JPS60202820A - 抗脂血剤 - Google Patents
抗脂血剤Info
- Publication number
- JPS60202820A JPS60202820A JP6037684A JP6037684A JPS60202820A JP S60202820 A JPS60202820 A JP S60202820A JP 6037684 A JP6037684 A JP 6037684A JP 6037684 A JP6037684 A JP 6037684A JP S60202820 A JPS60202820 A JP S60202820A
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- Japan
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- lower alkyl
- formula
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗脂血剤に関し、更に詳しくは一般式原子又は
低級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、環Ａはフェニル基又Ｇｔハロゲノフェ
ニル基を表わす。）で示されるフリルオキサシリル酢ｐ
！！ｌ＃ｆ７Ｊ導体もしくはその薬理的に許容しうる塩
を有効成分としてなる抗８１面剤に関する。
低級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子又は低級アル
キル基を表わし、環Ａはフェニル基又Ｇｔハロゲノフェ
ニル基を表わす。）で示されるフリルオキサシリル酢ｐ
！！ｌ＃ｆ７Ｊ導体もしくはその薬理的に許容しうる塩
を有効成分としてなる抗８１面剤に関する。
動脈硬化症の主要原因として高脂血症が考えられており
、この高脂血症の治療、予防の為従来より１例えばデキ
ストランサルフェート、シンフイプレート〔化学名：２
−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
１．３−プロパンジイルエステル〕、ニコモール〔化学
名：２，２，６．６−テキシ］−２−メチルプロピオン
酸エチルエステル〕及びビタミンＥ・ニコチン酸塩等の
抗脂血剤が用いられている。
、この高脂血症の治療、予防の為従来より１例えばデキ
ストランサルフェート、シンフイプレート〔化学名：２
−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
１．３−プロパンジイルエステル〕、ニコモール〔化学
名：２，２，６．６−テキシ］−２−メチルプロピオン
酸エチルエステル〕及びビタミンＥ・ニコチン酸塩等の
抗脂血剤が用いられている。
本発明者らは、より優れた抗脂血剤を開発すべく種々研
究を重ねた結果、一般式ＣＩ）で示されるフリルオキサ
シリル酢酸誘導体が優れた血清コレステロール低下作用
及び血清トリグリセリド低下作用を有することを見い出
すと共に、化合物（Ｉ）は肝機能障害などの副作用が少
なく、シかも血小板凝集抑制作用をも兼ねそなえており
、抗脂血剤として極めて有用な化合物であることを見い
出し、本発明を完成するに至った。すなわち１本発明は
フリルオキサシリル酢酸誘導体（Ｉ）もしくはその薬理
的に許容しつる塩を有効成分として成る抗脂血剤である
。
究を重ねた結果、一般式ＣＩ）で示されるフリルオキサ
シリル酢酸誘導体が優れた血清コレステロール低下作用
及び血清トリグリセリド低下作用を有することを見い出
すと共に、化合物（Ｉ）は肝機能障害などの副作用が少
なく、シかも血小板凝集抑制作用をも兼ねそなえており
、抗脂血剤として極めて有用な化合物であることを見い
出し、本発明を完成するに至った。すなわち１本発明は
フリルオキサシリル酢酸誘導体（Ｉ）もしくはその薬理
的に許容しつる塩を有効成分として成る抗脂血剤である
。
例えば、ラットに検体含有飼料を１週間摂取させた後、
血清トリグリセリド量を測定したところ、２−（２−（
４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−４−オキ
サシリルツー２−メチルプロピオンｅ及ｃＦ２−Ｃ２−
（４−クロロフェニル）−５−１３−７ｊｌル】−４−
オキサシリル〕プロピオン酸エチルエステルはそれぞれ
５４％、４５幅の血清トリグリセリド低下率を示した。
血清トリグリセリド量を測定したところ、２−（２−（
４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−４−オキ
サシリルツー２−メチルプロピオンｅ及ｃＦ２−Ｃ２−
（４−クロロフェニル）−５−１３−７ｊｌル】−４−
オキサシリル〕プロピオン酸エチルエステルはそれぞれ
５４％、４５幅の血清トリグリセリド低下率を示した。
一方。
グロフイプレートの血清トリグリセリド低下率は１６鴫
であった。
であった。
又１本発明に係る上記フリルオキサシリル酢酸誘導体（
Ｉ）は毒性が低く、安全性が高い。例えば゛、２−（２
−（４−クロロフェニル）−５−（２−７リル〕−４−
オキサシリル〕プロピオン酸ｎ霞ルチルエステルをマウ
スに経口投与した場合、該化合物の最大耐量は２０００
ｍ？ｙＫｇ以上であった。
Ｉ）は毒性が低く、安全性が高い。例えば゛、２−（２
−（４−クロロフェニル）−５−（２−７リル〕−４−
オキサシリル〕プロピオン酸ｎ霞ルチルエステルをマウ
スに経口投与した場合、該化合物の最大耐量は２０００
ｍ？ｙＫｇ以上であった。
本発明に係るフリルオキサシリル酢酸誘導体としては１
