JPS6041674A - 置換６−（チエン−２−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノンおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ＯＨ２）ｎ−Ｒ３ を有する置換６−（チェノ−２ーイル）−６（２Ｈ）一
ビリダジノンに関する。ここで上式中Ａは１〜６個の窒
素原子を含Ｍする飽オロ、部分飽和または複素芳香族５
員環系（すなわち複素環）であって、この！Ｒ系はその
４ＡＸ原子の１個によって…（接縦素原子に結合してお
りそして未置換であるかまたは１または２個の０１〜Ｃ
４低級アルキル基によって置換さｎてお９、ｍは０また
は１〜５のｅｘ数であり、県は２．５−１たは２．４−
置換チェニルであってすなわち基Ａ−（１２）、−はチ
ェニル環にその５位または４位において結合してお９、
Ｒ１およびＲ２は同一壕たは相互に異なりで水素または
メチルであり、ｎは０１たは２〜４の整数であ９、Ｒ５
はｎが０である場合は水素であり、そしてｎが０でない
場合はジＣ１ー０４低級アルキルアミノ、モルホリノ、
ピロリジンまたはピペリジノでありそして＝はｎが０で
ある場合は２個の炭素原子間の単結合でありそしてｎが
Ｏでない場合は２個の炭素原子間の二重結合であるもの
とし、但しＡが未置換イミダゾールでありそして雷が単
結合である化合物を除外するものとする。

好ましい６−（チェノ−２ーイル）　−　３（２Ｈ）ー
ビリダジノン化合物群はＡが１〜３個の窒素原子を含有
する飽和、部分飽和または俵累芳香族５員複九項であっ
てこの環はそのｇスこ原子の１個によって隣接炭素原子
に結合しておりそして未置換であるかまたは１または２
個の０１〜Ｃ４低級アルキル基によって置換さｎている
もの、例えば未置換イミダゾール以外のピロリジン、ピ
ロール、ビラゾール、トリアゾール、２−メチル−イミ
ダゾール、４，５−ジエチルイミダゾールであり、ｍが
０または１であシ、Ｒ１およびＲ２が同一または相互に
異なシて水素またはメチルであυ、ｎが０であシ％Ｒ３
が水素であシ、＝が単結合でありそして基Ａ−（ＯＨ２
）ｍ−がチェニル環の４位または５位にある式Ｉの化合
物である。

他の好ましいる−（チェノ−２ーイル）−６（２Ｈ）一
ビリダジノン化合物群はＡが１〜６個の窒素原子を宮Ｍ
する飽和、部分飽和またはｌ累芳香族５負伐累環であっ
てこの猿はその窒素原子の１個によって隣接炭素原すＶ
Ｃ粘健しておりそして未ｔｆｆｆｉ換でらるかまたは１
′！ｌ：たは２個の０１〜Ｃ４低級アルキル基によって
置換されテイルもの、例えばピロリジン、ビロール、ビ
ラゾール、イミダゾール、２−メチル−イミダゾール、
トリアゾールまた妹４，５−ジエチルーイミダゾールで
あり、ｍが０または１〜５の整数であり、Ｒ１およびＲ
２が同一貰たは相互に異なりて水素またはメチルであり
、ｎか０，　２、５または４、すなわち０または２〜４
の整数であシ、Ｒ５はｎ　・が０である場合は水素でｔ
−）シ、そしてｎが０でない場合はジ０１〜Ｃ４低級ア
ルキルアミノ、モルホリノ，ピロリジンまたはピペリジ
ノであり。

＝が二重結合であシ、そして基Ａ−（ＯＨ２）Ｉ］１−
がチェニル環の４位またｆｄｓ位にある化合物である。

無機または有機酸と式１の化合物との薬学的に受容しう
る塩例えば塩酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸＋４
または安息香酸塩も包含さ扛る。

ｎが０であシそしてＲ３が水素である式ｌの化合物は相
当する互変異性体４，５−ジヒドロ−６−（チェシー２
−イル）　−３（２Ｈ）　−３−ヒドロキシ−ピリダジ
ン（すなわち＝は単結合である）および６−（チェシー
２−イル）　−３（２Ｈ）−３−ヒドロキシ−ピリダジ
ン（すなわち＝は二重結付である）とそｎぞｎ平衡状態
で存在する。

置換基Ｒ１および／またはＲ２が水素とは異なる場合は
式Ｉの４．５−ジヒドロ−６−（チェシー２−イル）−
３（２Ｈ）−ビリダジノンはピリダジン環の４位および
５位にそ扛ぞｎ個光中心？ｆ−Ｍ−し、従ってそれらは
そのラセミ化合物または鏡像異性体の形態で存在しうる
。ラセミ化合物の分割が所望さｎる場せはジベンゾイル
酒石酸またはカンファー−１０−スルホン酸のような光
学活性酸を用いジアステレオマー塩の形成を経るぞｎ自
体既知の方法を用いるかまたは光学活性カラム物質を用
いるクロマトグラフィーによシ好都合に実施さｎる。

式ｌの化合物は価値ある薬学的性質を有する。

一部分の化合物、特にｎが０でありそして同時にＲ３が
水素である式Ｉの化合物は血圧および脈搏にはめ′！シ
影響せずに有効な筋変力作用を生ずる。それゆえこ扛ら
は強心剤として有用である。本発明の化合物の他の群、
特にｎが０ではなくそして同時にＲ３が水素とは異なる
式Ｉの化合物は中枢神経系に対する強力な有効性を示す
。

そ扛ゆえこｎらは例えば精神安定剤、鎮痙剤または抗う
つ剤として有用である。

木兄１刃の化合物の例ｔｈければ次のとおりである。す
なわち ４．５−ジヒドロ−６−（５−（ピロリジン−１−イル
−メチル）−チェシー２−イル〕−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−［：２−（ピロリジン−
１−イル）−エチル）−チェンー２−（ルｌ　−３（２
Ｈ）−ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−［３−（ピロリジン−１
−イル）−プロピル〕−ｆエアー’ｌ−イル）−３（２
Ｈ）−ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−（４−（ピロリジン−１
−イル）−ｉｆル〕−チェシー２−イル）−１（２１−
ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−［５−（ピロリジン−１
−イル）−ハンチル〕−チェンー２−イル）−３（２Ｈ
）−ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−（ピロール−１−イル−
メチル）−チェシー２−イル）　−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−（ピラゾール−１−イル
）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノンｔ ４．５−ジヒドロ−ｂ−Ｃ４−（ピラゾール−１−イル
−メチル）−チェシー２−イル〕−５（２Ｈ）−ビリダ
ジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−（１，２，４−）リアゾ
ール−１−イル）−チェシー２−イル〕−５（２Ｈ）−
ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−５−メチル−６−（５−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−チェン−２−イル）−
３（２）（）−ビリダジノン、４．５−ジヒドロ−６−
（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル−メチル
）−チェノ−２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（５−（ピロリジン−１−イル−メチル）−チェノ
−２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（５−［：２−（ピロリジン−１−イル）−エチル
クーチエン−２−イル］　−３（２Ｈ）−ビリダジノン
、 ６−＋５−（３−（ピロリジン−１−イル）−プロビル
コーチエン−２−イル）　−５（２Ｈ）−ビリダジノン
１ ６−（５−（：４−（ピロリジン−１−イル）−プチル
〕−チェンー２−イル］　−３（２Ｈ）−ビリダジノン
、 ６−（’５−［５−（ピロリジン−１−イル）−はンチ
ル〕−チェンー２−イル）　−５（２Ｈ）−ビリダジノ
ンｔ ６−［５−（ビロール−１−イル−メチル）−チェノ−
２−イル）−３（２１（）−ビリダジノン、６−（５−
（ピラゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル
）　−３（２Ｈ）　−ビリダジノン、’６−　（４−（
ピラゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル）
−３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−（５−（ピラゾール
−１−イル）−チェノ−２−イル）−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン、４−メチル−６−（５−（ピラゾール−１−
イル）−チェノ−２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン。

