JPS6051111A - 抗脂血剤 - Google Patents
抗脂血剤Info
- Publication number
- JPS6051111A JPS6051111A JP15874883A JP15874883A JPS6051111A JP S6051111 A JPS6051111 A JP S6051111A JP 15874883 A JP15874883 A JP 15874883A JP 15874883 A JP15874883 A JP 15874883A JP S6051111 A JPS6051111 A JP S6051111A
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- JP
- Japan
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- formula
- lower alkyl
- compound
- group
- cholesterol
- Prior art date
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗脂血剤に関し、史に詳しくは・一般式
(但し、R1は低級アルキル基を表わし R2は水素原
子またはハロゲン原子を表わし R3は水素原子または
低級アルキル基を表わす。) で示されるアルキルオキ廿ゾリル酢酸誘導体もしくはそ
の薬理的に許容しつる塩を有効成分としてなる抗脂血剤
に関する。
子またはハロゲン原子を表わし R3は水素原子または
低級アルキル基を表わす。) で示されるアルキルオキ廿ゾリル酢酸誘導体もしくはそ
の薬理的に許容しつる塩を有効成分としてなる抗脂血剤
に関する。
本発明の化合物CIJは優れた血清コレステロール低下
作用および血清トリグリセリド低下作用を有し、抗脂血
剤として有用な医薬化合物である。
作用および血清トリグリセリド低下作用を有し、抗脂血
剤として有用な医薬化合物である。
しかも9本発明化合物〔■」は肝機能障害の副作用が少
なく、また抗脂血剤にとって好ましい随伴作用である血
小板凝集抑制作用を兼ねそなえているという特徴を有し
ている。
なく、また抗脂血剤にとって好ましい随伴作用である血
小板凝集抑制作用を兼ねそなえているという特徴を有し
ている。
本発明の化合物の例としては、一般式CIJζこおいて
Hlがメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル
基、インペンチル基の如き炭素数−3− 1〜5個の低級アルキル基であり・R2が水素原子また
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
であり RBが水素原子またはメチル基、エチル基、プ
ロピル基某の如き炭素数1〜3個の低級アルキル基であ
る化合物があげられる。これらのうち、好ましい化合物
としては、一般式〔IJにおいてR1がメチル基、イソ
グロビル基、イソブチル基、n−≠メチル基゛等であり
R2が水素原子であるか・ま1こはフッ素原子もしく
は塩素原子であり、しかもそれらがフェニル法の4位に
置換しており R3が水素原子またはエチル基である化
合物があげられる。またとりわけ好ましい化合物としで
は R1がメチル基、イソプロピル基、n−ペンチル基
専であり R2がフッ素原子もしくは塩素原子であり、
しかもそれらがフェニル基の4位に置換して15す・R
3が水素原子またはエチル基である化合物があげられる
。更に好ましい化合物としては R1がイソプロピル基
でありR2がフッ素原子もしくは塩素原子であり、しか
もそれらがフェニル基の4位に置換しており R8が水
素原子ま特開口U GO−51111−’(2)たはエ
チル基である化合物があげられる。
Hlがメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、n−ペンチル
基、インペンチル基の如き炭素数−3− 1〜5個の低級アルキル基であり・R2が水素原子また
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
であり RBが水素原子またはメチル基、エチル基、プ
ロピル基某の如き炭素数1〜3個の低級アルキル基であ
る化合物があげられる。これらのうち、好ましい化合物
としては、一般式〔IJにおいてR1がメチル基、イソ
グロビル基、イソブチル基、n−≠メチル基゛等であり
R2が水素原子であるか・ま1こはフッ素原子もしく
は塩素原子であり、しかもそれらがフェニル法の4位に
置換しており R3が水素原子またはエチル基である化
合物があげられる。またとりわけ好ましい化合物としで
は R1がメチル基、イソプロピル基、n−ペンチル基
専であり R2がフッ素原子もしくは塩素原子であり、
しかもそれらがフェニル基の4位に置換して15す・R
3が水素原子またはエチル基である化合物があげられる
