JPS6078958A - ６−スルホキシフエノ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ｌ （式中、Ｒ１は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、０Ｒ７（ここでＲ７は水素を一味する□ 力ｉめるいは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意
味する）またはＮＲ８Ｒ９（ここでｉ（８およびＲ９は
同一であるかまたは異なっていて、各々は水素であるか
あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）
を表し　Ｒ２お工びＲ５は同一であるかまたは異なって
いて、各々は０Ｒ１０、ＮＲ１０ＲＩ　１　ｔたは８Ｒ
Ｉ口（ここでＢｌＱおよびＲ１１は同一であるかまたは
異なっていて、各々は１〜８個の炭素原′子を冶するア
ルキルを表す）を表すかあるいはＲ２お工びＲ５は一純
になって”−”−（Ｃ）１２）ｍ−”−（ココテＸｔｊ
ｏＮ　”またはＮＲ１１を表しそしてｍは２〜６を意味
する）の鎖を形成するかまたは一緒になってカルボニル
基＝０またはイミン基＝Ｎ−Ｈ’１１を表し、Ｒ４は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル、２〜４個の炭素原子および
２個までの二重結合を有するアルケニルで、その各々が
６個まで〇へロゲン原子な有する基を表すかめるいはＮ
Ｒ１２Ｒ１５（ここでＲ１２および’Ｒ”扛同−でおる
かまたは異なっていて、各々は水素または１〜４個のＦ
ｃｚ原子閘するアルキルを意味する）を表し、Ｒ５は１
ｉ−１０個の炭素原子を有するアルキ〃または６〜８個
の炭素原子を有しそして８個までの員環′″Ｆ＝−る′
り°７″“″を表すかある“は／゛Ｉ：ｌ　ｌ’　Ｙを
表しそしてｎは１またれ２である）の６−哀ルホキ□ 式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ１が水素また拡ＯＨを
表し　Ｒ２お工びＲ５が一緒にならてカル２または３で
めシそしてＨｌｌはメチル亨たはエチルを表す）を形成
し、Ｈ４がメチルま乍はＮＨ，２を表し、Ｒ５が４〜８
個の炭素原子を有するアルキルを表しそしてｎが１また
は２を表烹化合物である・　： 式１の特に好ましい化合物り式中、Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２およびＲ５が一緒になってクツ・ボニル基を表し　
Ｈ４がメチルを表し、Ｒ５が４〜８個の炭素原子を有す
るアルキルを表しそしてｎが１ま：たは２を表す化合物
である。Ｒ５が１．１−ジメチルエチルを安しそしてｎ
が２を表す化合物紘Ｒ５が１．１−ジメチルエチルで６
リモしてｎが１である化合物と同様に特に有用であるこ
とが判明された・ 一般式ｌの別の好ましい化合物はＲ１が水素を表し　Ｂ
２およびＲ５が一緒になってカルボニル基を、表し　Ｒ
４がクロロメチルを表し、Ｒ５が１，１−ジメチルエチ
ルを表しそしてｎが２を表す化合物でらシ、さらにまた
Ｒ１が水素を表し　Ｒ２およびＲ−が−緒になってカル
ボニル基を表し、Ｒ４がＮＲ２を表し、Ｒ５が１，１−
ジメチルエチルを辰、しそ１てｎカ霊でおる化合物でも
ある。同様に、Ｒ１が杢隼を表し、Ｒ２およびＲ５が一
緒になってが１，１−ジメチルエチルを表しそしてｎが
２でわる化合物社特に重要である。

式１による特に好ましい化合物はＲ１が水素または０Ｈ
ｔｔ表し　Ｒ２およびＲ５が一緒になってカルボニル基
＝０を表し、Ｒ４がＮＲ１２Ｒ１５（ここでＲ１２およ
びＲ１５は同一であるかまたは異なっていて、各々祉水
素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す）
を表し、Ｒ５が３〜８個の炭素原子を有するアルキルを
表しそしてｎが２を表す化合物である。

また本発明は ａ）式■ ５ 〔式中、ＲｌＩＩＪ、水素また祉１〜４個の炭素原子を
有するアルキルを訟し　Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述の定
義な冶するが、しかしまた基−Ｎ＝Ｚ（ここで２は式Ｖ （式中、Ｒ１４は水素または１〜４個の炭素原子をイｊ
するアルキルを衣し、そしてＲ１５お工びＲ１６は１〜
４個の炭素原子を有するアルキルを表す）の保該基の意
味を有する）をも表すことができる〕の化合物をホルム
アルデヒドまたはホルムアルデヒドを製造する試桑と反
応させて式Ｉの化合物をイυ、ついで適切ならば保６物
基２を加水分解により除去するかまた祉 ｂ）弐■ １’１）Ｉ Ｒコ （式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎＪ１前述の定義を有するが
、しかしまた前記ａ）法に定義された一Ｎ＝Ｚ　の意味
をも有することができる）の化合物をホルミル化剤と反
応させて一般式Ｉの化合！Ｉ勿を得、ついで適切ならば
保時基２を〃１１水分力乍により除去するかまたは Ｃ）　一般式■ Ｒコ （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述の定義を有す
るが、しかしまた前記ａ）法に定義された一Ｎ＝Ｚの意
味をも有することができる）の化合物を酸化して一般式
Ｉの化合物を得、ついで適切ならば保獲基２を加水分解
によシ除去するかまたはｄ）式ＩにおいてＲ１が水素を
表し　Ｒ２およびＲ５が一緒になってカルボニル基を表
しそしてＲ４およびＲ５が前述の定義を有するが、しか
しま１ξ前記ａ）法に記載の−ｔＶ＝Ｚの意味をも有す
ることができる式Ｉの化合物を酸化して一般式ｌの化合
物を得、ついで適切なら（・よ保愚基２を加水分解によ
り除去しそして適切なら杜その生成する、６タを一般式
Ｉのそれらのエステル寸たは了ミドに久換するかまたは ｅ）式ｌにおいてＲ１が水素または１〜４個の炭素原子
を４ｊするアルキルを表し、Ｒ２およびＢ５が一緒にな
ってカルボニル基を形成し、そしてＲ４、Ｒ５およびｎ
が前述の定義を有する化合物を７　／ｌ／　コ−／Ｉ／
　Ｒ１口ＯＨ、チ：Ａ’　７　ルコ−ルＨ１０ＢＨ１′
ｒミンＮＨＲ１０Ｈ１１および化合物）ＩＸ−（ＣＩＩ
２）Ｄ、−ＸＨ（ここでＲ１０、Ｒ１１、ｘおよびｍは
前述の屋へを有する）を使用して対応する一般式Ｉのア
セタール、チオアセクール、アミナールまたはイミンに
裳換するか、または ｆ）一般式Ｘ４ Ｒコ Ｏ化合物をクロロスルホン化しそして化成するスルホニ
ルクロライド を得るかめるいはそれらを還元に付して弐豆のスルフィ
ン酸を得ついでそれをアルキル化により式ｌの化合物に
変換するかのいずれかを行うことからなる一般式Ｉの化
合物の製法にも関する。

さらに本発明紘一般式ＩＯ化合物を胃腸管の粘膜に対す
る損傷および肝緘、膵臓および血管系の損傷の治療およ
び予防に使用することに関する。

さらに本発明線、一般式■ （式中、Ｒ６、Ｂ１７、Ｒ１８およびＢ１９は水素また
はハロゲンを表す）の化合物、特に式■においテＲ６オ
よびＢ１８が水素でメジ、そ・してＲ１７およびＢ１９
が水素また紘へロゲンであるこの型の化合物の細胞保匪
剤としての月ｊ途に関する。

場らに、本発明は式■の化付物としての２−ホルミル−
４ｓ６−　ジクロロフェノール、２−ホルミル−４，６
−ジブロモフェノールおよびサリチル了ルデＬドＯ＃ｌ
１ｍ保護剤としての用途に胸する。

一般式Ｉの化合物は新規である。ラットに投与するとそ
れらはこの型の化合物に関しては予想外であった顕著な
細胞保饅性質を示す。

弐Ｉの化合物がキラル炭素原子および／ｌた拡硫黄原子
を有する場合、本発明はＲおよびＳの両方の配置を有す
る化合物に関する。ついでこれらの化合物はすべての考
えられるジアステレオマー形態、□ラセミ化合物、純粋
なエナンチオマー１７１これらの混合物として存在する
ことが可能である。

