。
3−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メ
チルエステル、および F、C(1β、2α(Z)、3α(IE)、4β))−
3−〔3−〔3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,
1’)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸
メチルエステル 3m/のメタノール中の標記Dエノン340〜(0,8
3ミリモル)に、三塩化セリウム286q(0,83ミ
リモル、1当量)を25℃で加える。混合物を10分間
攪拌し、次いで0℃に冷却する。
この混合物に0℃で、31qの硼水素化ナトリウム(0
,83ミリモル、4当量)をゆっくりと加える。反応混
合物を10分間攪拌し、次いで300m1の飽和塩化ア
ンモニウムに注ぎ、50m1部のエーテルで3回抽出し
、乾燥し、濃縮して340■。
,83ミリモル、4当量)をゆっくりと加える。反応混
合物を10分間攪拌し、次いで300m1の飽和塩化ア
ンモニウムに注ぎ、50m1部のエーテルで3回抽出し
、乾燥し、濃縮して340■。
の粗油状物を得る。
分離およびLPS−1シリカゲルカラムにて25%EL
OAc/ヘキサンで溶離する精製を行い、200■の標
記F化合物および55〜の標記E化合物を得る。
OAc/ヘキサンで溶離する精製を行い、200■の標
記F化合物および55〜の標記E化合物を得る。
標記F化合物のTLC(シリカゲル、EtOAc/ヘキ
サ:’(1:1)):Rf−0,60標記E化合物のT
LC(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン(1: 1)
):RfNO,50G、C(1β、2α(E)、3α(
IE)、4β)’)−3−C3−C3−(3−シクロへ
キシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキ
サビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イル〕−1−プ
ロペニル〕安息香酸 16 mlO:)THFおよび4 ml <7) H2
Q中+7)20 (klの標記Eエステル(0,48ミ
IJモル)の混合物に、9.7mlのIM−水酸化カリ
ウム溶液(9,7ミリモル、20当量)をゆっくりと加
える。混合物を50〜60℃で32時間攪拌する。混合
物を冷却し、濃縮する。残渣を20m1のH20で希釈
し、飽和蓚酸でpH3に酸性化し、20m1部のエーテ
ルで3回抽出する。集めたエーテル抽出物を10mA!
部の水(2回)、10ゴの塩水で洗い、乾燥し、濃縮し
て173.5 #l1ilの標記化合物を白色固体で得
る。更にこれを高減圧下25℃で2日間乾燥する。
サ:’(1:1)):Rf−0,60標記E化合物のT
LC(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン(1: 1)
):RfNO,50G、C(1β、2α(E)、3α(
IE)、4β)’)−3−C3−C3−(3−シクロへ
キシル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキ
サビシクロ〔2,2,1)ヘプト−2−イル〕−1−プ
ロペニル〕安息香酸 16 mlO:)THFおよび4 ml <7) H2
Q中+7)20 (klの標記Eエステル(0,48ミ
IJモル)の混合物に、9.7mlのIM−水酸化カリ
ウム溶液(9,7ミリモル、20当量)をゆっくりと加
える。混合物を50〜60℃で32時間攪拌する。混合
物を冷却し、濃縮する。残渣を20m1のH20で希釈
し、飽和蓚酸でpH3に酸性化し、20m1部のエーテ
ルで3回抽出する。集めたエーテル抽出物を10mA!
