JPH02129183A

JPH02129183A - １−アニリノ−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体及びそれを有効成分とする血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPH02129183A
Application number: JP28018288A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Takehara; 竹原　広幸; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Keiji Uenishi; 上西　啓司; Yoshio Asaumi; 浅海　芳夫; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-11-04
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1990-05-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有する１−アニ
リノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フタラジ
ン誘導体、及びそれを含有する血小板凝集抑制剤に関す
るものである。

〔従来の技術〕

１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジンが抗炎症
剤として英国特許第１３０３０６１号に、また特開昭６
０−２１８３７７に循環改善剤として開示されている。

また、１−アニリノ−４−フェニルフタラジン誘導体が
特開昭５６−５３６５９、特開昭５６−５３６６０及び
特開昭５７−４８９７２に血小板凝集抑制剤として開示
されている。

しかしながら、イミダゾール環を持つアニリノフタラジ
ン誘導体については、なんら示唆するところは無い。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年、高齢化社会が進むにつれて血栓症をはじめとする
成人病の増加がクローズアップされてきており、特にこ
れらの疾患を抗血小板剤を用いて予防或いは治療しよう
とする試みが注目されている。抗血小板剤としては、そ
の作用機序から種々の薬剤が使用されているが、実際に
Ｈｎ床に応用されている薬剤は数少なく、必ずしも満足
できるものではない。本発明者らは種々の血栓症の予防
或いは治療剤として安全性の高い、また優れた薬効を示
す化合物を得ることを目的として鋭意研究を重ねた。そ
の結果、１−アニリノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）フタラジン誘導体〔Ｉ］の中に所期の目的を達
成する優れた化合物を見出し本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記−最大（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ１
は水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、低級アルコキシ
基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルキルカルボニル基及びアルキルチオ基
よりなるグルプから選択された、同一であっても異なっ
ていてもよい基を表し、ｎはＯないし３の整数）で表さ
れる１−アニリノ−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）フタラジン誘導体に係わる。

−最大ＣＩ）において、Ｒ’に関し、具体的には水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基が挙げられる。Ｒ２に関しては、具体的にはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ　ｔ−ブ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基、アリールオキシ基、塩素原子、フッ素原子、臭
素原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カル
ボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基
、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピル
カルボニル基、ブチルカルボニル基、アセチルアミノ基
、プロピオニルアミノ基、ペンタノイルアミノ基１、メ
チルチオ基、エチルチオ基、プロビルチオキ基、ブチル
チオ基、ペンチルチオ基等を挙げることができる。

本発明化合物は、以下に示す〔反応式−１〕の方法によ
り合成することができる。

〔反、応式−１〕（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意義を示す。）−最
大ＣＩ）で示される本発明化合物は公知の方法（Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　７７７、　（１９４８）　）に
準拠して得られる１−アニリノ−４−クロロフタラジン
誘導体（Ｉ　Ｉ）にイミダゾールを反応させることによ
り製造することができる。本反応に用いられる溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチ
レングリコールジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン
等が挙げられるが、無溶媒でもよい。反応温度は５０°
Ｃ〜２００°Ｃで、反応時間は２時間〜２４時間で行え
るが、６０〜１２０°Ｃで、３〜１０時間で行うのが好
適である。

本反応に用いられる化合物（Ｉ　Ｉ）とイミダゾールの
使用割合としては、通常前者に対して後者を２〜５倍モ
ル使用する。本反応には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチル
アニリン等の三級アミン類、水素化ナトリウム等の塩基
を用いることができるが、塩基としては、過剰のイミダ
ゾールを使用するのが好ましい。

本発明化合物ＣＩ）を医薬品として使用する場合、経口
的にも非経口的にも投与できる。化合物（１）の投与量
は患者の年令、体重、或いは疾患の程度などにより異な
るが通常−日当たりの投与量は５〜２０００ｍｇ、好ま
しくは１０〜５００ｍｇである。

更に本発明の化合物（１）は経口又は非経口投与に適し
た賦形剤との混合物の形で用いることもできる。このよ
うな賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、カオリン
、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム、グルコース、タルク、塩化ナトリウム、レシ
チン、ゼラチン、ペプチン、植物油などを挙げることが
できる。

また、種々の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル剤、丸荊などの固形製剤をとることができ、安定剤
、湿潤化剤、乳化剤等の補助剤を含むものであってもよ
い。更に、非経口投与する場合には注射剤として用いる
ことができる。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