。更に好ましい化合物としては R1がイソプロピル基
でありR2がフッ素原子もしくは塩素原子であり、しか
もそれらがフェニル基の4位に置換しており R8が水
素原子ま特開口U GO−51111−’(2)たはエ
チル基である化合物があげられる。
本発明ζこ係る化合物〔IJにおいて R3で示さn。
る基が水素原子である場合には該化合物〔■]を医薬と
して使用する場合、遊離カルボン酸の形でも使用できる
が・そのス理的に許容し得る塩の形で使用することもで
きる。このような塩としては。
して使用する場合、遊離カルボン酸の形でも使用できる
が・そのス理的に許容し得る塩の形で使用することもで
きる。このような塩としては。
例えばナトリウム塩、カリウム塩の91)きアルカリ金
1+131 、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きア
ルカリ土類金属塩、リジン、矛ル二千ン、アルギニン、
ヒスチジンの如λ塩基性アミノ酸との+iあるいはアン
モニラ11塩などが適している。
1+131 、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きア
ルカリ土類金属塩、リジン、矛ル二千ン、アルギニン、
ヒスチジンの如λ塩基性アミノ酸との+iあるいはアン
モニラ11塩などが適している。
本発明の化合物[IJもj、 (i;tその1盆を医薬
として用いろ場合、経口的にも非経口的にも投5するこ
とができる。本発明の化合物CIJもしくはその塩を経
口的Iこ投与する場合は0例えぼ錠剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤等とすることができ、それらは慣用の賦形剤
6例え;f炭酸カルシウム塩、リン酸カルシウム、とう
もろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、砂糖、ラクト
ース、タルi、ステアリン酸マグネシウム等を含有して
いてもよい。15− 1こ、 7に性もしくは油性けん濁剤・溶液・シロップ
、工11キシル剤等の液剤としてもよい。さらに。
として用いろ場合、経口的にも非経口的にも投5するこ
とができる。本発明の化合物CIJもしくはその塩を経
口的Iこ投与する場合は0例えぼ錠剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤等とすることができ、それらは慣用の賦形剤
6例え;f炭酸カルシウム塩、リン酸カルシウム、とう
もろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、砂糖、ラクト
ース、タルi、ステアリン酸マグネシウム等を含有して
いてもよい。15− 1こ、 7に性もしくは油性けん濁剤・溶液・シロップ
、工11キシル剤等の液剤としてもよい。さらに。
非経口的に投与する場合は、’jjlJえぽ注射用製剤
。
。
生理などとし、注射用製剤とする場合は溶液又はけん闇
液のような形態で与えら孔、それらは注射用蒸留水、情
油([11え(f、ピーチ・ノッ油、とうもろこし油j
或いは非水溶媒(f]1えば、ポリエチレングリコール
、ポリプロピレングリ:コール、ラノリン・ココナツ′
ン# 5 )を含イj”していてもよい。
液のような形態で与えら孔、それらは注射用蒸留水、情
油([11え(f、ピーチ・ノッ油、とうもろこし油j
或いは非水溶媒(f]1えば、ポリエチレングリコール
、ポリプロピレングリ:コール、ラノリン・ココナツ′
ン# 5 )を含イj”していてもよい。
本発明に係る化合物DJ ’z シ<はその塩の1日当
;)の投り手伝は、投与ルート、患者の庄令、体屯又は
病状等によって6 ?、’:ろが、〕常1日当り1〜2
゛0 ”:S’/ニジ体値 、とりわけ5〜I 5 ”
? /に2休貢が好ましい。史に9本発明化合i)り+
C’、i Jは荷りLが低く、高脂血症の治療剤及び
予防剤として高い安全性を有している。6・11えぼ、
2−C:2−R4−クロロフェニル)−5−メチル−4
−オキ廿ゾ1フルj酢酸エチ/L/ エステル或いは2
−C2−C4−クロロフェニル)−5−n−ペン千ルー
4−オキサソリル」酢酸てチルエステルを1000”?
/Kl マウスにび口 6− 投与した場合、投与後7日間マウスの死亡例は見られな
かった。
;)の投り手伝は、投与ルート、患者の庄令、体屯又は
病状等によって6 ?、’:ろが、〕常1日当り1〜2
゛0 ”:S’/ニジ体値 、とりわけ5〜I 5 ”
? /に2休貢が好ましい。史に9本発明化合i)り+
C’、i Jは荷りLが低く、高脂血症の治療剤及び
予防剤として高い安全性を有している。6・11えぼ、
2−C:2−R4−クロロフェニル)−5−メチル−4
−オキ廿ゾ1フルj酢酸エチ/L/ エステル或いは2
−C2−C4−クロロフェニル)−5−n−ペン千ルー
4−オキサソリル」酢酸てチルエステルを1000”?