部の水(2回)、10ゴの塩水で洗い、乾燥し、濃縮し
て173.5 #l1ilの標記化合物を白色固体で得
る。更にこれを高減圧下25℃で2日間乾燥する。
TLC(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2):
Rf〜0.45 元素分析(0,4H20水和物として)計算値:C74
,35、H8,18 実測値:C74,35、H8,17 実施例2 〔1β、2α(Z) 、3α(IE) 、4β’) −
3−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,
1〕ヘプト−2−イル)−1−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー 実施例IEのエステルの代わりに〔1β、2α(E)、
3α(RE)、4β〕−C3−C3−(3−シクロへキ
シル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロC2,2,1)ヘプト−2−イルクー1−プロ
ペニル〕安息香酸メチルエステル(実施例IFで製造)
を用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得
る。
Rf〜0.45 元素分析(0,4H20水和物として)計算値:C74
,35、H8,18 実測値:C74,35、H8,17 実施例2 〔1β、2α(Z) 、3α(IE) 、4β’) −
3−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキ
シ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,
1〕ヘプト−2−イル)−1−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー 実施例IEのエステルの代わりに〔1β、2α(E)、
3α(RE)、4β〕−C3−C3−(3−シクロへキ
シル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−7−オキサ
ビシクロC2,2,1)ヘプト−2−イルクー1−プロ
ペニル〕安息香酸メチルエステル(実施例IFで製造)
を用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得
る。
TLC(シリカゲル、5%MeOH/CH2C召2)二
R(〜0.45 元素分析(0,86H20水和物として)計算値:C7
5,35、H8,24 実測値:C75,35、H8,01 実施例3 〔1β、2α(Z)、3β、4β’:l−3−C3−C
3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプ)−
2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−IH−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりにトランス−オクタヒ
ドロ−5,8−エポキシ−IH−ベンゾピラン−3−オ
ールを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物
を得る。
R(〜0.45 元素分析(0,86H20水和物として)計算値:C7
5,35、H8,24 実測値:C75,35、H8,01 実施例3 〔1β、2α(Z)、3β、4β’:l−3−C3−C
3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1〕ヘプ)−
2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−IH−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりにトランス−オクタヒ
ドロ−5,8−エポキシ−IH−ベンゾピラン−3−オ
ールを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物
を得る。
実施例4
〔(1β、2α(E)、3α、4β) ’)−3−C3
−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニー A、C(1β、2α(E)、3α、4β) ’:l−3
−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−1
−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘ
プト−2−イルクー1−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステル 20−の乾燥ピリジン中の408■の実施例1標記Dエ
ノン(1ミリモル)の溶液に、攪拌下3815gの硼水
素化ナトリウム(1ミリモル、4当量)を加える。反応
混合物を室温で3日間攪拌し、そしてこれを15mA’
の飽和重炭酸ナトリウム溶液を有する150m1の水l
こ注ぐ。混合物を数分間攪拌し、次いでエーテルで抽出
する。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して標記Aケトンを得る。
−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕
ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニー A、C(1β、2α(E)、3α、4β) ’:l−3
−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−1
−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘ
プト−2−イルクー1−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステル 20−の乾燥ピリジン中の408■の実施例1標記Dエ
ノン(1ミリモル)の溶液に、攪拌下3815gの硼水
素化ナトリウム(1ミリモル、4当量)を加える。反応
混合物を室温で3日間攪拌し、そしてこれを15mA’
の飽和重炭酸ナトリウム溶液を有する150m1の水l
こ注ぐ。混合物を数分間攪拌し、次いでエーテルで抽出
する。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して標記Aケトンを得る。
B、C(1β、2α(E)、3α、4β))−3−C3
−C3−C3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロピル)−7−オキサビシクロ[1,2,1)ヘプト
−2−イルクー1−プロペニル〕安息香酸メチルエステ
ル 〔(1β、2α(E)、3α、4β))−3−C3−C
3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−1−プロペニ
ル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘット−2
−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メチルエステルの
代わりに標記Aケトンを用いる以外は、実施例IFと同
様にして標記化合物を得る。
−C3−C3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロピル)−7−オキサビシクロ[1,2,1)ヘプト
−2−イルクー1−プロペニル〕安息香酸メチルエステ
ル 〔(1β、2α(E)、3α、4β))−3−C3−C
3−(3−シクロへキシル−3−オキソ−1−プロペニ
ル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘット−2
−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸メチルエステルの
代わりに標記Aケトンを用いる以外は、実施例IFと同
様にして標記化合物を得る。
C,((1β、2α(E) 、3α、4β)’)−3−
[3二C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2,1’l
]ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製
造ニー 〔(1β、2a(E)、3α、4β))−3−C3−1
1:3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘ
プト−2−イル)−1−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステルの代わりに標記Bメチルエステルを用いる以外は
、実施例IGと同様にして標記酸を得る。
[3二C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−
1−プロピル)−7−オキサビシクロC2,2,1’l
]ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸の製
造ニー 〔(1β、2a(E)、3α、4β))−3−C3−1
1:3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘ
プト−2−イル)−1−プロペニル〕安息香酸メチルエ
ステルの代わりに標記Bメチルエステルを用いる以外は
、実施例IGと同様にして標記酸を得る。
実施例5
〔1β、2α(Z) 、3α(IE)、4β〕−4−C
3−C3−(3−フェニル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−7エネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得る。
3−C3−(3−フェニル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−7エネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例6
〔1β、2α(Z)、3α(IE)、4β)−3−C3
−C3−(3−プロピル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1’)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−ペンチルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例1と同様にして標記
化合物を得る。
−C3−(3−プロピル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1’)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−ペンチルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例1と同様にして標記
化合物を得る。
実施例7
〔lβ、2α(Z)、3α(IE)、4β)−2−C3
−C3−(3−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
’)ヘプト−2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−シクロへキシルプロピルジメチルホス
ホネートを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化
合物を得る。
−C3−(3−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1
’)ヘプト−2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の
製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−シクロへキシルプロピルジメチルホス
ホネートを用いる以外は、実施例1と同様にして標記化
合物を得る。
実施例8
〔1β、2α(Z)、3α(IE)、4β)−3−C3
−C3−C3−ベンジル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ(:2.2.1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−フェニルプロピルジ
メチルホスホネートを用いる以外は、実施例1と同様に
して標記化合物を得る。
−C3−C3−ベンジル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロ(:2.2.1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−フェニルプロピルジ
メチルホスホネートを用いる以外は、実施例1と同様に
して標記化合物を得る。
実施例9
α
゛ 〔1β、2(Z)、3α(IE)、4β)−4−C
3−CΔ 3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)
−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト−2−イ
ルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー3−カルボ
メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドの
代わりに4−カルボメトキシペンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドを用い、2−オキソ−2−シクロヘキ
シルエチルジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ
−2−ブチルジメチルホスホネートを用いる以外は、実
施例1と同様にして標記化合物を得る。
3−CΔ 3−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)
−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト−2−イ
ルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー3−カルボ
メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドの
代わりに4−カルボメトキシペンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドを用い、2−オキソ−2−シクロヘキ
シルエチルジメチルホスホネートの代わりに2−オキソ
−2−ブチルジメチルホスホネートを用いる以外は、実
施例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例10
〔1β、2α(Z)、3β、4β)’−3−C3−C3
−(3−(P−トリル)−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC,2,2,1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−(p−トリル)エチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例3と同
様にして標記化合物を得る。
−(3−(P−トリル)−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC,2,2,1)ヘプト−
2−イルジ−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−(p−トリル)エチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例3と同
様にして標記化合物を得る。
実施例11
〔lβ、2α(Z) 、3β、4β)−3−C3−C3
−(3−7’チル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)
−7−オキサビシクロ〔2,2,1’)ヘプト−2−イ
ル〕−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー2−オキソ
−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代
わりに2−オキソ−2−ヘキシルジメチルホスホネート
を用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合物を得
る。
−(3−7’チル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)
−7−オキサビシクロ〔2,2,1’)ヘプト−2−イ
ル〕−1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー2−オキソ
−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代
わりに2−オキソ−2−ヘキシルジメチルホスホネート
を用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合物を得
る。
実施例12
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−4−C3−C3
−(3−シクロペンチルエチル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕ヘプ
ト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−シクロペンチルブチルジメチルホスホ
ネートを用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合