５−メチル−６−（５−（ピラゾール−１−イル）−チ
ェノ−２−イル）−５（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（５−（イミダゾール−１−イルンーチエンー２−
イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン−６−（５−（イミ
ダゾール−１−イル）−チェノ−２−イル〕−４−メチ
ル−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（５−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−５（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−［：５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チ
ェノ−２−イル］　−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（５−［２−（イミダゾール−１−イル）−エチル
クーチエン−２−イル）−５（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−［：４−（イミダゾール−１−・［ル）−チェノ−
２−イル］−３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−（４−（
イミダゾール−１−イル）−チェツー２−イル〕−４−
メチル−５（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−（４−（イミタゾールー１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ６−［４−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
ノ−２−イル）　−３（２）１）−ビリダジノン。

６１５−（３−（イミダゾール−１−／Ｉル）−プロピ
ルクーチエン−２−イルｌ　−５（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、 ６−（５−［４−（イミダゾール−１−イル）−ブチル
コーチエン−２−イル）　−５（２１１）　−ビリダジ
ノン、 ６−（５−（５−（イミダゾール−１−イル）−ペンチ
ル〕−テエンー２−イル）　−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、 ６−（５−（２−メチルーイミタゾールー１−イル−メ
チル）−チェシー２−イル〕−６（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、 ６−（４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル−メ
チル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、 ６−　（５−（４，５−ジエチル−イミダゾール−１−
イル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、 ６−　（５−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）
−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン、 ５−メチル−６−（５−（１，２，４−１−リアゾール
−１−イル）チェシー２−イル）　−３（２）１）−ビ
リダジノン、 ６−　（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル−
メチル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン、 ２−（２−ジエチルアミンエチル）−５−メチル−６−
（５−（イミダゾール−１−イル）−チェシー２−イル
）−３（２Ｈ）　−ビリダジノン。

６−（５−（イミダゾール−１−イル）−チェシー２−
イル）−２−（２−モルホリノ−エチル）−３（２Ｈ）
−ビリダジノン、 ２−（２−モルホリノ−エチル）−６−［５−（ピラゾ
ール−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）−３（
２Ｈ）−ビリダジノン、５−メチル−２−（２−（ピロ
リジン−１−イル）−エチル）−６−［５−（ピラゾー
ル−１−イル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン、 ６−（５−（イミダゾール−１−イル）−チェシー２−
イル）−２−（２−ビはリジノーエチル）−３（２Ｈ）
−ビリダジノン、 ６−（４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル）−２−（２−モルホリノ−エチル）−３（２Ｈ）
−ビリダジノン。

６−（４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−２−（２−ジエチルアミノエチル
）−３（２）１）−ビリダジノン、２−（２−モルホリ
ノ−エチル）−６−（５−（ピロリジン−１−イル−メ
チル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、６−［：４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ
−２−イル〕−４−メチル−２−（２−モルホリノ−エ
チル）−３（２）Ｉ）−ビリダジノン、６−（５−（イ
ミダゾール−１−イル−メチル）−テエンー２−イル）
−２−（２−モルホリノ−エチル）−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン、６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチ
ル）−チェシー２−イル）−２−（２−ビはリジノーエ
チル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−（５−（イミ
ダゾール−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）−
２−（３−ピＲリジノープロビル）−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン。

６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
シー２−イル）−２−（２−ピロリジノ−エチル）−３
（２Ｈ）−ビリダジノン、２−（２−ジエチルアミノ−
エチル）−６−〔５−（イミダゾール−１−イル−メチ
ル）−チェシー２−イル）−５（２Ｈ）−ビリダジノン
、６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チ
ェシー２−イル）−２−（４−ビベリジノーブテル）−
３（２Ｈ）−ビリダジノン、６−（４−（イミ°ダシー
ルー１−イルーメチル）−チェシー２−イル）−２−（
３−ピペリジノ−プロビル）−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン、ｂ−Ｃ４−Ｃイミダゾール−１−イル−メチル）−
チェシー２−イル）−２−（２−ビペリシノーエチル）
−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−（４−（イミダゾー
ル−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）−２−（
２−モルホリノ−エチル）−，５（２Ｈ）−ピリダジノ
ン。

本発明の化合物の？Ｊ７４Ｎはそｎ自体既知の方法を用
いて実施さｎる。例えば、式Ｉ（式中ｎは０であシ　Ｂ
５は水素であシそして＝は単結合である）ヲ有するる−
（チェノー２−（ル）　−３（２Ｈ）−ピリダジノンは
式■（式中Ａｔｍ、Ｒ１およびＲ２は式１において定義
さｎだとおシである）を有する４−オキソ酪酸またはそ
のアルキルエステルヲ、場合によりアミツリシスまたは
ｆｆｆｌ会反応に普通に使用される触媒例えば酸化バリ
ウムの存在下に溶媒としての水、水−低級アルカノール
混合物筐たは低級アルカノール中、すなわち水性、水−
アルコール性またはアルコール性媒体中または選択さ扛
た粂件下に不活性である池の溶媒例えばジオキサン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミドまｆｃは七ｎら止水およ
び７′またはアルコールとの混合物中３０〜１５０℃の
温度、好ましくはエタノールま７こは水中８０〜１００
Ｃでヒドラジン、その水化物または塩例えば塩１１ｑ％
４１ＩＣ販水紮塩、硫ば頃等と反応させることにより調
製さｆＬる。

この反応は下記のようにして進行する。

式■の出発化付物の例を詳細にあげ扛ば次のとおシであ
る。

４−オキシー４−（５−（ピロリジン−１−イル−メチ
ル）−チェノ−２−イル〕酪酸、４−オキシー４−（５
−・〔２−（ピロリジン−１−イル）−エチルクーチエ
ン−２−イル）酪酸、 ４−オキソ−４−＋５−（３−（ピロリジン−１−イル
）−ゾロピルコーチエン−２−イル）酪酸、 ４−オキシー４−＋５−（４−（ピロリジン−１−イル
）−ブチルコーチエン−２−イル）醋酸、 ４−オキソ−４−（５−（５−（ピロリジン−１−イル
）−ペンチルコーチエン−２−イル）酪酸。

４−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イル−メチ
ル）−チェノー２−／Ｉル〕酪敵、４−オキソ−４−（
５−（ビロール−１−イル−メチル）−チェ７−２−イ
ル〕陥酸、４−オキシー４−（５−（ピラゾール−１−
イル）−チェノ−２−イル〕酪酸、 ６−メチル−４−オキシー４−（５−（ピラゾール−１
−イル）−チェノ−２−イル〕酪酸、２−メチル−４−
オキシー４−（５−（ピラゾール−１−イル）−チェノ
−２−イル〕酪酸、４−オキソ−４−（５−（ピラゾー
ル−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル〕酪酸。

４−オキソ−４−（４−（ピラゾール−１−イル−メチ
ル）−テエンー２−イル）酪ｆｆ。

４−オキシー４−　（５−（１，２，４−）リアゾール
−１−イル）−チェノ−２−イル〕酪酸、６−メチル−
４−オキシー４−　（５−（１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−チェノ−２−イル〕酪酸、 ４−オキソ−４−（５−（１，２，４−）リアゾール−
４−イル−メチル）−チェンー２−イル〕酪酸。

