JPS6056719B2 - ビス‐インドール化合物の新規製造方法 - Google Patents
ビス‐インドール化合物の新規製造方法Info
- Publication number
- JPS6056719B2 JPS6056719B2 JP50159649A JP15964975A JPS6056719B2 JP S6056719 B2 JPS6056719 B2 JP S6056719B2 JP 50159649 A JP50159649 A JP 50159649A JP 15964975 A JP15964975 A JP 15964975A JP S6056719 B2 JPS6056719 B2 JP S6056719B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- group
- formula
- general formula
- double bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビス−インドール化合物(Bis−IndO−
IiccOmpOurKls)の製造方法に関する。
IiccOmpOurKls)の製造方法に関する。
天然のアルカロイド、例えば式に対応しそして多数のカ
サランサス (Catharanthus)の種(Species)
、特にシー、ローゼウス(C.rOseus)から分離
することができ、そして抗腫瘍特性(AntitumO
ralprOperties)を有する、ピンブラスチ
ン(Vinblastine)又はピンクリスチン(V
incristine)が存在する。
サランサス (Catharanthus)の種(Species)
、特にシー、ローゼウス(C.rOseus)から分離
することができ、そして抗腫瘍特性(AntitumO
ralprOperties)を有する、ピンブラスチ
ン(Vinblastine)又はピンクリスチン(V
incristine)が存在する。
しかしながら、これらのアルカロイドは植物中に非常に
少量存在するにすぎず、この故に、抗腫瘍特性を有し且
つより入手しやすい生成物から容易に得られることがで
きる半合成誘導体を製造することができることは特に重
要である。本発明の方法により、一般式 〔式中、R1″は水素原子を表わし、 R2″は水素原子を表わし、 R3″及びR3″″は水素原子を表わすか、或いは、R
″3とR5″が一緒になつて二重結合を形成し、R4″
はアルコキシカルボニル基を表わし、R,″は水素原子
を表わし、R5″は水素原子又はエチル基を表わし、&
″は水素原子又はエチル基を表わし、 R1はアルキル基を表わし、 R2は水素原子又はアルコキシ基を表わし、R3は水素
原子を表わすか、或いは、R3とR4が一緒になつて二
重結合を形成し、R,は水素原子を表わし、 R5は水素原子又はヒドロキシル基を表わ し、 R6はアルコキシカルボニル基を表わし、R7は水素原
子又はアルカノイルオキシ基を 表わす〕の化合物並び
に、それらの酸付加塩及び第四級アンモニウム塩の製造
を可能にする。
少量存在するにすぎず、この故に、抗腫瘍特性を有し且
つより入手しやすい生成物から容易に得られることがで
きる半合成誘導体を製造することができることは特に重
要である。本発明の方法により、一般式 〔式中、R1″は水素原子を表わし、 R2″は水素原子を表わし、 R3″及びR3″″は水素原子を表わすか、或いは、R
″3とR5″が一緒になつて二重結合を形成し、R4″
はアルコキシカルボニル基を表わし、R,″は水素原子
を表わし、R5″は水素原子又はエチル基を表わし、&
″は水素原子又はエチル基を表わし、 R1はアルキル基を表わし、 R2は水素原子又はアルコキシ基を表わし、R3は水素
原子を表わすか、或いは、R3とR4が一緒になつて二
重結合を形成し、R,は水素原子を表わし、 R5は水素原子又はヒドロキシル基を表わ し、 R6はアルコキシカルボニル基を表わし、R7は水素原
子又はアルカノイルオキシ基を 表わす〕の化合物並び
に、それらの酸付加塩及び第四級アンモニウム塩の製造
を可能にする。
本明細書中に記載したアルキル基は好ましくは、メチル
及びエチル基の如き1〜5個の炭素原子を有する直鎖状
又は分岐鎖状低級アルキル基である。
及びエチル基の如き1〜5個の炭素原子を有する直鎖状
又は分岐鎖状低級アルキル基である。
本明細書中に記載したアルコキシ基は、好ましくは例え
ばメトキシ及びエトキシ基の如き前記アルキル基に対応
する低級アルコキシ基である。
ばメトキシ及びエトキシ基の如き前記アルキル基に対応
する低級アルコキシ基である。
本明細書中に記載したアシル基は、例えばアセチル及び
プロピオニル基の如き、飽和又は不飽和低級カルボン酸
から生じるアシル基である。同様にアルカノイルオキシ
基は好ましくはアセチルオキシル基の如き前記したアシ
ル基に対応する基である。アルキルオキシカルボニル基
は好ましくはそのアルキル部分か前記の好ましい定義に
対応する基、例えばメトキシカルボニル基である。
プロピオニル基の如き、飽和又は不飽和低級カルボン酸
から生じるアシル基である。同様にアルカノイルオキシ
基は好ましくはアセチルオキシル基の如き前記したアシ
ル基に対応する基である。アルキルオキシカルボニル基
は好ましくはそのアルキル部分か前記の好ましい定義に
対応する基、例えばメトキシカルボニル基である。
付加塩及び第四級アンモニウム塩の中でも、無毒性の製
薬学上許容し得る塩、例えば、塩酸の如き無機酸の塩又
は酢酸の如き有機酸の塩を製造するのが好ましい。
薬学上許容し得る塩、例えば、塩酸の如き無機酸の塩又
は酢酸の如き有機酸の塩を製造するのが好ましい。
本発明は、式(■)
〔式中、種々の置換基は式(1)に記載した意味を表わ
す〕の化合物を、インモニウムイオン (ImmOnniurniOn)生成剤の存在において
、式■〔式中、種々の置換基は式1に記載した意味を表
わしそしてnは1の整数である〕の化合物と反応せしめ
ること及び一般式 式■: 〔式中、置換基は前記した意味を有する〕を有する得ら
れたインモニウムイオンを還元して式1の化合物を得る
こと、を特徴とする前記式1の化合物の製造方法に関す
る。
す〕の化合物を、インモニウムイオン (ImmOnniurniOn)生成剤の存在において
、式■〔式中、種々の置換基は式1に記載した意味を表
わしそしてnは1の整数である〕の化合物と反応せしめ
ること及び一般式 式■: 〔式中、置換基は前記した意味を有する〕を有する得ら
れたインモニウムイオンを還元して式1の化合物を得る
こと、を特徴とする前記式1の化合物の製造方法に関す
る。
好ましいインモニウムイオン生成剤は有機迄は無機酸特
にハロゲン化(特にフッ素化された)カルボン酸又は非
ハロゲン化カルボン酸のハロゲン化物、無水物又は塩で
ある。
にハロゲン化(特にフッ素化された)カルボン酸又は非
ハロゲン化カルボン酸のハロゲン化物、無水物又は塩で
ある。
使用し得る塩の中では、水銀(■)の塩を挙げるべきて
ある。インモニウムイオン生成剤は、無水酢酸もしくは
無水トリフルオル酢酸、又は酢酸水銀もしくはトリフル
オル酢酸水銀、或いは、エチレンジアミンテトラ酢酸水
銀である。
ある。インモニウムイオン生成剤は、無水酢酸もしくは
無水トリフルオル酢酸、又は酢酸水銀もしくはトリフル
オル酢酸水銀、或いは、エチレンジアミンテトラ酢酸水
銀である。
式■のインモニウムイオンは、インモニウムイオン生成
剤から生じるアニオンによつて反応混合物中に中和され
る。
剤から生じるアニオンによつて反応混合物中に中和され
る。
一般に、一般式■のインモニウムイオンは一般式■のア
ルカロイドと一般式■のアルカロイド、もしくは後者の
Nb″−オキシドとの混合物を有機溶媒中の溶液状態で
、過剰のインモニウムイオン生成剤で処理することによ
つて得られる。
ルカロイドと一般式■のアルカロイド、もしくは後者の
Nb″−オキシドとの混合物を有機溶媒中の溶液状態で
、過剰のインモニウムイオン生成剤で処理することによ
つて得られる。
有機溶媒として塩素化溶媒、例えば塩化メチレン、ジク
ロルエタン又はクロロホルムを使用するのが好ましい。
インモニウムイオン■の一般式1の化合物への還元は、
好ましくはアルカリ性水素化ホウ素例えば水素化ホウ素
ナトリウムを使用して行なうか又は適当な触媒の存在で
接触水素化によつて行なうのが好ましい。
ロルエタン又はクロロホルムを使用するのが好ましい。
インモニウムイオン■の一般式1の化合物への還元は、
好ましくはアルカリ性水素化ホウ素例えば水素化ホウ素
ナトリウムを使用して行なうか又は適当な触媒の存在で
接触水素化によつて行なうのが好ましい。
還元は一般に有機溶媒、例えばアルコール及び中でも特
にメタノール又はエタノール中で行なう。還元工程は該
方法の第一工程に生じる反応混合物中で行なうことがで
き、或いは、最初の工程の溶媒を蒸発させた後他の溶媒
中で還元を行なうことができる。
