JPS6056706B2 - １−アルキル−２−アミノアルキルピロリジンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−アルキルー２−アミノアルキルピロリジン
の製造方法に関する。

式 式中、Ｒ１はアルキレン基を表わし、 Ｒ２はアルキル基を表わす、 の１−アルキルー２−アミノアルキルピロリジンは、各
種の医薬品、工業薬品等の合成中間体として公知の化合
物であり、従来、例えば１−エチル一２−アミノメチル
ピロリジンは、１−エチルー３−クロロピロリジン塩酸
塩をアンモニアど加熱して得ることが提案されている（
米国特許第３，０３１，４５２号明細書）。

しかしこの公知の方法では、１−エチルー３−ヒドロキ
シペピリジンが副生し、その副生物の分離が困難である
ため、特に高純度のものが要求される医薬品の合成中間
体としては不適当であるという欠点がある。さらに、上
記公知方法の改良方法として、下記の反応工程により前
記式（１）の化合物を製造する方法も提案されている（
特公昭４６−２７４５７号公報）。上記式中、Ｒ１及び
Ｒ２は前記定義の通りである。しかしながら、上記の改
良方法は式（１）の化合物の収率が低く（原料のテトラ
ヒドロフラニルアルキルクロリドを基準にして約１８〜
５０％の収率）、また工業的に高価な試薬（フタルイミ
ドカリウム及びヨウ化カリウム）を必要とする、等の欠
点である。

本発明者らは、上記式（１）の１−アルキルー２−アミ
ノアルキルピロリジンの工業的に有利な製造方法につき
種々研究を行なつた結果、工業的に極めて容易に入手し
得る安息香酸と２−テトラヒドロフラニルアルキルアミ
ンとから、以下に述べる方法により、式（１）の化合物
が極めて高収率で得ることができることを見い出し、本
発明に到つたものである。

すなわち、本発明によれば、上記式（１）の１−アルキ
ルー２−アミノアルキルピロリジンは、（ａ）安息香酸
又はその反応性誘導体を式式中、Ｒ１は前記安義の通り
である、 の２−テトラヒドロフラニルアルキルアミン又はその反
応性誘導体と反応せしめ、（ｂ）得られる式 式中、Ｒ１は前記定義の通りである、 のＮ−（７−テトラヒドロフラニル）アルキル安息香酸
アミドを塩化チオニルと反応せしめ、（ｃ）生成する式
式中、Ｒ１は前記定義の通りである、のＮ−ジクロロア
ルキル安息香酸アミドを式式中、Ｒ２は前記定義の通り
である、のアルキルアミンと反応せしめ、 （ｄ）次いでかくして得られる式 式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである、のＮ−（
『−アルキルー２５−ピロリジニル）アルキル安息香酸
アミドをアルカリ金属水酸化物で処理してアミド結合を
開裂せしめることにより製造される。

本明細書においてＪアルキル基ョは直鎖状又は分岐鎖状
のいずれであつてもよく、炭素原子数１−まで、特に炭
素原子数５個までの低級のものが好ましく、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−もしくはＩｓＯ−プロピル、ｎ−、Ｉ
ｓＯ−、Ｓｅｃ−もしくはＴｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル等が包含され、Ｒ２に対しては特にエチルが好まし
い。

また、１アルキル基ョは直鎖状又は分岐鎖のいずれであ
つてもよく、特に炭素原子数５個までの低級のものが好
適であり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、
メチルエチレン、ブチレン、メチルプロピレン、ジメチ
ルエチレン等が挙げられるが、Ｒ１に対しては就中メチ
レンが好ましい。本発明において先ず、安息香酸又はそ
の反応性誘導体が前記式（■）の２−テトラヒドロフラ
ニルアルキルアミン又はその反応性誘導体と反応せしめ
られる。

安息香酸の反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野
においてアミド化反応を行なうに際しカルボキシル基の
活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり
、例えば次のものが挙げられる。