式■の４−オキソ酪酸のＦＡ製はそ才り自体既知の方法
を用いることによシ冥施さｎる。

ａ）式ＩＩ（式中ｍはＱてにｌい）全有する出発物置 その窒素原子の１個を通じ複素環によりアルキル基が末
端置換さ牡てお９そして式ｌｖ（式中Ａおよびｍは式Ｉ
に定義さｎたとおりである）′ｆｆ：廟するアルキルチ
オフェンは例えば場合により不活性有機溶媒例えばトル
エン°またはジメチルホルムアミド中でそして場合によ
シアン化ナトリウムのような補助塩基を使用しそしてそ
れぞｔ′ｌ−１ｉ定な方法を用いることによシ複素環Ａ
〜Ｈｉω−ハロゲノアルキルチオフェンで°１ルキル化
することにより既知方法と同様にしてＦＡ表される。例
えば２−（ビロール−１−１ルーメチル）−チオフェン
は「Ｊ、Ｍｅｄ、ｏｈｅｍ、Ｊ第２４巻第５９〜６３頁
（１９８１年）の記載と同様にして２−アミノメチル−
チオフェン−ｔ　２．’５−　ｖメトキシ−テトラヒド
ロフランと反応させることにより得ら几、２−　（１，
２，４−トリアグロー４−イル−メチル）−チオフェン
は「Ｊ、Ｏｒｇ、ＯｈｅｍＪズ１８巻第１６６８頁（１
９５３年）の記載と同様にして２−アミノメチルチオフ
ェン’（ｚ　Ｎ、Ｎ−ジホルミルヒドラジンと反応させ
ることにより得られる。

次のコハク酸アルキルニスデルクロライドとの反応ｉｊ
　ｉ　ｔ　２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン−１：
念は二硫化炭素のような不活性Ｍ機溶媒の存在下そして
塩化アルミニウムのようなフリーデルクラフッ触媒を使
用することによりドイツ特許出願公開第５１３０２５０
号および同６１６０２５４号明細書の記載と同様にして
実施される。この反応は式■の４−オキソ酪酸のアルキ
ルエステルを生じこｔ′Ｌ、は既知方法を用いることに
よシ加水分解して相当する４−オキソ酪酸を形成しうる
。

この反応は下記のように進行する。

買 その窒素原子の１個を通じ腹索壌によって置換さ扛た式
■（式中人は式Ｉに定義さｎたとおりであシそしてｍは
０である）を有するチオフェン−２−アルデヒドは例え
ば「ｏ、Ａ、Ｊ第６５巻第１３８６８ｅ頁（１９６６年
）および「、Ｔ、Ｏｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｏ，４１９７０年第８５貞以下の記載と同様に
しそして特定の方法を用いることにょシ調製さｎた４−
または５−プロモーチオフェン−２−アルデヒドと蟹素
含有複累ＷＡ−Ｈとを反応させることによシ調製さｎる
。例えば１−（５−ホルミル−チェノ−２−イル）〜ピ
ラゾールは、Ｓ　、Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ氏記載の方法（
ｌｏｈｅｍ、ｓｃｒ、Ｊｆｉｇ　１３巻第１５７〜１６
１貞（１９７９年））と同様にして１−（チェノ−２−
イル）−ピラゾールをブチルリチウムを用いて余端化し
そして得らｔた生成物を次に溶媒と°してテトラヒドロ
フランを使用してジメチルホルムアミドと反応サ−ｔ　
ルコとによシ脚製さｎる。

式■の化合物を触媒としてシアン化ナトリウムを使用し
て２−アルケン酸ニトリルと反応させて（「Ａｎｇｅｗ
、　Ｃｈｅｍ、ＪｊＪ　８８巻第６９５−７５６Ｒ（１
９７６年）参照〕相当する式■の４−オキソ１１畝ニド
’Ｊルを形成させ、こ扛を敵性加水分解によｐ相当する
４−オキシー酪酸に変換する。

反応は下記のようにして進行する。

Ａ−（ＣＨ２）鳴工ｇ−Ｈ，２Ｖ（ｍ−０）Ｌ　＋　Ｒ
１−ＣＨ−０−ＯＮ 式Ｉ（式中＝は二重結合であり、ｎはＯでありそしてＲ
３は水素である）を有する５　（２，Ｈ）−ビリダジノ
ンはそ才り自体既知の方法を用いることに上り前ｍ２ま
たはヨーロッパ特許第７１０５９号明細書す６載の相当
する４、５−ジヒドロ−５（２ｆ（）−ピリダジノンか
ら゛こｆＬｆ脱水素剤例えば臭素、二酸化セレンまたは
６−ニトロ−ベンゼン−スルホン酸のナトリウム塩（「
Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｘ、ａｈｅｍ、Ｊ第１１巻紀７
５５頁（１９７４年）、巨ｎｄｉａｎ　Ｊ。

Ｏｈｅｍ−ｊ第２１　Ｂ巻第５７１頁（１９８２年）お
よび「Ｊ、Ｍｅａ、ａｈｅｍ、ｊ第２４巻第５９頁（１
９８１年）参照〕、好ましくは水性アルカリ性媒体中６
０〜１００℃で３−二トロベンゼンスルホン酸のナトリ
ウム塩と反応させるごとによジ調製さｎる。

この反応は下記のように進行する。

（ＯＨ２）ｎ−１ 前記した式■（式中＝は単結合である）の６−（チェシ
ー２−イル）　−３（２Ｉ（）−ビリダジノンに加え、
下記化合物が脱水素化の出発化合物として使用さ扛うる
。

４．５−ジヒドロ−６−、（５−（イミダゾール−１−
イル−メチル）−チェシー２−イル〕−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン。

４．５−ジヒドロ−６−（５−（２−メチル−イミダゾ
ール−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）−３（
２Ｈ）−ビリダジノン。

４．５−ジヒドロ−６−（４−（イミダゾール−１−イ
ルーメチル〕−チェンー２−イル〕−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（２−メチル−イミダゾ
ール−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）−３（
２Ｈ）−ビリダジノン、４．５−ジヒドロ−６−（５−
（２−（イミダゾール−１−イル）エチル）−７−エン
−２−１ル）　−３（２）（）−ビリダジノン、４．５
−ジヒドロ−６−＋５−（３−（イミダ７”−ルー１−
イル）−フロビルコーチエン−２−イル）−３（２Ｈ）
−ビリダジノン、４．５−ジヒドロ−６−（５−（４−
（イミダゾール−１−イル）−ブチルコーチエン−２−
イル）　−３（２Ｈ）−ビリダジノン、４．５−ジヒド
ロ−６−＋５−［５−（イミダゾール−１−イル）−ヘ
ンチルクーチエン−２−イル］　−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン、４．５−ジヒドロ−６−（５−（イミダゾール
−１−イル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン
、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−５（２１（）
−ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（５−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−５（２Ｈ）−
ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６＝（５−（２−メチル−イミダソ
ール−１−イル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−
３（２１（）−ビリダジノン、４．５−ジヒドロ−６−
（５−（イミダソ゛−ルー１−イル）−チェノ−２−イ
ル〕−４−メチル−５Ｃ２）Ｉ）−ビリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（イミダソ゛−ル−１−
イル）−チェノ−２−イル〕−４−メチル−５（２Ｈ）
−ビリダジノン。

式１（式中＝は二重結合であり％ｎは０ではなくそして
静は水素ではない）を有Ｔる３（２１（）−ビリダジノ
ンはまた式ｌ（式中ｎは口であり、Ｒ３は水素でありそ
して二は二重結合である）？有する相当する３（２Ｈ）
−ビリダジノンからこｆ′Ｌを適当な有機溶媒例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはへキ
サメチル燐酸トリアミド中で場合によや水酸化ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムのような補助塩基の存在下に式１
ｌｉ Ｘ−（ＯＨ２）ｎ−Ｒ５ＩＩＩ （式中Ｒ５は水素以外の式Ｉにおけると同じ意味を有し
、ｎは２〜４の整欽であｐそしてＸは適当な離脱基例え
ばクロライドにお番）る塩素、ブロマイドにおける臭素
、ヨーダイトｌｃオｆｆル沃累、メチルスルフェートま
たはトシＶ　−）　基テある）ｋＷするアルキル化剤と
反応させることによっても副製さｎうる。