にメタノール又はエタノール中で行なう。還元工程は該
方法の第一工程に生じる反応混合物中で行なうことがで
き、或いは、最初の工程の溶媒を蒸発させた後他の溶媒
中で還元を行なうことができる。
本発明に従う方法は、従来の公知方法よりも、Cl6配
置が天然の生成物に同一である生成物を直接製造可能な
らしめる利点を有しており、非天然的(UnnatUr
al)Cl6配置を有する化合物は抗腫瘍特性を殆んど
示さないか又は全然示さない。
置が天然の生成物に同一である生成物を直接製造可能な
らしめる利点を有しており、非天然的(UnnatUr
al)Cl6配置を有する化合物は抗腫瘍特性を殆んど
示さないか又は全然示さない。
本発明に従う方法によつて(Cl6において)天然又は
非天然配置を有する一般式1の成分の混合物を得ること
ができ、該成分は物理的又は化学的方法、例えばクロマ
トグラフィー、ゲル泊過又は結晶化により単離及び精製
すことができる。本発明によれば、一般式■のアルカロ
イドとしてアスピドスペンマン(,AspidOspe
rmane)型のアルカロイド例えばピンドリン(Vi
ndOline)(R1=CH3,R2=0CH3,R
3及びR4は二重結合を形成し、R5=0H,R6=C
OOCH3,R7=0C0CH3)、デスアセチルピン
ドリン(DesacetylvindOline)、ジ
スヒドロピンドリン(DishydrOvindOll
ne)、ピンドロシン(VindOrOsir)e)(
R1=CH3,R2=H,R3及びR,は二重結合を形
成し、R5=0H,R6=COOCH3,R7=0C0
CH3)、メトキシー11−ジヒドロー2、16−N1
−メチルタベルソニン(MethOxy−11−Dih
ydrO−2、16−N.一Methyltabers
Onine)(R1=CH3,R2=0CH3,R3及
びR4は二重結合を形成し、R5=H,R6=COOC
H3,R7=H)、又はそれらの誘導体を使用し、そし
て、一般式(■)のアルカロイドとして、イボガン(I
bOgar)e)タイプのアルカロイド、例えばコロナ
リジン(COrOnaridine)(R1″=R2′
=R3′=R,″=R5′=R6′=H,R,″=CO
OCH3及びR5″=C2H5)力サランチン(Cat
haranthine)(R1″=R2″=R3″=R
6″=H,R,″及びR5″は一緒になつて二重結合を
形成し、R4″=COOCH3、そしてR5I=C2H
5)、アロカサランチン(AllOcatharant
hine)(R1″=R2″=R3″=R5″5=H,
R3″及びR5″は一緒になつて二重結合を形成し、2
″=C2H5,R,″=COOCH3)、ジヒドロアロ
カサランチン(DihydrOaIlOcathara
nthine)(R1″=R2″=R3″=R5″=R
3″=R5″=H,R,″=C2H5,R4″=COO
CH3)、ボアカンジン(VOacangine)(R
1″=0CH3,R2″=R3″=R5″=2″=H,
R4″=COOCH,及びR5″=C2H5)、イソボ
アカンジン(IsOvOacangine)もしくはコ
ノフアリンジン(COrK)Pharyngirtl′
)又は好ましくはそれらのN,−オキシド経由のそれら
の誘導体を、使用するのが特に有利である。式■の出発
化合物がそのNb−オキシド形態にある場合に、後者は
n=Oである場合の式■の化合物の酸化によつて製造す
ることができる。
非天然配置を有する一般式1の成分の混合物を得ること
ができ、該成分は物理的又は化学的方法、例えばクロマ
トグラフィー、ゲル泊過又は結晶化により単離及び精製
すことができる。本発明によれば、一般式■のアルカロ
イドとしてアスピドスペンマン(,AspidOspe
rmane)型のアルカロイド例えばピンドリン(Vi
ndOline)(R1=CH3,R2=0CH3,R
3及びR4は二重結合を形成し、R5=0H,R6=C
OOCH3,R7=0C0CH3)、デスアセチルピン
ドリン(DesacetylvindOline)、ジ
スヒドロピンドリン(DishydrOvindOll
ne)、ピンドロシン(VindOrOsir)e)(
R1=CH3,R2=H,R3及びR,は二重結合を形
成し、R5=0H,R6=COOCH3,R7=0C0
CH3)、メトキシー11−ジヒドロー2、16−N1
−メチルタベルソニン(MethOxy−11−Dih
ydrO−2、16−N.一Methyltabers
Onine)(R1=CH3,R2=0CH3,R3及
びR4は二重結合を形成し、R5=H,R6=COOC
H3,R7=H)、又はそれらの誘導体を使用し、そし
て、一般式(■)のアルカロイドとして、イボガン(I
bOgar)e)タイプのアルカロイド、例えばコロナ
リジン(COrOnaridine)(R1″=R2′
=R3′=R,″=R5′=R6′=H,R,″=CO
OCH3及びR5″=C2H5)力サランチン(Cat
haranthine)(R1″=R2″=R3″=R
6″=H,R,″及びR5″は一緒になつて二重結合を
形成し、R4″=COOCH3、そしてR5I=C2H
5)、アロカサランチン(AllOcatharant
hine)(R1″=R2″=R3″=R5″5=H,
R3″及びR5″は一緒になつて二重結合を形成し、2
″=C2H5,R,″=COOCH3)、ジヒドロアロ
カサランチン(DihydrOaIlOcathara
nthine)(R1″=R2″=R3″=R5″=R
3″=R5″=H,R,″=C2H5,R4″=COO
CH3)、ボアカンジン(VOacangine)(R
1″=0CH3,R2″=R3″=R5″=2″=H,
R4″=COOCH,及びR5″=C2H5)、イソボ
アカンジン(IsOvOacangine)もしくはコ
ノフアリンジン(COrK)Pharyngirtl′
)又は好ましくはそれらのN,−オキシド経由のそれら
の誘導体を、使用するのが特に有利である。式■の出発
化合物がそのNb−オキシド形態にある場合に、後者は
n=Oである場合の式■の化合物の酸化によつて製造す
ることができる。
酸化剤として、過安息酸(PerbenzOicaci
d)、例えばp−ニトロ過安息香酸(p−NitrOp
erbemOicacid)を使用することができる。
式■又は■の化合物は公知であるか又は公知の方法によ
つて製造することができる。
d)、例えばp−ニトロ過安息香酸(p−NitrOp
erbemOicacid)を使用することができる。
式■又は■の化合物は公知であるか又は公知の方法によ
つて製造することができる。
然して下記の文献はそれらの化合物を記載してaいる:
ピンドリン(VirldOllrle)一カサランサス
(Catharnthus)SPlK.MOthes.
.I.Richter,,K.StOll、D.GrO
gerlNaturwissenschaften,?
、431(1965)。
ピンドリン(VirldOllrle)一カサランサス
(Catharnthus)SPlK.MOthes.
.I.Richter,,K.StOll、D.GrO
gerlNaturwissenschaften,?
、431(1965)。
−カサランチン(Catharanthirle)一カ
サランサス(Catharanthus)SP(2)N
.R.Far的WOrth,H.H.S.FOng,R
.N.BlOmster,LlOydia,谷(3(1
966)。
サランサス(Catharanthus)SP(2)N
.R.Far的WOrth,H.H.S.FOng,R
.N.BlOmster,LlOydia,谷(3(1
966)。
3M.G0rman,N.Neuss,N.J.C0I
1e17J.Amer.ChemS0c.,?、93(
1965)。
1e17J.Amer.ChemS0c.,?、93(
1965)。
コロナリジン(COrOnaridine)一カサラン
サス(Catharanthus)及びタベルネモンタ
ナ(TabemaemOntana)SPO3参照、 アロカサランチン(AllOcatllaranthi
ne)−ジヒドロー14,15−アロカサランチン(D
ihydI″0−14,15−AllOcathara
nthine)4M.Muqu1et,N.Kunes
ch,J.P0iss0n,Tetrahedr0n.
,谷1363(1972)、ピンドロシン(VindO
rOsine)一カサランサス(Catharanth
us)5B.K.M0za,J.Tr0janek,C
011,Czech.ChemνCOmm.,谷141
9(1963)。
サス(Catharanthus)及びタベルネモンタ
ナ(TabemaemOntana)SPO3参照、 アロカサランチン(AllOcatllaranthi
ne)−ジヒドロー14,15−アロカサランチン(D
ihydI″0−14,15−AllOcathara
nthine)4M.Muqu1et,N.Kunes
ch,J.P0iss0n,Tetrahedr0n.