物を得る。
−(3−シクロペンチルエチル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2゜1〕ヘプ
ト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−シクロペンチルブチルジメチルホスホ
ネートを用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合
物を得る。
実施例13
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−2−C3−C3
−(3−フェネチル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト−2−
イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニ − 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりI
こ2−オキソ−2−フェニルブチルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合物を
得る。
−(3−フェネチル−3−ヒドロキシ−1−プロペニル
)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト−2−
イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニ − 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりI
こ2−オキソ−2−フェニルブチルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例3と同様にして標記化合物を
得る。
実施例14
〔1β、2α(5Z)、3β、4β)−3−C3−C3
−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC1,2,1’)ヘプト−
2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−シクロへブチルエチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例3と同
様にして標記化合物を得る。
−(3−シクロへブチル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC1,2,1’)ヘプト−
2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−シクロへブチルエチ
ルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例3と同
様にして標記化合物を得る。
実施例15
〔1β、2α(Z)、3α(IE)、4β)−3−C3
−C[−(3−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプ
ト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−、t+ソー2−シクロヘキシルエチルジメチルホス
ホネートの代わりに2−オキソ−2−シクロペンチルエ
チルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例4お
よび1または2と同様にして標記化合物を得る。
−C[−(3−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1〕ヘプ
ト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 2−、t+ソー2−シクロヘキシルエチルジメチルホス
ホネートの代わりに2−オキソ−2−シクロペンチルエ
チルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例4お
よび1または2と同様にして標記化合物を得る。
実施例16
(1β、2α(Z) 、3α(IE)、4β)−4−C
3−C3−(3−フェニル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト
−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造−一 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルポメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−フェネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例4および1または2と同様にして標
記化合物を得る。
3−C3−(3−フェニル−3−ヒドロキシ−1−プロ
ペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1’)ヘプト
−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造−一 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに4−カルポメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−フェネチルジメチルホスホネートを用
いる以外は、実施例4および1または2と同様にして標
記化合物を得る。
実施例17
C1/9,2α(Z) 、3α(IE) 、4/9)
−3−C3−C3−(3−メチル−3−ヒドロキシ−1
−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1’)
ヘプト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニ − 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−プロピルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例4および1または2
と同様にして標記化合物を得る。
−3−C3−C3−(3−メチル−3−ヒドロキシ−1
−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,2,1’)
ヘプト−2−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造
ニ − 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−プロピルジメチルホ
スホネートを用いる以外は、実施例4および1または2
と同様にして標記化合物を得る。
実施例18
〔1β、2α(Z)、3α(IE)、4β)−2−C3
−C3−(3−ベンジル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト−2
−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−フェニルプロピルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例4および1または2と同様に
して標記化合物を得る。
−C3−(3−ベンジル−3−ヒドロキシ−1−プロペ
ニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト−2
−イルヨー1−プロペニル〕安息香酸の製造ニー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに2−カルボメトキシベンジルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドヲ用い、2−オキソ−2−
シクロヘキシルエチルジメチルホスホネートの代わりに
2−オキソ−2−フェニルプロピルジメチルホスホネー
トを用いる以外は、実施例4および1または2と同様に
して標記化合物を得る。
実施例19
CIJ、2α(Z) 、3α(IE) 、4β) −3
−C3−〔3−(3−シクロヘキシルメチル−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,1)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香
酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−シクロへキシルプロ
ピルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例4お
よび1または2と同様にして標記化合物を得る。
−C3−〔3−(3−シクロヘキシルメチル−3−ヒド
ロキシ−1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2,
