JPS6036064A - Production of anti-bacterial substance solow releasing urea guiding catheter - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、導尿カテーテルの製造方法に関するものであ
り、さらに詳しくは抗菌物質徐放性能を有する導尿カテ
ーテルの製造方法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for manufacturing a urinary catheter, and more particularly to a method for manufacturing a urinary catheter having sustained release performance of antibacterial substances.

を髄１員傷、脳出血、脳軟化症９手術後の患者において
は排尿困難、尿失禁などの症状を伴うことが多い。この
ような場合は円滑な尿路を確保し。Patients suffering from spinal cord injuries, cerebral hemorrhage, and encephalomalacia9 are often accompanied by symptoms such as difficulty in urination and urinary incontinence. In such cases, ensure a smooth urinary tract.

その結果、腎機能の維持や改善を促すかあるいは尿の漏
出を防止するといった意味で導尿カテーテルを用いた導
尿法が採用される。この際に用いられるカテーテルは特
に導尿カテーテルと称される。As a result, urinary catheterization using a urinary catheter is adopted to maintain or improve renal function or to prevent urine leakage. The catheter used in this case is particularly called a urinary catheter.

導尿法は排尿を速やかに行わせるといった極めて有用な
治療手段であるため泌尿器科のみならず外科、内科、産
婦人科などの領域で日雷的に繁用されているが、一方で
は、いったん導尿カテーテルが尿路に留置されると感染
の発生は避は難いという問題がある。すなわち、導尿カ
テーテルは長時間尿路に留置しておくものであるから、
このカテーテルを通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀胱炎
。Urinary catheterization is an extremely useful treatment method that allows prompt urination, so it is frequently used not only in urology but also in surgery, internal medicine, obstetrics and gynecology, etc.; When a urinary catheter is placed in the urinary tract, there is a problem in that infection is unavoidable. In other words, since urinary catheters are left in the urinary tract for long periods of time,
Bacteria enter through this catheter, causing urethritis and cystitis.

賢う炎などの症状が頻発する。従来から多用されている
開放持続導尿法（硝子朋など滅菌されていない容器に集
尿する方法）を施行した場合には。Symptoms such as fever occur frequently. If the conventionally frequently used open continuous urinary catheterization method (a method of collecting urine in an unsterilized container such as a glass tube) is performed.

３日以内に４２〜８０％の症例に感染が発生し、７日日
には金側に感染が成立したことが報告されている。Infection occurs in 42-80% of cases within three days, and it is reported that infection was established on the gold side on the seventh day.

このため、***防止に関しては膀胱の洗浄や殺菌剤
の注入などの方法が行われているが、燥作が面倒であり
、またこの操作を行うこと自体が新たな感染源となると
いった不都合な面が多い。For this reason, methods such as cleaning the bladder and injecting disinfectants have been used to prevent urinary tract infections, but these methods are inconvenient, as drying is troublesome, and this operation itself can become a new source of infection. There are many aspects.

また、抗菌物質の予防的投与などの化学療法も行われて
いるが、大量投与もしくは抗菌物質の種類によっては少
量にても頻発すに副作用の問題及びい、ったん感染が生
じると菌交代症が発現しやすいことなどの問題から無計
画な化学療法はむしろ有害であると言われる程に、抗菌
物質に関しては局所的利用が強く望まれている。Chemotherapy, such as the prophylactic administration of antibacterial substances, is also used, but if administered in large doses or depending on the type of antibacterial substance, even a small amount may cause frequent side effects, and once an infection occurs, bacterial replacement may occur. Local use of antibacterial substances is strongly desired, to the extent that unplanned chemotherapy is said to be harmful due to problems such as the tendency to cause the development of antibacterial agents.