例えば下記化合物が弐ｍのアルキル化剤として使用さｎ
うる。

１−クロロ−２−ジエチルアミノエタン、１−クロロ−
６−ジエチルアミノプロ／ぐン、１−クロロ−４−ジエ
チルアミンブタン、４−（２−クロロエチル）−モルホ
リン、４−（３−クロロプロピル）−モルホリン、４−
（４−クロロブチル）−モルＪり１ノン、１−（２−ク
ロロエチル）−ピペリジン、１−（３−クロロゾロピル
）−ピペリジン。

１−（４−クロロブチル）−ピペリジン、１−（２−ク
ロロエチル）−ヒロリシン、１−＜５−１０ロゾロビル
）−ヒロリシン、および １−（４−クロロブチル）−ヒロリシン。

無徳または有様醒と式Ｉの化合物との取付カロ塩は出発
化合物を水性、水ａＭ機（例えば水−アルコール）また
は壱伎媒体（例えハアルコール、アルコールーエーテル
混合物またはエーテル−石油エーテル混合物）中０〜１
００℃で相当する酸と混合することにより調製さｎうる
。

本発明の化合物の有効性ｔよモルモットの＊離さ扛た心
房の収縮性増大、麻酔された猫の心筋の収縮性増大と同
時に試験動物の面圧および脈搏における変化の少なさな
らびにベンゾジアゼピン受体およびイミプラミン固定部
位に対する本発明のいくつかの化合物の強い親和力によ
シ薬理学的標塾試験において証明される。

１、モルモットの単離さルた心房における筋変力作用有
効性を示すための試験 モルモットの単離さ扛た心房について測定を行つノζ。

脈搏への影響（変時性）は右心房の自然派で測定する。

収縮性への影＃（筋変カ性）は電気慴ｊ激さｎた左心房
で測定する。各試験における６回の異なる測定で得ら扛
た出発値に対する変化幅の平均値を以下に示す。

下記化合物に対する試験値が示さ几る。

Ａ：　６−［５−（イミダゾール−１−イル−メチル）
−チェシー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン（例
４） Ｂ：３−アミノ−５−（４−ピリジル）−２−ピリドン
〔アムリノン（Ａｎ＋ｒｉｎｏｎ））Ａ＋　ｌＸ１０−
４　＋１９　＋４４ Ｂ＋＋ｌＸ１０−４　＋２　＋４ １Ｘ１０−’　＋２０　＋２１ （注）　＋　１Ｘ１０−’モルクエ／酸溶液中で測定←
　テトラグリコールおよび希塩酸中で測定■、麻酔され
た猫での心筋作用測定 雌雄の猫１０匹をフロラロース（ｃｈｌｏｒａｌｏｓｅ
）ウレタン（体重１　ｋＰ当９ウレタン０．２５％、フ
ロラロース０．０５％）を用いて麻酔する。自然呼吸を
容易にするために気管切開術を行う。下記の血液動力学
的パラメーターが６己録さｒた。

動脈の収縄期および拡張期血圧は右側大腿動脈における
ポリエチレンカテーテルを用い、スタットハム（Ｓｌ；
ａｌ；ｈａｍ）エレメントＰ　２３　ＤＢ　ｐにより記
録した。脈搏は血圧振幅から１１ｔられそして心臓タコ
メーター（ＥＫＡ　−ハルス型）を用いて記録された。

同容量血圧の増大はＲ心室伝達頚動脈ｒ（導入された米
国Ｍｉｌｌａｒ社のＰＣ３５０Ａ型カテーテル尖端マノ
メーターを用い測定さ扛ぞして続く鑑別によ９判足さｌ
’した（　５ａｃｈ［］社増幅器使用）。

既知の１１１はベックマン−ダイノブラフ（Ｂθｃ）ｃ
ｍａｎｎ−Ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）Ｒｍによシ連続的Ｋ　
ＢＱ録さｔ′した。２分１０１隔で値が傅らｊＬる。

試験動物は５００ＩＥのリケミン（Ｌｉｑｕｅｍｉｎ■
）を用いてヘパリン全血液に離別した。

供試化合物は次のようにして溶解させる。すなわち化合
物Ａは５０％グリコフローノ区ｇ１ｙｃｏ−ｆｕｒｏｌ
）中に加熱して溶解させ、化合物Ｂは１０％グリコフロ
ールおよび５％ＨＯ１中に加熱して溶解させる。

供試化合物はＱ、　’１′ｃｃ　／　ｋｇのＷ’−１″
′Ｃ連続して増ｉ−シて投与した（大腿動脈）。総注射
時間は６０時間であった。次回量は前回投与の効果が完
全に消失した後にのみ投与さｎた。

１１１、中枢利Ｉ経系に対する活１牛の迎１定既知化合
物ンするアミトリブチリンオキシドおよびメダセ、ａム
（Ｍｅｄａｚｅｐａｍ）と比較して下自己化合物をペン
グジアゼビン受体およびイミゾラミン固定部位に対する
そ７１らの活′諷てりいて試験した。

肌　２−（２−モルホリノ−エチル）−６−［：５−（
ピラゾール−１−イル−メチル）−チェシー２−イル）
−３（２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩（例９） １．６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−
チェシー２−イル、］−２−（２−モルホリノ−エチル
）−３（２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩 ７．６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−
チェシー２−イル）−２−（２−ピにリジノーエチル）
−５ｔ２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩 ０．６−［５−（イミタゾールー１−イルーメチル）−
チェシー２−イル）−２−（３−ピペリジノ−プロビル
）　−５（２）１）−ビリダジノン塩ｒＲ塩 Ｈ，４−メチル−２−（２−モルホリノ−エチル）−６
−フェニル−３（２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩（オラン
ダ特許出願第６，６０２，５９９号、ＦＣ，Ａ、Ｊ　第
６６巻第２８７９１ｖ頁（１９６７年）参照）。

そｆ’Ｌらの抑？ｔｉｌｌ活性の向１定はＨ、Ｗ、　Ｄ
ａｍｍ氏他の「Ｒｅｓ、Ｏｏｍｍ、Ｏｈｅｍ、ｐａｔｈ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　第２２巻第５９７〜６００
頁（１９７８年）またはＭ　、　Ｂｒ１ｌｅ／氏他の１
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏ１．Ｊ第７２巻第３７
７〜６８０頁（１９８１年）の記載に相当して遂行され
た。遊離のりガント濃度からの結合物の分離ば濾過によ
シなさ１ｔた。使用さ扛るリガンドたるフル、＝トラゼ
パム（Ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｒｎ）およびイミブラ
ミンはトリチウムにより標識づりらｎた。

表中のデータにおいては対数−プロビット分析により半
最大仰制値が測定された。

本発明は１だ式Ｉの化合物またはそｒＬら化合物の薬学
的に受容しうる酸付加塩を宮イづする人１１＝ｉＪの冶
原のための医薬製剤にも関する。本発明の医薬製剤は黍
学的に活性な化合物を単独でかまたは通常の薬学的に使
用しうる担体物質と一緒にして含有する経口または直腸
のような経腸投与ならびに非経口投与のためのものであ
る。

活性化合物の医薬製剤は錠剤、糖衣錠、カプセル、坐条
％顆粒、溶液、乳剤またｔよ１゛篩濡液のような所望の
投与径路に適合さ才した１回月の形態を有する。化合物
の楽用菫は通？６１日尚９１〜５００Ｉｔｇ、好ましく
は１０〜１ｓ　ｏ　ｍｙで１ムそして１日１回または数
回、好ましくは２〜３回投与さ扛うる。

本発明の化合物の調製を以下の例によりさらに説明する
。Ｗａ＋奴さ２’した―点はｆｌｊｉｃｈｉ　５１０型
融点測定装置金用いて測足さｎそしてＣにて示さ扛かつ
未補正である。工Ｒスはクト、ルはそ扛ぞ２１、　バー
キンエルマー２５７ｍおよびニコレットＮＩＣ−５６０
０型を用いて６１１１定さ几、そしてマススはクトルは
パリアンｊｔＡＴ−３１１Ａ　（７０ｅＶ　）　を用い
て６川定さｎた。