,谷1363(1972)、ピンドロシン(VindO
rOsine)一カサランサス(Catharanth
us)5B.K.M0za,J.Tr0janek,C
011,Czech.ChemνCOmm.,谷141
9(1963)。
ジヒドロー2,16−メトキシー11−タベルソニン(
DihydrO−2,16−MethOxy−11一T
abersOnine)6C.Kan−Fan,B.C
.Das,P.POtier,J。
DihydrO−2,16−MethOxy−11一T
abersOnine)6C.Kan−Fan,B.C
.Das,P.POtier,J。
レNuen,P.BOiteau.,Ann.Phar
m,Pan.,?577(1968)、ボアカンジン(
VOacangire) 7M.B.Pate1,J.P0iss0n,Bu11
,S0c.Chim.Fra.,427(1966)。
m,Pan.,?577(1968)、ボアカンジン(
VOacangire) 7M.B.Pate1,J.P0iss0n,Bu11
,S0c.Chim.Fra.,427(1966)。
8A.A.G0mr1an,V.Agwada,M.H
esse,U.Renner,H.Schmid.,H
e1v.Chim.Acta.,49s2O72(19
66)イソボアカンジン(■SOvOacarlgin
e)9M.P.Cava,S.K.M0wd00d,J
.L.Bea1.,Chem,andIrKi.,20
64(1965)。
esse,U.Renner,H.Schmid.,H
e1v.Chim.Acta.,49s2O72(19
66)イソボアカンジン(■SOvOacarlgin
e)9M.P.Cava,S.K.M0wd00d,J
.L.Bea1.,Chem,andIrKi.,20
64(1965)。
コノフアリンジン(COr)0pharyngine)
7参照。本発明は又、式1の新規半合成アルカロイド特
に、天然の配置を有するアルカロイド、例えば本発明方
法によつて得ることができる式1の化合物及び中でも特
にそれらを構成するアルカロイドの性質によつて呼称さ
れる下記のアルカロイドに関する。
7参照。本発明は又、式1の新規半合成アルカロイド特
に、天然の配置を有するアルカロイド、例えば本発明方
法によつて得ることができる式1の化合物及び中でも特
にそれらを構成するアルカロイドの性質によつて呼称さ
れる下記のアルカロイドに関する。
ピンドリン(VirKlOllne)もしくはデスアセ
チルピンドリン(DesacetylvindOIin
e)又はジヒドロー14,15−ジヒドロピンドリンー
カサランチン(DihydrO−14,15−Dihy
drOvirKiOIine一Catharanthi
ne)ピンドリル*−コロナリジン(VindOlir
]e一COrOnaridine)ピンドリン*−ジヒ
ドロー15,20力サランチン(VindOlln−D
ihydrO−15,20catharanthine
)ピンドリン*−ジヒドロー14,15アロカサランチ
ン(■IndOllne−DihydrO−14,15
aI10cat11aranthine)ヒンドリンー
アロカサランチン(VindOline−AlIOca
tharanthine)ピンドロシンーカサランチン
(VindOrOsine−Catharanthin
e)N1−メチルジヒドロー2,16−メトキシー11
−クーベルソニンーカサランチン(N1一Methyl
dihydrO−2,16−MethOxy−11一T
abemOnine−Catharanthine)ノ
ピンドリン*−ボアカンジン(VindOline−
VOacangine)ピンドリン*−イソボアカンジ
ン(VindOline一IsOvOacangine
)ピンドリンーコノフアリンジン(VindOline
一COr)0pharyngine)*−もしくはデス
アセチルピンドリン (DesacetylvindOIine)又はジヒド
ロー14,15−ピンドリン(DihydrO−14,
15−VindOllne)。
チルピンドリン(DesacetylvindOIin
e)又はジヒドロー14,15−ジヒドロピンドリンー
カサランチン(DihydrO−14,15−Dihy
drOvirKiOIine一Catharanthi
ne)ピンドリル*−コロナリジン(VindOlir
]e一COrOnaridine)ピンドリン*−ジヒ
ドロー15,20力サランチン(VindOlln−D
ihydrO−15,20catharanthine
)ピンドリン*−ジヒドロー14,15アロカサランチ
ン(■IndOllne−DihydrO−14,15
aI10cat11aranthine)ヒンドリンー
アロカサランチン(VindOline−AlIOca
tharanthine)ピンドロシンーカサランチン
(VindOrOsine−Catharanthin
e)N1−メチルジヒドロー2,16−メトキシー11
−クーベルソニンーカサランチン(N1一Methyl
dihydrO−2,16−MethOxy−11一T
abemOnine−Catharanthine)ノ
ピンドリン*−ボアカンジン(VindOline−
VOacangine)ピンドリン*−イソボアカンジ
ン(VindOline一IsOvOacangine
)ピンドリンーコノフアリンジン(VindOline
一COr)0pharyngine)*−もしくはデス
アセチルピンドリン (DesacetylvindOIine)又はジヒド
ロー14,15−ピンドリン(DihydrO−14,
15−VindOllne)。
本発明は又本発明の方法によつて得られた式1のアルカ
ロイドに関するものである。
ロイドに関するものである。
下記の実施例は、本発明をいかに実施するかを示すもの
であり限定するものではない。
であり限定するものではない。
実施例1
無水の塩化メチレン18cI1中の力サランチン(■)
600Tn9(R1″=R2″=R3″=RJ=H,R
5″=C2H5,R3・−R5・ェΔ、R,″=COO
CH3)に、塩化メチレン62a1中のp−ニトロ過安
息香酸49『9の部%溶液を攪拌しながら0℃の温度で
加える。
600Tn9(R1″=R2″=R3″=RJ=H,R
5″=C2H5,R3・−R5・ェΔ、R,″=COO
CH3)に、塩化メチレン62a1中のp−ニトロ過安
息香酸49『9の部%溶液を攪拌しながら0℃の温度で
加える。
5分間接触後、反応混合物を炭酸ナトリウムの10%水
溶液50c!lにより溶解しそして塩化メチレン200
dずつで3回抽出した。
溶液50c!lにより溶解しそして塩化メチレン200
dずつで3回抽出した。
有機相を炭酸ナトリウムの10%水溶液50c1!l及
び水5圓で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過の後溶媒を4(代)より低い温度で減圧下(
15醜Hg)に蒸発させた。力サランチンのNb″−オ
キシドが定量的収率で得られた。0℃に維持した無水の
塩化メチレン1.8c−7j中の前記した通りに製造し
た力サランチンのNJ−オキシド210Tn9及びピン
ドリン(■)(R1=CH3,R2=0CH3,R3−
R,=Δ,R5=0H,R6=COOCH3,R,=α
X℃H3)2857F!9の溶液に、窒素雰囲気中で攪
拌及び操作しながら、無水トリフルオル酢酸0.2?を
加える。
び水5圓で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過の後溶媒を4(代)より低い温度で減圧下(
15醜Hg)に蒸発させた。力サランチンのNb″−オ
キシドが定量的収率で得られた。0℃に維持した無水の
塩化メチレン1.8c−7j中の前記した通りに製造し
た力サランチンのNJ−オキシド210Tn9及びピン
ドリン(■)(R1=CH3,R2=0CH3,R3−
R,=Δ,R5=0H,R6=COOCH3,R,=α
X℃H3)2857F!9の溶液に、窒素雰囲気中で攪
拌及び操作しながら、無水トリフルオル酢酸0.2?を
加える。
3紛の接触後溶媒及び過剰の無水トリフルオル酢酸を2
(代)で減圧下(15T!MHg)で蒸発させた。
(代)で減圧下(15T!MHg)で蒸発させた。
得られた乾燥残渣をメタノール10cI1中に溶解しそ
して得られた溶液を0℃に冷却した。次いで過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを数回加えた。0℃で1紛後、反応
混合物を水100cI1で溶解しそして溶液を10−ず
つのクロロホルム2回及び50c11ずつのクロロホル
ムで2回抽出する。
して得られた溶液を0℃に冷却した。次いで過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを数回加えた。0℃で1紛後、反応
混合物を水100cI1で溶解しそして溶液を10−ず
つのクロロホルム2回及び50c11ずつのクロロホル
ムで2回抽出する。
有機相を水30c7jで洗浄しそして無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。枦過後溶液を減圧(15T!Gll.
Hg)で乾燥濃縮した。得られた粗生成物(492m9
)を下記の溶離剤系を使用してシリカの厚層上でのクロ
マトグラフィーによりその成分に分離した:クロロホル
ム/メタノール(97/3容量)酢酸エチル/エタノー
ル(3/1容量)この方法において、極性の減少する順
番に一般式(1)の二重の化合物(1−1及びI−2)
に分離された。
ム上で乾燥する。枦過後溶液を減圧(15T!Gll.
Hg)で乾燥濃縮した。得られた粗生成物(492m9
)を下記の溶離剤系を使用してシリカの厚層上でのクロ
マトグラフィーによりその成分に分離した:クロロホル
ム/メタノール(97/3容量)酢酸エチル/エタノー
ル(3/1容量)この方法において、極性の減少する順
番に一般式(1)の二重の化合物(1−1及びI−2)
に分離された。
前記に定義された種々の記号は二つの化合物に対しして
全く同じである。Δ15″−デスヒドロキシー20″ピ
ンカルキユコブラスチンI−1(Δ15″−Deshy
drOxy一2σVincalcucOblastir
)EI−1)195m9、メタノール中で結晶化、融点
(分解)=208〜210℃、〔α〕芭2:ニ+19分
〔C=0.70、CHCl3〕IR: (νo−1)(
CHCl3フィルム)1740(エステル)1615(
インドリン)。
全く同じである。Δ15″−デスヒドロキシー20″ピ
ンカルキユコブラスチンI−1(Δ15″−Deshy
drOxy一2σVincalcucOblastir
)EI−1)195m9、メタノール中で結晶化、融点
(分解)=208〜210℃、〔α〕芭2:ニ+19分
〔C=0.70、CHCl3〕IR: (νo−1)(
CHCl3フィルム)1740(エステル)1615(
インドリン)。
UV: (エタノールλNTn):263(17,50
0)290(14,300)297(13,400)(
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり)質
量スベクトルニm/lにピークニ792(M+)、76
1,733,670,633,611,525,469
,336,282,135,121、NMRスペクトル
240Mz(CDCl3;δPpm;TMS=0)J(
λヘルツ):9.77(1H..C16−0H);7.
87(SlH)N1−H;6.52(SlH)及び6.
03(SlH):C,−H及びCl2−H;5.76(
MlH)及び5.22(DllHlJ=9.4)Cl,
−H及びCl5−H;5.37(S)Cl7−H;3.
74(S3H)、3.70(S3H)及び3.55(S
3H)Cl6−CO2CH3Cl6″−CO2CH3及
びCll−0−CH3;2.65(S3H)Na−CH
3;2.07(S3H)0C0CH3;0.96(T3
H)及び0.81(T3H);Cl8″−H及びCl8
−Hゅ円偏光二色性スペクトル(SpectnlmOf
circulardiehrOism)(C,D)λn
1(Δε):305(+6.5)、258(+14.0
);1−21−1の16″エピマー(Epi−16″I
一1)48即、融点(臭化水素酸塩):〉260C1〔
α〕r=ー86.4臭(C=0.72:CHCl3〕。
0)290(14,300)297(13,400)(
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり)質
量スベクトルニm/lにピークニ792(M+)、76
1,733,670,633,611,525,469
,336,282,135,121、NMRスペクトル
240Mz(CDCl3;δPpm;TMS=0)J(
λヘルツ):9.77(1H..C16−0H);7.
87(SlH)N1−H;6.52(SlH)及び6.
03(SlH):C,−H及びCl2−H;5.76(
MlH)及び5.22(DllHlJ=9.4)Cl,
−H及びCl5−H;5.37(S)Cl7−H;3.