例えば一般式〔工〕において Ｒ１がメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、Ｒ１が水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり Ｈｍが水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、環Ａがフェニル基又は４−グロロ７工
二ル基、４−フルオロフェニル基の如きハロゲノフェニ
ル基である化合物を挙げることができる。これらのうち
好ましい化合物としては０例えば一般ニル基である化合
物を挙げることができる。
例えば一般式〔工〕において Ｒ１がメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、Ｒ１が水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり Ｈｍが水素原子又はメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、環Ａがフェニル基又は４−グロロ７工
二ル基、４−フルオロフェニル基の如きハロゲノフェニ
ル基である化合物を挙げることができる。これらのうち
好ましい化合物としては０例えば一般ニル基である化合
物を挙げることができる。
尚、一般式ＣＩ）においてＲ１が低級アルキル基であり
１１が水素原子である化合物及びＲ”入Ｒ”が互いに
異なる低級アルキル基である化合物には、それぞれ２種
の光学異性体が存在しうるが、本発明に係る化合物ＣＩ
）はかかる光学異性体あるし１はその混合物であるラセ
ミ体のいずれをも含むものである。
１１が水素原子である化合物及びＲ”入Ｒ”が互いに
異なる低級アルキル基である化合物には、それぞれ２種
の光学異性体が存在しうるが、本発明に係る化合物ＣＩ
）はかかる光学異性体あるし１はその混合物であるラセ
ミ体のいずれをも含むものである。
本発明に係る化合物（Ｉ）にＢいてＲ３カ示される基が
水素原子である場合には、該化合物ＣＩ）を医薬として
使用する場合、遊離カルボン酸の形でも使用できるが、
その薬理的に許容しうる塩の形で使用することもできる
。このような塩としては。
水素原子である場合には、該化合物ＣＩ）を医薬として
使用する場合、遊離カルボン酸の形でも使用できるが、
その薬理的に許容しうる塩の形で使用することもできる
。このような塩としては。
例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカ１１金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン
の如き塩基性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩な
どが適している。
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン
の如き塩基性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩な
どが適している。
本発明の化合物ＣＩ）を医薬として用いる場合。
経口的にも非経口的にも投与することができる。
本発明の化合物ＣＩ）を経口的に投与する場合は。
倒え１ｆ錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等とすること
ができ、それらは慣用の賦形剤１例えば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ジャガイ
モでんぷん、砂塘、ラクトース、タルグ、ステアリン酸
マグネシウム等を含有していてもよい。また、水性もし
くは油性けん濁剤、溶液、シロップ、エリキシル剤等の
液剤としてもよい。さらに、非経口的に投４する場合は
０例えば注射用！Ｉｉ剤、坐剤などとし、注射用製剤と
する場合は溶液又はけん濁液のような形態で弓えられ、
それらは注射用蒸留水、精油（例えば、ビーナツツ油、
とうもろこし油）或いは非水溶媒（例えば゛、ボ９５ヱ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、ラノリ
ン、ココナツツ油等）不含有していてもよい。
ができ、それらは慣用の賦形剤１例えば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ジャガイ
モでんぷん、砂塘、ラクトース、タルグ、ステアリン酸
マグネシウム等を含有していてもよい。また、水性もし
くは油性けん濁剤、溶液、シロップ、エリキシル剤等の
液剤としてもよい。さらに、非経口的に投４する場合は
０例えば注射用！Ｉｉ剤、坐剤などとし、注射用製剤と
する場合は溶液又はけん濁液のような形態で弓えられ、
それらは注射用蒸留水、精油（例えば、ビーナツツ油、
とうもろこし油）或いは非水溶媒（例えば゛、ボ９５ヱ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、ラノリ
ン、ココナツツ油等）不含有していてもよい。
また当該製剤は殺菌剤肇および（又は）防１ｘ剤。
安定剤等の補助剤を含むものでありでもよい。化合物Ｃ
Ｉ）の医薬用投与量は投与方法、患者の年齢、体重、状
！！および治療ずべき疾患によっても変動するが通常１
日当りの好ましい投与量は、経口投与の場合約０．１〜
約５０ηｙＫｇ 、とりわけ約５〜約２０ ＃／に９で
ある。
Ｉ）の医薬用投与量は投与方法、患者の年齢、体重、状
！！および治療ずべき疾患によっても変動するが通常１
日当りの好ましい投与量は、経口投与の場合約０．１〜
約５０ηｙＫｇ 、とりわけ約５〜約２０ ＃／に９で
ある。
本発明に係るフルオキザリル酢酸誘導体ＣＩ）は＋ａ＋
一般式 （但し Ｒ４は低級アルキル基を表わし、４Ａは前記と