/Kl マウスにび口 6− 投与した場合、投与後7日間マウスの死亡例は見られな
かった。
本発明によれば゛化合物CIJは
(ai一般式
%式%
(但し H4は低級アルキル基を表わし R1およびR
2は前記と同一意味を有する] で示される3−ベンゾイルアミノプロピオン酸誘導体を
脱水閉環反応に付して一般式 (伊しl R’ 、 R2およびR4は前記と同一ハ、
味を何1+bl上記+al法で得られた化合物CI−A
Jを加水分解して一般式 −7− (但し R1およびWは前記と同一意味を有する)で示
されるアルキルオキサシリル酢酸誘導体とすることによ
りジすることができる。
2は前記と同一意味を有する] で示される3−ベンゾイルアミノプロピオン酸誘導体を
脱水閉環反応に付して一般式 (伊しl R’ 、 R2およびR4は前記と同一ハ、
味を何1+bl上記+al法で得られた化合物CI−A
Jを加水分解して一般式 −7− (但し R1およびWは前記と同一意味を有する)で示
されるアルキルオキサシリル酢酸誘導体とすることによ
りジすることができる。
以下1本発明の反応を詳細に説明する。
(al i去
化合物CIOの脱水閉環反応は・適当な溶媒中脱水剤を
作用させることにより実施することができる。脱水剤と
しては例えばオキシ塩化リン−三塩化リン、五塩化りン
、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、ホスゲン、
五酸化リン等を用いることができる。また、触媒的な脱
水剤としては。
作用させることにより実施することができる。脱水剤と
しては例えばオキシ塩化リン−三塩化リン、五塩化りン
、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、ホスゲン、
五酸化リン等を用いることができる。また、触媒的な脱
水剤としては。
P−1−ルエンスルホン酸、硫酸なども好適に用G)る
ことができる。溶媒としては例えばクロロホルム、塩化
メチレン、四JM 化炙素* ヘンセン、 ) Jl/
エン−キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等が用いらnる。本反応は一5〜130℃で、と
くに−5〜60℃で実施′するのが好18閂0361)
−511!1(3) ましい。
ことができる。溶媒としては例えばクロロホルム、塩化
メチレン、四JM 化炙素* ヘンセン、 ) Jl/
エン−キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等が用いらnる。本反応は一5〜130℃で、と
くに−5〜60℃で実施′するのが好18閂0361)
−511!1(3) ましい。
fbl法
fal法で得た化合物CI−a〕の加水分解;反応は・
適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用さ田ることによ
り実施することができる。酸としては1例えぼ塩酸、硫
酔などの鉱酸を用いることができ・またアルカリの例と
しては、たとえば水、や化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる
。溶媒としては俣1エバ水、アルカノール(r!A1え
ば゛メタノール、エタ/ −ル、 プロパツール等)、
テトラヒドロ7ラン、ジオキサンもしく(誹こイ′1.
らのハ合溶f1¥を使用することができる。反応は、0
〜100℃、とく蓼こ10〜30℃で実施するのが好ま
しい。
適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用さ田ることによ
り実施することができる。酸としては1例えぼ塩酸、硫
酔などの鉱酸を用いることができ・またアルカリの例と
しては、たとえば水、や化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる
。溶媒としては俣1エバ水、アルカノール(r!A1え
ば゛メタノール、エタ/ −ル、 プロパツール等)、
テトラヒドロ7ラン、ジオキサンもしく(誹こイ′1.
らのハ合溶f1¥を使用することができる。反応は、0
〜100℃、とく蓼こ10〜30℃で実施するのが好ま
しい。
尚1本発明の原糾化合物C[Jも新(q化合物であり1
例えば下記反応式で示される方法ICより製造すること
ができる。
例えば下記反応式で示される方法ICより製造すること
ができる。
9−
(但し・R5は低級アルキル基を表わし・ガはハロゲン
原子または基R”−COOを表わし X2およびx3は
ハロゲン原子を表わし Hl、R2およびR4は前記と
同一意味を有する。) すなわち、脂肪族カルボン酸類化合物CI[J (例え
ば酸ハライド、酸無水物)とイソシアノ酢酸エステル辞
〕とを適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば゛
ラジウムメトキシド。第三級ブトキシカリウム、l、8
−ジアザビシクロ[5,4゜OJウンデセン−7〕の存
在下約−50℃〜50℃で反応させることによりオキ廿
ゾールカルボン酸類化合物CVJを碍、該化合物〔■」
を水酸化ナト10− リウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属でケ
ン化した(約20〜50℃)後中和してオキサゾールカ
ルボン酸〔■〕を得、このカルボン酸〔■〕を鉱e(例
えば°2N塩酸メタ/−ル)で処理トン する(約40〜80℃]ことにより′Tミノγケ坤化合