一般に、ａ）法により一般式■の化合物を得゛るための
弐■のベンジルアミンの反応についてＬ酸触媒を使用す
ることが必要である。それらのベンジルアミン社そのま
までまたはそれらの酸付加塩の形態で使用されうるし、
さらにまたホルムアルデヒド、非常に容易にホルムアル
デヒドを単離させるプレカーサーたとえばパラホルムア
ルデヒド１７１ｃａウロトロビン（ヘキサメチレンテト
ラアミン）の代わシに使用することも可能である。酸触
媒をよすべて普通に使用される鉱酸であるが、しかした
とえばアルカン酸のような有機酸もこれらが溶媒として
も直接役に立つことができるので有利である。成用のベ
ンジルアミンのＨＣＬ付加塩をトリフルオロ酢酸中にお
いてつｐトロピンと穏かに反応させて式１の化合物な得
：る仁とが可能であるので、これらを使用する。Ｂ特に
有利でるる仁とが明らかになった。反応潟度祉広範囲で
変化しうるが、４０〜１２０℃の温度が有利である。一
般に、この方法は使用すＬる酊媒の還流温度で集施する
のが有利でらる。特にウロトロピンを使用する際には収
率な向上・させるために反応の終了ごろにたとえば４Ｎ
塩酸のような少量の強鉱酸水溶液な加えるのが有利であ
る。しかしながら、商業的に人手しうるトリフルオロ酢
酸が溶媒として使用される場合にはこれは通常、不必要
である。他方、式１においてＲ４が１ＪＨ２である化合
物が製造きれる場合にはこれは是非とも必要である。な
ぜならは前記の２基の除去を伴うためでめる。

反応混合物は溶媒を蒸留することによりあるいは非溶媒
の、たとえば水で希釈することにょシ後処理される。こ
れにょ）通常、結晶形態の化成物が得られ、これらはさ
らに適昌な普通使用されている溶媒からの再結晶による
がまたはクロマトグラフィーによシ精製されうる。これ
以上の精製は多くの場合、不必要である。

式■のベンジルアミン類は文献よｐ既知の方法によシ、
たとえば酸触媒を用いながら代用のフェノールを一般式
■のＮ−ヒドロキシメチルカルボックスアミドを使用し
てアミドアルキル化することによシ容易に製造されうる
。

Ｒ口 ＩＩＩ　Ｖｌ 上記反応で製造芒れる式■のアミドは容易に酸加水分解
によシ式…のベンジルアミンに変換されうる・ここでＲ
４、Ｒ５の基およびｎは前述の定義を有しそしてＲ１祉
Ｈｔたは自−Ｃ４−アルキルである。釉々の方法にょ９
一般式門のフェノールを製造することが可能である。た
とえば一つの方法は一般式■ （式中、Ｒ４およびＲ５の基モしてｎは前述の定義を有
する）のチオエーテルを酸化することからなる。この塑
の酸化は文献より既知である。

また反応条件を選択することによジスルホキシド類（ｎ
＝１）またはスルホン類（ｎ＝２）のいずれかが得られ
ることも知られている。

一般式■のチオエーテル類は式Ｘ ｐ （式中、Ｒ５は前述の定義を有する）のフェノールから
それ自体既知の方法でたとえば過塩素酸およびオキシ塩
化シんの存在下におけるスルホキシドＲ４−８０−Ｒ４
の反応によるかまたはそれ自体既知の方法でスルフェニ
ルクロライドＲ４−Ｂ−Ｃ１（前記各Ｒ４は前述の定義
を有する）と反応させることにニジ製造されうる。

式Ｘのフェノール類はｇＡ準法にょ９容易に製造されう
る（Ｈｏｕ　ｂｅｎ　−Ｗｅｙ１氏にょるｒ’　Ｍｅ　
ｔｌｘｏｄ　０ｎｄｅｒ　Ｏｒｇ＋Ｃｈｅｍ、　−Ｐｈ
ｅｎｏｌｅＪ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇ＋Ｃｈｅ
ｍ、−Ｐｈｅｎｏｌｓ）第２部、９２５負以降、１９７
６年Ｇ、　’ｌ’ｈｉｅｌＨ１出版を参ｊｌｕｌされた
い）。

Ｒ５およびＲ４が前述の定義をイ】しそしてｎが２であ
る一般式■のフェノール類を製造するｊ（めの別法は一
般式Ｘ Ｒり （式中　Ｒ４、Ｒ５およびｎｆユカＩＪ述の定義を有す
る）のフェノールのエーテル***からなる。これはたと
えばメチレンクロライドまたａクロロホルムのような不
活性溶媒中におけるたとえは塩酸のような鉱酸またはた
とえは塩化アルミニ　□ウムあるいは三臭化硼素の工う
なルイス酸の作川に、↓りそれ自体既知の方法によシ笑
施される。

また１８０℃以上の温度でのピリジニウム塩酸塩による
普通に使用される***を充分に実施させる仁とも可能で
ある。

ｎが２である一般式Ｘの化合物はそれ自体既知である一
連の標準法によって弐暴のアニソールから製造される。

弐■のスルホニルクロ２イド４式刈のアニソールにクロ
ロ硫酸を反応させることによシそれ自体既知の方法で得
られる。この反応はたとえばクロロホルムまたはメチレ
ンクロライドのような不活性溶媒中で実施するのが有利
である。成層のＲ５が高級アルミルを表す場合には０〜
２００の温度範囲が維持されるべきでありそしてそれ自
体慣例であるが、過剰のクロロ艮ルホン酸は３当量以上
であるべきではない。□ 弐窟のスルフィン酸を得るための還元は多種の方法によ
シ夾施されうる（１９５５年Ｇ、Ｔｈ１ｅｍｅ出版によ
るＨｏｕｂｅｎ−１１Ｖｇｙ１氏のｒＭｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒＯｒｉ、　Ｃｈｅｍｌｅ　Ｊ第Ｘ巻第５６３頁
以降を参１１６１されたい）。アセトン水溶層中で浴液
状態において水酸化ナトリウムの存在−トで亜硫戯ナト
リウムを用いて行う還元は簡単で有効な方法でらること
がわかった。

スルホン類ヲ有るだめのスルフィン酸のアルキル化は塩
基触媒下で実施されるのが好ましいが、それ自体既知の
反応である。弐窟のスルフィン酸の場合に紘アルキルヨ
ーダイト扛特に適当なアルキル化剤Ｒ４−Ｘ’　（Ｒ４
は前述の定義を有しそしてＸ′はへ口ｌン、好ましくれ
沃累な表す）である”ことが判明した。用いるのに有利
である塩基は水または水性アセトン中の溶液状態におけ
るたとえばＬｌｏＨ，ＮａＯＨ，ＫＯＨなどのような無
機塩基の外にアセトン中の溶液状態におけるたとえばト
リエチルアミンのような有機塩基でらるＯ Ｒ４がα−八へゲンアルキル基を表す場合にはたとえｌ
；ｌ’に２ｃＯｓの存在下でスルフィン酸をα−ジハロ
ゲノカルボン酸と反応させ、中間体として生成されるβ
−スルホニル−α−八へゲノカルボン酸からそれ自体既
知の方法でＣｏ２を除去してα−八へメツメチルスルホ
ニル基な生成させるような上記アルキル化反応の多数の
変法が有利に使用されうる。

式Ｘのアニソール類は標準法にょジフェノールから製造
される（　１９７１年ベルリンにあるＷＥＢ　Ｄｅｕｔ
ｓｃｈｅｒ　Ｖｅｉｒｌａｇ　ｄｅｒ　Ｗ１ｓｏｅｎｓ
ｃｈａｆｔｅｎ出版、ｒｏｒｇａｎｌｋｕｍ　Ｊ　第２
２２負を番頭されたい）。

式中Ｒ４がＮＨｊ２Ｈ１５（ここでＢ１２およびＲ１５
は前述の定義を有する）または−Ｎ＝＝Ｚの意味を有す
る一般式用のフェノール類は標準法にょシ容易に製造さ
れうる。式Ｘ■のスルホンアミド類は式Ｘｒ１１のスル
ホニルクロライドにアミンＮＨＨ１２Ｈ１５を作用させ
ることにより得られる。

式中、Ｒ１２およびＲ１５が水素の意味を有する場合に
祉適当ならば独国特許第２，６５８，７６６号ま、たは
第２，４６１，６０１号の各明細書にＢＢ載のと類似の
方法でたとえばチオニルクロライドまたＬオキシ塩化シ
んのような水の除去を促進する試薬の存在下でたとえば
りメチルホルムアミドのような置換ホルムアミドを導入
することによシ式Ｘｖのスルホンアミドを式Ｘ■の保饅
スルホンアミドに変換することが可能である。またホル
ムアミドの代わシにたとえばジメチルホルムアミドジメ
チルアセタールのようなそれらのアセタール類を使用す
ることも可能でアシそしてこの場合にはその反応は通常
、いずれも縮合剤の離別なしで行われる。

Ｒ口 また式Ｘｖおよび式Ｘ■のアニソールを式Ｘのアニソー
ル類に関して記載のようなエーテル***によシ対応する
弐■のフェノールに変換することが可能である。

式Ｉの化合物、特に式中Ｒ２およびＲ５が一緒になって
カルボニル基を表しセしてＲ１が水素を表す化合物が前
記ｂ）法に、ｌ：９弐■のフェノール類から製造される
場合にはこれはそれ自体既知の方法でフェノール類のた
めに適当であるすべてのホルミル化反応にょシ、たとえ
ば１９７７年マクグローヒル工学社株式会社発行の「シ
ＩＪ−ズインアドパンストケミストリー」、シェリーマ
ーチ氏による「アドパンストオーガニックケミス、）　
９−　Ｊ第１１６７頁に記載の反応により実施される。

