JPS6040301B2 - Manufacturing method of blood purifier - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液浄化器の製造方法の改良に関するもので
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improvement in a method for manufacturing a blood purifier.

従来慢性腎不全の治療にはセルロース系半透膜を用いた
血液透析法が行われてきたが、近年透析によらず、血液
を大量ロ過することによって血液中の老廃物を除去する
方法も併用されるようになった。Conventionally, hemodialysis using a cellulose-based semipermeable membrane has been used to treat chronic renal failure, but in recent years, methods have also been developed to remove waste products from the blood by filtering large amounts of blood without using dialysis. Now used together.

この血液浄化法の特徴は、透析膜に比して大きな孔径を
紬孔を有する浄化膜を用いて血液をロ過し、血液中の老
廃物ことに分子量の比較的大きな老廃物を効率良く〇液
と共に除去しようとすることにある。したがって、この
用途に用いられる血液浄化膜は、水を多量にロ過できる
性能を有し、かつ、膜の紬孔は、血液中の血球やタンパ
ク質が透過しない範囲でできるだけ大きな孔雀であるこ
とが求められるが、膜素材に関しては、親水性であるか
否かは大きな問題ではない。現在試験的にまたは臨床的
に血液ロ過を主体とする血液浄化器として使われている
腰素材では、親水性を具備したポリアクリロニトル膜や
ポリメチルメタクリレート膜及び酢酸セルロース膜など
があり、疎水性膜では、物理的手段により穿孔したポリ
プロピレン膜や溶媒法により製膜したポリスルホン膜な
どが知られている。さて、これ等の膜を用いて臨床で血
液浄化を行うには、膜または血液浄化器を滅菌しておか
なければならないことはいうまでもない。The feature of this blood purification method is that blood is filtered using a purification membrane with pores that have a larger pore size than a dialysis membrane, and wastes in the blood with relatively large molecular weights are efficiently removed. The problem lies in trying to remove it along with the liquid. Therefore, the blood purification membrane used for this purpose should have the ability to filter a large amount of water, and the pores of the membrane should be as large as possible without allowing blood cells and proteins in the blood to pass through. However, when it comes to membrane materials, whether or not they are hydrophilic is not a big issue. Waist materials currently being used experimentally or clinically as blood purifiers mainly for blood filtration include hydrophilic polyacrylonitrile membranes, polymethyl methacrylate membranes, and cellulose acetate membranes. Known examples of polypropylene membranes include polypropylene membranes with perforations formed by physical means and polysulfone membranes formed by solvent methods. It goes without saying that in order to perform clinical blood purification using these membranes, the membrane or blood purifier must be sterilized.

現在医療用具の滅菌法として採用されている主な方法は
化学的滅菌法、放射線滅菌法および熱滅菌法の三方法で
ある。このうち化学的滅菌法では、滅菌薬剤として毒性
の強いものを用いるため、医療器に残留する徴量の滅菌
剤の人体に及ぼす影響が無視できず、また放射線滅菌で
は放射線による医療器構成素材の強度低下や副次的化学
反が十分解明されていないために使用材料が限定され、
かつ滅菌コストも高い等の不利益がある。こうした観点
から今時、熱滅菌法が見直されつつあるが「当然ながら
熱滅菌においては使用材料の耐熱性が要求される。The three main methods currently used to sterilize medical devices are chemical sterilization, radiation sterilization, and heat sterilization. Among these methods, chemical sterilization uses highly toxic sterilizing agents, so the effects of residual sterilization agents on the medical device on the human body cannot be ignored, and with radiation sterilization, radiation sterilizes the components of medical devices The materials that can be used are limited because strength reduction and secondary chemical reactions are not fully understood.
Moreover, there are disadvantages such as high sterilization costs. Heat sterilization methods are currently being reconsidered from this perspective, but ``naturally, heat sterilization requires that the materials used be heat resistant.