物〔■〕を得る。また、この化合物〔■1は化合物CV
Jを例えば4N塩酸等の鉱酸と約50〜80”Clこ加
熱するなどの酸加水分解することによっても得ることが
できる。次いで化合物〔■Jを適当f、(溶媒(例えば
酢酸エチル、ベンゼンf、(ど)・lJ、塩基(例えば
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属〕の存在下ベン
ゾイルハライド類化合物〔■〕とぜ 一20〜20℃で反応さヰることによりfl−ベンゾイ
ルアミン類化合物CIXJを得、さらに該化合物〔■〕
とハロゲノ酢酸エステル〔X〕とを適当な溶媒(例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど)中、
塩基(例えば水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、
第三級ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等〕の存在
ドに約−50−11− 〜30℃で反応さぜることIこより、3−ベンゾイルア
ミノプロピオン酸誘尋体〔江コを得ることができる。
原子または基R”−COOを表わし X2およびx3は
ハロゲン原子を表わし Hl、R2およびR4は前記と
同一意味を有する。) すなわち、脂肪族カルボン酸類化合物CI[J (例え
ば酸ハライド、酸無水物)とイソシアノ酢酸エステル辞
〕とを適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば゛
ラジウムメトキシド。第三級ブトキシカリウム、l、8
−ジアザビシクロ[5,4゜OJウンデセン−7〕の存
在下約−50℃〜50℃で反応させることによりオキ廿
ゾールカルボン酸類化合物CVJを碍、該化合物〔■」
を水酸化ナト10− リウム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属でケ
ン化した(約20〜50℃)後中和してオキサゾールカ
ルボン酸〔■〕を得、このカルボン酸〔■〕を鉱e(例
えば°2N塩酸メタ/−ル)で処理トン する(約40〜80℃]ことにより′Tミノγケ坤化合
物〔■〕を得る。また、この化合物〔■1は化合物CV
Jを例えば4N塩酸等の鉱酸と約50〜80”Clこ加
熱するなどの酸加水分解することによっても得ることが
できる。次いで化合物〔■Jを適当f、(溶媒(例えば
酢酸エチル、ベンゼンf、(ど)・lJ、塩基(例えば
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属〕の存在下ベン
ゾイルハライド類化合物〔■〕とぜ 一20〜20℃で反応さヰることによりfl−ベンゾイ
ルアミン類化合物CIXJを得、さらに該化合物〔■〕
とハロゲノ酢酸エステル〔X〕とを適当な溶媒(例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど)中、
塩基(例えば水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、
第三級ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等〕の存在
ドに約−50−11− 〜30℃で反応さぜることIこより、3−ベンゾイルア
ミノプロピオン酸誘尋体〔江コを得ることができる。
実験例 1
(脂質低下作用)
検体をラット用粉末飼料に混合しく検体含訃=50η幅
)、該混合物をSD系雄性ラット(体重:1?、0〜1
40り、1群5匹]に1週間自由摂取させた段、ニー早
ル麻酔丁に曜1部より採血し・その俊速やかにII’F
臓を摘出して肝1161を測定した。一方、採取した血
液を用いて血清コレステロール量をザック法〔アメII
カン・ジャーナル・オブ・クリニカル・パッソロジイー
、24:pp1307(1954)Jにより、また皿清
トリグリセリド量ヲパン ハングル・チルバーシュミッ
ト法〔ジャーナル・オブ・ラボラI・リー・アンド・ク
リニカル豐メデイシン・50 :pp152(1957
)コ醗こよりカ11定した。これらの結果から下式によ
り血清コレステロール3よび血清トリグリセリド低下率
、及び肝相対改臂増加率をめた。血清特開昭GO−51
111’(4) 脂質低下作用の結果は下記第1表の通りでA)る。
)、該混合物をSD系雄性ラット(体重:1?、0〜1
40り、1群5匹]に1週間自由摂取させた段、ニー早
ル麻酔丁に曜1部より採血し・その俊速やかにII’F
臓を摘出して肝1161を測定した。一方、採取した血
液を用いて血清コレステロール量をザック法〔アメII
カン・ジャーナル・オブ・クリニカル・パッソロジイー
、24:pp1307(1954)Jにより、また皿清
トリグリセリド量ヲパン ハングル・チルバーシュミッ
ト法〔ジャーナル・オブ・ラボラI・リー・アンド・ク
リニカル豐メデイシン・50 :pp152(1957
)コ醗こよりカ11定した。これらの結果から下式によ
り血清コレステロール3よび血清トリグリセリド低下率
、及び肝相対改臂増加率をめた。血清特開昭GO−51
111’(4) 脂質低下作用の結果は下記第1表の通りでA)る。
また・肝相対市渣増加率については、クロフィブレート
は12鴫であったが本発明化合物群はいずれも実質的に
肝相対重蹟の増加を示さなかった。
は12鴫であったが本発明化合物群はいずれも実質的に
肝相対重蹟の増加を示さなかった。
第1表
13−
実験例 2
(血小板凝集抑制作用J
エーテル麻酔したSD系雄性ラット(体6:250〜3