同一意味を有する。］ で示される化合物をアルキル化反応に付して一般式 （但し Ｒ１、Ｒ＊ 、 Ｒ４及び環Ａは前記、と同一
意味を有する。］ で示される７１１ルオキサジノル酢酸誘導体とするか ｆｂｌ 上記ｆａｌ法で得られた化合物〔Ｉ−ａ ）を
加水分解して一般式 （但し Ｈｌ、Ｈｌ及び壜Ａは前記と同一意味を存する
。） で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体とする化合物
（ＩＦ）のアルキル化反応は、Ｊ当な溶媒中、＠基触媒
の存在下でアルキル化剤を作用させることにより実施す
ることができる。アルキル化剤としては例えば′ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、臭化ブチルの如きハロゲン化ア
ルキル、ジメチル硫酸エステルの如きジアルキルＭ酸エ
ステル等通常のアルキル化剤が使用できる。塩基触媒と
しては例え１ｒナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブ
チラードの如きアルカ１１金属アルコラード、水素化ナ
トリウムの如き水素化アルカリ金属、水酸化ナトＩＩウ
ム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属、ブチル
リチウムの如きアルキルアルカリ金属等を好適に用いる
ことができる。溶媒としては例えばテトラヒドロ７ラン
、ジブチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、エタノール、メタノールあるいはこれらの
混合物などを好適に用いることができる。反応温度は、
使用する溶媒、塩基触媒等により変動するが一般に′０ 一４ｏ２ｓｏ℃、とｏゎけ一４’ｉｔ’／−２ｏ℃ｒ好
ａに実施することができる。本反応においては、アルキ
ル化剤の使用量を適当に選択することにより４一般式Ｃ
Ｉ）に１いてＲ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が水素
原子である化合物あるいはＲ１及びＲ１が共に低級アル
キル基である化合物を製することができる。例えば゛、
原料化合物（ｎ）に対して約等モルのハロゲン化アルキ
ルを作用させることにより、一般式ＣＩ−ａ）において
Ｒ１が低級アルキル基で＄、ｒ＋−一が索童庸子アあス
化＾−ル髄すスｒｋＭできる。一方、Ｒ餅化合物（ｎ）
に対して２倍モル以上のハロゲン化アルキルを作用させ
ることにより一般式〔ニーａ〕においてＲ１及びＲ２が
共に低級アルキル基である化合物を製することもできる
。
一般式 （但し Ｒ４は低級アルキル基を表わし、４Ａは前記と
同一意味を有する。］ で示される化合物をアルキル化反応に付して一般式 （但し Ｒ１、Ｒ＊ 、 Ｒ４及び環Ａは前記、と同一
意味を有する。］ で示される７１１ルオキサジノル酢酸誘導体とするか ｆｂｌ 上記ｆａｌ法で得られた化合物〔Ｉ−ａ ）を
加水分解して一般式 （但し Ｈｌ、Ｈｌ及び壜Ａは前記と同一意味を存する
。） で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体とする化合物
（ＩＦ）のアルキル化反応は、Ｊ当な溶媒中、＠基触媒
の存在下でアルキル化剤を作用させることにより実施す
ることができる。アルキル化剤としては例えば′ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、臭化ブチルの如きハロゲン化ア
ルキル、ジメチル硫酸エステルの如きジアルキルＭ酸エ
ステル等通常のアルキル化剤が使用できる。塩基触媒と
しては例え１ｒナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブ
チラードの如きアルカ１１金属アルコラード、水素化ナ
トリウムの如き水素化アルカリ金属、水酸化ナトＩＩウ
ム、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属、ブチル
リチウムの如きアルキルアルカリ金属等を好適に用いる
ことができる。溶媒としては例えばテトラヒドロ７ラン
、ジブチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、エタノール、メタノールあるいはこれらの
混合物などを好適に用いることができる。反応温度は、
使用する溶媒、塩基触媒等により変動するが一般に′０ 一４ｏ２ｓｏ℃、とｏゎけ一４’ｉｔ’／−２ｏ℃ｒ好
ａに実施することができる。本反応においては、アルキ
ル化剤の使用量を適当に選択することにより４一般式Ｃ
Ｉ）に１いてＲ１が低級アルキル基であり、Ｒ２が水素
原子である化合物あるいはＲ１及びＲ１が共に低級アル
キル基である化合物を製することができる。例えば゛、
原料化合物（ｎ）に対して約等モルのハロゲン化アルキ
ルを作用させることにより、一般式ＣＩ−ａ）において
Ｒ１が低級アルキル基で＄、ｒ＋−一が索童庸子アあス
化＾−ル髄すスｒｋＭできる。一方、Ｒ餅化合物（ｎ）
に対して２倍モル以上のハロゲン化アルキルを作用させ
ることにより一般式〔ニーａ〕においてＲ１及びＲ２が
共に低級アルキル基である化合物を製することもできる
。
尚、一般式〔ニーａ〕においてＲ１及びＲ８が共に低級
アルキル化剤基る化合物は、原料化合物（ｎ）に対して
約等モルのハロゲン化アルキルを作用させて一旦一般式
（Ｉ−畠〕においてＲ１が低級アルキル基であり、Ｒ３
が水素原子である化合物を製し１次いで該化合物に等モ
ル以上のハロゲン化アルキルを作用させることによって
も製造でき、この場合アルキル化剤の種類を適宜選択す
ることにより。
アルキル化剤基る化合物は、原料化合物（ｎ）に対して