ダフ反応（ｒＣｈｅｍ、　Ｒｅｖ、Ｊ第６８巻第２６０
頁以降（１９４６）を使−用することはたとえばアルカ
ン酸のような酸有機溶媒中でウロトロピンを使用する際
に特に有利でおることが判明した。この場合にはトリフ
ルオロ酢敲を使用するのが特に有利である。この反応な
災施しそして後処理するにはａ）法に記載のと同一のく
ミ件が使用され得しかも有利である。

弐Ｉの化合物がＣ）法による酸化によシ式■の化合物か
らＭ造される場合には原則としてこれはすべでの普通に
使用される酸化剤を用いて実施されうる。例としてはた
とえばＫＭ１１０４、臭累、Ｍｎ０２．１ｈｏ４、Ｃｒ
ｙｓ１Ｎａ２Ｃｒ２０７、銀塩（たとえ１ばＡｇ２ＣＯ
ｓ、およびＡｇ２Ｏ）、ピリジニウムクロロクロメート
およびたとえば１９７７年マクグローヒル工学社株式会
社発行のシェリーマーチ氏にヨル「アドバンストオーガ
ニックケミストリー」第１０８２〜１０８８頁に記載の
ようなこの型の反応のための多くのさらに別のものがあ
げられる。

たとえば水および有機溶媒（たとえばジエチルエーテル
）の２相糸においてたとえば’ＩＡｔ　ｒＲＲＯような
鉱酸を６加してＮａ２Ｃｒ２Ｏ７を使用することは特に
有利であることが判明した。弐■の化合物中のＢ１が水
素を我す場合にはたとえはメチレンクロライドの工うな
塩紫化炭化水素中においてピリジニウムクロロクロメー
トを使用することも特に式ＩにおいてＢ１が水メ≦でお
る化合物を製造したい際には重太である。

弐■の化合物Ｆ′Ｊ、＆Ｉ々のルートにより製造できる
。たとえば一つの可能性は弐■のフェノール類をヒドロ
キシメチル化することからなる。一般にこの方法は水溶
液状態におりるそれらのアルカリ金ｊ！Ａ！（たとえば
ナトリウム塩）をホルムアルデヒドまたはたとえばパラ
ホルムアルデヒドのようなホルムアルデヒドを生成する
試薬と反応させることを必要とする。ついでＲ１がＨで
ある弐■の化合物はそれ自体既知の方法で得られる。

また弐■においてＲ１が低級アルキルの意味を有する化
合物はそれ自体既知の方法で式中、Ｒ１がＨでありそし
てＲ２およびＲ５がカルボニルである一般式ＩＯ化合物
を一般式Ｒ’−Ｍｇ−Ｈａｔ（ここでＲ１は１〜４個の
炭素原子を有するアルキルを表し、そしてこの場合のＨ
ａｔは塩紫まブヒは臭累を表す）のグリニャード試薬と
反応させることに工９得られる。この反応をよＮ、Ｎ、
Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えて相
かに行われる。

式中　Ｂ２およびＲ３が一緒になってカルボニル基を形
成しそしてＲ１かＯＨ，ＯＲ７またはＮＲ”Ｒ９を表す
式ｌの化合物を製造する際には式中　Ｈ２およＯＨｓが
カルボニルで６９そしてＲ１が水素である成層の最初の
化合−がａ）法に１って酸化されるような方法で反応を
進行させることが可能でめシ、その際には原則としてＣ
）法で詳記されたのと同一の酸化剤、特に水性溶媒と組
み合せて使用されうる剤を使用することが可能である。

これに関連してたとえば水酸化ナトリウム溶液のような
アルカリ水溶液中においてたとえばＫＭｆｉ０４のよう
な過マンガン酸塩を使用することが特に有利であること
が判明した。通常、この反応は室温でさえ起るが、しか
し良い収率な得るにはよシ高い温度が必要とされる。こ
の反応は４０〜８０℃で実施されるのが有利である。

反応の終了頃に通常、過剰の酸化剤はたとえばＮａ２５
ＯＩｓｏ工うな穏和な還元剤により破壊される・反応生
成物は、反応溶液をたとえば２Ｎ　ＨＣｔのような鉱酸
で酸性にすることによシ純粋な結晶形態で１１られる。

つｂで扶１がＯＨの意味を有する一般式Ｉの生成するカ
ルボン酸はたとえばアルコールＲ７０Ｈとの酸触媒によ
る反応によ〕、たとえば硫酸を溢加して溶媒としてのＲ
７０Ｈ（ここでＨ１ｆｌ前述の定義を有する）中で式１
の酸を還流するまで加熱することによシ標準方法で随意
にそれらのエステルに変換されうる。しかしながら、ま
たたとえに混合無水物を使用する方法または酸ハライド
法のような他の既知エステル化法を使用することも可能
である。これはＲ１がＯＨの意味を有する式夏の化合物
からｍ造することを意図する場合には相当して適用され
、またＲ１がＮＲ”Ｒ９の意味を有する式ｌの対応する
カルボックスアミドの場合にはカルボン酸からのカルボ
ックスアミドの製造のためのすべての椋準方法を使用す
ることが可能である。

Ｒ１が水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
の意味を有しそしてＲ２お工びＲ５が一緒になってカル
ボニル基を宍す式ｌの化合物は標準方法を使用して前記
ｅ）法によ９式中、Ｒ２およびＲ５が０Ｒ１０，８Ｒ１
０またはＮＲ１０Ｒ１１（ここでＲ１０おＬびＲ”ａ前
述の定義を有する）を表すかあるいはＲ２およびＲ５が
一緒になって−Ｘ−（ＣＨ２）［−Ｘ−鎖に仁でＸおよ
びｍは前述の定義を有する）を形成するからるいＩａ、
Ｒ２およびＲ５が一緒になってイミノ基＝［−Ｒ１１を
形成する式Ｉの化合物に変換されうる。これ祉アセター
ル類、チオアセタール類およびアミナールＭを製造する
ための方法およびカルボニル化合物からシッフ塩基を製
造するための方法を使用することからなる。

アセタール類およびチオアセクール類を生成させるには
たとえばＭｇ８０４、分子篩またｉＪ：ＴｉＣｌ２のよ
うな脱水剤の存在下でたとえば塩素化炭化水素（たとえ
はメチレンクロライド）のような各反応成分に対して不
活性でるる溶媒中において式Ｉのカルボニル化合物とア
ルコールＨ□Ｂ１ＧまたはＨ８Ｒ１０との、ルイス酸触
媒による反応を使用することが有利である。またたとえ
ば８２Ｂ０４のような鉱酸も特にアセタール類を生成す
るためには触媒として追白である。

一般に、第１級アミンＨ−ＮＲ１０Ｒ１１ｔｉ触媒また
は脱水剤を添加せずに式中、Ｒ２およびＢＳが＝ｌＩＪ
−Ｒ１１の意味を有する一般式Ｉのイ２ンを製造するが
、他”方、第２級アミンＨ−ＮＲ１０ＲＩ　１、特に一
般式Ｈ−ＮＲ１１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲＩ　１−Ｈのジ
アミンは非常に容易にアミナール類を生成する。通常、
た七えばメタノールまたはＣＨ２Ｃｌ２のような不活性
溶媒中に出発成分を混合することは全く充分になされる
。ついで所望の化合物は蒸発によるのが有利だが、溶媒
を簡単に除去することによシ単離されうる。

また前記すべての方法においてＲ４がＮＨ２の意味を有
する式１の化合物を製造するためにはＲ４が （式中Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１１６は前述の定義を市
する）の意味を有する一般式の…、ｍ、　Ｎ、Ｖ　また
基の意味をイｊする。これが使用される場合には仁の保
ｄ基を加水分かに、Ｃシ除去することによる軸足の製法
に従うことが必賛である。これはたとえば２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液のようなアルカリ全編水酸化物水浴液中に
加水分解されるべき化合物を溶解することによるのが有
利であるが、それ自体既知の方法で実施されついで保護
基の除去された溶液からその溶液をたとえば２Ｎ塩酸で
酸性にすることによシ式Ｉの化合物を結晶形態で得る。

前記製法ｆ）が、一般式調の最初のフェノールカ式罵の
スルホニルクロライドに変換込れる↓うに実施される場
合これはたとえｉ１′最初にたとえは硫酸またはクロロ
スルホン酸のようなスルホン化剤な式Ｘ■のフェノール
に反応させしめ続いてたとえは塩化スルフリル、オキシ
塩化シん１ｆｃｔｊ：りｏロスルホン酸のような塩素化
剤を加えることによシ達成されうる。２当量また祉それ
以上の轟愈のクロロスルホン酸を式Ｘ■のフェノールに
反応させる方法を使用するのが好ましい。塩素化炭化水
素（たとえＶｘメチレンクｐライト）ノよつなりロロス
ルホン化のために慣例となっている溶媒が使用されるか
あるいはこの方法は溶媒なしで実施されそしてこれｔよ
特にたとえばＲ２およびＲ５が一緒になってカルボニル
基を示す式Ｘ■のフェノール類の場合には適当である。