しかし親水性の血液浄化膜は一般に耐熱性に劣り、とり
わけ、限外ロ過性能が著しく低下することが少くない。
このため親水性浄化膜を熱滅菌する場合は事前に浄化膜
に特別な処理をほどこして、ロ過性能の低下を防止する
のが通例である。一方疎水性膜には耐熱性が良く通常の
熱滅菌条件では性能低下しないものもある。しかしなが
ら「疎水性膜を血液浄化膜として用いる場合の最大の欠
点は、疎水性膜そのままでは水を透過しないという点に
ある。したがって疎水性膜をロ過型血液浄化器に用いる
場合には、あらかじめ疎水性膜と表面張力の低い液体と
を接触させて、膜の紙孔内に低表面張力液体を含浸させ
る操作（以下「賦活と称す）を行った後水と置換して、
該膜に水の透過性を賦与して血液浄化器となして用いる
必要がある。疎水性暖からなる血液浄化器の製造におい
てロ過性能を賦与する方法は、滅菌後くすなわち臨床使
用直前）に賦活する方法と、滅菌前に賦活しておき臨床
使用時までロ過性能を持統させる方法に大別できる。However, hydrophilic blood purification membranes generally have poor heat resistance, and in particular, their ultrafiltration performance often deteriorates significantly.
For this reason, when a hydrophilic purification membrane is heat sterilized, it is customary to apply special treatment to the purification membrane in advance to prevent a decrease in filtration performance. On the other hand, some hydrophobic membranes have good heat resistance and do not deteriorate in performance under normal heat sterilization conditions. However, ``The biggest drawback when using a hydrophobic membrane as a blood purification membrane is that it does not allow water to pass through as it is. Therefore, when using a hydrophobic membrane in a filtration type blood purifier, After bringing the hydrophobic membrane into contact with a low surface tension liquid and impregnating the paper pores of the membrane with the low surface tension liquid (hereinafter referred to as "activation"), the membrane is replaced with water.
It is necessary to impart water permeability to the membrane and use it as a blood purifier. There are two methods of imparting filtration performance in the manufacture of blood purifiers made of hydrophobic heat: activating it after sterilization (immediately before clinical use), and activating it before sterilization and maintaining filtration performance until clinical use. It can be broadly divided into methods of control.

前者の場合、使用前に賦活しなければならない不便さに
加えて、賭活時に細菌汚染が生ずる可能性もあり好まし
くない。一方後者においては膜の賦活状態をいかに持続
させるかが大きな問題である。一般に疎水性膜を賦活さ
せるにはエタノール、メタノールなどの表面張力の低い
液体を使うか、水に界面活性剤を添加して表面張力を低
くして、賦活液に用いるのが常である。しかしながらこ
のような低表面張力を与える液体や、水溶液は概して低
沸点であり、熱滅菌時に蒸発飛散してしまって賦活効果
を失うという欠点があると同時に「血液浄化器の場合、
使用薬液の残存毒性の検討が必要となるが賦活効果維持
と無毒性の要求の両方を満足する賦徒剤を選定すること
は容易ではない。本発明者等は、疎水性膜を用いたロ過
型血液浄化器を製造するにあたり滅菌前に賭活し、しか
る後熱滅菌を行いかつ膜のロ過性能（賭活状態）を長期
間保存する方法について鋭意研究を重ねた結果、安全で
あり、実用上便利で「かつ、生産性の良い有利な製造方
法を開発するに至った。In the former case, in addition to the inconvenience of having to activate the product before use, there is also the possibility of bacterial contamination during gambling, which is undesirable. On the other hand, in the latter case, how to maintain the activated state of the membrane is a major problem. Generally, to activate a hydrophobic membrane, a liquid with low surface tension such as ethanol or methanol is used, or a surfactant is added to water to lower the surface tension and used as an activation liquid. However, liquids and aqueous solutions that provide such a low surface tension generally have a low boiling point, and they evaporate and scatter during heat sterilization, resulting in a loss of activation effect.
Although it is necessary to consider the residual toxicity of the chemical solution used, it is not easy to select an excipient that satisfies both the requirements of maintaining the activation effect and being non-toxic. In manufacturing a filtration-type blood purifier using a hydrophobic membrane, the present inventors carried out sterilization before sterilization, then heat sterilization, and preserved the filtration performance (gamble state) of the membrane for a long period of time. As a result of extensive research into methods for producing this product, we have developed an advantageous manufacturing method that is safe, convenient for practical use, and highly productive.