約等モルのハロゲン化アルキルを作用させて一旦一般式
（Ｉ−畠〕においてＲ１が低級アルキル基であり、Ｒ３
が水素原子である化合物を製し１次いで該化合物に等モ
ル以上のハロゲン化アルキルを作用させることによって
も製造でき、この場合アルキル化剤の種類を適宜選択す
ることにより。
一般式（Ｉ−４）においてＲ１及びＲ３が互いに異なる
低級アルキル基である化合物を裂することもできる。
低級アルキル基である化合物を裂することもできる。
ｆｂｌ法
ｔａｌ法で得た化合物ＣＩ−ａ）の加水分解反応は。
適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用させることによ
り実施することができるが、とりわけアルカリを用いて
実施するのが好ましい。酸としては、例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸を用いることができ、またアルカリの例とし
ては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。溶
媒としては例えば水、アルカノール（例えばメタノール
。
り実施することができるが、とりわけアルカリを用いて
実施するのが好ましい。酸としては、例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸を用いることができ、またアルカリの例とし
ては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属を好適に用いることができる。溶
媒としては例えば水、アルカノール（例えばメタノール
。
工タ／−ル、プロパ／−ル等］、テトラヒドロフラン、
ジオキサンもしくはこれらの混合・溶媒を使用すること
ができる。反応は、Ｏ℃〜１００℃２特に１ ’６’／
−ｓ ｏ℃で実施するのが好ましい。
ジオキサンもしくはこれらの混合・溶媒を使用すること
ができる。反応は、Ｏ℃〜１００℃２特に１ ’６’／
−ｓ ｏ℃で実施するのが好ましい。
尚０本発明に係る化合物（Ｉ）の原料化合物（Ｉｔ）は
１例えば゛下記反応式で示される方法により製造°する
ことができる。
１例えば゛下記反応式で示される方法により製造°する
ことができる。
Ａは前記と同一意味を有する】
実験例 １
（ＩＩＩ質低下作用）
検体をラット用粉末飼料に混合しく検体含ｕｋ：５０キ
鳴）、該混合物をＳＤ系雄性ラット（体霞：１２０〜１
４０ｆ、１群５匹］に１週間自由摂取させた後、エーテ
ル麻酔下に尾部より採血した。採取した血液を用いて血
清コレステロール量をザック法（アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・クリ二カルーバンロンイー、２４：ｐｐ１３
０７（１９５４））により、また血清トリグリセリド量
をパン、ハンプルーチルバージエミツト法Ｃジャーナル
・オプ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メゾ′イ
シン、５０：ＰＰ１５２（１９５７）Ｊにより測定した
。これらの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率をめた。血清ｆ１１ｆｆ低下作用
の結果は下記１１１表の励りである。
鳴）、該混合物をＳＤ系雄性ラット（体霞：１２０〜１
４０ｆ、１群５匹］に１週間自由摂取させた後、エーテ
ル麻酔下に尾部より採血した。採取した血液を用いて血
清コレステロール量をザック法（アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・クリ二カルーバンロンイー、２４：ｐｐ１３
０７（１９５４））により、また血清トリグリセリド量
をパン、ハンプルーチルバージエミツト法Ｃジャーナル
・オプ・ラボラトリ−・アンド・クリニカル・メゾ′イ
シン、５０：ＰＰ１５２（１９５７）Ｊにより測定した
。これらの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率をめた。血清ｆ１１ｆｆ低下作用
の結果は下記１１１表の励りである。
検体投手群のコレステロール値
又はトリグリセリド値
第 １ 表
実験例 ２
（血小板凝集抑制作用）
エーテル麻酔したＢＤ系雄性ラット（体重＝２５０〜３
００５’）の腹部大動脈より血液を採取し、直ちに該血
液９容を３．８嘆クエン峻三ナト１７ウム水溶液１容と
混和した後、遠心分離し、その上一層を採取して多血小
板血漿（Ｅ’ＲＰ）を調製した。残存血液を遠心分離し
、その上層を採取して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製し
た。ＰＲＰの血小板数はｐｐｐで希釈してｇ 〜Ｉ Ｑ
Ｘ Ｉ Ｑ’ ａｓｌｌ／−にｒｐｍで２分間前培養
した後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカエエ・ビオフ
イジカ・アクタ、１８６ 、ｐｐ２５４（１９６９））
でＩ！製したコラーゲンけん濁液２５ｇを加えて血小板
凝集を起こさせた。凝集能の測定はボーンの方法〔ネイ
チャー、［見４．ＰＰ９２７（１９６２））に従って行
ない、下式により血小板凝集抑制率をめて抑制率が１０
呪未満のものを（−）、１０％以上のものを（＋］と判
定した。その結果は下記第２表の通りである。
００５’）の腹部大動脈より血液を採取し、直ちに該血
液９容を３．８嘆クエン峻三ナト１７ウム水溶液１容と
混和した後、遠心分離し、その上一層を採取して多血小
板血漿（Ｅ’ＲＰ）を調製した。残存血液を遠心分離し
、その上層を採取して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製し