式Ｘ−の反応生成物はたとえば水のような非溶媒の添加
により単離されついで標準法によ店の化合物の式■を経
ての式Ｘの化合物への変換に関する前記ａ）法に記載の
と同様にして弐照のスルフィンｇに変換し、これをＲ４
−Ｘ’（Ｒ４およびＸ′は前述の定義を有する）でのア
ルキル化によシ式ｌの化合物に変換する。

本明細書の記載において特にことわらない限り、「アル
キル」の用飴抹１〜８　（１ｔ：、１　、好ましくは１
〜４個、特に１個または２個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表しイして「へロゲン」の用語は弗素、塩素、臭
索お工び沃素、好ましくは塩素、臭索および沃素、特に
塩素お↓び臭素を軟す。

後記実施例に記載の化合物とは別に９．下の衣に記載の
一般式！の化合物を得ることも本発明によれば９丁能で
ある。

Ｒ’　Ｒ２Ｒ５Ｒ４Ｒ５ｎ Ｈ−ＯＮＨ２ＣＬ　２ Ｈ＝ＯＮＨ２Ｂｒ　２ Ｈミ　Ｎｌ１２　Ｆ　２ Ｈ＝＝ＯＮＨ２工　２ Ｈ＝ＯＣＦＭ　第３級Ｂｕ　２ Ｈ＝Ｏ（！ＩＩ’　Ｉ！ｌ　第６級Ｂｕ　１Ｈ−Ｃ１ｃ
Ｈ２−ｃｔ　Ｂｓ級Ｂｕ　１ＨＱＣ！Ｈ５：　ＯＣＨ３
ＣＨｘ　第６級Ｂｕ　ＱＨ０ＣＲ１ＩＯＣＨｓ　ＣＨｓ
　第３級１ｕ１Ｈ−８−（ＣＨ２）　２−８　ＣＨｓ第
５級Ｂｕ　２Ｈ−０−（ＣＨ２）２−ｓ　ＣＩｔ３　第
３級Ｂｕ　２Ｈ＝ＯＮＨ２ＣＩＨ７２” Ｈ＝、ＯＮＨ２イソ−ＣｓＨｙ　２ Ｈ＝Ｑ　ＮＨＱ　第２級ｃ４Ｈ９２ Ｈ＝＝ＯＮＨ２第５級アミル　２ Ｈ＝ＯＮＨ２シフＥ２−Ｃ５Ｈ９２ Ｈ＝ＯＮＨ２シフＥ”−ＣＩＳＨ１１’　２Ｈ＝Ｏ，Ｎ
Ｈ２ｎ−Ｂｕ・２ Ｈｊ　Ｒ２、Ｒ３Ｒ４Ｎ５　ｎ ＣＨｘ　＝ＯＮＨＩ　第３級Ｂｕ　２ ０Ｈ＝０　、ＮＨ２第３．ｉＢｕ　２ ０ＣＨｘ　＝ＯＮＨ２第３級Ｂｕ　２ ＮＨ２＝：Ｑ　ＮＨ２第３級１３ｕ　２ＨＮ−ＣＨ！ｌ
　＝Ｑ　ＮＨ２第６級Ｂｕ’　２Ｎ（ＣＨｔ）２　＃０
ＮＨ２ｍ３ＭＢｕ　２Ｈ＝ＯＮＨＣＨ３第５級）３ｕ　
２ ）（＝ｏ　Ｎ（ＣＨ３）２　ｉ４？Ｊｌｕ　２ＲＩ　Ｒ
２Ｒ５Ｒ’　Ｒ５ｎ ＋（−０−（ＣＨ２）２−０−　ＮＨ２’　ｍｓ級Ｂｕ
　２１（−８−（ＣＨ２）２−０−　ＮＨ２３４３級Ｂ
ｕ　２Ｈ−ｏ−（ｃＨ２）ｓ−ｏ−ＮＦ１２　ｌｆ＋５
ＲＢｕ２）１　−８−　（ＣＨ２）　３−８−　ＮＪ　
彫３級Ｂｕ；　２Ｉｉ　０ＣＨ５０ＣＨ３ＮＨ２第３級
Ｂｕ　２Ｈ’ＢＣＨ５ＢＣＨ５ＮＨ２第５級Ｂｕ　２Ｈ
’：　、＝Ｎ−ＣＨｇ　ＮＨ２第３＆ｕＢｕ　２Ｈ＝Ｎ
−Ｃ２Ｈ５Ｎ１−１２　ｇ’、３級Ｂｕ　２Ｈ＝Ｎ−Ｃ
Ｈ３，ＣＨ３第５級Ｂｕ　２Ｈ’＝Ｎ−ＣＨＩＩＣＨｘ
　ｍ３級Ｂｕ　１一般式ｌの化合物は細胞保護作用を有
するので特に薬理学的および医学的にｘｉである。これ
抹それらが外因性または内因性の不利益な作用または年
令に関係した退化過程によシ生ずる人または動物の細胞
に対する損傷を紡ぐことを意味する。たとえば表面上皮
＃ｌｌｌ？の抵抗ｉｋ増加させるための式ＩＯ物質のこ
の種の作用はたとえば消化性潰瘍および冑炎からのよう
な胃賜路粘膜に対する損傷を紡ぎそしていやすために使
用されうる。しかしながら、またこれらの化合物はたと
えば肝臓、膵臓または血官糸に対する急性または慢性の
１μ傷の場合のように他の器官に対する細胞保護作用を
有することができる。

「細胞保験」の用語の定義に関して線ＣｏＪｏｈａｎｓ
ｅｏｎ氏およびｓ、　ＢｅｒｇａｔｒＯｍ氏による「Ｊ
。

ｏｆ　ＧａａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＪ　１９８２、補遺
ｎｏ、７７第２１頁以降を参照されたい。

驚くべきことに、式■の簡単な構造のサリチルアルデヒ
ド誘導体も同じ目的のために、すなわち細側保護のため
に適当である。

本発明による弐！の化合物および式■の化合物は人お工
び家畜の医薬における製剤として使１９されうる細胞保
護剤である。それらはカブ七ル、被覆錠剤、種々の添加
剤の加わった錠剤または溶液で１　ｋｙおよび１日当だ
！Ｉ）０．０１〜６０■、好ましくは０１１〜１０ｍｇ
、特ニ０．５〜５　ｍｇ　（Ｄ　投与量においてたとえ
ばチューブなどで経口的にあるいは非経口的に（たとえ
ば静脈内に投与する血管系中への注射、または筋肉中へ
の注射すなわち、皮膚内への投与）腸内に投与さｉする
。それら・は胃腸管における粘膜に対する損傷および肝
臓、膵臓および血管系に対する損傷の治療のためおよび
予防のための両方に適している。

これらの化合物は単独で使用されうるかおるいは他の製
薬的に活性な化合物、ｌト１に治療効果の外に避けられ
ない有害な作用をも示す製剤たとえば非ステロイド系消
炎剤（たとえばアスピリンまたはインドメタシン）また
はたとえばコルチコイド類（たとえばコルチンン）か、
またはたとえば５−フルオロウラシルまたはシクロホス
ファミドのような１ｔＪＡ　Ｈ’ｅ４静止剤（ｃｙｔｏ
ｓｔａｔｌ　ａａｇθｎｔ）と−緒に組み合わされうる
。

実施例１２−ホルミル−４−（１，１−ジメチルエチル
）−６−）ｆルスルホニル フェノール １４．６５ｒ（ｏ、０５モル）の２−アミノメチル−４
−（Ｌｌ−ジメチルエチル）−６−メチルスルホニルフ
ェノール塩酸塩’ｔ　１００ｙｄ（Ｄ　）　リｙルオロ
酢酸に溶解し、９ｒ（ｃＬ０６５モルンのウロトロピン
（ヘキサメチレンテトラアミン）を加えそしてその混合
物を２，５時間還流下で煮沸する。

ついで５０−の４Ｎ塩酸を力０え、その混合物を再び１
０分間還流下で煮訃しそしてその反応混合物を氷−水上
に注ぎついで吸引濾過する。融点が１６４〜１５６℃で
ある淡黄色結晶が僧られる。