例　１ ４．５−ジヒドロ−６−〔５−（ピロリジン−１−イル
−メチル）−チェノ−２−イル）−３（２Ｉ（）−ビリ
ダジノン １８２の塩化アルミニウムおよび２０ｄのジクロロエタ
ンの混合物に２０　＋ｎｌの１．２−ジクロロエタン中
における９２ｖのこはく酸メチルエステルクロライドの
混合物を氷で冷却しながら加える。そのｉ、１１３Ｆの
２−（ピロリジン−１−イル−メチル）−チオフェン（
トルエン中においてピロリジンを２−クロロメチル−チ
オフェンでアルキル化することによｐ製造）會滴加する
。この混合物を５０℃で３時間攪拌する。

ついでその反応混合物に５０ｆのエチレンジアミノテト
ラ酢酸および５００−の氷水の混合物ｌに加える。この
反応混合物のｐＨｋ希水酸化ナトリウム溶液の添加によ
り８５に調至する。各相を分離し、その有４ｉ′：相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発させる。残留す
る粗４−〔５−（ピロリジン−１−イル−メチル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸メチルエステル（１
４，４ｒ）全１００ゴのメタノールに溶解１−る。

２．５ｖの水酸化ナトリウムｋ　＆加佐にその混合物を
２０℃で１０時間攪１″４′する。そｎを蒸発させ、そ
の後に残留物全水中に溶解しそしてその水浴ａｔジクロ
ロルムと共に振盪させる。希塩酸の添加により水性相を
ｐＩ（６，７にする。２ｍｌのヒドランン水オ］Ｉ物金
加えた彼にその混合物を１００ｃで２時間つ五拝する。

冷却後、沈殿した固体物質を吸引沖過し、水洗しついで
乾燥させるっ 収電１．３ｒ、分解点１２５〜１２６℃。

ＩＲ（ＫＢｒ中）　７１６７４ｃｍ−１ＭＳ（ｍ７’ｅ
　）　’　２６３（Ｍ　＋　３０％）、１９３（１００
％）、１５１（８％）、１２２（１８％）。

例　２ ４．５−ジヒドロ−６−〔５−ピロル−１−イルーメチ
ル〕−チェンー２−イル〕−３（２Ｈ）−ビリダジノン ａ）４−（５−ピロル−１−イル−メチル）−ナエノー
２−イル〕−４−オキシ陥酸 ６３、２　Ｆのこハく酸メチルエステルクロライドを冷
却しながら１２６２の塩化アルミニウムおよび４００絋
の１，２−ジクロロエタンの混合物に加える。その後％
　６１ｉ５ｒの２−（ピロル−１−イル−メチル）−チ
オフェンＣｊｌＦｅ中における２、５−ジメトキシテト
ラヒドロフランおよび２−アミノメチル−チオフェンか
うｒＪ。

Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、Ｊｉ　２４巻第５９〜６３頁（１９
８１年）にｂＵ２載と同イ譲の方法で製逍）を滴加する
。この反応混合物を５０℃で５時間攪拌する。その仮、
（−７１’　３４５　？のエチレンジアミノテトラ酔叡
および２ｔの氷水の混合物に加えそしてｐＨを希水酸化
ナトリウム溶液の添加によシ８５に調整する。相の分離
後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥場ぜついで蒸発さ
せる。残留する粗４−（５−（ピロル−１−イル−メチ
ル）−ｆエン−２−イルクー４−オキソ酪鹸メチルエス
テル（６４ｔ　）　ｋ　３００　ｎｔのメタノールに浴
ノ弄する。

９２２の水酸化ナトリウムを加えた後にその混合物を２
０℃で２４４時間攪拌る。ついで反応混合物全蒸発式せ
、残留物を水中に溶２弄しそしてエーテルで抽出する。

その水性相を希塩鍍の添加によシｐＨ６，５に調整し、
沈殿面体物質を吸引濾過し、水洗しついで乾燥させる。

収％、２０　ｆ、分解点１１７〜１２０℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１７１０．１６６０ＣＩＩ＋”
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ＋、６６％）、１９７（１
００％）、１９０（７％）、１６２（５％）、１５１（
１０係）、１２３（１０係）、９７（３２’４）。

１１）　４．５−ジヒドロ−６−（５−（ピロル−１−
イル−メチル）−チェノ−２−イル〕−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン １８ｒの４−（５−（ピロル−１−イル−メチル）−チ
ェシー２−イル〕−４−オキソ陥酸、４．１ｔのヒドラ
ジン水和物および２００ｍｔの水からなる混合物を９５
℃で２時間攪拌する。冷却後、沈殿した固体物質を吸引
濾過し、水洗しついで乾燥させる。

収−Ｍｌｏ　ｔ、分解点１７６〜１７８Ｃ０工Ｒ（ＫＢ
ｒ中）　：　１６７４ｃ’ｍ−１＋ ＭＳ（ｎＶｅ）：２５９（Ｍ　、２４％）、１９３（１
００％）、１５１（８％）、１２２（２１％） 例　３ ４．５−ジヒドロ−６−（５−（ピラゾール−１−イル
−メチル）−チェノ−２−イル）−６（２１）−ビリダ
ジノン ａ）４−［５−（ピラゾール−１−イル−メチル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪ば一メチルエステル ６２．４ｒのこハ＜酸メチルエステルクロライドを冷却
しながら１８０ｆのアルミニウムおよび８００　ｍｌの
１，２−ジクロロエタンの混合物に加える。その後７８
１の２−（ピラゾール−１−イル−メチル）−チオフェ
ン（水素化ナトリウム會使用することによクジメチルホ
ルムアミド中でピラゾール全２−クロロメチルチオフェ
ンでアルキル化することによｐ製造ｓ　ｂ、ｐ、８２℃
１０．３５トル）１−滴加する。ついで反応混合物を５
０℃で３時間攪拌し、これ’（ｒ　５０３　’ｔのエチ
レンジアミノテトラ酢酸および２．５６の氷水からなる
混合物に加える。希水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによシそのｐＨをａ５に調整し、混合物を振盪し、そ
の有機相を分離させ、硫酸　・ナトリウム上で乾燥させ
ついで蒸発させる。

収邦″７５ｔ、融点８９℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１７２６．１６６０ｃＴｎ−１
Ｍｓ（ｍ／ｅ：ｌ：２７ａ（Ｍ＋、ｓ２％）、２４７（
１９％）、２１１（１１％）、１９１（１００％） ｂ）４−［５−（ピラゾール−１−イル−メチル）−チ
ェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸 ５４１の４−（５−（ピラゾール−１−イル−ｆｉｆル
）−チェノ−２−イル〕−４−オキフ節離メチルエステ
ル’に５００ｍ１！のメタノールに溶解する。１１．４
２の水酸化ナトリウムを添加した後にその混合物を２０
℃で２４時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させ、残
留物を水に溶解し、クロロホルムで洗浄しそして水相ヲ
希塩ｒノの玲加によりｐＨ６，５に〃■ける。沈殿した
固体物質全吸引濾過し、水洗しついで乾燥させる。

収量３６．８　ｆ、分解点１２９〜１３１℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１７４０．１６６８ＧＩｌ−１
ＭＥ（＋ｍ１０）：２６４（Ｍ＋、　１３％）、２２０
（４％）、１９７（１９％）、１９１（１００幅）、１
６３（５％）、１２４（２５％）ｃ）　４．５−ジヒド
ロ−６−Ｃ５−Ｃピラゾール−１−イル−メチル）−チ
ェノ−２−イル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン 例２　’ｂ）と同様にして１００　ｒｒａの水中１でお
いて２９ｆの４−（５−（ピラゾール−１−イル−メチ
ル）−チェノ−２−イル〕−４−オギン酪ｂ＋　ｓ−よ
び６．６７のヒドラジン水和物を用いて反応を実施する
。