00!i’)の腹部大動脈より血液を採取し・直ちに該
血液9容を3.8%クエン酸三ナトリウ14− ム水溶液1容と混和した後、遠心分nI’ (5CI
Q Xり、5分間〕シ、その上層を採取1.て多血小板
血漿(PRP )を調製した。残存血液を更に遠心分離
(J 0OOX!7.10分間)シ、その上層を採取し
て乏面小板血漿(PPP )を調製した。PRPの面小
板数はpppで希釈して8〜10 X J O’*el
ls/+mflに調整した。凝集測定針(シエンコ社、
0P−247−D 型)のセルにL記で調製したPRP
200μFと検体溶液?5μlを取り、37℃、llA
Qrpmで2汁間前培養した後、ホルムヒンらの万:去
〔ビオキミ力・工・ビオフイジ力・アクタ、186゜p
P254(1969)Jで調製したコラーゲンけA、r
Q液(10047m1 + 25 /leを加ニーr
1fFl小坂σ集を起こさせ1こ。凝集能の測定はボー
ンの方法〔ネイチャー、L見4 、PP927 (19
62)Jに従って行ない、下式により簡小坂d集抑制率
をめて抑制率が10<未満のものを1−1 、1 (1
< jgI上のものを(柚と判定しに。その結果は下記
、52表の通りである。
00!i’)の腹部大動脈より血液を採取し・直ちに該
血液9容を3.8%クエン酸三ナトリウ14− ム水溶液1容と混和した後、遠心分nI’ (5CI
Q Xり、5分間〕シ、その上層を採取1.て多血小板
血漿(PRP )を調製した。残存血液を更に遠心分離
(J 0OOX!7.10分間)シ、その上層を採取し
て乏面小板血漿(PPP )を調製した。PRPの面小
板数はpppで希釈して8〜10 X J O’*el
ls/+mflに調整した。凝集測定針(シエンコ社、
0P−247−D 型)のセルにL記で調製したPRP
200μFと検体溶液?5μlを取り、37℃、llA
Qrpmで2汁間前培養した後、ホルムヒンらの万:去
〔ビオキミ力・工・ビオフイジ力・アクタ、186゜p
P254(1969)Jで調製したコラーゲンけA、r
Q液(10047m1 + 25 /leを加ニーr
1fFl小坂σ集を起こさせ1こ。凝集能の測定はボー
ンの方法〔ネイチャー、L見4 、PP927 (19
62)Jに従って行ない、下式により簡小坂d集抑制率
をめて抑制率が10<未満のものを1−1 、1 (1
< jgI上のものを(柚と判定しに。その結果は下記
、52表の通りである。
−15−
ぶ 2 衣
(llIX小仮d集抑制作用)
、該けん制波をSD系雄″i!IEう・ノド(1群4匹
〕1こ1泪日九〇−51111(5) 経口投与(投与ffi:100)−*sti+シた。検
体投q1時間後、エーテル麻静Fに1左記大動脈より血
液を採取した。血液採取後、実験倒2と副棟1こ処ノ1
Pした。I能測P下式によQ血小板4集抑制率を摩出し
た。その結果は下記第3表の通りである。
〕1こ1泪日九〇−51111(5) 経口投与(投与ffi:100)−*sti+シた。検
体投q1時間後、エーテル麻静Fに1左記大動脈より血
液を採取した。血液採取後、実験倒2と副棟1こ処ノ1
Pした。I能測P下式によQ血小板4集抑制率を摩出し
た。その結果は下記第3表の通りである。
易 3 表
参考例 】
3−(4−クロロペンゾイルアミノ)−3−イソブチリ
ルプロピオン酸工千ル101をジメ)Jレボlレム−r
ミド30 mlに溶解し、占亥溶を皮にオキシ塩化リン
フ、17を0〜5℃で徐々に滴下し、11)温度17− で3時間、さらに室温で2時間かく拌する。反応終了後
、混合物を水中に注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を
中性とし9次いで酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗
、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノール
から再結晶することにより、2−C2−C4−クロロフ
ェニル)−5−イツプロビル−4−オキサシリル〕酢酸
エチル7゜5gを得る。収率79.4幅 mp、7.0〜71℃ I RyNuj” ((7B”) : 1725ax 参考例 2〜7 参考例1と同様にして下記に示す化合物を合成した。
ルプロピオン酸工千ル101をジメ)Jレボlレム−r
ミド30 mlに溶解し、占亥溶を皮にオキシ塩化リン
フ、17を0〜5℃で徐々に滴下し、11)温度17− で3時間、さらに室温で2時間かく拌する。反応終了後
、混合物を水中に注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を
中性とし9次いで酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗
、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノール
から再結晶することにより、2−C2−C4−クロロフ
ェニル)−5−イツプロビル−4−オキサシリル〕酢酸
エチル7゜5gを得る。収率79.4幅 mp、7.0〜71℃ I RyNuj” ((7B”) : 1725ax 参考例 2〜7 参考例1と同様にして下記に示す化合物を合成した。
L21 :2− (2−フェニル−5−イソプロピル−
4−オキサシリル〕酢酸エチル mp、37〜38℃ I Rl”ujol(m−) ’: 1730(3)2
−[2−C4−フルオロフェニル)−5−インフロピル
ー4−オキサシリル] 酢Klt x q−ルmp、5