（１）酸ハライド 式中、Ｘ１はハロゲン原子、特に塩素原子である、（Ｉ
ｉ）エステル 式中、Ｒ１は低級アルキル基、特にメチル基又はエチル
基；又は活性エステル残基、例えば− （ＹＮＯ２
ＣＨ２ＣＮｌ又は−Ｎ／ Ｉ である、 （１１ｉ）混合酸無水物 式中、Ｒ，は有機又は無機の酸残基、例えばアセチル、
プロピオニル等のアシル基；基−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ
５は炭素数６以下の低級アルキル基である）：又は（式
中、Ｒ６及びＲ７は同一もしくは相異なり、各々アルキ
ル基、アリール基又はアラールキル基を表わすか、或い
はＲ６とＲ７とは一緒になつてアルキレン基又はｏ−フ
ェニレン基を表わす）である、
＊（Ｉｖ）活性アミド
＼ｏ／ ゜゛゜゜Ｖ− 式中、Ｒ１は前記定義の通りである、 （Ｊｉ）フオスフオロアミダイト化合物 、
式中、Ｒ１、２及びＲ７は前記定義の通りであ式中、Ｒ
８は置換又は未置換の１−イミダゾリル基又は１−ピラ
ゾリル基を表わす、（ｖ）酸アジド また、前記式（■）のアミンの反応性誘導体としては、
ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行なうに際
しアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使
用可能であり、例えば次のものが挙げられる。

（１）イソシアネート（又はイソチオシアネート）式中
、Ｒ１は前記定義の通りである、（Ｉｉ）フオスフアゾ
化合物 又は ３（Ｉｖ）フオスフオロアミデート化合物又は 式中、Ｒ１、Ｒ６及びＲ７は前記定義の通りである。

安息香酸又はその反応性誘導体と式（■）のアミン又は
その反応性誘導体とのアミド化反応はそれ自体公知の種
々の方法に従つて行なうことができる。

例えば、該アミド化は安息香酸と式（■）のアミンとの
直接縮合により行なうことができる。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
の如き炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ダイグライムの如きエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド
類；ジクロロメタン、クロロホルムの如きハロゲン化炭
化水素：ジメチルスルホキシドなどの中で行なうのが好
ましい。反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用す
る原料物質等に応じて広範に変化させることができるが
、通常反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好
ましくは室温乃至２００℃であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に
実施することができ、使用し得る縮合剤としては、例え
ばルイス酸、特に四塩化硅素、トリクロロフェニルシラ
ン及び四塩化チタン等、Ｎ−エチルーＮ−ジエチルアミ
ノプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ″ージシクロヘキシ
ルカルボジイミド等；トリアリールフオスフインとジス
ルフィドとの組合せ；アンパーライトＩＲ−１２蒔の強
酸性イオン交換樹脂が挙げられる。また、前記アミド化
は、安息香酸の前述した如一き反応性誘導体と前記式（
■）の遊離アミンとの間で、或いは遊離の置換安息香酸
と前記式（■）のアミンの前述した如き反応性誘導体と
の間で行なうこともできる。

本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いずに行なう
こともできるが、通常上記した如き不活性有機溶媒又は
高沸点のアルコール類（例えばエチレングリコール、グ
リセリン等）中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度としては、約−
２ＣｆＣ乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０℃乃
至１８０℃であり、圧力は有利には常圧である。かくし
て、前記式（■）のＮ−（２′−テトラヒドロフラニル
）アルキル安息香酸アミドが得られる。

このものはそのまま又は単離した後に次の反応に供する
ことができる。反応後の反応混合物からの式（■）の化
合物の分離及び精製はそれ自体公知の方法、例えばろ過
、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の方法で容易に
行なうことができる。得られる式（■）のＮ−（７−テ
トラヒドロフラニル）アルキル安息香酸アミドは従来の
文献に未載の新規な化合物であり、その代表例を示せば
次の通りである。

Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル安息香酸ア
ミド、Ｎ−（７−テトラヒドロフラニル）エチル安息香
酸アミド、Ｎ−（７−テトラヒドロフラニル）プロピル
安息香酸アミド、Ｎ−０″（２″−テトラヒドロフラニ
ル）エチル〕安息香酸アミド。