したがって本発明の目的は疎水性膜を用いたロ過型血液
浄化器の製造において薮しい賦活方法を提供することで
あり、更に詳しくは〜人体に対して安全で、かつ簡便で
更に熱滅菌により性能の低下しない賭活方法を提供する
ことである。この目的は疎水性多孔質膜を下記のごと〈
処理することで達成される。Therefore, the purpose of the present invention is to provide a simple activation method for manufacturing a filtration type blood purifier using a hydrophobic membrane, and more specifically, ~ safe for the human body, simple, and heat sterilizable. To provide a gambling method that does not reduce performance. This purpose is to prepare a hydrophobic porous membrane as follows.
This is achieved through processing.

すなわち「、疎水性多孔質膜を沸点１００ｑＣ以上の多
価アルコールを含有する液体と接触させ、多孔質膜細孔
内に含浸させ、常法にしたがって熱滅菌を行なう。熱滅
菌中に、該膜細孔内に含浸された該多価アルコールを蒸
発飛散させないことが肝要である。このように該紬孔内
に多価アルコールが充分残存している状態で熱滅菌を終
えた該血液浄化器は、臨床使用前に衛生的な水または生
理的食塩液で洗浄される。この洗浄液によって、該膜細
孔内の該アルコールは水または生理的食塩液と置換され
、高い皿液ロ過能力を有した血液浄化器として使用に供
される。したがって本発明に使用される多価アルコール
は、沸点（混合液で、共瀕するときは英沸点）が１００
００以上、好ましくは１５０℃以上であって、かつ水と
自由に混合できることが必要であり、更に、該膿面には
直接血液が接触するので、そこに用いられる該アルコー
ルは、人体にとって安全な物質であることが必要である
。このような条件に適合する該アルコールの好適な例と
しては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
グリセリン、ブタンジオールが挙げられ、他にそれ等の
混合物、それらの水溶液およびそれ等を含有する有機溶
媒液等が用いられる。That is, "a hydrophobic porous membrane is brought into contact with a liquid containing a polyhydric alcohol having a boiling point of 100 qC or more, impregnated into the pores of the porous membrane, and heat sterilized according to a conventional method. During heat sterilization, the membrane is It is important to prevent the polyhydric alcohol impregnated into the pores from evaporating and scattering.In this way, the blood purifier is heat sterilized with sufficient polyhydric alcohol remaining in the pores. , washed with sanitary water or physiological saline before clinical use. Through this washing solution, the alcohol in the membrane pores is replaced with water or physiological saline, and it has a high dish liquid filtration capacity. Therefore, the polyhydric alcohol used in the present invention has a boiling point (in the case of a mixed liquid, the English boiling point) is 100%.
00°C or higher, preferably 150°C or higher, and must be able to mix freely with water. Furthermore, since blood comes into direct contact with the pus surface, the alcohol used there must be safe for the human body. It needs to be a substance. Suitable examples of alcohols that meet these conditions include ethylene glycol, propylene glycol,
Examples include glycerin and butanediol, and mixtures thereof, aqueous solutions thereof, and organic solvent liquids containing them can also be used.