〔実施例１〕１−アニリノ−４−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）
フタラジン１−アニリノ−４−クロロフタラジン７．０ｇ　　及び
イミダゾール１０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
００成に加え、１００°Ｃで８時間加熱した。６後、減
圧下に溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た残渣をエタノールから再結晶して、融点２２３−２２
５°Ｃ（７）黄色粉末状結晶４．０ｇ（収率４９ｚ）を
得た。

元素分析：　Ｃ＋Ｊ＋１Ｎｓとして理論値（χ）：　Ｃ，７１，０６；　Ｉ（，４，５６；
　Ｎ、２４．３８実測値（χ）：　Ｃ，７０，８４；　
Ｈ，４，５８，；　Ｎ、２４．３７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）δ：　７．１０（ＬＨ，ｔ　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、Ａｒ−Ｈ）、７．２４（ＬＨ，ｓ、イミダゾ−１岬−
Ｈ）、７．３６（ＩＨ，ｓ、イミダゾ−）岬−Ｈ）。

７．４０（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．７
１（ＬＨ，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．９２（１８，ｄ　Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８
．００−８．１５（２Ｈ，＋ｎ、Ａｒ−Ｈ）。

８．１８（ＩＨ，ｓ、イミダゾールーＨ）、８．７３（
ＩＨ，ｄ　　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

９．４７（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　２８７　（Ｍ”　
）［実施例２〜３９］実施例１の方法に従い、イミダゾールと対応する１−ア
ニリノ−４−クロロフタラジンを反応させることにり、
実施例２〜３９の化合物を合成した。得られた化合物の
融点と収率を一括して第１表に記載する。

第１表〔実施例１２）１−（４−アミノアニリノ）−４−（１）１−イミダゾ
ール−１−イル）フタラジン１〜（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−４−（４−ニ
トロアニリノ）フタラジン８．０ｇをＤＭＦ２００ｄに
溶解し、更に１０χＰｄ−Ｃを１．０ｇ加えた。更に常
圧で水素下に接触還元を行い、水素ガスの吸収がなくな
るまで反応を続ける０反応終了後、濾過し、減圧下に溶
媒を留去して融点＞２７０　”Ｃの黄色プリズム状結晶
５．６ｇを得た。

元素分析：　　Ｃ＋Ｊ＋ＪＬ　　・０．２Ｈｚｏとして
理論値α）：　Ｃ，６６，７４；　Ｈ，４，７４；　Ｎ
、２７．４７実測値α）：　Ｃ，６６，３８；　）１，
４．６３．、　Ｎ、２７．５９Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄｌ’ｌ５
Ｏ−ｄｂ）　　δ：　４．９Ｂ＜２Ｈ，ｓ、肌迂、６．
６４（２Ｈ，ｄ　　Ｊ＝８．５）１ｚ、Ａｒ−Ｈ）、７
．７３（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−）１）、７．７４（
２Ｈ，ｄ　Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．６２（Ｌ
Ｈ，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．６９（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．９４−
８．０７（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）８．１３（ＬＨ，ｓ、
イミダゾ−＋１−Ｈ）、８．６４（ＩＨ，ｄ　　Ｊ＝８
Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

９．１７（１８，ｓ、ＮＨ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　３０２　（Ｍ”　
）〔血小板凝集抑制剤としての製剤例〕〔製剤例１〕有効物質　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　２００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　４０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　５ｍｇ上記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより
生薬５０■を含有する錠剤を得た。

〔製剤例２〕有効物質　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　９ｋｇとうもろこし澱粉　　　　　　６０ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　３０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１
０ｍｇ上記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とする。

〔製剤例３〕有効物質　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ溶解補助剤
（所望により使用）　　適量塩化ナトリウム（所望によ
り使用）適量注射用蒸留水　　　　　　　　　　ＩＪＪ
１１上記成分を常法に従って混合し、アンプル充填後滅
菌し、注射用アンプルを作製する。

〔薬理実験〕

（１）血小板凝集抑制作用本発明化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法（Ｇ
、　Ｖ、Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕｒｅ、　９２７−９２９
．　（１９６２）　）により測定した。すなわち、日本
白色雄性ウサギよりクエン峻別血液を採取し、遠心分離
操作により血小板濃度の高い血漿（ＰＰＰ）および血小
板濃度の低い血Ｗ　＜ｐｐｐ＞を得た。ついで、ジメチ
ルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合物１
．５μ！をＰＲＰ２７０μ２に加え、３７°Ｃで１分間
インキュベーションした後、アラキドン酸（ＡＡ）を加
え凝集を惹起した。血小板凝集はＮＫＫヘマトレーサー
で測定して、被験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ５゜μ
Ｍ）は濃度抑制率曲線から求めた。なお、対照薬として
アスピリンを用いた。代表例の結果を第２表に示した。