これらのうち、Ｎ−（７−テトラヒドロフラニル）メチ
ル安息香酸アミドが特に好適である。

上記で得られる式（■）の化合物は、塩化チオニル（Ｓ
ＯＣｌ２）と反応せしめることにより、前記式（■）の
Ｎ−ジクロロアルキル安息香酸アミドに変えられる。式
（■）の化合物と塩化チオニルとの反応は、溶媒の存在
下に行なうこともできるが、一般に溶媒の不存在下で行
なうのが有利である。

溶媒を用いる場合に使用し得る溶媒としては、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；四塩化炭素
、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素等が挙げられる。該反応の温度は臨界的ではないが、
一般に約６０℃以上の加熱下に行なうのが好ましく、反
応混合物の還流温度において有利に行なわれる。

塩化チオニルの使用量もまた臨界的なものではないが、
一般に式（■）の化合物１モルに対して、少なくとも３
モル、好ましくは４〜６モルの過剰量で使用するのが好
適である。

かくして、本反応により、実質的に無水の条件下に式式
中、Ｒ１は前記定義の通りである、 の化合物が生成し、この式（■）の化合物は反応系から
単離することもできるが、反応混合物に水を加えれば直
ちに前記式（■）の化合物に変る。

生成する式（Ｖ）の化合物はそのまま次の反応に供する
か、或いは反応混合物から一旦単離するようにしてもよ
い。式（■）の化合物の分離及び精製はそれ自体公知の
方法で行なうことができ、例えばｐ過、遠心分離、抽出
、クロマトグラフィー、再結晶等の手段をいることがで
きる。かくして得られる前記式（■）のＮ−ジクロロア
ルキル安息香酸アミドもまた、従来の文献に未載の新規
な化合物であり、その代表例を示せば次の通りである。

Ｎ−（７，５″ージクロルペンチル）安息香酸アミド、
Ｎ−（３″，６″−ジク曵レヘキシル）安息香酸アミド
、Ｎ（−４″，７″ージクロルヘプチル）安息香酸アミ
ド、Ｎ−（７，５′ージクロルー１−メチルペンチル）
安息香酸アミド。

これら化合物のうち Ｎ−（２″，５″ージクロルペンチル）安息香酸アミド
が特に好適な化合物である。

かくして生成せしめられた式（■）のＮ−ジク口ごア１
■ナル安息香酸アミドは、次いで式式中、Ｒ２は前記定
義の通りである、のアルキルアミンと反応せしめること
により、式Ｎ−（『アルキルー７−ピロリジニル）アル
キル安息香酸アミドにすることができる。

式（■）の化合物と式（■）のアルキルアミンとの反応
は、溶媒の存在下又は不存在下のいずれの状態において
も行なうことができる。

溶媒を使用する場合に用いうる溶媒としては、例えばエ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、Ｔｅｒ
ｔ−ブタノール、エチレングリコールの如きアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｊジメトキシエ
タンの如きエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）；トリエチルアミン、ピリジン、コリシン、
ピコリンの如き有機アミン類−；水、等の極性溶媒が好
適に使用さ；れる。反応温度は厳密ではないが、一般に
加熱下、好ましくは約６０℃以上特に８０℃以上反応混
合物の還流温度までの温度において反応を行なうのが有
利である。

また反応の圧力も特に制限はなく通常常ノ圧で行なわれ
るが、必要に応じて減圧又は加圧下に行なつてもよい。
式（■）のアルキルアミンの使用量も臨界的ではなく、
式（■）の化合物及び／又は式（■）のアルキルアミン
の種類、反応条件等に応じて広範に変えることができる
が、通常、式（Ｖ）の化合物１モルに対して少なくとも
等モル、好ましくは３モル以上であり、上限は特に制限
はないが、必要以上に多量に使つても無駄であり、１０
モル以下で充分である。

また、反応に際しては、該アルキルアミンを過剰に使用
する代りに、酸結合剤を使用してもよい。式（Ｖ）の化
合物から式（■）の化合物への閉環反応の機構は正確に
はわからないが、例えばＲ１がメチレン基である場合に
は、式（■）の化合物から式（■）の化合物への閉環反
応において、中間で式式中、Ｒ２は前記定義の通りであ
る、 の化合物の存在が認められる。