74(S3H)、3.70(S3H)及び3.55(S
3H)Cl6−CO2CH3Cl6″−CO2CH3及
びCll−0−CH3;2.65(S3H)Na−CH
3;2.07(S3H)0C0CH3;0.96(T3
H)及び0.81(T3H);Cl8″−H及びCl8
−Hゅ円偏光二色性スペクトル(SpectnlmOf
circulardiehrOism)(C,D)λn
1(Δε):305(+6.5)、258(+14.0
);1−21−1の16″エピマー(Epi−16″I
一1)48即、融点(臭化水素酸塩):〉260C1〔
α〕r=ー86.4臭(C=0.72:CHCl3〕。
IR:1740(エステル、1620(インドリン)。
UV: (EtOH):263(12,600)、28
9(10,700)、297(11,500):インド
ール及びジヒドロインドール発色団の重なり、質量スベ
クトルニm/eにピークニ792(Mつ、733,67
0,633,610,525,469,336,282
,135,121。NMRスベクトルニ&99(SlH
lNa′−H)、6.85(SlH)及び5.92(S
lH):C9−H及びCl2−H;5.84(MlH)
、5.50(MlH)及び5.24(DllHlJ=9
.4)Cl,−H,.Cl,″−H及びCl5−H;5
.28(SlH);Cl7−H;3.86(S3H)及
び3.74(Sプロード、6H):Cl6−CO2CH
3、Cl6″−CO2CH3及びCll−0CH3;2
.60(S3H)N8−CH3;2.07(S3H)0
−COCH3:1.00(T3)1)Cl,″−H及び
0.60(T3H);Cl6−HO円偏光二色性スペク
トル(CD)λn′″(Δε)309(+&5)、25
8(+13)実施例2 無水の塩化メチレンBd中のピンドリン0.51ミリモ
ル及び実施例1と同様にして製造したコロナリジンのN
,−オキシド0.50ミリモルの溶液に、無水トリフル
オル酢酸2c11を、攪拌しながら0℃で加え、そして
混合物を室温にもどした。
UV: (EtOH):263(12,600)、28
9(10,700)、297(11,500):インド
ール及びジヒドロインドール発色団の重なり、質量スベ
クトルニm/eにピークニ792(Mつ、733,67
0,633,610,525,469,336,282
,135,121。NMRスベクトルニ&99(SlH
lNa′−H)、6.85(SlH)及び5.92(S
lH):C9−H及びCl2−H;5.84(MlH)
、5.50(MlH)及び5.24(DllHlJ=9
.4)Cl,−H,.Cl,″−H及びCl5−H;5
.28(SlH);Cl7−H;3.86(S3H)及
び3.74(Sプロード、6H):Cl6−CO2CH
3、Cl6″−CO2CH3及びCll−0CH3;2
.60(S3H)N8−CH3;2.07(S3H)0
−COCH3:1.00(T3)1)Cl,″−H及び
0.60(T3H);Cl6−HO円偏光二色性スペク
トル(CD)λn′″(Δε)309(+&5)、25
8(+13)実施例2 無水の塩化メチレンBd中のピンドリン0.51ミリモ
ル及び実施例1と同様にして製造したコロナリジンのN
,−オキシド0.50ミリモルの溶液に、無水トリフル
オル酢酸2c11を、攪拌しながら0℃で加え、そして
混合物を室温にもどした。
1時間接触後溶媒を減圧及び室温で溜去した。
得られた生成物をメタノール10c11中に溶解して水
素化ホウ素ナトリウムで0℃で還元した(1紛間)。通
常の処理を行なつた後、得られた粗生成物の成分を種々
の溶離剤系を使用して、シリカの厚層上でのクロマトグ
ラフィーにより分離した。1−3−(R1=CH3,R
2=0CH3,R3+R4=ニ重結合、R5=0H,R
6=COOCH3,R7=0C0CH,、R/=R2″
=R5″=H,R52=C2H5一2Cf5、R,″=
COOCH3,R3″=R3″=2″=H)。
素化ホウ素ナトリウムで0℃で還元した(1紛間)。通
常の処理を行なつた後、得られた粗生成物の成分を種々
の溶離剤系を使用して、シリカの厚層上でのクロマトグ
ラフィーにより分離した。1−3−(R1=CH3,R
2=0CH3,R3+R4=ニ重結合、R5=0H,R
6=COOCH3,R7=0C0CH,、R/=R2″
=R5″=H,R52=C2H5一2Cf5、R,″=
COOCH3,R3″=R3″=2″=H)。
173WL9、アセトン中で結晶化:融点(分解)27
5℃、IR(ν、C!Ft−1)、CHCl3):17
40(エステル)、1620(インドリン)、UV:
〔EtOHlλ.N8X′n(ε)〕 :264(12
600)、291(11900)、297(11900
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり)N
MRスベクトルニ9.60(1H..C16−0H);
&75(SllH,.Nl″−H);7.3〜6.85
(芳香族プロトン)6.90(S)及び5.97(Sl
lH)C,−H及びCl2−H;5.71(Dd,lH
J−9.5及び3、Cl,−H);5.20(S,lH
,.Cl,−H):5.00(DllH,.J−9.5
sC15−H)、3.87(S3H)3.72及び3.
70(2S..6H)Cll−0CH3、Cl6−CO
2CH3及びClJ−CO2CH3;2.63(S..
3H,.N&−CH3):1.99(S..3HlOC
OCH3);0.92(T..3H,.J〜7)及び−
0.12(T..3H..J〜7)Cl8″−H及びC
l8−H)。
5℃、IR(ν、C!Ft−1)、CHCl3):17
40(エステル)、1620(インドリン)、UV:
〔EtOHlλ.N8X′n(ε)〕 :264(12
600)、291(11900)、297(11900
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり)N
MRスベクトルニ9.60(1H..C16−0H);
&75(SllH,.Nl″−H);7.3〜6.85
(芳香族プロトン)6.90(S)及び5.97(Sl
lH)C,−H及びCl2−H;5.71(Dd,lH
J−9.5及び3、Cl,−H);5.20(S,lH
,.Cl,−H):5.00(DllH,.J−9.5
sC15−H)、3.87(S3H)3.72及び3.
70(2S..6H)Cll−0CH3、Cl6−CO
2CH3及びClJ−CO2CH3;2.63(S..
3H,.N&−CH3):1.99(S..3HlOC
OCH3);0.92(T..3H,.J〜7)及び−
0.12(T..3H..J〜7)Cl8″−H及びC
l8−H)。
円偏光二色性(C,D):312(−11.5);29
6(−4.6);284(−4.6):263(+31
.2)1−4−1−3の16″エピマー及び/又は20
″エピマー(Epll6larKi/0repi205
1−3):44m9アセトン−エーテル混合物中で結晶
化:融点、分解218〜220テ〔α〕o=ー66化C
C=0.部、CHCl3〕。
6(−4.6);284(−4.6):263(+31
.2)1−4−1−3の16″エピマー及び/又は20
″エピマー(Epll6larKi/0repi205
1−3):44m9アセトン−エーテル混合物中で結晶
化:融点、分解218〜220テ〔α〕o=ー66化C
C=0.部、CHCl3〕。
IR:1740111び1620。
UV(EtOH):264(13400)、291(1
1200)、298(11400)NMRスベクトルニ
9.64(1H,.C16−0H);&78(SllH
,.Na″−H):7.5〜6.8(芳香族プロトン)
;6.85(SllH)及び6.02(SllH)C,
−H及びCl2−H;5.72(DdllH,.J=1
0及び4、Cl,−H);5.23(S,.lH,,C
l7−H);5.02(DllHlJ=10、Cl5−
H);3.89(S..3H)及び3.74(S1プロ
ード(Enlarged)、6H)Cll一0CH3、
Cl6−CO2CH3及びCl6″−CO2CH3;2
.64(S,.3H..Nl−CH3);2.00(S
..3HlOCOCH3);0.92(T..3HlJ
〜7)及び−0.12(T,.3H..J〜7)Cl8
″−H及びCl8−HO円偏光二色性:310(−9.
92);294(=2.88)280(−2.94);
257(+34)。
1200)、298(11400)NMRスベクトルニ
9.64(1H,.C16−0H);&78(SllH
,.Na″−H):7.5〜6.8(芳香族プロトン)
;6.85(SllH)及び6.02(SllH)C,
−H及びCl2−H;5.72(DdllH,.J=1
0及び4、Cl,−H);5.23(S,.lH,,C
l7−H);5.02(DllHlJ=10、Cl5−
H);3.89(S..3H)及び3.74(S1プロ
ード(Enlarged)、6H)Cll一0CH3、
Cl6−CO2CH3及びCl6″−CO2CH3;2
.64(S,.3H..Nl−CH3);2.00(S
..3HlOCOCH3);0.92(T..3HlJ
〜7)及び−0.12(T,.3H..J〜7)Cl8
″−H及びCl8−HO円偏光二色性:310(−9.
92);294(=2.88)280(−2.94);
257(+34)。
1−5−1−3の16″エピマー及び/又は20″エピ
マー(Epll6″Arld/0repi20″I−3
)17m9、無定形; 〔α〕。
マー(Epll6″Arld/0repi20″I−3
)17m9、無定形; 〔α〕。
=ー1582(C=0.5、CHCl3〕、IRl74
O及び16150 uv: (EtOH):258(11.600)、29
1(10.700)、298(10.700)。
O及び16150 uv: (EtOH):258(11.600)、29
1(10.700)、298(10.700)。
1−3、I−4、I−5の質量スペクトルm/′におい
てピークニ794(Mつ、763、735、63\61
0s46λお&282、Mll羽、1羽(ベースピーク
)、135ps124s122、1211107。
てピークニ794(Mつ、763、735、63\61
0s46λお&282、Mll羽、1羽(ベースピーク
)、135ps124s122、1211107。
円偏光二色性:306(−7.32);288(−2.