2,1)ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香
酸の製造ニー 2−オキソ−2−シクロヘキシルエチルジメチルホスホ
ネートの代わりに2−オキソ−2−シクロへキシルプロ
ピルジメチルホスホネートを用いる以外は、実施例4お
よび1または2と同様にして標記化合物を得る。
実施例20
〔(1β、2α、3α(E) 、4β)’)−3−C3
−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプ
ト−2−イル〕−1−ビニルフェニル酢酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−IH−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりに(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−1−オール
を用い、3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドの代わりに3−カルボメトキシメチル
ベンジルトリフエ用いる以外は、 ニルホスホニウムプロミドを実施例1と同様にし△ て標記化合物を得る。
−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−
プロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプ
ト−2−イル〕−1−ビニルフェニル酢酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−IH−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりに(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エポキシイソベンゾフラン−1−オール
を用い、3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドの代わりに3−カルボメトキシメチル
ベンジルトリフエ用いる以外は、 ニルホスホニウムプロミドを実施例1と同様にし△ て標記化合物を得る。
実施例21
〔(1β、2α、3α(E)、4β) 〕−〕3−f3
−C3−3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル’)−1−プロペニルフェニル酢酸の製造ニ
ー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに3−カルボメトキシメチルベンジル
トリフェニルホスホニウムプロミドを用いる以外は、実
施例1と同様にして標記化合物を得る。
−C3−3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)−7−オキサビシクロ(2,2,1)ヘプト
−2−イル’)−1−プロペニルフェニル酢酸の製造ニ
ー 3−カルポメトキシベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロミドの代わりに3−カルボメトキシメチルベンジル
トリフェニルホスホニウムプロミドを用いる以外は、実
施例1と同様にして標記化合物を得る。
実施例22
〔(lβ、2α、3α(E)、4β)’)−3−C3−
C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト
−2−イル〕−1−ビニル〕安息香酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりに(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エボキシイソベンゾフランー1−オール
を用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得
る。
C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ−1−プ
ロペニル)−7−オキサビシクロC2,2,1)ヘプト
−2−イル〕−1−ビニル〕安息香酸の製造ニー (エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキシ−1H−ベ
ンゾピラン−3−オールの代わりに(エキソ)オクタヒ
ドロ−4,7−エボキシイソベンゾフランー1−オール
を用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得
る。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
eインコーポレイテッド 代理人 弁理士青白 葆 外1名
eインコーポレイテッド 代理人 弁理士青白 葆 外1名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、 AはCH=CHまたは(CH2)2、 R” it低級アルキル、アリール−低級アルキル、ア
リール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
、 mは0または1、およびnはOまたはlである〕で示さ
れる化合物、またはその立体異性体。 2、Aが(:H=CHである前記第1項記載の化合物。 3、Aが(CH2)2である前記第1項記載の化合物。 4、に1がシクロアルキルである前記第1項、第2項ま
たは第3項記載の化合物。 5、R1がシクロヘキシルである前記第1項、第2項ま
たは第3項記載の化合物。 6、−COORがメタ位置にある前記第1項乃至第5項
のいずれか1つに記載の化合物。 7、RがHである前記第1項乃至第6項のいずれか1つ
に記載の化合物。 8、Rがメチルである前記第1項乃至第6項のいずれか
1つに記載の化合物。 9、mが1およびnが0である前記第1項乃至第8項の
いずれか1つに記載の化合物。 10、〔1β、2α(Z)、3α(IE)、4β)−3
−C3−C3−<3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
−1−プロペニル〕−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプト−2−イル〕−1−プロペニル〕安息香酸もし
くはそのエステルである前記第1項記載の化合物、また
はその立体異性体。 11、C1β、2α(E)、3α(IE)、4β)−3
−C3−C3−(3−シクロへキシル−3−ヒドロキシ
ー1−プロペニル)−7−オキサビシクロ〔2゜2.1
〕ヘプト−2−イルシー1−プロペニル〕安息香酸もし
くはそのメチルエステルである前記第1項記載の化合物
、またはその立体異性体。 υ 〔式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、 AはCH=CHまたは(CH2)2、 klは低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリー
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 mは0または1、およびnはOまたは1である〕で示さ
れる化合物またはその医薬曲に許容しうる塩および医薬
的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血小板凝
集の抑制用組成物。 13、有効量の式、 〔式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、 AはCH=CHまたは(CH2)2、 R” ハ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 mはOまたは1、およびnは0または1である〕で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容しつる塩を哺乳動物
宿主に投与することを特徴とする血小板凝集の抑制方法
。 14、化合物の投与量が約1〜1ooIIl/kqの範
囲内にある前記第13項記載の方法。
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---|---|---|---|
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---|---|
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US4883811A (en) * | 1988-11-17 | 1989-11-28 | Misra Raj N | 7-Oxabicycloheptane imino interphenylene substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
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