かくの如くして得られる式（■）の化合物は必要に応じ
て反応混合物から分離した後、本発明の最終工程の反応
に供することができる。

該分離は常法に従つて、例えば枦過、遠心分離、クロマ
トグラフィー、抽出、蒸留等の手段により行なうことが
できる。得られる式（■）の化合物もまた、従来の文献
に未載の新規な化合物であり、その代表例なものを例示
すれば次の通りである。

Ｎ−（丁一エチノレー２″−ピロリジニノレ）メチノレ
安息香酸アミド、Ｎ−（『−メチルー７−ピロリジニル
）メチル安息香酸アミド、Ｎ−（１″−プロピルー２″
−ピロリジニル）メチル安息香酸アミド、Ｎ−（『−イ
ソプロピルー７−ピロリジニル）メチル安息香酸アミド
、Ｎ−（１″−ブチルー２″−ピロリジニル）メチル安
息香酸アミド、Ｎ−（『一エチルー７−ピロリジニル）
エチル安息香酸アミド、Ｎ−（『−ブチルー２″−ピロ
リジニル）エチル安息香酸アミド、Ｎ−（『一エチルー
２′−ピロリジニル）プロピル安息香酸アミド、Ｎ−（
『−プロピルー２″−ピロリジニル）プロピル安息香酸
アミド、Ｎ−〔１″−（１″″−プロピルー７−ピロリ
ジニル）エチル〕安息香酸アミド、Ｎ−０゛−（１１−
エチルー７−ピロリジニル）エチル〕安息香酸アミド。

上記化合物中式 式中、Ｒ２ｌは低級アルキル基を表わす、の化合物が好
適であり、就中Ｎ−（１″一エチルー７−ピロリジニル
）メチル安息香酸アミドが好ましい化合物である。

上記の如くして得られた式（■）の化合物は、本発明に
よれば、アルカリ金属水酸化物で処理することにより、
アミド結合が開裂せしめられ、目的とする式（１）の１
−アルキルー２−アミノアルキルアミンにされる。

該アルカリ金属水酸化物による処理は、該アルカリ金属
水酸化物の少なくとも一部を溶解し得る、実質的に水を
含まない不活性有機溶媒中で行なうのが有利である。

かかる不活性有機溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、メトキシエタ
ノール、エトキシエタノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリ
ン等の如き低級アルコールが最も適している。これらの
うち、特にメタノール、エタノール、エチレングリコー
ル及びグリセリンが便利に用いられる。これら溶媒は無
水であることが望ましいが、反応を大きく阻害しない程
度の少量（通常５重量％まで）の水の存在は許容しうる
。使用し得るアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げら
れるが、本発明においては殊に前２者の使用が望ましい
。上記の処理の際の温度は厳密ではなく、使用す゛る式
（■）の化合物及び／又はアルカリ金属水酸化物の種類
や他の反応条件等に応じて広範に変えることができるが
、一般に約５０Ｃ以上、特に６Ｃ）Ｃ以上反応混合物の
還流温度までの範囲の温度を使用することが有利である
。該処理の際の圧力も特”に制約はないが、通常大気圧
で充分であり、必要に応じて減圧又は加圧を用いること
ができる。上記アルカリ金属水酸化物の使用量もまた臨
界的ではなく、式（■）の化合物及び／又はアルカリ金
属水酸化物の種類や反応条件に応じて広範に変えること
ができるが、一般に該アルカリ金属水酸化物を過剰に使
用するのが適当であり、例えば式（■）の化合物１モル
に対して、アルカリ金属水酸化物少なくとも５当量、好
適には８〜１５当量の範囲で用いるのが有利である。か
くして、前記式（１）の１−アルキルー２ーアミノアル
キルピロリジンを高収率で生成せしめることができる。