50)260(+3.9)。実施例3 無水塩化メチレン0.99c11中における、力サラン
チンのNbオキシドの製造に対して実施例1に記載した
条件において製造したジヒドロカサランチンN−オキシ
ド12h9(3.38×10−4モル)及びピンドリン
162Tn9(3.55×10−4モル)の溶液に、無
水トリフルオル酢酸0.134m1を、攪拌下に且つア
ルゴン中で−7(代)で加えた。
50)260(+3.9)。実施例3 無水塩化メチレン0.99c11中における、力サラン
チンのNbオキシドの製造に対して実施例1に記載した
条件において製造したジヒドロカサランチンN−オキシ
ド12h9(3.38×10−4モル)及びピンドリン
162Tn9(3.55×10−4モル)の溶液に、無
水トリフルオル酢酸0.134m1を、攪拌下に且つア
ルゴン中で−7(代)で加えた。
該溶液をこの温度で5紛間接触せしめた。溶媒を減圧及
び周囲の温度で蒸発する。生成物をメタノール6m1中
に溶解して水素化ホウ素ナトリウムで0℃で還元する。
通常の処理後、得られた粗生成物をシリカの厚層上での
クロマトグラフィーにより精製する。(溶離剤、エタノ
ール/酢酸エチル1/3、次いでメタノール/酢酸エチ
ル92/8)1−6 (R1=CH3,R2=0CH3
,R3+R,=ニ重結合)、R5=0H,R6=COO
CH3,R,=0C0CH3、R/=R2″=R5″=
R3″=R3″=2″=H,R5″=C2H5(20″
S)、R4″=COOCH3(16″S)。
び周囲の温度で蒸発する。生成物をメタノール6m1中
に溶解して水素化ホウ素ナトリウムで0℃で還元する。
通常の処理後、得られた粗生成物をシリカの厚層上での
クロマトグラフィーにより精製する。(溶離剤、エタノ
ール/酢酸エチル1/3、次いでメタノール/酢酸エチ
ル92/8)1−6 (R1=CH3,R2=0CH3
,R3+R,=ニ重結合)、R5=0H,R6=COO
CH3,R,=0C0CH3、R/=R2″=R5″=
R3″=R3″=2″=H,R5″=C2H5(20″
S)、R4″=COOCH3(16″S)。
26mg、融点=214″C(メタノール)〔α〕D=
+692(C=0.4\CHCl3〕。
+692(C=0.4\CHCl3〕。
IR:1740s16150UV263(11.900
)、290(10.770)、297(10.208)
。
)、290(10.770)、297(10.208)
。
NMR(240MHz):9.77(1H)Cl6−0
H;7.83(Na″H);7.03(芳香族プロトン
)6.49(SllH)及び6.02(SlH)C9−
H及びCl2−H;5.78C14−H;5.36(S
lH)Cl,−H;5.23(DlH,.J=9)Cl
5−H;3.74(S6H)及び3.55(S3H)C
l6−COOCH3、Cl6″−COOCH,及びC,
l一0CH3;2.67(S3H)N1−CH3、2.
08(S3H)Cl7−0C0CH30.86及び0.
82(2t.重なつた)Cl8―H及びCl8−HO円
偏光二色性:302(+5);255(+12.5)。
H;7.83(Na″H);7.03(芳香族プロトン
)6.49(SllH)及び6.02(SlH)C9−
H及びCl2−H;5.78C14−H;5.36(S
lH)Cl,−H;5.23(DlH,.J=9)Cl
5−H;3.74(S6H)及び3.55(S3H)C
l6−COOCH3、Cl6″−COOCH,及びC,
l一0CH3;2.67(S3H)N1−CH3、2.
08(S3H)Cl7−0C0CH30.86及び0.
82(2t.重なつた)Cl8―H及びCl8−HO円
偏光二色性:302(+5);255(+12.5)。
1−7=〔1−6(16″Rl2O″S)〕又はI−6
の16″エピマー55m9、無定形〔α〕o=ー26″
0(C=0.58、CHCl3〕。
の16″エピマー55m9、無定形〔α〕o=ー26″
0(C=0.58、CHCl3〕。
1R:174へ16180
UV264(11.600)、290(9.900)、
297(10.300)。
297(10.300)。
NMR(240MHz):9.62(1H..C16−
0H);&95(N1−H);7.39−7.04芳香
族プロトンニ6.93(SlH)及び6.00(SlH
)C,−H及びCl。
0H);&95(N1−H);7.39−7.04芳香
族プロトンニ6.93(SlH)及び6.00(SlH
)C,−H及びCl。
−H;5.37(SlH)Cl7−H;5.9吸び&羽
(加、1H)Cl4−H及びCl5−H;3.98(S
3H)及び3.68(S..6H)Cl6−COOCH
3、Cl6−COOCH,及びCll−0CH3;2.
58(S..3H)N&−CH3;2.05(S3H)
Cl7−0C0CH3)0.91(T3H)及び0.6
7(T3H)Cl8−H及びCl8−HO円偏光二色性
:307(+&2):282(+5);260(−13
.8)。
(加、1H)Cl4−H及びCl5−H;3.98(S
3H)及び3.68(S..6H)Cl6−COOCH
3、Cl6−COOCH,及びCll−0CH3;2.
58(S..3H)N&−CH3;2.05(S3H)
Cl7−0C0CH3)0.91(T3H)及び0.6
7(T3H)Cl8−H及びCl8−HO円偏光二色性
:307(+&2):282(+5);260(−13
.8)。
1−8=〔1−6(16″Rl2OR)〕、又はI−7
一20″エピマー12Tn9無定形〔α〕o=ー53R
〔C=0.60、CHCl3〕。
一20″エピマー12Tn9無定形〔α〕o=ー53R
〔C=0.60、CHCl3〕。
IR:174へ16200
UV264(12.730)、290(11.250)
、298(11.460)。
、298(11.460)。
NMR(240MHz):8.83(N1″−H);7
.2〜6.9(芳香族プロトン);6.56(SlH)
及び5.91(SlH)C9−H及びCl2−H;5.
85及び5.24(2rr12H)Cl4−H及びCl
5−H;5.19(SlH)Cl7一H,3.83(S
3H) 3.68(SlH)、3.66(S3H);C
l6−COOCH3;Cl6″−COOCH3及びCl
l−0CH3;;2.60(S3H)N1−CH3;2
.04(S3H)Cl7−0C0CH3;0.9(T3
H)及び0.63(T3H)Cl8−H及びCl8″−
HO円偏光二色性:310(+5.85);280(+
3.2) ;259(−11.8)。
.2〜6.9(芳香族プロトン);6.56(SlH)
及び5.91(SlH)C9−H及びCl2−H;5.
85及び5.24(2rr12H)Cl4−H及びCl
5−H;5.19(SlH)Cl7一H,3.83(S
3H) 3.68(SlH)、3.66(S3H);C
l6−COOCH3;Cl6″−COOCH3及びCl
l−0CH3;;2.60(S3H)N1−CH3;2
.04(S3H)Cl7−0C0CH3;0.9(T3
H)及び0.63(T3H)Cl8−H及びCl8″−
HO円偏光二色性:310(+5.85);280(+
3.2) ;259(−11.8)。
質量スベクトルニI−6、I−7、I−8:m/eにM
+794、763、73飄635、469、338、2
82、1鳳13巳12屯122、121。
+794、763、73飄635、469、338、2
82、1鳳13巳12屯122、121。
実施例4
無水の塩化メチレン0.82c11中におけるピンドリ
ン135m9(2.94×10−4モル)及びジヒドロ
アロカサランチンのNbオキシド100wLg(2.8
2×10−4モル)の溶液に、無水トリフルオル酢酸0
.1モルを攪拌下及びアルゴン中で−7(代)に加える
。
ン135m9(2.94×10−4モル)及びジヒドロ
アロカサランチンのNbオキシド100wLg(2.8
2×10−4モル)の溶液に、無水トリフルオル酢酸0
.1モルを攪拌下及びアルゴン中で−7(代)に加える
。
通常の処理の後、I−926m9をシリカの厚層上でク
ロマトグラフィーにより単離する(アルカリ性シリカ、
メタノール/酢酸エチル97/3)。1−9(R1=C
H3;R2=0CH3;R3及びR4=ニ重結合R5=
0H2=COOCH3R,=0C0CH3、R1″=R
2″=R3″=R5I=R3″=H,.R,″=COO
CH3(16.5)、R5″=H;&″=C2H,)。
ロマトグラフィーにより単離する(アルカリ性シリカ、
メタノール/酢酸エチル97/3)。1−9(R1=C
H3;R2=0CH3;R3及びR4=ニ重結合R5=
0H2=COOCH3R,=0C0CH3、R1″=R
2″=R3″=R5I=R3″=H,.R,″=COO
CH3(16.5)、R5″=H;&″=C2H,)。
〔α〕D=+136(C=0.53;CHCl3)。1
R:174飄1620。
R:174飄1620。
UV259(15.300)、288(12.300)
、297(11.200)。
、297(11.200)。
NMR:9.73(SlH)Cl6−0H:7.92(
SlH)N8一H;6.84(SlH:6.04(Sl
H)Ci2−H:5.88及び5.34(2d1H)C
l,−H及びCl5−H;5.47(SlH)Cl7−
H;3.97(256H)及び3.66(S3H)N8
−CH3;2.25(S3H)0C0CH3;0.92
(T3H)Cl8−H及び0.47(3H)(Cl8″
−Hに帰属)。
SlH)N8一H;6.84(SlH:6.04(Sl
H)Ci2−H:5.88及び5.34(2d1H)C
l,−H及びCl5−H;5.47(SlH)Cl7−
H;3.97(256H)及び3.66(S3H)N8
−CH3;2.25(S3H)0C0CH3;0.92
(T3H)Cl8−H及び0.47(3H)(Cl8″
−Hに帰属)。
円偏光二色性:305(+7.3);259(+14.
16)。質量スベクトルニm/eにM+794、762
、735、663.63眠4関、3鳳282、13\1
2も実施例5攪拌下の及びアルゴン中0℃の無水塩化メ
チレン中のアロカサランチンのNbオキシド851!9
(2.41×10−4モル)及びピンドリン114Tn
g(2.5×10″4モル)の溶液に、無水トリフルオ
ル酢酸0.09dを加え一接触時間3紛。
16)。質量スベクトルニm/eにM+794、762
、735、663.63眠4関、3鳳282、13\1
2も実施例5攪拌下の及びアルゴン中0℃の無水塩化メ
チレン中のアロカサランチンのNbオキシド851!9
(2.41×10−4モル)及びピンドリン114Tn
g(2.5×10″4モル)の溶液に、無水トリフルオ
ル酢酸0.09dを加え一接触時間3紛。
次いで混合液をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム
で還元しそして通常の処理を行う。シリカの厚層上での
クロマトグラフィーを使用して(中性のシリカ、クロロ
ホルム/メタノール95/5)。
で還元しそして通常の処理を行う。シリカの厚層上での
クロマトグラフィーを使用して(中性のシリカ、クロロ
ホルム/メタノール95/5)。
1−1037m9を単離する。
1−10(R1=CH3:R2=0CH3;R3及びR
4=ニ重結合;R5=0H;2=COOCl(3;R7
=0C0CH3=R1″=R2″=R3″=R5″=H
;R3″及びR5″=ニ重結合;R4″=COOCH3
(16.5);2″=C2H5)。
4=ニ重結合;R5=0H;2=COOCl(3;R7
=0C0CH3=R1″=R2″=R3″=R5″=H
;R3″及びR5″=ニ重結合;R4″=COOCH3
(16.5);2″=C2H5)。
〔α〕D〜0合(C=0.85;CHCl3)。
IR:174へ16200UV:263(13.300
)、291(8.600)、298(9.000)。
)、291(8.600)、298(9.000)。
NMR(60MHz):7.8〜7.4(2H)Cl6
−0H及びN.−H;7.4〜6.90(芳香族プロト
ン);6.0(SlH)C,−H又はCl2−H;5.