収５−．２６．４　’Ｌ’　ｓ分解点１４６℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６７２ｃＴｎ−１ＭＳ（ｍ／
ｅ　）　：　２６０（Ｍ＋、　ｉ　００・％）、１９３
（９３％）、１２２（２０％）例　４ ６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
ノ−２−イル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン２０１の４
，５−ジヒドロ−６−（５−（イミダソール−１−イル
−メチル）−チェノ−２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン（英国特許第７１０５９号明細ｖ例１参照）を１
時１１１ｉ１２５０　ｍｌの水中に訃いてろ一二トロベ
ンセンスルホン敵のナトリウム塩１９．５９および水酸
化ナトリウムｉｓ、ｓｒと一緒に還流下で１に打する。

ついでこの溶液が１だ熱いうちに６１陵をｐＨ６，９に
なるまで加える。冷却後に沈殿した同体物質を吸引Ｐ’
Ａし、水洗しついで乾燥させる。

収量ａ４り、分解点２３１〜２６２℃。

ＩＲ（ＫＢｒ中）　：　１６７６．１６５６ｃＩｎ−１
ＭＳ（Ｉｎ／ｅ）’２５８（Ｍ＋、５％）、１９１（１
００％）、１５４Ｃ２５％）、１２１（１７％） 例　５ ６−（４−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
ノ−２−イル）　−３（２１１）−ピリダジノン例４と
同様にして４０−の水中において３ｆの４，５−ジヒド
ロ−６−（４−（イミダゾール−１−イル−メチル）−
チェノ−２−イル〕−３（２Ｈ）−ビリダジノン（例５
と同様にして製造、融点１７８〜１７９℃）、２．９２
の３−二トロベンゼンスルホン敏ナトリウム塩および２
ｖの水酸化ナトリウムを用いて反応全実施する。この反
応混合物ｔユ２，５ｄの酢酸添加により中和さ扛る。

収量４０ｆ１分解点２０４〜２０６℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６７Ｂ、１６４９Ｃｒｎ’Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ：］：　２５８（Ｍ＋、　２８ｏＩ））、１
９１（１００％）、１３４（１４％）、９１（１０％） 例　６ ６−（５−（ビロール−１−イル−メチル）−チェノ−
２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン例４と同様にし
て４０ｄの水中において３ｔの４．５−ジヒドロ−６−
（５−（ビロール−１−イル−メチル）−チェノ−２−
イル）−５（２Ｈ）−ビリダジノン（例２．）％２．４
１の６−二トロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩および
２ｆの水酸化ナトリウムを用いて反応全実施する。この
反応混合物は２．５ｄの酢酸添加により中和さオする。

収量０．５　Ｆ　、分解点２１５℃以上。

工Ｒ（Ｋｆ３ｒ中）　：　１６７３．１６５３Ｌ７Ａ−
１ＭＳ（ｍ／θ）：２５７（Ｍ＋、４５％）、１９１（
１００％）、１３４（１７％）、１２１（９％）、９１
（８％） 例　７ ６−（５−（ピラゾール−１−イル−メチル）−チェシ
ー２−イル）−３（２Ｈ）−ビリダジノン例４と同様に
して２００ｍ１．の水中において２０２の４，５−ジヒ
ドロ−６−Ｃ５−Ｃピラシーｆｉｖ−１−’ｒシル−チ
ル）−チェノー２−　（／ｌ’）−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン（例６）、１９２？の６−ニドロベンセンスルホ
ン賊ナトリウム塩および１３．５　ｒの水酸化ナトリウ
ムを用いて反応を実施する。この反応混合物は２．５　
ｒｎｌの酢酸の添加によシ中和される。

収ｆＱ　０．５　？、分解点２１５℃以上。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６７３．１６５３ｃＴｎ−１
ＭＳ（ｍ／ｅ　〕：　２５７（Ｍ＋、４５％）、１９１
（１００％）、１３４（１７％）、１２１（９％）、９
１（８％） 例　７ ６−［５−（ピラゾール−１−イル−メチル）−チェシ
ー２−イル）　−３（２Ｈ）−ビリダジノン例４と同様
にして２００　ｎｔの水中において２０２の４，５−ジ
ヒドロ−６−（５−（ピラゾール−１−イル−メチル）
−チェシー２−イル〕−３（２Ｉ（）−ビリダジノン（
例６）、１９．２　ｒの３−二トロベンゼンスルホン酸
ナトリウム塩および１３．５　ｆの水酸化ナトリウムを
用いて反応全突流する。この反応混合物は１６ｍｇの酢
酸の添加により中和さ扛る。

収ｉ５．９５Ｆ、分解点１８５〜１８８Ｃ０工Ｒ（ＫＢ
ｒ中）　：　１６７１．１６５３ｍ−１Ｍ５Ｉ：ｍ／ｅ
）　：　２ｓ８（Ｍ＋、　７３％）、２２５（８％）、
１９１（１００％）、１６４（６４係）、１２１（２５
％）、９１（１４％）例　８ ６−［５−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン ａ）４−［５−（イミダゾール−１−イル）−チェシー
２−イル〕−６−メチル−４−オキソ酪酸ニトリル １４、７　ｒの５−（イミダゾール−１−イル）−チオ
フェン−２−アルデヒｌ’　（「ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、ｃ
、Ｊｉ８５　ｆｆ’Ａ（１９７０）＆（Ｍｄ＠ｌ！と１
司（康ニジて！８！造、一点１０５〜１０７℃）、５，
５ｖの２−ブテン酸ニトリル、０．８１Ｆのシアン化す
トリウムおよび２００　ｍｅのジメチルホルムアミドか
らなるＣ昆曾物ｒ室系雰囲気において２５℃で１５時Ｉ
ｉ、Ｉ」Ｊｎ　ｉ＋する。水の添加後、反尾、混合物を
クロロホルムで抽出しそしてクロロポルム相を水洗し、
乾燥させついで蒸発させる。残留物全カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲルＩクロロホルム／メタノール）に
より舗装する。

収量９４ｖ１融点１１２〜１１４℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　２２４５．１６４８Ｌ’１１１
−’ＭＳＣｍ／ｅ〕：２４５ＣＭ＋、５７％）、１７７
（１υ０受）、１４９（１７％）、１２２（８％）、１
０５（１４％） ｂ）４−（５−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−
２−イル〕−３−メチル−４−オキソ酪酸 ６．７２の４−オキソ酪酸ニトリルｒｃ　ｍ流下で５時
間５０　ｍｌの１８％塩酸中において加熱する。

冷却後、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ９に調整し
そしてその反応混合物をクロロホルムで洗浄する。その
後にｐＨ全６．５に調整する。沈殿した固体物＞Ｅ　ｌ
ｃ吸引濾過しついで乾燥させる。

Ｐ液を濃縮して８０艷の外留容縫を’１９　ｓ　こｎを
さらに精製せずに次の工程で使用する。

収量０．４５　ｔ　＊融点１８０〜１８２℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１７２１．１６６８ＣＩ１１−
１Ｍ８Ｃｍ／ｅ〕：２６４（Ｍ＋、　３０％）、１７７
（１００％）、１４ｑ　（１７弥１２２（８１ＩＪ）、
１０５（１６％）ｃ）　４．５−ジヒト゛ロー６−（５
−（イミクソールー１−イル）−テエノー２−イル〕−
５−メチル−５（２Ｈ）−ビリダジノン 例８　ｂ）の水Ｂｒｆｆ１’に９０℃で２時間５　ｒｒ
ｒｅのヒドラジン水オロ物と共に（昆拌づ−る。冷却で
沈殿した固体物′ｊｉＷ少年のクロロホルム中でＣ１結
晶させる。