この式（１）の化合物の反応混合物からの単離は、それ
自体公知の方法、例えば抽出、クロマトグラフィー、蒸
留等の手段を用いて容易に行なうことができる。本発明
により提供される式（１）の化合物は、各種工業薬品、
医薬品の合成中間体として使用することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１塩化ベンゾイル（１４．１５ｙ）をベンゼン（
４２．４ｍ１）に溶かし、テトラヒドロフルフリルアミ
ン（１０．１ｆ１）およびトリエチルアミン（１０．１
ｆ）を冷却下に滴加する。

室温にて２時間攪拌した後、反応液に水を加える。有機
層を水洗し、芒硝で乾燥する。減圧下に溶媒を留去する
とＮ−（７！′−テトラヒドロフラニル）メチル安息香
酸アミド（２０．１ｙ）が結晶として得られる。融点羽
〜９０℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１・９付近（４
Ｈ１多一重線）、３．１〜４．２（５Ｈ、多重線）、６
．８（１Ｈ、多重線）、７．３〜７．９（５Ｈ１多重線
）。Ｎ−（２″−テトラヒドロフラニル）メチル安息香
酸アミドは以下の方法によつても製造される。

すなわち、安息香酸（１２．２ｇ）をジメチルホルム，
アミド（６０ｍ１）およびトリエチルアミン（１０．６
ｆ）に溶かし、クロルギ酸イソプロピル（１２．８５′
）を冷却下に滴加する。室温にて１時間攪拌した後、再
び冷却し、テトラヒドロフルフリルアミン（１０．６ｙ
）を滴加する。室温にて２時間攪拌し．た後、反応液を
水にあけ、ベンゼンで抽出する。有機層を水洗し、芒硝
て乾燥する。溶媒を留去するとＮ−（７−テトラヒドロ
フラニル）メチル安息香酸アミド（２０．０ｙ）が得ら
れる。融点羽〜９０℃。上で得られるＮ−（２′−テト
ラヒドロフラニル）メチル安息香酸アミド（４０ｙ）を
塩化チオニル（７６．７ｙ）とともに４時間加熱還流す
る。