9−60℃ 18− I Rν21(ci”) =1725 +41 2− c 2− c 4−クロロ7ヱニル)−
5−インブチル−4−オキサシリルJ酢酸エチルmp、
56〜57℃ r R、N:iSl (d″):1730.1645t
51 2−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソ
ブチル−4−オキサシリルJ酢酸工千ルmp、60〜6
1℃ I R、N、;、li:l (ン):1730.]64
3fG12−[:2−(4−クロロフェニル)−5−メ
午ルー4−オキ井ゾリルJ酢酸エチルmp・ 69〜7
0℃ IRシーx1(cm”)、: 1725.1645+7
12−C2−(4−クロロフェニル)−5−〇−ペンチ
ルー4−オキサシリルJ酢eエチルInP−52−53
℃ !R−リ鰺1(層”):]72h、1645参考例 8 2−(:2−(4−クロロフェニル)−5−イソプロピ
ル−4−オキサシリル〕酢酸エチル67を−19− メタ/−ル1004と水1(Jdとの混液にとかし・こ
乙に水酸化カリウム4.4g−を加え、室温で10時間
かく拌する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮してメ
タノールを留去する。残在に水を加え・ついで濃塩酸を
加えて液性を酸性(PH23とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水6L・乾ヅ、論後減圧下に溶媒を留去す
る。残在をエタノールから再結晶することにより、2−
1:2−+4−クロロフェニル)−5−イソプロピル−
4−オーt−11−ゾリルJ酢(fl 59を得る。収
率91.7%111p、171〜172℃ I Rv Nu−)”Ccm′勺 :1720参考例
9〜13 参考例8と同様にしてF記に示す化合物を合成した。
4−オキサシリル〕酢酸エチル mp、37〜38℃ I Rl”ujol(m−) ’: 1730(3)2
−[2−C4−フルオロフェニル)−5−インフロピル
ー4−オキサシリル] 酢Klt x q−ルmp、5
9−60℃ 18− I Rν21(ci”) =1725 +41 2− c 2− c 4−クロロ7ヱニル)−
5−インブチル−4−オキサシリルJ酢酸エチルmp、
56〜57℃ r R、N:iSl (d″):1730.1645t
51 2−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソ
ブチル−4−オキサシリルJ酢酸工千ルmp、60〜6
1℃ I R、N、;、li:l (ン):1730.]64
3fG12−[:2−(4−クロロフェニル)−5−メ
午ルー4−オキ井ゾリルJ酢酸エチルmp・ 69〜7
0℃ IRシーx1(cm”)、: 1725.1645+7
12−C2−(4−クロロフェニル)−5−〇−ペンチ
ルー4−オキサシリルJ酢eエチルInP−52−53
℃ !R−リ鰺1(層”):]72h、1645参考例 8 2−(:2−(4−クロロフェニル)−5−イソプロピ
ル−4−オキサシリル〕酢酸エチル67を−19− メタ/−ル1004と水1(Jdとの混液にとかし・こ
乙に水酸化カリウム4.4g−を加え、室温で10時間
かく拌する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮してメ
タノールを留去する。残在に水を加え・ついで濃塩酸を
加えて液性を酸性(PH23とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水6L・乾ヅ、論後減圧下に溶媒を留去す
る。残在をエタノールから再結晶することにより、2−
1:2−+4−クロロフェニル)−5−イソプロピル−
4−オーt−11−ゾリルJ酢(fl 59を得る。収
率91.7%111p、171〜172℃ I Rv Nu−)”Ccm′勺 :1720参考例
9〜13 参考例8と同様にしてF記に示す化合物を合成した。
(912−(2−フェニル−5−イソプロピル−4−オ
キサシリル)酢酸 rn p、’141〜143℃ IRν ”((−rR)、1725 ax 01 2−C2−<4−フルオロフェニル)−5特開口
UGO−51111(6) −インプロピル−4−オキ廿ゾリルー1酢酸mp、13
7−138℃ IRシー!:1(ci”):1725 fill 2− C2−(4−フルオロフェニル)−5
−インブチルー4−オキ廿ゾリルJ酢rψmP、125
−126℃ IRシー;’(ai”):17]9 ++2 2− C2−(4−クロロフェニル)−5−メ
チル−4−オキーナゾリル〕酢叫 mp、J60−161”C IRν弘ρ1(cil):1695 11312−〔2−(4−クロロフェニルツー5−n−
ペンチル−4−オキ廿ゾリル〕酢酸mp、136〜13
7℃ I RvNraj’x’ (am”) : 1705原
料化合物の製造例 製造例 1 (1) ナトリウムメチラート13.75’をジメチル
ホルムアミド200d!こ溶解し、−50〜−40℃に
冷却後イソシアノ酢酸メチル19.45’を滴下21− で液性をPH3〜4とし、ついで減圧下に溶媒を留去す
る。残在を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素すh IIウ
ム水および水で洗浄し、屹燥する。減圧下に溶媒を留去
することにより、5−イソプロピル−4−メトキシカル
ボニルオキサゾール23.12を得る。収率70.0% mp、49〜50℃ r Rv”、j、’:’ (c+i”) :3140.