た。ＰＲＰの血小板数はｐｐｐで希釈してｇ 〜Ｉ Ｑ
Ｘ Ｉ Ｑ’ ａｓｌｌ／−にｒｐｍで２分間前培養
した後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカエエ・ビオフ
イジカ・アクタ、１８６ 、ｐｐ２５４（１９６９））
でＩ！製したコラーゲンけん濁液２５ｇを加えて血小板
凝集を起こさせた。凝集能の測定はボーンの方法〔ネイ
チャー、［見４．ＰＰ９２７（１９６２））に従って行
ない、下式により血小板凝集抑制率をめて抑制率が１０
呪未満のものを（−）、１０％以上のものを（＋］と判
定した。その結果は下記第２表の通りである。
第２表
参考例 １
水素化ナトリウム（パラフィン中６０１１量鴫］４．８
ｇのジメチルホルムアミド２００−ケン濁液に２−（２
−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリルノー４−
オキサジノル〕酢酸エチルニス７□７，８滴下ｆ６゜混
合物、−０谷冨。１７３０分間かく拌する。反応液に酢
！！！＋５−を加え１次いで溶媒を留去する。残金に酢
酸エチル６００−及び水５００−を加え、カ）く拌後分
液する。有機層を飽和！ｉ背水及び飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残金にエタ
ノール５０−を加え、析出物をろ取することにより２−
（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−
４−オキサゾリルジプロピオン酸エチルエステル３０．
４Ｍ’を無色針状晶として得る。
ｇのジメチルホルムアミド２００−ケン濁液に２−（２
−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリルノー４−
オキサジノル〕酢酸エチルニス７□７，８滴下ｆ６゜混
合物、−０谷冨。１７３０分間かく拌する。反応液に酢
！！！＋５−を加え１次いで溶媒を留去する。残金に酢
酸エチル６００−及び水５００−を加え、カ）く拌後分
液する。有機層を飽和！ｉ背水及び飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残金にエタ
ノール５０−を加え、析出物をろ取することにより２−
（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）−
４−オキサゾリルジプロピオン酸エチルエステル３０．
４Ｍ’を無色針状晶として得る。
収率８８％
鉦、Ｐ、９７℃〜９７．５℃
Ｉ Ｒｉ”壽” （ａｉｒ”） ： １７４ ＯＮ Ｍ
Ｒ（ＣＤＣ１ｍ Ｊδ： １．２０（３ｆ１．ｔ、Ｊ
−７，５Ｈｚ）。
Ｒ（ＣＤＣ１ｍ Ｊδ： １．２０（３ｆ１．ｔ、Ｊ
−７，５Ｈｚ）。
１、６３ （３Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、 ３
．８−４４（３日、ｍｌ。
．８−４４（３日、ｍｌ。
６．４３（Ｉ Ｈ、ｄ 、 ｄ 、 Ｊ−３，５及び１
．５Ｈ１） 。
．５Ｈ１） 。
６．６５（１ｆｉ、ｄ 、Ｊ−３，５Ｈ２３７，３２及
び７．９２（２Ｂ 、 ｅａａｈ。
び７．９２（２Ｂ 、 ｅａａｈ。
Ａ／Ｂ１．Ｊ、、、８Ｈ幻、７．４５（ＩＨ，ｄｄ 、
Ｊ−１，５Ｈ！ ＞ｕｓ ｍｌｌｓ ：３４５（Ｍ＋３ 参考例 ２〜６ 参考例１に準処して下記化合物を！Ｘｌ造した。
Ｊ−１，５Ｈ！ ＞ｕｓ ｍｌｌｓ ：３４５（Ｍ＋３ 参考例 ２〜６ 参考例１に準処して下記化合物を！Ｘｌ造した。
１
参考例７
ジメチルホルムアミド（５０ｄ）−テトラヒト０７ラン
＋３０ｎｊ）混液に、２−（２−（４−クロロフェニル
）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチ
ルエステル４．９７Ｆを溶解する。混合物を一１５℃に
冷却し、水素化ナトリウム（パラフィン中５０ｆｆｉ１
＜ ） ２．１６ Ｆを加える。該混合物を同温度で５
分間２′＋）＜拌した後ヨウ化メチル１．８６−を滴下
する。混合物を除々に昇温し、室温で５時間かく拌する
。酢＃１１−を加えた後テトラヒドロ７ランを留去する
。残金匹酢酸エチル３０〇−及び水２００−を加え振と
うした後有機層を分液する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水、＠和食塩水で順次洗浄後乾燥し濃縮Ｔる。残
金にエタノール２０−を加え析出物をろ取することによ
り２− （２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサシリルジ−２−メ千ルプａピオン酸
エチルエステル４．５（ｌを頷色針状晶として得る。収
率８４％ Ｍ、ｐ、８．９℃〜９０℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤｃＩｓ ）δ： １．０７（３Ｊｔ、
Ｊ＝７１１ｚ）。
＋３０ｎｊ）混液に、２−（２−（４−クロロフェニル
）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチ
ルエステル４．９７Ｆを溶解する。混合物を一１５℃に
冷却し、水素化ナトリウム（パラフィン中５０ｆｆｉ１
＜ ） ２．１６ Ｆを加える。該混合物を同温度で５
分間２′＋）＜拌した後ヨウ化メチル１．８６−を滴下
する。混合物を除々に昇温し、室温で５時間かく拌する
。酢＃１１−を加えた後テトラヒドロ７ランを留去する
。残金匹酢酸エチル３０〇−及び水２００−を加え振と
うした後有機層を分液する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水、＠和食塩水で順次洗浄後乾燥し濃縮Ｔる。残