反応液を氷水にあけ、炭酸カリウムで中和する。析出す
る結晶を酒取し、水洗した後乾燥するとＮ一（７，５″
ージクロルペンチル）安息香酸アミド（４７．２ｆ）が
得られる。融点５６〜５７℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ
）：２．０付近（４Ｈ１多重線）、３．８〜４．３（５
Ｈ１多重線）、６．９付近（１Ｈ１多重線）、７．３〜
７．９（５Ｈ１多重線）。上で得られるＮ−（７，５″
ージクロルペンチル）安息香酸アミド（２３．９ｆＩ）
を７０％エチルアミン溶液（２３．９ｍ１）およびエタ
ノール（２３．９ｍ１）とともに２（転）間加熱する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる
   Ｎ−（１′−アルキル−２′−ピロリジニル）アルキル
   安息香酸アミドをアルカリ金属水酸化物で処理して、ア
   ミド結合を開裂せしめることを特徴とする、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ）で表わされる１−ア
   ルキル−２−アミノアルキルピロリジンの製造方法。 但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表わし、Ｒ＿２はアルキ
   ル基を表わす。２ 式（II）の化合物として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−ａ）で表わさ
   れるＮ−（１′−低級アルキル−２′−ピロリジニル）
   メチル安息香酸アミドを使用する、特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 但し、Ｒ＿２＿１は低級アルキル基を表わす。３ 上記
   処理を低級アルコールの存在下に行なう、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ４ 上記低級アルコールがメタノール、エタノール、エ
   チレングリコール又はグリセリンである、特許請求の範
   囲第３項記載の方法。 ５ 上記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム又は
   水酸化カリウムである、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ６ 上記処理を実質的に無水の条件下に行なう、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ７ 上記アルカリ金属水酸化物を式（II）の化合物１モ
   ルに対して少なくとも５モル使用する、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ８ 上記処理を約５０℃乃至反応混合物の還流温度で行
   えう、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 式 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わ
   されるＮ−ジクロロアルキル安息香酸アミドを式Ｒ＿２
   −ＮＨ＿２（VI）で表わされるアルキルアミンと反応さ
   せ、（ｄ）こうして得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる
   Ｎ−（１′−アルキル−２′−ピロリジニル）アルキル
   安息香酸アミドをアルカリ金属水酸化物で処理して、ア
   ミド結合を開裂せしめることを特徴とする、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ）で表わされる１−ア
   ルキル−２−アミノアルキルピロリジンの製造方法。 但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表わし、Ｒ＿２はアルキ
   ル基を表わす。１０ 上記（ｃ）の反応を溶媒の不存在
   下に行なう、特許請求の範囲第９項に記載する方法。 １１ 上記（ｃ）の反応を極性溶媒の存在下に行なう、
   特許請求の範囲第９項に記載する方法。 １２ 上記（ｃ）の反応を約６０℃乃至反応混合物の還
   流温度で行なう、特許請求の範囲第９項に記載する方法
   。 １３ （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる
   Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）アルキル安息香酸
   アミドを塩化チオニルと反応せしめ、（ｃ）生成する式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる
   Ｎ−ジクロロアルキル安息香酸アミドを式Ｒ＿２−ＮＨ
   ＿２（VI）で表わされるアルキルアミンと反応せしめ、
   （ｄ）次いでかくして得られる式▲数式、化学式、表等
   があります▼（II）で表わされるＮ−（１′−アルキル
   −２′−ピロリジニル）アルキル安息香酸アミドをアル
   カリ金属水酸化物で処理して、アミド結合を開裂せしめ
   ることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ）で表わされる１−アルキル−２−アミノア
   ルキルピロリジンの製造方法。 但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表わし、Ｒ＿２はアルキ
   ル基を表わす。１４ 上記（ｂ）の反応を溶媒の不存在
   下に行なう、特許請求の範囲第１３項に記載する方法。 １５ 上記（ｂ）の反応を不活性有機溶媒の存在下に行
   なう、特許請求の範囲第１３項に記載する方法。 １６ 上記（ｂ）の反応を６０℃乃至反応混合物の還流
   温度において行なう、特許請求の範囲第１３項に記載す
   る方法。 １７ 上記（ｂ）の反応において、塩化チオニルを式（
   IV）で表わされるＮ−（２′−テトラヒドロフラニル）
   アルキル安息香酸アミド１モルに対して少なくとも３モ
   ル、好ましくは４−６モル使用する、特許請求の範囲第
   １３項に記載する方法。 １８ 上記（ｂ）の反応生成物を水で処理する、特許請
   求の範囲第１３項に記載する方法。 １９ （ａ）安息香酸又はその反応性誘導体を式▲数式
   、化学式、表等があります▼（III）で表わされる２−
   テトラヒドロフラニルアルキルアミン又はその反応性誘
   導体反応せしめ、（ｂ）得られる式▲数式、化学式、表
   等があります▼（IV）で表わされるＮ−（２′−テトラ
   ヒドロフラニル）アルキル安息香酸アミドを塩化チオニ
   ルと反応せしめ、（ｃ）生成する式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる
   Ｎ−ジクロロアルキル安息香酸アミドを式Ｒ＿２−ＮＨ
   ＿２（VI）で表わされるアルキルアミンと反応せしめ、
   （ｄ）次いでかくして得られる式▲数式、化学式、表等
   があります▼（II）で表わされるＮ−（１′−アルキル
   −２′−ピロリジニル）アルキル安息香酸アミドをアル
   カリ金属水酸化物で処理して、アミド結合を開裂せしめ
   ることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ）で表わされる１−アルキル−２−アミノア
   ルキルピロリジンの製造方法。 但し、Ｒ＿１はアルキレン基を表わし、Ｒ＿２はアルキ
   ル基を表わす。２０ 上記（ａ）の反応を溶媒の不存在
   下で行なう、特許請求の範囲第１９項に記載する方法。 ２１ 上記（ａ）の反応を不活性有機溶媒の存在下に行
   なう、特許請求の範囲第１９項に記載する方法。 ２２ 上記（ａ）の反応を縮合剤の存在下に行なう、特
   許請求の範囲第１９項に記載する方法。 ２３ 上記（ａ）の反応を０℃乃至反応混合物の還流温
   度で行なう、特許請求の範囲第１９項に記載する方法。