4(SlH)Cl,一H):3.8(S3H)、3.6
(S3H)3.5(S3H)Cl6一COOCH3、C
l6″−COOCH3及びCll−0CH3;2.7”
(S3H)N1−CH3;2.1(S3H)Cl7−0
C0CH3;0.8〜0.4(2t..6H)Cl8−
H及びCl8″−HO円偏光二色性:302(+7.9
)、258(+0.180質量スベクトルニm/′にM
+792、763、733、631、539、469、
394、379、282、135、122、121。実
施例6 無水の塩化メチレン0.4c11中の力サランチンのN
bオキシド501!9(1.42×10−4モル)及び
ピンドロシン6319(1.49×10−4モル)の溶
液に無水トリフルオル酢酸0.05ajをアルゴン中0
℃で加える一接触時間5紛、次いで通常の処理。
−0H及びN.−H;7.4〜6.90(芳香族プロト
ン);6.0(SlH)C,−H又はCl2−H;5.
4(SlH)Cl,一H):3.8(S3H)、3.6
(S3H)3.5(S3H)Cl6一COOCH3、C
l6″−COOCH3及びCll−0CH3;2.7”
(S3H)N1−CH3;2.1(S3H)Cl7−0
C0CH3;0.8〜0.4(2t..6H)Cl8−
H及びCl8″−HO円偏光二色性:302(+7.9
)、258(+0.180質量スベクトルニm/′にM
+792、763、733、631、539、469、
394、379、282、135、122、121。実
施例6 無水の塩化メチレン0.4c11中の力サランチンのN
bオキシド501!9(1.42×10−4モル)及び
ピンドロシン6319(1.49×10−4モル)の溶
液に無水トリフルオル酢酸0.05ajをアルゴン中0
℃で加える一接触時間5紛、次いで通常の処理。
シリカの厚層上でのクロマトグラフィーを使用して(中
性シリカ、クロロホルム−メタノール部一2)1−11
20]!9を単離する。
性シリカ、クロロホルム−メタノール部一2)1−11
20]!9を単離する。
〔α〕。
=ー409CC=0.5sCHC13〕。1−11(R
1=C凡;R2=H;R3及びR,=ニ重結合;R5=
0H;2=COOCH3;R7=0C0CH3、R1″
=R2″=2″=R3″=H:R5″及びR3″=ニ重
結合R5I=C2H5、Rj=COO吋t)。
1=C凡;R2=H;R3及びR,=ニ重結合;R5=
0H;2=COOCH3;R7=0C0CH3、R1″
=R2″=2″=R3″=H:R5″及びR3″=ニ重
結合R5I=C2H5、Rj=COO吋t)。
1R:1745s1620。
UV262(14.300)、286(11.200)
、294(10.400)NMR(240MHz):9
.12(Cl6−0H);6.83(SプロードC9−
H);6.34(DlH,.J=&5)Cl2一H;5
.77(m=2H)Cl,−H及びCl5′−H:5.
34(SlH)Cl7−H;5.15(DlH,.Jl
,,l5=10)Cl5一H;3.82及び3.79(
2S,.6H)Cl6−COOCH,)、Cl6−CO
OCH3;2.70(S3H)N.−CH,;2.11
(S3H)Cl7−0C0CH3;1.07(T3H,
.J〜7)、C,,″−H;0.27(T3H,.J−
6.5)Cl8−HO実施例7アルゴン中−7(代)の
無水の塩化メチレン0.82m1中のカサランシンのN
bオキシド100]!9(2.84×10−4モル)及
びN.−Mbジヒドロー2、16メトキシー11−タベ
ルソニン(N&−MedihydrO−2,16n1e
th0xy−11−TabersOnine)1141
9(2.98×10−4モル)の溶液に無水トリフルオ
ル酢酸0.110m1を加える一接触時間1時間一通常
の処理シリカの厚層上でのクロマトグラフィーにより精
製(中性シリカ、クロロホルム/メタノール97/3)
。
、294(10.400)NMR(240MHz):9
.12(Cl6−0H);6.83(SプロードC9−
H);6.34(DlH,.J=&5)Cl2一H;5
.77(m=2H)Cl,−H及びCl5′−H:5.
34(SlH)Cl7−H;5.15(DlH,.Jl
,,l5=10)Cl5一H;3.82及び3.79(
2S,.6H)Cl6−COOCH,)、Cl6−CO
OCH3;2.70(S3H)N.−CH,;2.11
(S3H)Cl7−0C0CH3;1.07(T3H,
.J〜7)、C,,″−H;0.27(T3H,.J−
6.5)Cl8−HO実施例7アルゴン中−7(代)の
無水の塩化メチレン0.82m1中のカサランシンのN
bオキシド100]!9(2.84×10−4モル)及
びN.−Mbジヒドロー2、16メトキシー11−タベ
ルソニン(N&−MedihydrO−2,16n1e
th0xy−11−TabersOnine)1141
9(2.98×10−4モル)の溶液に無水トリフルオ
ル酢酸0.110m1を加える一接触時間1時間一通常
の処理シリカの厚層上でのクロマトグラフィーにより精
製(中性シリカ、クロロホルム/メタノール97/3)
。
1−1240]1.9
〔α〕。
=+87.CC=0.42、CHCl,〕。1−12(
R1=CHO,R2=0CH3;R3及び2=ニ重結合
:R5=H;2=COOCH,;R,=H;R1″=R
2″=R3#=R6″=H,R3″及び2″=ニ重結合
:R5#=C2H5、R,″=COOCHO(16.5
)。
R1=CHO,R2=0CH3;R3及び2=ニ重結合
:R5=H;2=COOCH,;R,=H;R1″=R
2″=R3#=R6″=H,R3″及び2″=ニ重結合
:R5#=C2H5、R,″=COOCHO(16.5
)。
IR:1740s16250UV268(14.000
)、290(11.600)、294(11.200)
。
)、290(11.600)、294(11.200)
。
NMR(240Mm):7.95(SlH)N&″−H
;6.55(SlH)及び6.08(SlH)C,−H
及びCl2−H;5.70(DdlH);5.45(M
lH)及び5.32(DdlH)Cl,−H,.Cl5
−H及びCl5−H:3.85s3.78及び3.65
(3S3H)Cl6゛−COOC鴇、Cl8−COOC
H3及びCll−0CH,;2.80(S3H)N&−
CH,、1.22及び0.99(2L3H)Cl8−H
及びCl8″−HO円偏光二色性:305(+5.8)
;263(+13.4)。
;6.55(SlH)及び6.08(SlH)C,−H
及びCl2−H;5.70(DdlH);5.45(M
lH)及び5.32(DdlH)Cl,−H,.Cl5
−H及びCl5−H:3.85s3.78及び3.65
(3S3H)Cl6゛−COOC鴇、Cl8−COOC
H3及びCll−0CH,;2.80(S3H)N&−
CH,、1.22及び0.99(2L3H)Cl8−H
及びCl8″−HO円偏光二色性:305(+5.8)
;263(+13.4)。
質量スベクトルニm/eにM+718、687、659
、関龜395s336(100%)、295.2部、1
35S1n0本発明は又、不活性であるか又は生理学的
に活性であつもよい任意の他の薬学的に適合性の生成物
と組合わせて、少なくとも1種の新規ビス−インドール
化合物又はその塩の一種を含有する薬剤組成物に関する
ものである。これらの組成物は既知の投与方法に適する
任意の形態で存在することができる。
、関龜395s336(100%)、295.2部、1
35S1n0本発明は又、不活性であるか又は生理学的
に活性であつもよい任意の他の薬学的に適合性の生成物
と組合わせて、少なくとも1種の新規ビス−インドール
化合物又はその塩の一種を含有する薬剤組成物に関する
ものである。これらの組成物は既知の投与方法に適する
任意の形態で存在することができる。
非経口的投与方法、特に静脈内の投与方法は好ましい投
与方法である。
与方法である。
非経口投与用の本発明に従う組成物は水性又は非水性無
菌溶液、懸濁液又はエマルジョンであることができる。
菌溶液、懸濁液又はエマルジョンであることができる。
溶媒又はビヒクル(Vehicle)として、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に
オリーブ油、注射可能な有機エステル、特にオレイン酸
エチルを使用することが可能である。これらの組成物は
又補助薬(Adjuvants)特に湿潤剤、乳化剤及
び分散剤を含有することもできる。無菌化(Steri
llzatiOn)は種々の方法で、例えば細菌学的フ
ィルター(BacteriOlOgicalfiIte
r)を使用して、該組成物中に無菌化剤(Steill
singa?Nts)を加えることにより、照射又C勧
由により、行なうことができる。
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に
オリーブ油、注射可能な有機エステル、特にオレイン酸
エチルを使用することが可能である。これらの組成物は
又補助薬(Adjuvants)特に湿潤剤、乳化剤及
び分散剤を含有することもできる。無菌化(Steri
llzatiOn)は種々の方法で、例えば細菌学的フ
ィルター(BacteriOlOgicalfiIte
r)を使用して、該組成物中に無菌化剤(Steill
singa?Nts)を加えることにより、照射又C勧
由により、行なうことができる。
それらは又、使用時に無菌の水又は任意の注射可能な無
菌媒体中に分散又は溶解することのできる無菌の固体組
成物の形態に調製することもできる。該新規ビス−イン
ドール化合物又はそれらの塩は、固体又は液体の腫瘍(
SOIidOrliquidtumOrs)の治療にお
いて活性でありそして特に成人に対して1日当り10乃
至20]!!9の間の毎日の投与量で人間の癌の治療に
おいて活性である。
菌媒体中に分散又は溶解することのできる無菌の固体組
成物の形態に調製することもできる。該新規ビス−イン
ドール化合物又はそれらの塩は、固体又は液体の腫瘍(
SOIidOrliquidtumOrs)の治療にお
いて活性でありそして特に成人に対して1日当り10乃
至20]!!9の間の毎日の投与量で人間の癌の治療に
おいて活性である。
下記の参考例により本発明に従つた組成物につき説明す
る。参考例 無発熱体(ApyrOgenic)生理学的溶液100
cI1中に実施例1の生成物1−11fを溶解すること
によつて活性物質10Tn9/C(を含む溶液を調製す
る。
る。参考例 無発熱体(ApyrOgenic)生理学的溶液100
cI1中に実施例1の生成物1−11fを溶解すること
によつて活性物質10Tn9/C(を含む溶液を調製す
る。
得られた溶液をアンプル当り1cf1の量で2c11の
アンプル中に無菌的に(Aseptically)分散
させる。アンブルを密封しそして各々は活性成分10m
9を含有する。 1本
発明の主な実施態様を記載すれば下記の通りである。1
一般式 〔式中、R1は水素原子又はアルコイル、ホルミルもし
くはアシル基を表わし、R2は水素原子又はアルコキシ
基を表わし、R3は水素原子又はヒドロキシルもしくは
ア2ルカノイルオキシル基表わすか、或いは、R3とR
4が一緒になつてエポキシ結合又は二重結合を形成し、
R4は水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイル
オキシル基を表わすか、或いは、R4とR5が一緒にな
つてエポキシ橋を形成し、R5はアルカノイルオキシカ
ルボニル、ヒドラジドアセトアミド、ヒドロキシメチル
又はアルカノイルオキシル基を表わし、R,及びR7は
水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイルオキシ
ル基を表わす〕の化合物を、インモニウムイオン形成剤
の存在において、一般式〔式中、R1″は水素原子又は
アルコキシ、アシル、ホルミルもしくはハロアシル基を
表わし、 R2″は水素原子又はアルコイル基を表わし、R3″及
びR3″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロ
キシル、もしくはアルカノイルオキシル基を表わすか、
或いは、R3″とR3″が一緒になつてカルボニル基を
形成するか、又はR3″をR5″が一緒になつてエポキ
シ橋もしくは二重結合を形成し、R,″は水素原子又は
アルカノイルオキカルボニル、ヒドロキシメチルもしく
はアルカノイルオキシメチル基を表わし、R5″及びR
,″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロキシ
ル、アルカノイルオキシル、エチルもしくはヒドロキシ
ルー2−エチル基を表わし、!″は水素原子又はエチル
、ヒドロキシー2ーエチルもしくはアセチル基を表わし
、そしてnはO又は1の整数を表わす〕 の化合物と反応せしめて、 一般式 〔式中Rl9R29R39ROR59R69R79Rl
′9R2″,R3″,R3″,R4″,R5I及び2″
は前記した意味を表わす〕
1のインモニウムイオンを得ること及び一般式・の化合
物を痺元すること、そして必要に応じて、得られる後記
式1の化合物を、その酸付加塩又は第四級アンモニウム
塩に転換すること、を特徴とする、一般式〔式中Rl9
R29R39R49R59R439R79Rl′9R2
″,R3″,R3″,R4″,R5,R5″及びR6″
は前記し3・た意味を表わす〕で示される化合物、並び
にそれらの酸付加塩及びそれらの第四級アンモニウム塩
の製造方法。
アンプル中に無菌的に(Aseptically)分散
させる。アンブルを密封しそして各々は活性成分10m
9を含有する。 1本
発明の主な実施態様を記載すれば下記の通りである。1
一般式 〔式中、R1は水素原子又はアルコイル、ホルミルもし
くはアシル基を表わし、R2は水素原子又はアルコキシ
基を表わし、R3は水素原子又はヒドロキシルもしくは
ア2ルカノイルオキシル基表わすか、或いは、R3とR
4が一緒になつてエポキシ結合又は二重結合を形成し、
R4は水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイル
オキシル基を表わすか、或いは、R4とR5が一緒にな
つてエポキシ橋を形成し、R5はアルカノイルオキシカ
ルボニル、ヒドラジドアセトアミド、ヒドロキシメチル
又はアルカノイルオキシル基を表わし、R,及びR7は
水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイルオキシ
ル基を表わす〕の化合物を、インモニウムイオン形成剤
の存在において、一般式〔式中、R1″は水素原子又は
アルコキシ、アシル、ホルミルもしくはハロアシル基を
表わし、 R2″は水素原子又はアルコイル基を表わし、R3″及
びR3″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロ
キシル、もしくはアルカノイルオキシル基を表わすか、
或いは、R3″とR3″が一緒になつてカルボニル基を
形成するか、又はR3″をR5″が一緒になつてエポキ
シ橋もしくは二重結合を形成し、R,″は水素原子又は
アルカノイルオキカルボニル、ヒドロキシメチルもしく
はアルカノイルオキシメチル基を表わし、R5″及びR
,″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロキシ
ル、アルカノイルオキシル、エチルもしくはヒドロキシ
ルー2−エチル基を表わし、!″は水素原子又はエチル
、ヒドロキシー2ーエチルもしくはアセチル基を表わし
、そしてnはO又は1の整数を表わす〕 の化合物と反応せしめて、 一般式 〔式中Rl9R29R39ROR59R69R79Rl
′9R2″,R3″,R3″,R4″,R5I及び2″
は前記した意味を表わす〕
1のインモニウムイオンを得ること及び一般式・の化合
物を痺元すること、そして必要に応じて、得られる後記
式1の化合物を、その酸付加塩又は第四級アンモニウム
塩に転換すること、を特徴とする、一般式〔式中Rl9
R29R39R49R59R439R79Rl′9R2
″,R3″,R3″,R4″,R5,R5″及びR6″
は前記し3・た意味を表わす〕で示される化合物、並び
にそれらの酸付加塩及びそれらの第四級アンモニウム塩
の製造方法。
2 インモニウムイオン生成剤が有機又は無機酸3のハ
ロゲン化物、無水物又は塩から成る群より選ばれたもの
であることを特徴とする、態様1に記載の方法。
ロゲン化物、無水物又は塩から成る群より選ばれたもの
であることを特徴とする、態様1に記載の方法。
3 一般式■のアルカロイドど一般式■アルカロイド、
もしくはそのNb″−オキシドとの混合物40を、有機
溶媒中で作用する過剰のインモニウムイオン生成剤で処
理することによつて、一般式■のインモニウムイオンを
得ることを特徴とする、態様2に記載の方法。
もしくはそのNb″−オキシドとの混合物40を、有機
溶媒中で作用する過剰のインモニウムイオン生成剤で処
理することによつて、一般式■のインモニウムイオンを
得ることを特徴とする、態様2に記載の方法。
4 有機溶媒を塩化メチレン、ジクロルエタンもしくは
クロロホルムから成る群より選ぶことを特徴とする、態
様3に記載の方法。
クロロホルムから成る群より選ぶことを特徴とする、態
様3に記載の方法。
5 一般式■のインモニウムイオンの還元を、アルコー
ル中でアルカリ性水素化ホウ素によつて行なうことを特
徴とする、態様1に記載の方法。
ル中でアルカリ性水素化ホウ素によつて行なうことを特
徴とする、態様1に記載の方法。
6 得られる生成物が炭素16″に位置に(Atthe
leveリピンプラスチン型の天然アルカロイドの配置
を有することを特徴とする、態様1に記載の方法。
leveリピンプラスチン型の天然アルカロイドの配置
を有することを特徴とする、態様1に記載の方法。
7 一般式■のアルカロイドとして、ピンドリン、デス
アセチルピンドリン、ジヒドロー14,15−ピンドリ
ン、ピンドロシンもしくはジヒドロー2,16−N1−
メチルメトキシー11タベルソニン、を使用し、そして
一般式■にアルカロイドとしてコロナリジン、力サラン
チン、アロカサランチン、ジヒドロカサランチン、ジヒ
ドレアロカサランチン、ボアカンジン、イソボアカンジ
ン又はコノフアリンジンを使用することができることを
特徴とする、態様1に記載の方゛法。
アセチルピンドリン、ジヒドロー14,15−ピンドリ
ン、ピンドロシンもしくはジヒドロー2,16−N1−
メチルメトキシー11タベルソニン、を使用し、そして
一般式■にアルカロイドとしてコロナリジン、力サラン
チン、アロカサランチン、ジヒドロカサランチン、ジヒ
ドレアロカサランチン、ボアカンジン、イソボアカンジ
ン又はコノフアリンジンを使用することができることを
特徴とする、態様1に記載の方゛法。
8新規工業的生成物として態様1〜7の何れかに記載の
方法によつて得られた式1の化合物。
方法によつて得られた式1の化合物。
9 ピンドリン、デスアセチルピンドリン、ジヒドロー
14,15−ピンドリン、ピンドロシン又はジヒドロー
2,16−Na−メチルーメトキシー11タベルソニン
ンとコロナリシン、力サランチン、アロカサランチン、
ジヒドロカサランチン、ジヒドロアロカサランチン、ボ
アカンジン、イソボアカンジン又はコノフアリンジンと
の反応から生成することを特徴とする、天然アルカロイ
ドの配置を有する新規ビス−インドール化合物。
14,15−ピンドリン、ピンドロシン又はジヒドロー
2,16−Na−メチルーメトキシー11タベルソニン
ンとコロナリシン、力サランチン、アロカサランチン、
ジヒドロカサランチン、ジヒドロアロカサランチン、ボ
アカンジン、イソボアカンジン又はコノフアリンジンと
の反応から生成することを特徴とする、天然アルカロイ
ドの配置を有する新規ビス−インドール化合物。
0一種又はそれ以上の相容性の希釈剤又は補助薬と組合
せて態様9に記載の生成物を活性生成物として含有する
ことを特徴とする薬剤組成物。
せて態様9に記載の生成物を活性生成物として含有する
ことを特徴とする薬剤組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)〔式中、R_
1はアルキル基を表わし、 R_2は水素原子又はアルコキシ基を表わし、R_3は
水素原子を表わすか、或いは、R_3とR_4が一緒に
なつて二重結合を形成し、R_4は水素原子を表わし、 R_5は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、R_6
はアルコキシカルボニル基を表わし、R_7は水素原子
又はアルカノイルオキシ基を表わす〕の化合物を、有機
又は無機酸の無水物、ハロゲン化物又は塩から選ばれる
イオン形成剤の存在下において、一般式▲数式、化学式
、表等があります▼(III)〔式中、R_1′は水素原
子を表わし、 R_2′は水素原子を表わし、 R_3′及びR_3″は水素原子を表わすか、或いは、
R_3′とR_5′が一緒になつて二重結合を形成し、
R_4′はアルコキシカルボニル基を表わし、R_5′
は水素原子を表わし、R_5″は水素原子又はエチル基
を表わし、R_6′は水素原子又はエチル基を表わし、
そしてnは1の整数を表わす〕の化合物と反応せしめて
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、R
_6、R_7、R_1′、R_2′、R_3′、R_3
″、R_4′R_5’、R_5″及びR_6′は前記し
た意味を表わす〕のインモニウムイオンを得ること及び
一般式IVの化合物を還元すること、そして必要に応じて
、得られる後記式 I の化合物を、その酸付加塩に転換
すること、を特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等
があります▼( I )〔式中、R_1、R_2、R_3
、R_4、R_5、R_6、R_7、R_1′、R_2
′、R_3′、R_3”、R_4′R_5′、R_5″
及びR_6′は前記した意味を表わす〕で示される化合
物及びそれらの酸付加塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7443221A FR2296418B1 (ja) | 1974-12-30 | 1974-12-30 | |
FR7443221 | 1974-12-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5188999A JPS5188999A (en) | 1976-08-04 |
JPS6056719B2 true JPS6056719B2 (ja) | 1985-12-11 |
Family
ID=9146736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50159649A Expired JPS6056719B2 (ja) | 1974-12-30 | 1975-12-30 | ビス‐インドール化合物の新規製造方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4769453A (ja) |
JP (1) | JPS6056719B2 (ja) |
BE (1) | BE837073A (ja) |
CA (1) | CA1132544A (ja) |
CH (1) | CH606023A5 (ja) |
DE (1) | DE2558124A1 (ja) |
FR (1) | FR2296418B1 (ja) |
GB (1) | GB1536407A (ja) |
HU (1) | HU177154B (ja) |
NL (1) | NL184418C (ja) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2296418B1 (ja) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
GB1593231A (en) * | 1977-01-19 | 1981-07-15 | Lilly Co Eli | Vincristine derivatives |
US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
HU180924B (en) | 1977-05-20 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing leurosine-type alkaloides |
HU181874B (en) * | 1977-08-08 | 1983-11-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine |
US4191688A (en) | 1977-08-08 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine |
US4195022A (en) | 1978-03-27 | 1980-03-25 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-4α-hydroxyvinblastine and related compounds |
FR2443470A1 (fr) * | 1978-12-08 | 1980-07-04 | Anvar | Nouveau procede de synthese de la vinblastine et de la leurosidine |
AU590873B2 (en) * | 1985-03-12 | 1989-11-23 | University Of Vermont And State Agricultural College, The | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
US4897477A (en) * | 1985-03-12 | 1990-01-30 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
US4841045A (en) * | 1985-03-12 | 1989-06-20 | University Of Vermont & State Agricultural College | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds |
US4778885A (en) * | 1986-09-18 | 1988-10-18 | Allelix Inc. | Production of alkaloid dimers using ferric ion |
AU1066888A (en) * | 1987-01-22 | 1988-08-04 | University Of British Columbia, The | Process for the synthesis of vinblastine and vincristine |
CA1341261C (en) * | 1987-01-22 | 2001-06-26 | James P. Kutney | Process for the synthesis of 3',4'-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
US5047528A (en) * | 1987-01-22 | 1991-09-10 | University Of Bristish Columbia | Process of synthesis of vinblastine and vincristine |
USRE37449E1 (en) | 1987-02-06 | 2001-11-13 | University Of British Columbia | Process of synthesis of 3′,4′-anhydrovinblastine, vinblastine and vincristine |