出発化合物の２−アミノ−４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−６−メチルスルホニルフェノール１Ｍ酸塩の製法 ａ）３−（１，１−ジメチルエチル）−６−メチルＲン
ゼンスルホニルクロライト ３０ｍｇのメチレンクロライド中における１２．６ｆ（
０，０７５モル）の４−　（１，１−ジメチルエチル）
フェノールを水中で冷却しながら２０ｆｎｔのメチレン
クロライドに溶解した１６．５−のクロロスルホン酸に
滴加する。この混合管を４０分１ム」攪拌しついで氷−
水上に注ぐ、有機相を分離し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させつ・いで蒸発させる。

生成物をトルエン石油エーテルから杏結晶させる＠融点
７５〜７７Ｃの結晶が得られる。

ｂ）３−（Ｌｌ−ジメチルエチル）−６−ミドキシベン
ゼンスルフイン酸 １００−の水中における１５ｔのＮａ２ＳＯｘおよび４
ｔのＮａＯＨの溶液中に１０．７ｔ（０，０４モル）の
３−　（１，１−ジメチルエチル）−６−ミドキシベン
ゼンスルホニルクロライドを尋人する。少量のアセトン
を添加後、その混合物を３０分間蒸気浴上で加熱しつい
で濾過しそしてｐＨを濃塩酸で２〜５に調整する。融点
１０５〜１０７Ｃ（Ｚ）無色結晶が得られる。

０）４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルスル
ホニルアニソール １７．４ｆ（０，０７６モル）の５−　（１，１−ジメ
チルエチル）−６−ミドキシベンゼンスルフイン酸な１
２０−のアセトンに懸濁しこれに１３．３ｎｆ。

（０，０９５モル）のトリエチルアミンおよび８．５ｍ
１（０，１２モル）のヨードメタンを加える。この混合
物を２時１ｈム室温で攪拌しついで氷−水上に注ぐ。分
配する沈殿を吸引濾過しついでＮ−ブタノールから（ｌ
）結晶させる。融点１１１〜１１２Ｃの白色結晶が得ら
れる。

ａ）４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルスル
ホニルフェノール ２５．１　ｆ　（０，０９５モル）の４−　（１，１−
ジメチルエチｔｂ）−２−メチルスルホニルアニソール
を６０１のピリジニウム塙酸塩と混住しそして２時間２
１０〜２２０Ｃで加熱する。これを冷却し、それを水中
に懸濁しそして分離される固体を吸引Ｆ遇しついで石油
エーテルで煮沸させることにより抽出する。この浴液を
結晶化が始−まる互で蒸発させる。融点１０３〜１０４
Ｃの白色針状結晶が得られる。

ｅ）　２−りｏｏ−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルｚチ
＃）−２−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルベンジル
コアセトアミド １３．５Ｆ（０，０６モル）の４−、（１，１−ジメチ
ルエチル）−２−メチルスルホニルフェノールを１００
ｍの濃硫酸に湿熱する。６．６５’ｔ（０，０５４モル
）の２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシメチルアセトアミドを
加え、その混合物を１０分間室温で攪拌する。ついでそ
れを氷−水上に注ぎそして粗生成物を吸引濾過しついで
トルエンから再結晶させる。融点１５４〜１３５℃の無
色結晶が得られる。

ｆ）　２−アミノメチル−４−（，１，１−ジメチル：
ｒ−ｆｔｖ）−６−）チルスＩホールフェノール塩酸塩 ２（ｌｄの濃塩酸および４０−のエタノールの混合物中
における６、５？（０，０２Ｂモル）の２−クロロ−Ｎ
−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキシ
−６−メチルスルホニルベンジルコアセトアミドを１６
時間還流下で煮沸する。

沈殿した生成物を吸引Ｐ遇しついでエタノールから再結
晶させる。融点２４２〜２４ＳＣ（分Ｍ）の無色針状結
晶が得られる。

実施例２２−ホルミル−４−（１，１−ジメチ　″ルエ
チル）−６−／ロロメチルスル ホニルフェノール ０．８２ｆ（ａ００２５モル）の２−アミノメチル−４
−（１，１−ジメチルエチル）−６−クロロメチルスル
ホニルフェノール塩酸塩な実施例１と同様にウロトロピ
ンと反応させて２−ホルミル−ｊ−（ＬＦ−ジメチルエ
チル）−６−クロロメチルスルーニルフェノールを得る
。融点１２８〜１２９℃の淡黄色結晶が得られる。

出発化合物の２−アミノメチル−４−、（１，１−ジメ
チルエチル）−６−／ロロメチルスルホニルフェノール
塙酸塩の製法 ａ）　２−クロロメチルスルホニ＃−４−（１，１−ジ
メチルエチル）アニソール ２２．８ｆ’（０１モル）の５−　（１，１−ジメチル
エチル）−２−メトキシベンゼンスルフィン酸、２３９
の１Ｊａ２ｅ０３および１５ｔ（０，１１７モル）のジ
クロロ酢酸を１５０ｄ（ＤＨ＋Ｏに溶解する。この溶液
を１６０℃の浴温度で徐々に蒸発乾固させる。残留物を
再びＨ２Ｏに入れ、その溶液を少量の希塩酸で中和しそ
して酢酸エチルで数回振盪させることにより抽出する。

溶媒の除去後に生成物が結晶として得られる。融点１１
４〜１１６℃。

ｂ）　２−クロロメチルスルホニル−４−（１，，１−
ジメチルエチル）フェノール １＆４ｆ（０，０４９モル）の２−クロロメチルスル□ ホニルー４−７　（Ｌｌ−ジメチルエテルンアニン□ ニルを実施＋１１ｄ）と同様に***して２−クロロメチ
ルスルーニル−４（１，１−ジメチルエチ□ ル）フェノサルを得る。融点：９４〜９５ｕＯ）　２−
クニローＮ＝［３−クロロメチルスル□ ホニル→５−　（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒ５
０キシベンジル〕アセトアミド仁の化合二実施例１ｅ）
と同様にして製造されそして粗＝成物鉱トルエン石油エ
ーテルから１４結晶され！。融点：１３？〜１４０ｔｌ
：ｄ）　２−ア」ツメチル−４−（１，１−ジメチル□ 一’４＃）ｌ−６−／ロロメチルスルホニルフ□ エノール塩酸塩 □ この化合物鉱実施例１ｆ）と同様にしてＭ造さ□ れる。メタシール／エーテルからの再結晶によ□ ９融点が２１１８〜２１９Ｃ（分解ンの白色結晶が得ら
れる。

実施例６２−カルボキシ−４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−６−メチルスルホニ ルフェノール ５０ｍｅの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中におけるｔｓａ
ｔ（０，０１モル）の過マンガン酸カリウムの溶液中に
２．５６９（０，０１モル）の２−ホルミ／Ｌ／−４−
（１，１−ジメチルエチル）−６−メチルスルホニルフ
ェノールを導入し、その混合物を３０分間蒸気浴上で加
熱する。ついでこの溶液を冷却し、それを２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２に調整しそして濃Ｎａ２ＳＯ３溶液で脱色する。こ
の混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そしてそれを真空
中で蒸発させ、残留物をア七ト二トリルから再結晶させ
る。融点２２６〜２２７℃の白色結晶が得られる。

実施例４２−ホルミル−４−（ＩＡ−ジメチルプロピル
）−６−メチルスルホニ ルフェノール ３．１Ｆ（０，０１モル）の２−アミノメチル−４−（
１，１−ジメチルゾロピル）−６−メチルスルホニルフ
ェノール塩酸塩を実施例１と同様にウロトロピンと反応
させる。融点９２〜９４℃の結晶が得られる。

出発骨質の２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチル
プロピル）　−６−メチルスルホニルフェノール塩酸塩
の製法 この化合物はｌａ）〜１ｆ）の反応順序と同様にして！
ｌ！！造される。融点１８７〜１８８Ｃ（分解）。

実施例ｓ　２−ホルミル−４−ブロモ−６−メチルスル
ホニルフェノール ３．１６Ｆ（０，０１モル）の２−アミノメチル−４−
フロモー６−メチルスルホニルフェノール塩１１ｉ２壌
は実施例１と類似の方法で２−ホルミル−４−ブロモー
６−メチルスルホニルフェノールに変換される。融点：
１６５〜ｂ 出発化合物の２−アミノメチル−４−ブロモ−６−メチ
ルスルホニルフェノール塩酸塩の製法この物質は実施例
の１ａ）〜１ｆ）に記載の反応順序と類似の方法で製造
される。融点＝２２８〜２２９℃ 実施例６２−ホルミル−４−（１，１−ジメチルエチル
）−６−エチルスルホニル フエノール 実施例１と類似の、方法で０．６１５ｆの２−アミノメ
チル−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−ニチルス
ルホニルフエノー／Ｉ／塩ｅ塩をａ−のトリフルオロ酢
酸中において０．５６　ｆのウロトロピンと反応させて
２−ホルミル−４−（１，１−’）メチルエチル）−６
−エチルスルホニルフエノールを得る。融点９２〜９３
’Ｃ 前記出発化合物の２−アミノメチル−４−（Ｌ’、１−
−、ｊメチルエチル）−６−エチルスルホニルフエノー
ル塩酸塩は前記工程の１０）において沃化メチルの代わ
りに沃化エチルを用いる以外は実施例１ａ）〜ｉｆ）と
類似の方法で製造される。融点：２０３〜２０４Ｃ（分
解）。