第２表（２）アラキドン酸（Ａｘ）誘発の肺血栓死モデルに対
する作用シルバーらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｌ１３，１０８５
（１９７４）　）に従って行った。すなわち、２４時間
絶食した日本内色種雄性ウサギに０．１モル炭酸ナトリ
ウムに溶解したＡＡ（１，６ｍｇ／ｋｇ）を耳静脈内に
投与し、血小板凝集由来の肺血栓死を起こさせた。被験
化合物は、ＡＡ投与１時間前に１０軸ｇ／ｋｇを経口投
与した。効果の判定は、ＡＡ投与５時間後の致死率にて
行った。

その結果を表３に示す。

（３）アラキドン酸（ＡＡ）誘発のマウス血小板減少症
モデルに対する作用グリフエトらの方法（Ｇｒｉｆｆｅｔｔら、　Ｂｒ、Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ユ６９７．　（１９８１）　
）を参考にして行った。すなわち、１６時間絶食したｄ
ｄＹ系雄性マウスを用い、０．１モル炭酸ナトリウムに
溶解したＡＡ　（１５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈内投与した
。１５秒後非麻酔下、心臓穿刺により１０χＥＤＴＡ　
　・２Ｎａ　１０．ｃ／　１を含む注射筒に０．１−採
血し、血小板数を自動血小板計数装置（東亜医用電子、
ＰＬ−１１０）で計測した。被験化合物はＡＡ投与１時
間前に１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。効果はアスピ
リン（３００ｍｇ／ｋｇ、　Ｉ）、　ｏ、）の活性を１
００χとして示した。その結果を表−４に示す。

その結果を表−５に示す。

（４）ラット動静脈シャントモデルに対する作用Ｕｍｅ
ｔｓｕらの方法（Ｔｈｒｏｍｂｏ、Ｈａｅｍｏｓｔａｓ
、、３９＋　７４゜（１９７８）　）を参考にして行っ
た。即ち、１６時間絶食したＳＤ系雌雄性ラット用い、
ウレタン（１，２ｇ／ｋｇ。

ｉ、ｐ、）麻酔下、あらかじめヘパリン（５０ｕｎｉｔ
ｓ／ｍｌ）を満たした体外循環チューブの一端を左側頚
静脈に、他端を右総頚動脈に挿入して血液を還流させた
。１５分間血液を還流させた後、循環チューブ内に留置
した絹糸に付着する血栓量を測定した。被験化合物は還
流開始３０分前に１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。

血栓形成抑制率は対照群の血栓量から次式により求めた
。

５）ラット両側総頚動脈結紮脳梗塞モデルに対する作用ＳＤ系雌雄性ラットエーテル麻酔下、両側総頚動脈を結
紮し、４時間後に大脳を摘出して、湿重量を測定した。

脳水分含量は、湿重量と４８時間凍結乾燥後の乾燥重量
の差より求めた。被験化合物は総頚動脈結１時間前と２
時間後の２回経口投与した。

その結果を表−６に示す。

第６表Ｃ毒性試験〕（１）急性毒性試験実施例Ｎｏ、　１．２，４，５，６．１２〜１５，１９
，２２，２４，２５．２８゜２９の被験化合物をそれぞ
れ０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し
、ｄｄ系雄性マウス（１群５匹）に経口投与して、投与
後７日間にわたって症状の観察を行った。その結果、い
ずれの化合物についても、ｌ０００ｍｇ／ｋｇの投与例
で死亡例は認められなかった。

（２）ラット急性毒性試験ＳＤ系雌雄性７ト（１群５匹）を用い、実施例Ｎｏ。

１．２．４，２４，２５．２８（７）被験化合物（５０
０ｎ＋ｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与した後、７日間にわた
って症状の観察を行うと同時に致死率（死亡数７全数）
を求めた。いずれの化合物についても、死亡例は認めら
れなかった。

〔発明の効果〕

本発明化合物はマウスを用いた毒性実験において極めて
毒性が低く、また、その薬理作用はＩｎＶｉｔｒｏにお
ける血小板凝集抑制作用について優れた活性を示し、抗
血栓薬として、例えば、脳血栓症、脳梗塞症、末梢動静
脈閉塞症などの予防及び治療に優れた効果を特徴する特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ
＾２は水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、低級アルコ
キシ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルキルカルボニル基及びアルキルチ
オ基よりなるグループから選択された、同一であっても
異なっていてもよい基を表し、ｎは０ないし３の整数）
で示される１−アニリノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フタラジン誘導体。
（２）請求項１に記載された一般式〔 I 〕の化合物を
有効成分とする血小板凝集抑制剤。