収）パ６，６ｙ％圃点２６９〜２４１℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６７７Ｃ＋ｎｎ−１Ｍ５（／
ｅ）　二２６０（Ｍ＋、　１００％）、　２４５（１２
％）、　２０６（１６％）、１８９（１４％）、１７５
（６φ）、１４９（６％）ｔｉ）６−（５−（イミダゾ
ール−１−イル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−
３（２Ｈ）−ビリダジノン 例４と同様にして３Ｌ］ｉｎｌの水田において２１の例
８　ｃ）の化合物ｓ　ｉ、　９　ｆの６−二トロベンゼ
ンスルホン師ナトリウムち情おＪ二Ｕ　１．３’５　ｙ
　ｏ水酸化ナトリウムを用いて反応勿冥施１−る。この
故旧混合物は１．４　ｍ１！の「［ムグの添加により中
和さ扛る。

収量１．１２、分解点２７５℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６６９ｃｍ−１Ｍｅ（ｍ／ｅ
）：２５８（Ｍ＋、　１００％）、２２５（７％）、２
０１（６９％）、１３４（１１％） 同様に下記の・化合物を製造した。

６−（４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン ４−プロモーチオフェン−２−アルデヒド全イミダゾー
ルと反応させて４−（イミダゾール−１−イル）−チオ
フェン−２−アルデヒド？得、こ牡を必要な酸ニトリル
と反工６させて４−〔４−（イミダゾール−１−イル）
−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪咳ニトリルにし、
これ全加水分解して４−（４−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェノ−２−イル〕−４−オキソ酪酸を得る。こ
の化合物をヒドラジン水和物と反応させて４．５−ジヒ
ドロ−６−［４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ
−２−イル〕−３（２Ｈ）−ビリダンノンを倚、ついで
こ２′Ｌを３−二トロペンセンスルホン酸で脱水素する
。

Ｆｐ７２９６〜２９８℃。

ＩＲ（ＫＢｒ中）　：　１６７１．１６５１］ｃｍ−１
ＭＳ（Ｔｎ／ｅ：］：２４４（Ｍ＋、１００％）、２１
バ４ダｂ）、１８７（２３％）−１６０（６％）、１２
０（６％） ６−（４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−
イル〕−５−メチル−６（２Ｈ）−ビリダジノン 上記生成物は４−（イミダゾール−１−イル）−チオフ
ェン−２−アルデヒドから製造される。

こｎｆｄ：２−ブテン酸ニトリルと反応させて４−〔４
−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−イル〕−
６−メチル−４−オキシ酪戯ニトリルを生成させる。こ
の化合物を加水分解して４−（４−（イミダゾール−１
−イル）−チェノ−２−イル〕−６−メチル−４−オキ
シ酪酸とし、これをヒドラジン水和物との反応に付し１
４．５−ジヒドロ−６−［４−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェノ−２−イル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−
ビリダジノン葡侶、と１１奮５−二トロベンセンスルホ
ン酸で脱水素する。

Ｆｐ：２６０℃。

Ｉｆｌ（ＫＢｒ中）：１６６７ｃｒｎ−１ＭＳＣＩＩＩ
／ｅ）：２５８（Ｍ＋、１００％）、２０１（２６％）
、１３４（５％）、６−（４−（イミダゾール−１−イ
ル）−チェノ−２−イル〕−４−メチル−３（２Ｈ）−
ビリダシノン 上記生成物は４−（イミダゾール−１−イノリーチオフ
エン−２−アルデヒドから製造さｎる。

こ扛全メタクリロニトリルと反応させて４−〔４−（イ
ミダゾール−１−イル）−チェシー２−イル〕−２−メ
チル−４−オキソ酪酸ニトリルとする。この化合物全加
水分解して４−（４−〔イミダソール−１−イル）−−
１−エン−２−イル〕−２−メチルー４−オキソ酪１波
にし、こ扛をヒドラジン水第１］物との反尾、に付して
４，５−ジｌニドロー６−（４−（イミダゾール−１−
イル）−チェノ−２−イル〕−４−メチル−！１（２Ｈ
）−ビリダジノンを得る。この生成物全列き続いて６−
ニドロペンセンスルホン酸で脱水素する。

Ｆｐ：２５０℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６５１ｃｍ−’ＭＳ（ｍ／ｅ
）：　２５ＢＣＭ＋、　１（１（３％）、　２１５（５
％）、２０１（２０％）、１７４（５％）、１３４（４
％）、１２９（６係）例　９ ２−（２−モルホリノ−エテル）−６−（５−（ピラゾ
ール−１−イル−メチル）−ナエノー２−イル）−３（
２Ｈ）−ビリタジノン聰１ａ聰４０＃＋７！のジメチル
ホルムアミド中における２、６４の６−（：５−（ピラ
ゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル）−３
（２Ｈ）−ビリダジノン（例７）の溶液を１０＋ｄのジ
メチルボルムアミド中における０、　５２９の水素化ナ
トリウムの絢ｔ７蜀ｌ夜（８０％鉱ン山）鶴ｌ匈ｌｈ　
＞に６υ分以内で画郭する。窟らに！ＩＯ℃で６ｕ分１
ｂ１債拌した後に％２０ｍのジメチルホルムアミド中に
おける１、４２のＮ−（２−クロロエチル）モルホリン
の混合物を２０分以内に崗加する。その後、この混合物
を１００℃で２時間４１．拌する。

冷却および蒸発の抜に１Ａ留物に２００ｄの水中に再溶
瞬しそしてその溶液全クロロホルムで数回抽出する。ク
ロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥させついで蒸発
させる。残留物をエタノール噴散にイ容舶しそしてその
塩畝塩をエーテルの添加により沈殿させ、吸引濾過しつ
いで乾燥させる。

収骨３Ｆ、分解点１７１℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　３４２０．１６６２Ｃｍ−１Ｍ
Ｓ［ｍ／ｅ）’３７１（Ｍ”＋０−３％）、２８４（１
，８％）、２５８（０，９％）、１９１（６，４％）、
１１３（９０，６≠）、１Ｌ）０（１００％）例９と同
様にして以下のものが製たさγしる。

６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
シー２−イル）−２−（２−モルホリノエチル）−３（
２Ｈ）−ビリダジノンＩｎ　Ｈ’＝上ｄ己生凧物はＮ−
（２−クロロ−エチル）−モルホリンｋ）Ｈいて６−（
５−（イミダゾール−１−１ルーメチル）−チェノ−２
−イル〕−３（２Ｈ）−ビリダジノン（例４）から製造
される。

分解点１４０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ中）　：　１６６１ＣＩｎ−１ＭＳ（ｍ／
ｅ）：＋７１（Ｍ＋−１１０１，１％）、　２５９（２
０’Ｍ）、１１３（３８％）、１００（１００％） ６−（５−（イミダゾール−１−イル−メチル）−チェ
ノ−２−イル）−２−（２−ビはリジンエチル）−３（
２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塙上記化合物は６−［５−（
イミダゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル
）−３（２Ｈ）−ビリダジノン（例４　）　’ｆｆ　Ｎ
　−（２−クロロエチル）−ビにリジンとの反応に付す
ことにより製造さｆる。

分解点１４５℃。

ＩＲ（ＫＢｒ中）　：　１６６２ｃｒｎ−１ＭＳ［ｒｒ
ｖ／ｅ）：３０１（Ｍ”　−Ｈｏｔ−イミダゾール、６
％）、Ｉｉｌ（３１係）、９８（１００’／１） ６−（５−（イミダゾール−１−イル）−メチル）−チ
ェノ−２−イル）−２−（３−ビぼりジノプロピル）−
３（２Ｈ）−ビリダジノン頃（９）頃 この生成物は６−（５−（イミダゾール−１−イル−メ
チル）−テエノー２−イル）　−！ｌ（２Ｈ）−ビリダ
ジノン（例４　）？＃Ｎ　−（３−クロロゾロビル）−
ビＲリジンとの反応に伺すことにより製造さｎる。