％ｔｌａ例７２−ホルミル−４−イソプロピル−６−メ
チルスルホニルフェノール 実施例１と類似の方法で０．７９（０，００２５モル）
の２−アミノメチル−４−イソプロピル−６−メチルス
ルホニルフェノールＪＩＡ酸塩を８−のトリフルオロ酢
酸中において０．４５　ｆのウロトロピンと反応させて
２−ホルミル−４−イア７”Ｅｌｌピル−６−メチルス
ルホニルフェノールヲ得る。

融点：１１４〜１１６℃ 前記の出発物質２−アミノメチル−４−イソプロピル−
６−）チルスルホニルフェノール堝酸塩は１ａ）の工程
で４−　（１，１−ジメチルエチル）アニソールの代わ
シに４−インゾロビルアニソールを用いる以外は実施例
１ａ）〜１ｆ）と類似の方法で製造される。融点；２４
６〜２４７℃実施例８　２−メトキシカルボニル−ａ−
（１’、１”　−ジメチルエチル）−６−メチルスルホ
ニルフェノール 実施例３で製造されたｔ０９（０，００５モル）の２−
カルボキシ−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−メ
チルスルホニルフェノールｆｔ６ｄのメタノールに溶解
しそして２日間０．１−の濃（ｉｉｉｃ酸と共に還流下
で加熱する。この混合物を氷−水上に注ぎそしてこれを
酢酸エチルで抽出し、温媒を真空中で除去しそして残留
物を溶離剤としテ酢酸エチル／トルエン４：１を使用し
ながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付４６融点
１０７〜１０８Ｃの白色結晶が得られる。：実施例９２
−ホルミル−４７−（１，１’−ジメチルエチル）−６
−メ５−ルスルフイニ ルフェノール 実施ｆ！＋１と類似の方法で２．ｔｌ（０゜０１モル）
の２−アミノメチル−４−（Ｌｌ　−０メチルエチル）
−６−メチルスルフィニルフェノール地ｂｙ壌をトリフ
ルオロロＰ屹中において３ｆのウロトロピンと反応させ
る。しかしながら、この酩合物は以下□のように後処理
される。反応油１）・物な氷−水上に注ぎそして分離さ
れるゴム様物なりエチルエーテルに入れそしてその浴液
な中性になるまで水洗する。溶媒を蒸発させた後に残留
物を、トルエン／耐酸エチル４：１の１６離剤を使用し
ながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。融点
１００〜１０２Ｃの淡黄色結晶が得られる。

また２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル
）−６−メチルスルフィニルフェノール塩酸塩の代わシ
に４−　（１，１−ジメチルエチル）−２−１”Ｆ−ル
スルフイニルフェノールヲ使用することも可能である。

出発化合物の製法　： ａ）４−（１，１−ジメチルエチル）−２，−（メチル
スルフィニル）フェノール　： ５２　ｔ　（０，２７モル）の４−（１，１−ジメチル
エチル）−２−ヒドロキシチオアニソニルを３００−の
氷酢酸に溶解する。水中で冷却しながら３０ｇ！１１の
３０　ｆｂ　Ｈ２Ｏ２を滴加する。こ、の混合物を室温
で２時間攪拌しついで氷−水上に注ぎそして吸引Ｆ遇す
る。トルエンから再枦晶させて融点１４９〜１５０℃の
白色結晶を得る。。

ｂ）［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドロキ
シ−３−メチルスルフィニーベつジルコトリメチルアン
モ二ウムヨーダ１イド１１ｆｔＤ、０５２モル）の４　
＋、、　、（１，１−ジ、メチル：Ｌｆｋ）−２−／ｆ
−ルスルフイニル７フェノールを１時間１００ｄのエタ
ノール中で１４ｍ１！（０，１モル）のジメチルアミン
の４０％強ａ　水ｔｄ　Ｗｔ、および１０ｍのホルム゛
アルデヒド（０，１モル）の６５多強度水溶液と共にｊ
ｉｉ　ｊｒＬ下で煮沸する。（６媒を回転恭発器中で除
去し、残留物を２Ｎ騙緘中に入れそして冷液な酢酸エチ
ルで抽出する。水性相を再び蒸発乾固させ、その残留物
をアセトンに入れそして３０−のヨードメタンを加える
。

この溶液な約１時間室温に放散しついで晶出が始まるま
で蒸発させる。融点＝１８６〜１８５ｃの白色結晶が、
得られる。

Ｃ）　メチル〔３−アジドメチル−５−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−ヒドロキシフェニル〕スルホキシド ｂ）で得られた８、９Ｆ（０，０２２モル）の沃化アン
モニウムを８０ｍのジメチルホルムアミドに浴解し、５
ｒ（ｏ、０８モル）のアジ化ナトリウムを加えそしてそ
の混合物を６０分間１００℃で攪拌する。ついでそれを
氷−水上に注ぎそして吸引濾過する。さらにＩｉ’？　
Ｈせずに買色がかった生成物を１だ僅かに湿っている間
に８０ｍ１のメタノールに溶解する。

ｄ）２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチル
）−６−メチルスルフィニルフェノールＣ）で得られた
メチル〔６−アジドメチル−５−（１．１−ジメチルエ
チル）−２−ヒドロキシフェニル〕スルホキシドのメタ
ノール溶液ヲ１２の１０％Ｐｄ／木炭の懸濁液と共に混
合しそして水素化を２時ｒｌ室温で大気圧の下において
実施する。この混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発させそして
酢酸エチルおよびメタノール（２：１）の混合物を溶離
剤として使用しながら残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかける。最初に遊阻アミン（融点＝１９２
〜１９３℃）が製造さＪＬｌこれは２Ｎ塩酸からＯ書結
晶によｐ衣題化合物に変換される。融点−８４〜８６℃
の白色結晶が得られる。

実施例１０　２−ホルミル−４−クロロ−６−メチルス
ルホニルフェノール 実施例１と類似の方法で２．４Ｆ（０．００９モル）の
２−アミノメチル−４−クロロ−６−メチルスルホニル
フェノールＩＡ　畝ｉ　ヲ１　８　ａｔ　Ｏ　）　リフ
ルオロ酢酸中において１．６２のウロトロピンと反応さ
せて２−ホルミル−４−”口Ｈ−６−）チルスルホニル
フェノール？　得ル。

出発化合物の製法 ２−アミノメチル−４−クロロ−６−メチルスルホニル
フェノール塩酸塩は１ａ）　段１ｔｉＪで４−（１．１
−ジメチルエチルンアニソールの代わりに４−クロロア
ニンールを使用する以外は反応順序１ａ）〜１ｆ）と類
似の方法で製造される。融点：１５３〜１５４Ｃ 実施例１１　２−アセチル−４　−　（　１．１−ジメ
チルエチル）−６−メチルスルホ ニルフェノール 実施例１で得られた２５６即（１ミリモル）の２−ホル
ミル−４　−　（　１．１−ジメチルエチルツー６−メ
チルスルホニルフェノールな１０ｍ（２）無水ジエチル
エーテルに溶解しそして蟹累下でジエチルエーテル中に
おけるメチルマグネシウムブロマイドの２．９モル溶液
１　ｍｇと共に３２８Ｑ（２ミリモル）ＯＮ　、Ｎ　、
Ｎ’．Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加える。

この混合物を６０分間加熱して還流させついで氷−水上
に注ぎそして有機相を分離し、続いて中性になるまで洗
浄する。溶媒を蒸発させた後、残留物を、Ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル２二１の溶離剤を使用しながらシリカゲル
上でクロマトグラフィーに付す。融点が９０℃である２
−（１−ヒドロキシエチル）−　４　−　（　１．１−
ジメチルエチル）−６−メチルスルホニルフェノールが
得うれ、ｉｉ：１チに２−のジエチルエーテルに溶解す
る。２５ｍｌのｎｅｏ中における５ｇのＮａ２Ｃｒ２０
７・２Ｈ２０および３．　７　５　ｍｌのＨ２ＳＯ４の
済液１ｔｎｌを加え、その混合物を２時間室温で攪拌す
る。ついでそれな水上に注ぎそして有機相を分離させ、
洗浄して中性にしついで溶媒を真墾中で除去する。自゛
１敞エテル／トルエン４二１の溶Ｈｌ剤を使用しながら
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。

融点；１５８〜１４０℃の白色結晶が得られる。

実施例１２　２−（２．５−ジメチル−１−イミダゾリ
ジニル）−４−（ｉ，１−ジ メチルエチル）−６−メチルスル ホニルフェノール 実施例１で得られた１、２Ｅｌ（０，００５モル）の２
−ホルミル−４−（１，１−ジメチルエチル）−６−メ
チルスルホ−Ｓμフェノールを２０−のメチレンクロラ
イドに溶解し、これに０．４４　ｆ（０，５２３モル）
のＮ、「−ジメチルエチレンジアミンを加える０この混
合物を１時間室温で（ｎ拌しついで溶媒を蒸発させる。