US5037977A (en) * | 1988-08-11 | 1991-08-06 | Mitsui Petrochemical Industries Ltd. | Method for production of dimeric alkaloids |
FR2707988B1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
ATE315389T1 (de) | 1995-08-08 | 2006-02-15 | Albany Medical College | Ibogamin verwandte verbindungen |
FR2779146B1 (fr) | 1998-06-02 | 2002-01-18 | Roowin | Nouveaux derives de vinca-alcaloides et procedes de preparation |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7238704B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-07-03 | Amr Technology, Inc. | Vinca derivatives |
EP1694330A4 (en) * | 2003-12-04 | 2009-06-24 | Amr Technology Inc | DERIVATIVES OF VINORELBINE |
US20080125451A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-05-29 | Amr Technology, Inc. | Vinorelbine derivatives |
US8039453B2 (en) * | 2006-09-12 | 2011-10-18 | Albany Molecular Research, Inc. | Vinca derivatives |
US8765737B1 (en) | 2010-05-11 | 2014-07-01 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
RU2586296C2 (ru) | 2010-07-23 | 2016-06-10 | Демеркс, Инк. | Композиции норибогаина |
EP2481740B1 (en) * | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
US8742096B2 (en) * | 2011-03-28 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
EP2788003A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
US20130178618A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-11 | William Allen Boulanger | Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same |
US8877921B2 (en) | 2012-01-25 | 2014-11-04 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
US9783535B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-10 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH77A (de) * | 1889-01-09 | Christian Herren | Wurzelschneidmaschine | |
FR2210393B1 (ja) * | 1972-12-19 | 1976-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | |
HU165986B (ja) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
FR2296418B1 (ja) * | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
US4279817A (en) * | 1975-05-30 | 1981-07-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Method for producing dimer alkaloids |
US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
US4143041A (en) * | 1977-01-19 | 1979-03-06 | Eli Lilly And Company | 4'-Deoxyvincristine and related compounds |
HU180924B (en) * | 1977-05-20 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing leurosine-type alkaloides |
HU178084B (en) * | 1977-05-31 | 1982-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New process for the extraction of native vindoline,catharantine,3',4'-anhydrovinblastine,leurosine and,if desired,of other diinodle alkaloids from vinca rosea l.drogue |
-
1974
- 1974-12-30 FR FR7443221A patent/FR2296418B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-12-23 GB GB52570/75A patent/GB1536407A/en not_active Expired
- 1975-12-23 DE DE19752558124 patent/DE2558124A1/de active Granted
- 1975-12-24 BE BE163109A patent/BE837073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-24 CH CH1680175A patent/CH606023A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-30 HU HU75AA840A patent/HU177154B/hu unknown
- 1975-12-30 JP JP50159649A patent/JPS6056719B2/ja not_active Expired
- 1975-12-30 NL NLAANVRAGE7515193,A patent/NL184418C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-31 CA CA243,046A patent/CA1132544A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-06-18 US US06/275,050 patent/US4769453A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-29 US US06/857,075 patent/US4737586A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4737586A (en) | 1988-04-12 |
FR2296418A1 (ja) | 1976-07-30 |
NL184418B (nl) | 1989-02-16 |
NL184418C (nl) | 1989-07-17 |
BE837073A (fr) | 1976-06-24 |
CH606023A5 (ja) | 1978-10-13 |
FR2296418B1 (ja) | 1978-07-21 |
HU177154B (en) | 1981-08-28 |
DE2558124A1 (de) | 1976-07-01 |
US4769453A (en) | 1988-09-06 |
GB1536407A (en) | 1978-12-20 |
NL7515193A (nl) | 1976-07-02 |
CA1132544A (en) | 1982-09-28 |
JPS5188999A (en) | 1976-08-04 |
DE2558124C2 (ja) | 1991-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6056719B2 (ja) | ビス‐インドール化合物の新規製造方法 | |
US4307100A (en) | Nor bis-indole compounds usable as medicaments | |
Jolad et al. | Constituents of Trichilia hispida (Meliaceae). 4. Hispidols A and B, two new tirucallane triterpenoids | |
Kuehne et al. | Syntheses and biological evaluation of vinblastine congeners | |
Ayer et al. | Lycopodium alkaloids: VII. Lycodoline (alkaloid L. 8) | |
Bosch et al. | Studies on the synthesis of pentacyclic strychnos indole alkaloids. Photocyclization of n-chloroacetyl-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-1, 5-methanoazocino [4, 3-b] indole derivatives | |
Ferris et al. | Lythraceae alkaloids. VII. Structure and stereochemistry of the biphenyl alkaloids of Decodon and Hemia | |
US4347249A (en) | Class of seco bis-indolic compounds which can be used as drugs and a process for the preparation thereof | |
US4115388A (en) | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds | |
Field et al. | Synthesis of. alpha.-dehydrobiotin | |
PL113026B1 (en) | Process for preparing derivatives of 4-desacetyl dimeric indolodihydroindole | |
US4895852A (en) | Antitumor alkaloids | |
JPS6287A (ja) | リゾキシン誘導体 | |
HU180725B (en) | Process for preparing dimeric derivatives of indole-dihydroindole-oxazolidinone-dione derivatives | |
US4122081A (en) | 5'-Hydroxyleurosine and related compounds | |
JPS6332795B2 (ja) | ||
IE42132B1 (en) | Novel derivatives of vinblastine,vincristine and leurosidine | |
Highet et al. | Dihydrotazettine methine, an unusual non-coplanar phenylcyclohexene | |
ITMI941696A1 (it) | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono | |
CA1168231A (en) | 20'-hydroxyvinblastine and related compounds | |
CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
EP0001920A1 (en) | Vincaleukoblastine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the derivatives for use as antimitotic agents | |
KR820000136B1 (ko) | 인도울 유도체의 제조법 | |
KR830002079B1 (ko) | 4'-데옥시 vlb "a"와 "b" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법 |