3090.1700゜J660,1615 +21 fl+で脚したオキ娃ゾール誘導体2 :3.
l !?をメタ/−ル200−および水200m1の
混液にとかし、これに水酸化カリウム15.39を加え
て一夜室温でかく拌する。メタノールを減圧下に留去し
、残在に火を加えてとかし、濃塩酸で液性をPH2〜3
とし、析出する結晶を酢酸エチルで抽出層を水洗、乾丈
・羽後溶媒を留去することにより、5−イソプロピル−
4−オキ廿ゾールカルボン酸18rを得る。収率85.
3鴫 22− mp、 136−137℃ I R”尤’ (ci’) : 3120.170(1
,1635+31 +21で製した4−オキサゾールカ
ルボンへ132と4N塩酸6ornlの混合物を4時間
加熱還流する。反応終了後、減圧下に濃ff1L、、残
査にアセトンを加えて結晶化させ、ろ取し、アセトンで
洗浄することにより、イソブチ11ルゾFルアミン・塩
酸塩9!7を得る。収率78.3幅 mp、 154−1’55℃ ” RvN言’ (ci’): 1722.1686.
1644゜590 +41 f3+で製したアミン塩酸塩4V、炭酸水素ナ
トリウム9.8F、酢酸エチル200 mlおよび水1
00−の混合物を5〜IQ”Cに冷却し、コf’1C4
−クロロベンゾイルクロリド4.5yをかくはん丁番?
−滴下する。さら多こ室温で3時180かく拌々、酢酸
エチルJRを分取し、水洗後乾燥する。減1)E ’F
に溶媒を留去することfこより、N−(4−クロロベン
ゾイル)イソブチリルメチルアミン6.1 !i’ f
rn ロ。
キサシリル)酢酸 rn p、’141〜143℃ IRν ”((−rR)、1725 ax 01 2−C2−<4−フルオロフェニル)−5特開口
UGO−51111(6) −インプロピル−4−オキ廿ゾリルー1酢酸mp、13
7−138℃ IRシー!:1(ci”):1725 fill 2− C2−(4−フルオロフェニル)−5
−インブチルー4−オキ廿ゾリルJ酢rψmP、125
−126℃ IRシー;’(ai”):17]9 ++2 2− C2−(4−クロロフェニル)−5−メ
チル−4−オキーナゾリル〕酢叫 mp、J60−161”C IRν弘ρ1(cil):1695 11312−〔2−(4−クロロフェニルツー5−n−
ペンチル−4−オキ廿ゾリル〕酢酸mp、136〜13
7℃ I RvNraj’x’ (am”) : 1705原
料化合物の製造例 製造例 1 (1) ナトリウムメチラート13.75’をジメチル
ホルムアミド200d!こ溶解し、−50〜−40℃に
冷却後イソシアノ酢酸メチル19.45’を滴下21− で液性をPH3〜4とし、ついで減圧下に溶媒を留去す
る。残在を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素すh IIウ
ム水および水で洗浄し、屹燥する。減圧下に溶媒を留去
することにより、5−イソプロピル−4−メトキシカル
ボニルオキサゾール23.12を得る。収率70.0% mp、49〜50℃ r Rv”、j、’:’ (c+i”) :3140.
3090.1700゜J660,1615 +21 fl+で脚したオキ娃ゾール誘導体2 :3.
l !?をメタ/−ル200−および水200m1の
混液にとかし、これに水酸化カリウム15.39を加え
て一夜室温でかく拌する。メタノールを減圧下に留去し
、残在に火を加えてとかし、濃塩酸で液性をPH2〜3
とし、析出する結晶を酢酸エチルで抽出層を水洗、乾丈
・羽後溶媒を留去することにより、5−イソプロピル−
4−オキ廿ゾールカルボン酸18rを得る。収率85.
3鴫 22− mp、 136−137℃ I R”尤’ (ci’) : 3120.170(1
,1635+31 +21で製した4−オキサゾールカ
ルボンへ132と4N塩酸6ornlの混合物を4時間
加熱還流する。反応終了後、減圧下に濃ff1L、、残
査にアセトンを加えて結晶化させ、ろ取し、アセトンで
洗浄することにより、イソブチ11ルゾFルアミン・塩
酸塩9!7を得る。収率78.3幅 mp、 154−1’55℃ ” RvN言’ (ci’): 1722.1686.
1644゜590 +41 f3+で製したアミン塩酸塩4V、炭酸水素ナ
トリウム9.8F、酢酸エチル200 mlおよび水1
00−の混合物を5〜IQ”Cに冷却し、コf’1C4
−クロロベンゾイルクロリド4.5yをかくはん丁番?