残留物をエーテルから晶出させる。融点＝１５９〜１４
０Ｃの白色結晶が得られる。

実施例１３２−ホルミル−４−（１，１−ジメチルエチ
ｙ）−６−スルファモイ ルフェノール ２．８４ｆ（０，０１モル）の４−　（１，１−ジメチ
ルエチル）　−２−ジメチルアミノメチレンアミノスル
ホニルフェノールを６時間１ｏｒａｔｏト＋）−ｙルオ
ロ酢酸中において１４ｆのウロトロピンと共に還流下で
煮沸する。この混合物を氷−水上に注ぎそして分離した
ゴム様物質をエーテルに入れ、その溶液を抗争して中性
にしついで溶媒を真空中で除去する。溶離剤として６「
酸エチル／トルエン４：１を使用して、残留物をシリカ
ゲル上でクロマドグ２フイーにかける。融点１８２〜１
８３ｃ（Ｄ２−ｄｔｙｓ＃−４−（１，１−ジメチルエ
チル）−６−ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル
アニソールが得られ、これを血チに２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液に苗解７る。この溶液を５０分間蒸気浴上に放１
ｂシついでその溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ２〜５の酸性にし
そして吸引びｉ遇する。融点１４７〜１４８℃の淡黄色
結晶が得られる。

出発化合物の４−　（１，１−ジメチルエチル）−２−
ジメチルアミノメチレンアミノスルホニルフェノールの
製法 ＆）３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ミドキシベ
ンゼンスルホニルクロライト ３０−のメチレンクロライドに沁解した１２．６２（α
８７５モル）の４−（１，１−ジメチルエチル）アニソ
ールを水中で冷却しながら２０−のメチレンクロライド
に溶解した１　６．５　ｔｅｌのクロロスルホン酸に篩
別する。この混合物を４０分間攪拌しついで氷−水上に
注ぐ。有機相を分離し、水洗し、Ｍｇ８０４で乾燥させ
ついで蒸発させる。

トルエン／石油エーテルから再結晶させて融点が７５〜
７７℃の結晶を得る。

１））３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ミドキシ
ベンゼンスルホンアミド ２ｓ、５ｆ（０，１モル）（ＤＡ−（１，ｉ−ジメチル
エチル）−６−ミドキシベ□ンゼンスルホニｔｖｌロラ
イドを少量のア七トンに溶解し、これを室温で徐々に１
００＋ｄＣ）Ｗアンモニア溶液に篩別する。この混合物
を５０分間室温で攪拌しついで氷−水上に注ぐ。濃塙酸
で酸性にした後に生成物を吸引Ｐ遇する。書結晶のため
にはインプロパツールが使用される。融点１５６〜１５
８ｃの白色結晶が得られる。

０）４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニルアニソール ４．６８ｆ（０，０２モル）の５−　（１，１−ジメチ
ルエチル）−６−ミドキシベンゼンスルホンアミドを５
０−のりメチルホルムアミドに溶ＰＡＬ、これに２．５
ｆ（０，０２２モル）のジメチルエルムアきドジメチル
アセタールを加える。この混合物を３０分間室温で放置
しついで氷−水上に注ぎそして吸引ｐ遇する。融点１３
４〜１３６℃の白色結晶が得られる。

ｄ）４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ジメチルア
ミノメチレンアミノスルホニルフェノール ２．９８？（０，０１モル）の４−　（１，１−ジメチ
ルエチル）−２−ジメチルアミノメチレンアミノスルホ
ニルアニソールを３０−のメチレンクロライドに溶触し
、これに２．７５　ｆ　（０，０１１モル）の三臭化硼
素を加える。この混合物を４５分間室温で攪拌しついで
慎重にメタノールを加えることによシ過剰の三臭化硼素
を破愉する。溶媒の混合物を真空中で除去しそして残留
物を水で磨砕する。生成物は淡黄色結晶の形態で生ずる
。

再結晶にはインプロパツールが使用される。融点：１６
２〜１６４℃ 実施例１４２−ホルミル−４−メチル−６−メチルスル
ホニルフェノール 実施例１と類似の方法で１．８９　ｔの２−アミノメチ
ル−４−１＋ルー６−メチルスルホニルフェノール塩酸
塩を１５ｍのトリフルオロ酢酸中においてｔ５５ｔのウ
ロトロピンと反応させる。融点＝１５０〜１５１℃の淡
黄色結晶が得られる。

出発物質の２−アミノメチル−４−メチル−６−メチル
スルホニルフェノール塩酸塩カ１ａ）〜１ｆ）の反応順
序と類似の方法で製造さｈる。

融点：２２７〜２２８℃ 実施例１５２−ホルミル゛−４−（１−メチルプロピＪ
Ｌｌ）−６−メチルスルホニ ルフェノール 実施例１と類似の方法で０．４Ｊｌ（０，００１６モル
）の２−アミノメチル−４−（１−メチルプロピル）−
６−メチルスルホニルフェノールｋｆｉＡ　Ｅ＜　Ｊｇ
を３−のトリフルオロ酢酸中において０．２２　ｔのへ
キサメチレンテトラミンと反応させる。融点：６８〜７
００ 出発物質の２−アミノメチル−４−（１−メチルプロピ
ル）−６−メチルスルホニルフェノールは１ａ）〜１ｆ
）の反応順序と類似の方法で製造される。融点＝２３６
〜２３８℃ 実施例１６２−ホルミル−４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−６−１ソフロヒル フェノール 実施例１と類似の方法で０．４　Ｆ　（０，００１２モ
ル）の２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチルエチ
ル）−６−インプロビルフエノール塩酸塩を２、５　ｔ
ｄのトリフルオロ酢酸中において０．１７１のへキサメ
チレンテトラミンと反応させる。Ｍ！１１点：１２８〜
１３０℃ 出発物質の２−アミノメチル−４−（１，１−ジメチル
エチル）−６−インプロビルフエノール塩酸塩は１ａ）
〜１ｆ）の反応順序と類似の方法で製造される。融点＝
２０９〜２１２Ｃ英施例１７２−ホル之ルー４−エチル
−６−メチルスルホニルフェノール 実施例１と類似の方法で０．７９９（０，ＬＩ０３モル
）の２−アミノメチル−４−エチル−６−メチルスルホ
ニルフェノールｋｈ　Ｒｔｘを６−のトリフルオロｆｉ
’ｆｌ酸中において０．４２　ｆのへキサメチレンテト
ラミンと反応させる。融点：１１４〜１１６℃出発物質
の２−アミノメチル−４−エチル−６−メチルスルホニ
ルフェノール塩酸塩は１ａ）〜１ｆ）の反応順序と類似
の方法で’ＪＫ　Ｗ〜される。

融点：１０１〜１０２℃ 実施例１８４−ホルミル−５−ヒドロキシ−６−メチル
スルホニルインタン 実施例１と類似の方法で０．８３ｆ（０，００５モル）
の４−アミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メチＡ／　
スルホニルインダン塩酸塩を６−のトリフルオロ酢酸中
において０．４２ｆ−のウロトロピンと反応させる。融
点：１５２〜ｂ 出発物質の４−アミノメチル−５−ヒドロキシ−６−メ
チルスルホールインダン塩酸塩社ｉａ）〜ｊｆ）の反応
順序と類似の方法で製造される。融点：２４４〜２４８
℃ 実施例１９　Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−５−（１，
１−ジメチルエチル）−３ −メチルスルホニルベンズアルシ ミ　ン ２．５６　ｆ　（０，０１モＡ／）の２−ホルミル−４
−（１，’１−ジメチルエチル）−６−メチルスルホニ
ルフェノールを３０−のメタノールに溶ｍする。出発物
質がもはや薄層クロマトグラフィーによシ検出されなく
なるまで気体メチルアミンを攪拌しながらその中に通す
。メタノールを真空中で除去しそして油状残留物をジエ
チルエーテル／石油エーテルがら再結晶させる。融点１
４９〜１５１℃の黄色結晶が得られる。

実施例２ｏ　Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−（１，
１−ジメチルエチル）−６ −メチルスルホニルベンズアルジ ミン 実施例１９と類似の方法で２．５６ｆ（０，０１モル）
０２−ｙｊｔルミルー４−　（Ｌｌ　−’）　メチルエ
チル）−６−）ｆルスルホエルフェノールなエチルアミ
ンと反応させる。融点８７〜８８′ｃの黄色結晶が得ら
れる。

特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト第１
頁の続き ＠発明者　ハンスーヨヘン・ラン グ ［相］発　明　者　ディーチル・マニア０発　明　者　
マルチイン・ピッケル ドイツ連邦共和国デー−６２３８ホフハイム・アム・タ
ウヌス、リューデスハイマーシュトラーセ　７ドイツ連
邦共和国デーー　６２３３　ケルクハイム／タウヌス。