多価アルコールを含有する液として、該アルコールの水
溶液または有機溶媒液を用いる場合、その溶媒は特別に
高沸点である必要はなく、該アルコールが該膜に含浸さ
れやすい状態すなわち、低表面張力および低粘性液体を
作りだす性質を有する化合物から選択することが望まし
い。例えば、グリセリンのエチルアルコール溶液および
その水稀釈液などである。更にこのような多価アルコー
ルと他の溶媒および／または水との混合物を多価アルコ
ール液として用いて本発明の方法で熱滅菌を行うとき、
該溶媒の滋点が低ければ、該溶媒が該膜細孔内から蒸気
飛散することもおこり得るが、溶媒の蒸発飛散現象はな
んら本発明の効果に関係せず現に多価アルコールそのも
のが、紬孔内に含浸されていればその目的は達成される
。したがって本発明に用いられる多価アルコールを含有
する液体中の多価アルコールの濃度は３％〜１００％、
好ましくは１０％〜１００％の広い範囲で使用すること
ができる。多孔質膜の材質、細孔形状、多価アルコール
の粘度等の影響で、該多孔質膜を該多価アルコール含有
液中に単に浸債酸触させただけでは該多価アルコール含
有液が該膜細孔内まで浸潰していかないこともあり得る
。When using an aqueous solution or an organic solvent solution of the alcohol as the liquid containing the polyhydric alcohol, the solvent does not need to have a particularly high boiling point; It is desirable to select compounds that have the property of producing low viscosity liquids. Examples include ethyl alcohol solutions of glycerin and their dilutions in water. Furthermore, when heat sterilization is performed by the method of the present invention using such a mixture of polyhydric alcohol and other solvents and/or water as a polyhydric alcohol liquid,
If the solvent has a low nutrient point, the solvent may evaporate from within the membrane pores, but this evaporation phenomenon has no bearing on the effects of the present invention, and in fact, the polyhydric alcohol itself If the pores are impregnated, the purpose is achieved. Therefore, the concentration of polyhydric alcohol in the liquid containing polyhydric alcohol used in the present invention is 3% to 100%,
Preferably, it can be used in a wide range of 10% to 100%. Due to the effects of the material of the porous membrane, the shape of the pores, the viscosity of the polyhydric alcohol, etc., simply exposing the porous membrane to the polyhydric alcohol-containing solution may cause the polyhydric alcohol-containing solution to oxidize. It is possible that the membrane pores may not be penetrated.

この場合次のような方法を用いることができる。第一の
方法は、該アルコール含有液側から加圧し、該液を該膜
細孔内に圧入する方法である。In this case, the following method can be used. The first method is to apply pressure from the alcohol-containing liquid side and pressurize the liquid into the membrane pores.

第二の方法は、該膜にあらかじめ親アルコール性の低表
面張力の液体を接触させて該膜の細孔内に充分浸透させ
、しかる後に該液を多価アルコ−ル含有液と置換すれば
、該膜細孔内に多価アルコールを容易にみちびくことが
できる。この置換のためには親アルコール性の液体を含
浸させた該膜と多価アルコール含有液とを接触させるだ
けでよい。ここで用いられる低表面張力を有する液体の
表面張力は、多孔質膜の臨界表面張力以下であることが
必要である。The second method is to bring an alcoholic low surface tension liquid into contact with the membrane in advance, allowing it to sufficiently penetrate into the pores of the membrane, and then replacing the liquid with a polyhydric alcohol-containing liquid. , the polyhydric alcohol can be easily guided into the membrane pores. For this substitution, it is sufficient to simply bring the membrane impregnated with an alcoholic liquid into contact with the polyhydric alcohol-containing liquid. The surface tension of the low surface tension liquid used here needs to be less than or equal to the critical surface tension of the porous membrane.

低表面張力を有する液体の例としてはメタノール、エタ
ノール、アセトンおよびそれ等の水溶液などを挙げるこ
とができ、更に界面活性剤を添加して、表面張力を低く
した水を用いることも有効である。本発明に用いる場合
これ等の低表面張力液体は人体に無害であることが求め
られると共に、むしろ熱滅菌時に蒸発飛散する程度の沸
点を有することが好ましい。ここで、本発明でいう疎水
性多孔質膜とは、空気は透過するが、賦活操作ないこ水
はほとんど透遇しない膜を指し、特定の膜素材や紬孔の
生成由来に限定されるものではない。Examples of liquids with low surface tension include methanol, ethanol, acetone, and aqueous solutions thereof, and it is also effective to use water to which the surface tension has been lowered by adding a surfactant. When used in the present invention, these low surface tension liquids are required to be harmless to the human body, and preferably have a boiling point that evaporates and scatters during heat sterilization. Here, the hydrophobic porous membrane used in the present invention refers to a membrane that allows air to pass through, but hardly allows water to pass through without activation, and is limited to a specific membrane material or the origin of the pores. isn't it.