−滴下する。さら多こ室温で3時180かく拌々、酢酸
エチルJRを分取し、水洗後乾燥する。減1)E ’F
に溶媒を留去することfこより、N−(4−クロロベン
ゾイル)イソブチリルメチルアミン6.1 !i’ f
rn ロ。
収率87.5 <
−23−
mp、118〜119’C
I RνNuj01(G11’): 3:13Q、3J
00.1720゜ 640 (51’ +41で製したN−アシルアミン6.11の
ジメチルホルムアミド3〇−溶液に、かく押下61%水
素化ナトリウム1.4f!を−50〜−40℃テ加え、
ついでモノブロモI!i¥i酸エチル6.01を同高で
加え、ついで温度を徐々に約0℃まで上昇させ。
00.1720゜ 640 (51’ +41で製したN−アシルアミン6.11の
ジメチルホルムアミド3〇−溶液に、かく押下61%水
素化ナトリウム1.4f!を−50〜−40℃テ加え、
ついでモノブロモI!i¥i酸エチル6.01を同高で
加え、ついで温度を徐々に約0℃まで上昇させ。
さらに反応液が透明になるまでかくはんする。反応終了
後、酢酸で中和し。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗後乾燥する。滅王下に溶媒を留去し、残在をイソプロ
ピルエーテル・n−ヘキサンン酸エチル7.57を得る
。収率92.0”<ITIP、42〜44℃ ” Rv、nax (Cal+”): 3330.17
20,1640製造例 2〜7 製造例1に準じて下記の化合物を合成した。
後、酢酸で中和し。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗後乾燥する。滅王下に溶媒を留去し、残在をイソプロ
ピルエーテル・n−ヘキサンン酸エチル7.57を得る
。収率92.0”<ITIP、42〜44℃ ” Rv、nax (Cal+”): 3330.17
20,1640製造例 2〜7 製造例1に準じて下記の化合物を合成した。
(2)3−ベンゾイルアミノ−3−インブチリル1倶昭
fEO−51111(7) プロピオン庸エチル mp、 44〜46℃ I RV鷲’; (ci’): 3270.1720.
1640(313−(4−フルオロベンゾイルアミノ)
−3−インブチリルプロピオン薯エチル I RWfR,” (ci’) : 3330.l72
0j413−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−イ
ンバレリルプロピオン酸エチル mp−61〜63℃〔分解〕 I RV”、、”、’:’ (cyn”) 二 329
0 +3050 +1780 +725 (313−(4−フルオロベンゾイルアミノ」−3−(
7バレリルプロビオン酸エチル I RV吉: (ci’): 331.0.]720,
163Of613−(4−クロロペンゾイルアミノ]−
3−アセチルプロピオン酸エチル +11p、57−59℃ I Ry”j01’(ai’) : 3300 、l
720−1630t7)3−(4−クロロベンゾイルア
ミノ)−3−n−カプロイルプロピオン酸エチル 25− m、p、67〜69 ℃
fEO−51111(7) プロピオン庸エチル mp、 44〜46℃ I RV鷲’; (ci’): 3270.1720.
1640(313−(4−フルオロベンゾイルアミノ)
−3−インブチリルプロピオン薯エチル I RWfR,” (ci’) : 3330.l72
0j413−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−イ
ンバレリルプロピオン酸エチル mp−61〜63℃〔分解〕 I RV”、、”、’:’ (cyn”) 二 329
0 +3050 +1780 +725 (313−(4−フルオロベンゾイルアミノ」−3−(
7バレリルプロビオン酸エチル I RV吉: (ci’): 331.0.]720,
163Of613−(4−クロロペンゾイルアミノ]−
3−アセチルプロピオン酸エチル +11p、57−59℃ I Ry”j01’(ai’) : 3300 、l
720−1630t7)3−(4−クロロベンゾイルア
ミノ)−3−n−カプロイルプロピオン酸エチル 25− m、p、67〜69 ℃
Claims (1)
- (1)一般式 (但し R1は低級アルキル基を表わし R2は水素原
子土几はハロゲン原子を表わし R3は水素原子または
低級アルキル基を表わす。] で示さnるアルキルオキ廿ゾリル酢酸誘導体もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗脂血剤
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15874883A JPS6051111A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 抗脂血剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15874883A JPS6051111A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 抗脂血剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6051111A true JPS6051111A (ja) | 1985-03-22 |
JPH0449B2 JPH0449B2 (ja) | 1992-01-06 |
Family
ID=15678466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15874883A Granted JPS6051111A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | 抗脂血剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6051111A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992009586A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Active oxygen inhibitor |
US8354439B2 (en) | 1996-09-30 | 2013-01-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion |
-
1983
- 1983-08-30 JP JP15874883A patent/JPS6051111A/ja active Granted
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992009586A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Active oxygen inhibitor |
US5677319A (en) * | 1990-11-30 | 1997-10-14 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
US6080764A (en) * | 1990-11-30 | 2000-06-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
USRE37556E1 (en) | 1990-11-30 | 2002-02-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Superoxide radical inhibitor |
US8354439B2 (en) | 1996-09-30 | 2013-01-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for inhibition of cytokine production and agent for inhibition of cell adhesion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0449B2 (ja) | 1992-01-06 |
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