抗菌物質の局所的利用に関しては、導尿カブ−チルの内
壁面及び／又は外壁面にポリビニルアルコール系樹脂又
はポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレ−１，系樹脂
などの親水性樹脂からなる被覆層を形成させ、この層に
抗菌物質を含ませた導尿カテーテルが知られている。し
かし、これらの場合、抗菌物質は水溶性であって単に親
水性樹脂層内に吸着しているだＬＪであるから、使用に
際して抗菌物質は尿中に拡ｎｂ　シ、速やかに体外へ留
出してしまう結果、抗菌物質を長期にわたり、適切な濃
度で尿中へ徐放てきないという欠点があった。For local use of antibacterial substances, a coating layer made of a hydrophilic resin such as polyvinyl alcohol resin or poly-2-hydroxyethyl methacrylate-1 resin is applied to the inner and/or outer wall surfaces of the urinary catheter. A urinary catheter is known in which this layer is formed with an antibacterial substance. However, in these cases, the antibacterial substance is water-soluble and simply adsorbed within the hydrophilic resin layer, so when used, the antibacterial substance spreads into the urine and quickly distills out of the body. As a result, there was a drawback that antibacterial substances could not be released into the urine at an appropriate concentration over a long period of time.

本発明者らは、このような現況に鑑み９体内留置期間中
において***防止のために抗菌物質を適切な速度で
徐放しうる導尿カテーテルを簡便に製造する方法を確立
することを目的として鋭意研究を重ねた結果、導尿カテ
ーテルに特定の抗菌物質を吸収させ、この抗菌物質を氷
ゲ１を溶性化合物に変えろことにより抗菌物質が長期に
わたり尿中へ徐放され、***防止のために好ましい
特性を有する導尿カテーテルが得られることを見い出し
２本発明に到達したものである。In view of the current situation, the present inventors aimed to establish a method for easily manufacturing a urinary catheter that can sustainably release an antibacterial substance at an appropriate rate to prevent urinary tract infection during the period of indwelling in the body. As a result of intensive research, we found that by absorbing a specific antibacterial substance into a urinary catheter and converting this antibacterial substance into a soluble compound, the antibacterial substance is released into the urine over a long period of time, preventing urinary tract infections. The present invention was achieved based on the discovery that a urinary catheter having favorable characteristics can be obtained.

すなわち本発明は、ビグアニド化合物を含有する溶液を
導尿カテーテルに吸収さゼ、しかるのち導尿カテーテル
に吸収させたビグアニド化合物を水難性化合物に変える
ことを特徴とする抗菌物質徐放性導尿カテーテルの製造
方法である。That is, the present invention provides an antibacterial substance sustained release urinary catheter characterized in that a solution containing a biguanide compound is absorbed into a urinary catheter, and then the biguanide compound absorbed into the urinary catheter is converted into a water-resistant compound. This is a manufacturing method.

本発明におけるビグアユ１化合物とは下記の一般式（１
）又は０１）で示されるものである。The Bigayu 1 compound in the present invention is represented by the following general formula (1
) or 01).

ＮｌＩ　ＮｌＩ １１１ ＲＲ’　Ｎ　ＣＮ　ＩＩ　ＣＮ　１１ ■ Ｎ　ＩＩ　Ｎ　１１ （１）　（ＩＩ） ここでＲはアルキル基、アミノアルキル基、フェニル基
、アルキルフェニル基、ハロゲン化フェニル基、ハイド
ロキシフェニル基、メトキシフェニル基、カルボキシフ
ェニル基、ナフチル基又はニトリル基等であり、Ｒ′は
水素又はアルキル基である。なおりは正の整数であるが
２〜１０の範囲が好適である。かかるビグアニド化合物
の好適な具体的な例をあげれば１，６−ジー（４−クロ
ロフェニルビグアニド）ヘキサン、ジアミノ−・キシル
ヒゲアニド、Ｌ６−ジー（アミンへキシルビグアニド）
ヘキサン等である。なかでも、１，６−ジー（４−クロ
ロフェニルビグアニド）ヘキサン（別名クロル−・キシ
ジン）は広範囲の微生物に対し強力な殺菌力を有し、か
つ人体に対する毒性も低いところから、今ロ医療、衛生
並びに食品業界において最も広く使用されている殺菌消
毒剤の−ってあり３本発明においても特に好ましく用い
られる。NlI NlI 111 RR' N CN II CN 11 ■ N II N 11 (1) (II) Here, R is an alkyl group, an aminoalkyl group, a phenyl group, an alkylphenyl group, a halogenated phenyl group, a hydroxyphenyl group, a methoxyphenyl group. group, carboxyphenyl group, naphthyl group, or nitrile group, and R' is hydrogen or an alkyl group. The value is a positive integer, preferably in the range of 2 to 10. Preferred specific examples of such biguanide compounds include 1,6-di(4-chlorophenylbiguanide)hexane, diamino-xylhigeanide, and L6-di(aminehexylbiguanide).
Hexane etc. Among these, 1,6-di(4-chlorophenylbiguanide)hexane (also known as chloro-xidine) has strong bactericidal activity against a wide range of microorganisms and is low in toxicity to the human body. In addition, there are three disinfectants that are most widely used in the food industry and are particularly preferably used in the present invention.