本発明にいう疎水性多孔質膜の一例を挙げれば、シリコ
ーン膜および物理的に穿孔したポリプロピレン膜やポ１
）エチレン膜、ポリエステル膜、ポリフッ化ビニ１′デ
ン膜、ポリフェニレンオキサィド膜、ポリカーボネート
膜などおよび、溶媒法によるポリスルホン膜などである
。また本発明にいうロ過型血液浄化器とは、血液中およ
び／または血液を構成する複数成分を含有する液状体か
ら、少くとも一成分を膜を介して除去することによって
血液およびノまたは該液状体を浄化することを目的とす
る物質移動装置の総称で「血液ロ過器および、血糠を精
製するロ過器などが含まれる。本発明を用いた血液浄化
器製造の例について実施例で説明する。実施例 １ 特開昭５１−４２７６５号に開示された方法からなる芳
香族ポリスルホン膜（スキン層とスポンジ層からなる２
層構造多孔質膜）のスキン層側から１００一風Ｈｇの空
気圧をかけて、空気の透過することを確認した。Examples of hydrophobic porous membranes according to the present invention include silicone membranes, physically perforated polypropylene membranes, and polypropylene membranes with physical perforations.
) Ethylene membrane, polyester membrane, polyvinylene fluoride membrane, polyphenylene oxide membrane, polycarbonate membrane, etc., and polysulfone membrane formed by solvent method. Furthermore, the filtration type blood purifier referred to in the present invention refers to blood and/or blood purifiers that remove at least one component from blood and/or a liquid body containing multiple components constituting blood through a membrane. A general term for mass transfer devices for the purpose of purifying liquid bodies, and includes blood filters, filters for purifying blood bran, etc. Examples of manufacturing blood purifiers using the present invention Example 1 An aromatic polysulfone membrane (two layers consisting of a skin layer and a sponge layer) prepared by the method disclosed in JP-A No. 51-42765.
By applying an air pressure of 100 mph Hg from the skin layer side of the layered porous membrane, it was confirmed that air permeated.

次に該膜を賭宿処理せずに水に浸潰し水の透過量を測定
した（ケース１）。次に該腰を５０％エタノール水に１
５分間浸潰して賭活した後水の透過量を測定した（ケ−
ス２）。次にケース２の処理を行った膜を２組に分け、
一方は、そのまま、１２１℃の飽和水蒸気ふん囲気中で
３０分間熱処理（以下、熱滅菌と略す）を行った後、水
の透過量を測定した（ケース３）。ケース２の処理を行
った今一つの方の膜に対して、賦活後５０％グリセリン
水溶液に浸潰し賦活剤とグリセリン水溶液とを置換した
後熱滅菌処理を行い水の透過量を測定した（ケース４）
。結果は次表のごとくであった。（測定温度：２５ｏ０
、測定圧力：ｌｋ９／地）実施例 ２有孔ポリプロピレ
ン膜（商品名ジュラガード）の一方の側から空気で加圧
し空気の透過することを確認した。Next, the membrane was immersed in water without any treatment, and the amount of water permeated was measured (Case 1). Next, soak the waist in 50% ethanol water.
After soaking and playing for 5 minutes, the amount of water permeated was measured (case
S2). Next, divide the membrane treated in case 2 into two groups.
One of the samples was subjected to heat treatment (hereinafter referred to as heat sterilization) for 30 minutes in a saturated steam atmosphere at 121° C., and then the amount of water permeation was measured (Case 3). After activation, the other membrane treated in Case 2 was immersed in a 50% glycerin aqueous solution to replace the activator and glycerin aqueous solution, and then heat sterilized and the amount of water permeated was measured (Case 4) )
. The results are shown in the table below. (Measurement temperature: 25o0
, Measured pressure: lk9/ground) Example 2 Pressure was applied with air from one side of a perforated polypropylene membrane (trade name: Duraguard), and it was confirmed that air permeated.