ベルリーナーリング　５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式ｌ ｉ（コ （式中、Ｒ１は水素、１〜４イ１Ｆ・１の炭ツ）＜１京
   子を４１するアルキル、ＯＲ７（ここでＲＺＩよ水添を
   意味するかおるいは１〜４個の炭ｆｌ’　Ｌ’−子を４
   １−するアルキルを意味する）またはｘｉｎ、８ｐ９　
   （仁こでＲ８およびＲ９は同一であるがまｌｃは異なっ
   ていて、各々は水素であるかあるいは１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルで心る）を表し、Ｒ２およびＲ５は
   同一であるかまたは異なっていて、各々ｕ　ＯＲＩ　Ｏ
   、ＮＲ１０Ｒ１１または５Ｒ１０（ここでＲ１０および
   Ｒ１１は同一であるかまたは異なっていて各・々は１〜
   ８個の炭素原子を有するアルキルをツセす）を我すかあ
   るいはＲ２およびＲ５は一緒になって−Ｘ−（ＣＨ２）
   ｍ−Ｘ−（ここでＸはＯ，ＳまたはＮＲ１１を表しそし
   てｍは２〜６を；は味する）の鎖を形成するかまたは一
   緒になってカルボニル基＝０またはイミン基ミＪ−Ｒ１
   １を表し　Ｂ、４１ユ１〜４イーの炭り：、原子をイｆ
   するアルキル、６〜６個の炭抛ｊ京子を有するシクロア
   ルキル、２〜４個の炭素原子および２個までの二止紀合
   をイ■する７°ルウニルで、その各各が３４１ｔｌｉｌ
   までのハロケ゛ン原子を有する基を表すかあるいはＨＢ
   １２ＨＬ５　（ここでＲ１２およびＲ１５は同一である
   かまたはｂ′６なっていて、各々は水素または１〜４個
   の炭素原子な壱するアルキルを意味する）を表し、Ｒ５
   は１〜１０個の炭素原子を４１するアルキルまたは６〜
   ８個の炭素原子を有しそして８個までの員環でらるシフ
   ・ｐアルキルを表すかあるいはノ％　Ｃ１ｙンを表しそ
   してｎは１または２である）の化合物。 ２）式中、Ｒ１が水素また紘０１（を表し、Ｒ２および
   Ｒ５が一緒になってカルボニル基“または鎖る）を形成
   し、Ｒ４がメチルまたｔよＮ１３を表、し、Ｒ５が４〜
   ８個の炭素原子を有するアルキルを表しそしてｎが１ま
   たは２を表す前記特許請求の範囲ｗＪ１項に記載の化合
   物。 ６）　式中　Ｒ１が水素を嚢し　Ｒ２およびＲ５が一緒
   になってカルボニル基を表し　Ｈ４がメチルを表し、Ｒ
   ５が４〜８個の炭素原子を有するアルキルを表しそして
   ｎが１また壷よ２を表す前記特許請求の範囲第２項に記
   載の化付物。 ４）　式中、Ｒ５が１．１−ジメチルエチルを表しそし
   てｎが２を表す前記特許請求の範囲第３項に記載の化合
   物。 ５ン　式中、Ｒ５が１，１−ジメチルエチルでおシそし
   てｎが１てわる前記特許請求の範囲ｔＡＳ項に記載の化
   合物。 ６）　式中　Ｒ１が水元を表し、Ｒ２およびＲ５が一緒
   になってカルボニル基を表し　Ｒ４がクロロメチルを表
   し、Ｒ５が１，１−ジメチルエチルを表しそしてｎが２
   を表す前Ｗｅ特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７）式中　Ｒ１が水素を表し、Ｒ２お工びＲＡが一緒に
   なってカルボニル基を表し、Ｒ４がＮ１３を表し、Ｒ５
   が１，１−ジメチルエチルを表しそしてｎが２を訟す前
   記ｌｉｆ訂し請求の範囲第２項に記載の化合物。 ８）式中、Ｒ１がＨな表し、Ｂ２お↓ひＲ５が一緒に五
   １ＦｈＵｎ６ を表し、１６が１，１−ジメチルエチルを表しそしてｎ
   が２を表す前記特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９）　式中、Ｒ１が水素またはＯＨを表し　Ｂ２お工び
   Ｒ６が一緒になってカルボニル基＝０を表し、Ｒ４がＮ
   Ｒ１２Ｒ１５にζでＢ１２およびＲ１！ｌＩＩ′ｉ、同
   一であるかまたは具なっていて、各々は水素または１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキルを表す）を表しそして
   Ｒ５が３〜８個の炭素原子を有するアルキルを表しセし
   てｎが２を表す前記特許請求の範１１ｆｌ第１項に記載
   の化合物・１０）ａ）式… Ｒ＋） 〔式中、Ｒ１は水素または１−〜４個の炭素原子シ宥＋
   ステルキルを弁１−Ｒ４−Ｒ６シよｒ５ｎは前述の定義
   を有するが、しかしまた基−Ｎ＝Ｚ（ここで２は゛式Ｖ （式中、Ｒ１４祉水素または１〜４−個の炭素原子を有
   するアルキルを表し、そしてＲＩＦ）およびＲ１”ｕ１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す）の保護基の
   意味を有する）をも表すことができる〕の化合物をホル
   ムアルデヒドまｆ（はホルムアルデヒドを？Ｊ造する試
   ツ；と反応させて式ＩＯ化合物を１１１、ついで端切な
   らｄ保護基２を加水分ｈ１により除去するかまたれ ｂ）式膓 ＯＨ Ｒ１） （式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述の定義をイ１するが
   、しかしまた前記ａ）法に定義された一Ｎ：＝Ｚの意味
   をも有することができる）の化合物をホルミル化剤と反
   応させて式ＩＯ化合物を得ついで適切ならば保護基２を
   加水分解によル除去するかまたは Ｃ）　弐■ Ｒ” （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前述の定義を有す
   るが、しかしまた前記ａ）法に定義された一Ｎ＝ｚの意
   味をも有することができる）の化合物を酸化して式Ｉの
   化合物を得、ついで適切ならば保護基２を加水分解によ
   シ除去するかまたは ｄ）　式ｌにおいてＲ１が水素を表し、Ｒ２およびＲ５
   が一緒になってカルボニル基を表しそしてＲ４お工びＲ
   ５が前述の定義を有するが、しかしまた前記ａ）法に記
   載の−Ｎ＝Ｚの意味をも有することができる式！の化合
   物を酸化して式ＩＯ化合物を得、ついで適切ならは保礁
   基２を加水分解によシ除去しそして適切ならはその生成
   する酸を式Ｉのそれのエステルまた祉アミＦＫ変候する
   かまた龜 ｅ）　式１においてＲ１が水素または１〜４個の炭素原
   子を有するアルキルを表し、Ｒ２およびＲ５が一緒にな
   ってカルボニル基を形成し、そしてＲ４、Ｒ５およびｎ
   が前述の定義を有する化合物ヲアルコールＲ１０ＱＨ、
   チオアルコールＲ１口ＳＨ，アミンＮＨＲ１０Ｒ１１お
   よび化合物Ｈｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＸＨ（ここでＲＩＯｌ
   Ｒｌｌ、Ｘおよびｍは前述の定義を有する）を使用して
   対応する式Ｉのアセタール、チオアセタール、アミナー
   ルまたはイミンに変換するが、またはｆ）式Ｘ■ Ｏ の化合物をりμロスルホン化しそして生成するスルホニ
   ルクロライド 物を得るかおるいはそれを還元に付して弐照のスルフィ
   ン酸を得ついでこれをアルキル化により式１の化合物に
   変換するかのいずれかを行うことからなる前記特許請求
   の範囲鵠１項に記載の式ｌの化合物の製法。 １１）　胃腸管の粘膜に対する損侶および肝臓、膵臓お
   よび血管系の損傷の治療および予防のために前！ｅ特許
   請求の範囲第１項に記載の式ＩＯ化合物を使用すること
   。 １２）細胞保睦剤として式■ （式中、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９Ｊｄ水素ま
   たはハロゲンを表す）の化合物を使用すること。 １５）　式中、Ｒ６およびＨＨＩが水尤でありそしてＲ
   １７およびＲ１９が水素まｆｃ４八ロへンである前記特
   許請求の範［１第１２項に記載の化合物を使用すること
   。 １４）　前記特許請求の範囲第１２項に記載の化合物と
   してのサリチルアルデヒドを細胞保訛剤として使用する
   こと。 １５）　前記特許請求の範囲第１２項に記載の化合物と
   しての２−ホルミル−４，６−ジクロロフェノールを細
   胞保護剤として使用すること。 １６）　前記特許請求の範囲第１２項に記載の化合物と
   しての２−ホルミル−４，６−ジブロモフェノールを細
   胞保護剤として使用すること。