金にエタノール２０−を加え析出物をろ取することによ
り２− （２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フ
リル）−４−オキサシリルジ−２−メ千ルプａピオン酸
エチルエステル４．５（ｌを頷色針状晶として得る。収
率８４％ Ｍ、ｐ、８．９℃〜９０℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤｃＩｓ ）δ： １．０７（３Ｊｔ、
Ｊ＝７１１ｚ）。
１．６８＋６Ｈ，ａ ）、４．０２（２Ｈ，ｑ 、Ｊ＝
７ｔｌｚ３６．４４（ＩＨ＋ｄｄ。
７ｔｌｚ３６．４４（ＩＨ＋ｄｄ。
Ｊ＝２及び４Ｈ２）、６．５９（ＩＦｌ、ｄ、、Ｔ＝４
Ｈり７．３４ ｗ７．９３（２Ｈｅａｃｈ 、 Ａｓ’
Ｂ＊’ 、 Ｊ＝９ＨＥ ）７．４４ＣｘＨ，ａ 、Ｊ
＝２血】 Ｍ Ｓ ｒｎ／ｅ ： ３５９ （Ｍ＋３参考例８ 参考例７に桑拠して下記化合物を製造した。
Ｈり７．３４ ｗ７．９３（２Ｈｅａｃｈ 、 Ａｓ’
Ｂ＊’ 、 Ｊ＝９ＨＥ ）７．４４ＣｘＨ，ａ 、Ｊ
＝２血】 Ｍ Ｓ ｒｎ／ｅ ： ３５９ （Ｍ＋３参考例８ 参考例７に桑拠して下記化合物を製造した。
２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（３−７リル
］−４−オキサゾクルツー２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステル（針状晶） １４、ｐ、７１℃〜７２℃ Ｉ Ｒνｎｕｊ０１（（２”） ： １７２０）Ｊ Ｓ
ａ＋／ｅ ： ３５９ （Ｍ＋）参考例 ９ 水（ＩＯＪ）−メタノール（５０ｒｎｌ）４液に２−（
２−（４−りａロフェニル）−５−（２−７ＩＦル］−
４−オキサシリルウプロピオン酸エチルエステル１．７
０９を溶解し、該混合物に水酸化カリウム１．１２ｙ’
を加える。混合物を６０℃で１時間かく拌する。反応終
了後メタノールを留去し。
］−４−オキサゾクルツー２−メチルプロピオン酸エチ
ルエステル（針状晶） １４、ｐ、７１℃〜７２℃ Ｉ Ｒνｎｕｊ０１（（２”） ： １７２０）Ｊ Ｓ
ａ＋／ｅ ： ３５９ （Ｍ＋）参考例 ９ 水（ＩＯＪ）−メタノール（５０ｒｎｌ）４液に２−（
２−（４−りａロフェニル）−５−（２−７ＩＦル］−
４−オキサシリルウプロピオン酸エチルエステル１．７
０９を溶解し、該混合物に水酸化カリウム１．１２ｙ’
を加える。混合物を６０℃で１時間かく拌する。反応終
了後メタノールを留去し。
残金に水３０−を加える。得られる水溶液をエーテルで
洗浄後、水溶液を１０呪塩酸でｐＨ３に調整する。該水
溶液を酢酸エチルで抽出し０ｍ出液を乾燥し濃縮する。
洗浄後、水溶液を１０呪塩酸でｐＨ３に調整する。該水
溶液を酢酸エチルで抽出し０ｍ出液を乾燥し濃縮する。
残金にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ取す
ることにより２−Ｃ２−（４−クロロフェニル）−５−
（２−７リル］−４−オキサシリル〕プロピオン酸１．
Ｏｖを得る。
ることにより２−Ｃ２−（４−クロロフェニル）−５−
（２−７リル］−４−オキサシリル〕プロピオン酸１．
Ｏｖを得る。
収率６４％
”、Ｐ、１８６℃〜１８７℃
Ｉ Ｒｕｎｕｊｏｌ（ｃｉｉ”） ： １７１ ＯＮ
Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤＣｌ５−Ｄ ） δ ： １
．６（３１１，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１２（１ｆ
ｆ、ｑ、Ｊ−７，５Ｈｚ） 、６．４７（ＩＬｍＪ。
Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤＣｌ５−Ｄ ） δ ： １
．６（３１１，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１２（１ｆ
ｆ、ｑ、Ｊ−７，５Ｈｚ） 、６．４７（ＩＬｍＪ。
６．８７（１■ｌｌＪ、７．１〜８．１１６Ｈ，ｎ＋３
゜Ｍ Ｓ ｒｎ／＊ ： ３１７ （Ｍ＋）参考例 １
０ 多考例９に準拠して下記化合物を製造した。
゜Ｍ Ｓ ｒｎ／＊ ： ３１７ （Ｍ＋）参考例 １
０ 多考例９に準拠して下記化合物を製造した。
２−（２−（４−クロロフェニル〕〜５−（２−フリル
）−４−オキサジノルジ−２−メチルプロピオン酸（針
状晶Ｉ Ｍ、ｐ、１８６℃〜１８９℃ Ｉ ＲＩ’ ｎｕ”１（ｉ’） ： １７２ ＯＮ Ｍ
Ｒ（ＤＩＪＳＯ−ｄｓ ）δ： １．６１（６Ｈ，ｓ
）、６．６〜７．０（２Ｈ，ｍ１７．５２及び７．９８
（２Ｈａａｏｈ 、 ＆Ｂ（、Ｊ＝８Ｈｚ ） 。
）−４−オキサジノルジ−２−メチルプロピオン酸（針
状晶Ｉ Ｍ、ｐ、１８６℃〜１８９℃ Ｉ ＲＩ’ ｎｕ”１（ｉ’） ： １７２ ＯＮ Ｍ
Ｒ（ＤＩＪＳＯ−ｄｓ ）δ： １．６１（６Ｈ，ｓ
）、６．６〜７．０（２Ｈ，ｍ１７．５２及び７．９８
（２Ｈａａｏｈ 、 ＆Ｂ（、Ｊ＝８Ｈｚ ） 。
７．８３（ｌ Ｉ′１． ｂｒｏａｄ ｓ ）Ｍ Ｓ
ｍ／ｅ ： ３３１ （Ｍ＋）（＋ｆｒ科化金化合物１
〕 例 １ ｉｌｌＮ−＋４−クロロベンゾイル）−（２−７リルカ
ルボニルＪ／ナルアミン４０９のジメチルホルムアミド
１６０ｍｊ溶液に、ｐ）＜押下６１％水素化ナトリウム
７．２ｇを一り０℃〜−４０℃テ加え、さらに５分間力
）＜はんする。ついで反応混合え、１時間かくはんする
。反応温度を除々に０℃付近まで上昇させ、さらに１時
間かくはんする。
ｍ／ｅ ： ３３１ （Ｍ＋）（＋ｆｒ科化金化合物１
〕 例 １ ｉｌｌＮ−＋４−クロロベンゾイル）−（２−７リルカ
ルボニルＪ／ナルアミン４０９のジメチルホルムアミド