次に実施例１と同様の方法でケース１〜ケース４の処理
を行い、水の透過量を測定した。なお本例では、多価ア
ルコール含有液として、純１，４−ブタンジオールを用
いた以外は実施例１と同一である。実施例１および２に
見られるように、疎水性多孔貿湊を低沸点賦活剤で競活
化した後（本発明による多価アルコール含有液体への浸
簿を行わずに）そのままオートクレープ滅菌を行うと、
滅菌温度が賦活剤の沸点より高いため、膜の紬孔内の賦
活剤が蒸発し、透水能力は殆ど保持されなくなる（ケー
ス３）。Next, cases 1 to 4 were treated in the same manner as in Example 1, and the amount of water permeation was measured. This example is the same as Example 1 except that pure 1,4-butanediol was used as the polyhydric alcohol-containing liquid. As seen in Examples 1 and 2, after competitive activation of the hydrophobic porous port with a low boiling point activator (without immersion in the polyhydric alcohol-containing liquid according to the invention), autoclave sterilization is directly performed. and,
Since the sterilization temperature is higher than the boiling point of the activator, the activator in the pores of the membrane evaporates and almost no water permeability is retained (Case 3).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 疎水性多孔質膜を用いたロ過型血液浄化器を製造す
るにあたり、該多孔質膜に沸点が１００℃以上の多価ア
ルコールを含有する液体を接触含浸させることによつて
該多孔質膜の水透過性能を向上させた後、熱滅菌する処
理を施すことを特徴とするロ過型血液浄化器の製造方法
。 ２ 疎水性多孔質膜を用いたロ過型血液浄化器を製造す
るにあたり、該膜を予め該膜の臨界表面張力以下の表面
張力を有する親アルコール性の液体と接触させて該液体
を該膜の細孔内に含浸させた後、沸点が１００℃以上の
多価アルコールを含有する液体と接触させて後者の該液
体を該膜の細孔内に含浸させることによつて該多孔質膜
の水透過性能を向上させ、しかる後に熱滅菌する処理を
施すことを特徴とするロ過型血液浄化器の製造方法。 ３ 多価アルコールとして炭素数４以下のジオール、ト
リオールから選ばれた一種以上の多価アルコールを用い
る特許請求の範囲第１項または第２項に記載のロ過型血
液浄化器の製造方法。 ４ 多孔質膜が芳香族ポリスルホンまたは、ポリプロピ
レンを主成分とする化合物からなる特許請求の範囲第１
項または第２項に記載のロ過型血液浄化器の製造方法。[Claims] 1. In manufacturing a filtration type blood purifier using a hydrophobic porous membrane, the porous membrane is contact-impregnated with a liquid containing a polyhydric alcohol having a boiling point of 100°C or higher. A method for producing a filtration type blood purifier, which comprises improving the water permeation performance of the porous membrane and then subjecting it to heat sterilization. 2. When manufacturing a filtration type blood purifier using a hydrophobic porous membrane, the membrane is brought into contact with an alcoholic liquid having a surface tension lower than the critical surface tension of the membrane, and the liquid is transferred to the membrane. After impregnating into the pores of the porous membrane, contact with a liquid containing a polyhydric alcohol with a boiling point of 100° C. or higher to impregnate the latter liquid into the pores of the membrane. A method for manufacturing a filtration type blood purifier, characterized by improving water permeation performance and then performing heat sterilization treatment. 3. The method for producing a filtration type blood purifier according to claim 1 or 2, wherein the polyhydric alcohol is one or more polyhydric alcohols selected from diols and triols having 4 or less carbon atoms. 4 Claim 1 in which the porous membrane is made of aromatic polysulfone or a compound whose main component is polypropylene
A method for manufacturing a filtration type blood purifier according to item 1 or 2.