分解点２５０℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６５６１１−１Ｍｅ（ｒｒＶ
′ｅ）：３８３（Ｍ＋−Ｈｃｔ、０．１％）、５１ｓｔ
ｌ−Ｈａｚ−イミダゾール、７６係）、２３２Ｎ９％）
、１２４（７７％）、９８（１００％）６−（５−（イ
ミダゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル〕
−ｚ−（ピロリシノーエチル）−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン塩酸塩この生成物は６−［５−（イミダゾール−１
−イル−メチル）−テエノー２−イル）−３（２Ｈ）−
ビリダジノン（例４）ｋＮ−（２−クロロエチル）−ピ
ロリジンとの反応に付すことにより製造さｎる。

分解点１４０℃。

工１（（ＫＢｒ中）　：　１６６２ｃｍ−１ＭＳ（ｍ／
ｅ　］　：　３５５（Ｍ＋−Ｈｅｔ、　Ｑ、１％）、２
８７（Ｍ＋−ＨＣｔ−イミダゾール、５％）、２５９（
３％）、１９１（３％）、９７（５４％）、８４（１［
］係） ２−（２−ジエチルアミノ−エチル）−６−〔５−（イ
ミダゾール−１−イル−メチル）−チェノ−２−イル）
−３（２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩 この生成物ｆｄ６−　（５−（イミダゾール−１−イル
−メチル）−チェノ−２−イル）−３（２１（）−ビリ
ダジノン（例４）ｔ−Ｎ−（２−クロロエチル）−ジエ
チルアミンとの反応に付すことにより製造さ扛る。

分解点１００℃。

工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１６６３ｃｍ−１Ｍｓ（ｍ／ｅ
、１：３５７（Ｍ＋−ＨＣｔ、０．３％）、１７６（２
％）、９９（２６％）、８６（１００％） ６’−［４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２
−イル〕−４−メチル−２−（２−モルポリ／エチル）
−３（２Ｈ）−ビリダジノン塩酸塩上記生成物１ｄ６−
（４−（イミダゾール−１−イル）−チェノ−２−イル
〕−４−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン（例４）１
Ｎ−（２−クロロエチル）−モルポリンとの反紀、Ｋ１
・１１゛コとによシ製逮さ扛る。

分解小３００℃。

Ｍ８［：ｍ／ｅ〕＝５７１ＣＭ”−ＨｃＡ、０．５％）
、２ｓ９（８％）、１１３（５６％）、１００（１００
％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ ％式％） （式中人は１〜６個の窒素原千金含有する飽和、部分飽
   和または複素芳香族５員環系であって、この環系はその
   窒素原子の１個によって隣接炭素原子に結合しておりそ
   して未置換であるかまたは１または２個の０１〜Ｃ４低
   級アルキル基によって置換さｎてお９、ｍは０または１
   〜５の整数であシ、　Ｒ１およびＲ２は同一または相互
   に異なシて水素またはメチルでらシ、ｎは０または２〜
   ４の整数であシ、Ｒ５はｎがＯである場合は水素であシ
   、そしてｎが０でない場合はジＣ１〜０４低級アルキル
   アミノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノであ
   シそして＝はｎが０である場合は単結合そしてｎが０で
   ない場合′は二重結合であり、そして基Ａ−（ｃｕ２）
   ｍ−はチェニル環の４位懺たは５位にあるものとする）
   を有する置換６−（チェノ−２−イル）−３（２Ｈ）−
   ピリダジノンおよび通常の態様または有機酸とのその渠
   理学的に受容しうる酸付加塩（但しＡが未置換イミダゾ
   ールであシそして二が単結合である化合物を除外するも
   のとする）。 ２）式ＩにおいてＡがイミダゾール以外の１〜３個の窒
   素原子を含有する飽和、部分飽和または複素芳香族５員
   複累猿であって、この環はその窒素原子の１個によって
   隣接炭素原子に結合しており、ｍが０または１であシ、
   Ｒ１およびＲ２が同一または相互に異な９て水素または
   メチルであり、ｎが０で必υ、Ｒ３が水素でありセして
   てが単結合であり、基Ａ−（ＯＨ２）ＩＩｌ−がチェニ
   ル環の４位または５位にあることを特徴とする前記特許
   請求の範囲第１項記載の６−（チェノ−２−イル）−３
   （２Ｈ）−ピリダジノンおよび通常の無機または有機酸
   とのその薬理学的に受容しうる酸付加塩（但し上記化合
   物は互変異性体４．５−ジヒドｏ−３−ヒドロキシ−ピ
   リダジンと平衡状態におるものとする）。 ３）式ＩにおいてＡが１〜′５個の策素原子を含有する
   飽和、部分飽和または複素芳香族５員複累環であって、
   この項はその窒素原子の１個によって隣接炭素原子に結
   合しておシそして未置換であるかまたはメチル基によっ
   て置換されておシ％ｍがＯｌたは１〜５の整数であり、
   Ｒ１およびＲ２が同一または相互に異なシて水素または
   メチルでちり、ｎが０または２〜４の整数でらシ、Ｒ３
   はｎが０である場合は水素であシ、そしてｎが０でない
   場＆はジＣ１〜Ｃ４低級アルキルアミノ、モルホリノ、
   ピロリジノまたはピペリジノでありそして＝が二重結合
   でちゃ、そして基Ａ−（ＣｎＨ２）ｍ−がチェニル環の
   ４位または５位にあることを特徴とする特許 （チェノ−２ーイル）−　５Ｃ２Ｈ）一ビリダジノンお
   よび通常の無機または有機酸とのその薬理学的に受容し
   うる酸付加塩（但し上記化合物はｎが０であシそしてＲ
   ３が水素である場合は互変異性体６−ヒドロキシ−ピリ
   ダジンと平衡状態にあるものとする）。 ４）式■ （式中Ａ，ｍ％Ｒ１およびＲ２は式ｌにおけると同じ意
   味をＭする）を有する４−オキソ酪酸またはそのアルキ
   ルエステルを、場合によシアミノリシスまたｌｌ−ｊ：
   縮合反応に普通に使用さｆＬる触媒の存在下に水性、水
   −アルコール性またはアルコール性媒体中または選択さ
   ｎた反応条件下に不活性である溶媒中６０〜１５０℃の
   温度、好ましくは水またはアルコール中８０〜１００℃
   でヒドラジン、その水化物または塩と反応させることｆ
   ｊｃ特徴とする前記特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の式Ｉ（式中ｎは０であシ　Ｒ３は水素であ夛そし
   て＝は単結合である）を有する６−（チェノ−２ーイル
   ）−、３（２Ｈ）一ビリダジノンの製法。 ５）式Ｉ（式中ｎは０であり　Ｒ３は水素であシ　″そ
   して＝は単結合である）を有するる−（チェノ−２ーイ
   ル）−　５（２Ｈ）一ビリダジノンをボーアルカリ性媒
   体中６０〜１００℃で脱水Ｋ　剤好ましくは６−ニトロ
   ベンゼンスルホンばナトリウム塩と反応させることに％
   徴とする前記特許請求の範囲第１項または第６項記載の
   式Ｉ（式中ｎは０であり、Ｒ５は水素であｐそして＝は
   二重結合である）ｆｉ：有する６一（チェノ−２ーイル
   ）−　３（２Ｈ）一ビリダジノンの製法。 ６）式ｌ（式中ｎは０であシ　Ｒ３は水素でありそして
   ？？：は二重結合である）を有する６−（チェノ−２ー
   イル）−　３（２Ｈ）一ビリダゾンを場合に↓シ補助塩
   基の存在下に適当な有機溶媒中で式聞 Ｘ−（ＯＨ２）ｎ−Ｒ５ｉｌｌ （式中Ｒ３は水素以外の式Ｉにおけると同じ意味を有し
   、ｎは２〜４の整数でありセしてＸは適当な離脱基であ
   る）を有するアルキル化剤と反応させることを特徴とす
   る特許 の範囲第１項または第６項記載の式Ｉ（式中ｎは０では
   なく、Ｒ３は水素ではなくそして＝は二重結合である）
   ｆｃＷする６−（チェノ−２ーイル’Ｉ　−　３（２Ｈ
   ）一ピリダジノンの製法。