１６０ｍｊ溶液に、ｐ）＜押下６１％水素化ナトリウム
７．２ｇを一り０℃〜−４０℃テ加え、さらに５分間力
）＜はんする。ついで反応混合え、１時間かくはんする
。反応温度を除々に０℃付近まで上昇させ、さらに１時
間かくはんする。
反応終了後、混合物を酢酸で中和し、水を加え。
酢酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム、
ついで水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
ついで水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
残金をジイソプロピルエーテル−ｉ・ヘキサン混液から
結晶化することにより、３−（４−クロロベンゾイルア
ミノ）−３−（２−フリルカルボニル〕プロピオン酸エ
チルエステル３７．０１を得る。収率７０鴫 Ｍ、ｐ、１００℃〜１０２℃ Ｉ ＲＷ”Ｍ芯’ （ｃｍｌ）： ３３００．３１００
．１７３８゜１６８０．１６３０．１５９５ ＋２１３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−フリルカルボニル］プロピオン酸エチルエステル３７
ｙをクロロホルム１５０−にとρ）し該溶液にオキシ塩
化リン６４．９９を室温で滴下し、６０℃〜７０℃で８
時間かくはん還流する。反応終了後、混合物を氷水中に
注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を中性とし１次いで
酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗乾燥後、活性炭処
理し。
結晶化することにより、３−（４−クロロベンゾイルア
ミノ）−３−（２−フリルカルボニル〕プロピオン酸エ
チルエステル３７．０１を得る。収率７０鴫 Ｍ、ｐ、１００℃〜１０２℃ Ｉ ＲＷ”Ｍ芯’ （ｃｍｌ）： ３３００．３１００
．１７３８゜１６８０．１６３０．１５９５ ＋２１３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−フリルカルボニル］プロピオン酸エチルエステル３７
ｙをクロロホルム１５０−にとρ）し該溶液にオキシ塩
化リン６４．９９を室温で滴下し、６０℃〜７０℃で８
時間かくはん還流する。反応終了後、混合物を氷水中に
注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を中性とし１次いで
酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗乾燥後、活性炭処
理し。
減圧下に溶媒を留去する。残金をジイソプロピルエーテ
ルで結晶化した後、該結晶をエタノールから再結晶する
ことにより、２− Ｃ２−（４−クロロフェニル）−ｓ
−ｔ２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチルエス
テル３０７を得る。収率８５．５ ％ 鵠、ｐ、１０５℃〜１０６℃ ＩＲｖ習、、：１（０１”）： １７２３．１６００例
２ ＋１＋ ２− （２−（４−クロロフェニル］−５−（
２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチルエステル
１．０７に、５℃〜１０℃で水酸化カリウム０．４７の
メタノール３０ａＺ溶液を加え１次いで室温で１０時間
かくはんする。析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄
し乾燥することにより、２−（２−（４−クロロフェニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸カ
リウム塩０．８５１を得る。収率８０．２呪 ｌＪ、ｐ、２５０℃以上 Ｉ Ｒｙ”宮１（（Ｉｌｌ”） ： １６１０（２１２
−（２−＜ ４−クロロフェニルＪ−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル〕酢酸カリウム塩０．８５９を水
にとかし、塩酸を加えて液性を酸性とし、析出する結晶
をろ取する。該結晶をエタノールから再結晶することに
より、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−
フリル］−４−オキサシリル〕酢酸０．６９ Ｆを得る
。収４１９０、９鴫 Ｍ、ｐ、１９１℃〜１９４℃（分解） Ｉ Ｒｙｎ：距（ｃｉ”） ： １７２０＋３１ ２−
（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）
−４−オキサシリル〕酢酸２．０ｙのクロロホルム２〇
−溶液にチオニルクロリド２゜０７を室温下に加えた後
、混合物を３時間力）くはん還流する。冷却後０反応液
にｎ−ブタノール０゜６７を加え、同温度で６時間かく
はんする。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残金を
酢酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム水
溶液つい卆壱♀′浄し、乾燥Ｔる。
ルで結晶化した後、該結晶をエタノールから再結晶する
ことにより、２− Ｃ２−（４−クロロフェニル）−ｓ
−ｔ２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチルエス
テル３０７を得る。収率８５．５ ％ 鵠、ｐ、１０５℃〜１０６℃ ＩＲｖ習、、：１（０１”）： １７２３．１６００例
２ ＋１＋ ２− （２−（４−クロロフェニル］−５−（
２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸エチルエステル
１．０７に、５℃〜１０℃で水酸化カリウム０．４７の
メタノール３０ａＺ溶液を加え１次いで室温で１０時間
かくはんする。析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄
し乾燥することにより、２−（２−（４−クロロフェニ
ル）−５−（２−フリル）−４−オキサシリル〕酢酸カ
リウム塩０．８５１を得る。収率８０．２呪 ｌＪ、ｐ、２５０℃以上 Ｉ Ｒｙ”宮１（（Ｉｌｌ”） ： １６１０（２１２
−（２−＜ ４−クロロフェニルＪ−５−（２−フリル
）−４−オキサシリル〕酢酸カリウム塩０．８５９を水
にとかし、塩酸を加えて液性を酸性とし、析出する結晶
をろ取する。該結晶をエタノールから再結晶することに
より、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−
フリル］−４−オキサシリル〕酢酸０．６９ Ｆを得る
。収４１９０、９鴫 Ｍ、ｐ、１９１℃〜１９４℃（分解） Ｉ Ｒｙｎ：距（ｃｉ”） ： １７２０＋３１ ２−
（２−（４−クロロフェニル）−５−（２−フリル）
−４−オキサシリル〕酢酸２．０ｙのクロロホルム２〇
−溶液にチオニルクロリド２゜０７を室温下に加えた後
、混合物を３時間力）くはん還流する。冷却後０反応液
にｎ−ブタノール０゜６７を加え、同温度で６時間かく
はんする。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残金を
酢酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリウム水
溶液つい卆壱♀′浄し、乾燥Ｔる。
溶媒を減圧留去し。残金をエタノールから再結晶するこ
とにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（
２−７リル）−４−オキサシリル〕酢酸ｎ−ブチルエス
テル１．５ｆ！８１する。収率６２．３幅 Ｍ、ｐ、９６℃〜９７℃ Ｉ Ｒｙｎｕｊｏｌ（ａｉ”） ： ３０５０ 、１７
３０ａｘ
とにより、２−（２−（４−クロロフェニル）−５−（
２−７リル）−４−オキサシリル〕酢酸ｎ−ブチルエス
テル１．５ｆ！８１する。収率６２．３幅 Ｍ、ｐ、９６℃〜９７℃ Ｉ Ｒｙｎｕｊｏｌ（ａｉ”） ： ３０５０ 、１７
３０ａｘ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 原子又は低級アルキル基を表わし、−は水素原子又は低
級アルキル基を表わし、環Ａはフェニル基又はへロゲｔ
フェニル基を表ゎ丁。】 で示されるフリルオキサシリル酢酸誘導体もしくはその
１ＩＨＪ１４的に許容しつる塩を有効成分としてなる抗
脂血剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6037684A JPS60202820A (ja) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | 抗脂血剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6037684A JPS60202820A (ja) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | 抗脂血剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60202820A true JPS60202820A (ja) | 1985-10-14 |
Family
ID=13140352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6037684A Pending JPS60202820A (ja) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | 抗脂血剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60202820A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008044952A (ja) * | 2001-04-16 | 2008-02-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58148852A (ja) * | 1982-02-12 | 1983-09-05 | フア−マチス・エス・ア−ル・エル | メルカプトプロピオニルアミドアセテイツクチオ−ル−エステルを基礎とする皮膚用組成物 |
-
1984
- 1984-03-27 JP JP6037684A patent/JPS60202820A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58148852A (ja) * | 1982-02-12 | 1983-09-05 | フア−マチス・エス・ア−ル・エル | メルカプトプロピオニルアミドアセテイツクチオ−ル−エステルを基礎とする皮膚用組成物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008044952A (ja) * | 2001-04-16 | 2008-02-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
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