ずなわら、クロルヘキシジンは種々の抗菌物質の中でも
グラム陽性球菌やグラム陰性桿菌などに広範囲にわたっ
て低濃度で抗菌作用を示すことが知られており９手指、
皮膚、粘膜面の消毒や医療器具の消毒に広く用いられて
いる抗菌物質である。Among various antibacterial substances, chlorhexidine is known to exhibit antibacterial activity against Gram-positive cocci and Gram-negative bacilli at low concentrations over a wide range of bacteria.
It is an antibacterial substance that is widely used to disinfect skin and mucous membranes and medical instruments.

本発明においてビグアニド化合物を含む溶液としては、
７Ｂ液中のビグアニド化合物の濃度が５重量％以上、特
に１０重量％以上含まれているものが好ましく用いられ
る。好ましい溶液としては１例えばビグアニド化合物の
水溶液あるいはビグアニド化合物を水とテトラヒドロフ
ランの混合溶液に溶解した溶液があげられるが、特に水
−テトラヒドロフラン、水−ジオキサンのような水と、
水と混合し、かつ導尿カテーテルを膨潤しうるような有
機溶媒の−・種又は２種以Ｊ：とからなる混合液にヒゲ
アニド化合物を溶解した溶液が好ましい。また。In the present invention, solutions containing biguanide compounds include:
Liquid 7B containing a biguanide compound at a concentration of 5% by weight or more, particularly 10% by weight or more is preferably used. Preferred solutions include, for example, an aqueous solution of a biguanide compound or a solution of a biguanide compound dissolved in a mixed solution of water and tetrahydrofuran, particularly water such as water-tetrahydrofuran, water-dioxane,
A solution in which the beard anide compound is dissolved in a mixed solution consisting of one or more organic solvents that can mix with water and swell the urinary catheter is preferred. Also.

本発明に用いられるビグアニド化合物を含む溶液は、ビ
グアニド化合物の抗菌活性を損わない程度Ｇこアニオン
性界活性剤又は′非イオン性活性剤を含んでいても何ら
さしつかえない。The solution containing the biguanide compound used in the present invention may contain an anionic surfactant or a nonionic surfactant to an extent that does not impair the antibacterial activity of the biguanide compound.

本発明において用いられる導尿カテーテルとしては２例
えば天然ゴム、合成ゴム、シリコンゴム。Examples of the urinary catheter used in the present invention include natural rubber, synthetic rubber, and silicone rubber.

ポリウレタン、軟質ポリ塩化ビニル等を素材とし。Made of polyurethane, soft polyvinyl chloride, etc.

浸漬法、射出法などの方法で成形されたものカベあげら
れる。ここで天然ゴムとは、ゴム植物の樹皮に切イ４を
行った時に流れ出る種りの有機物及び無ｔ３Ｗ物を含有
し、た水溶液を分散媒体とし、ゴム分を分散質とし、必
要に応じてｐＨ凋整剤、加硫剤、加硫促進剤、軟化剤、
充填剤、老化防止剤等を配合したものを意味する。合成
ゴムとしては７例えＧヨブタジエン、イソプレン、■、
３−ペンタジェン。Walls are molded using methods such as dipping and injection methods. Natural rubber here refers to organic matter and t3W-free materials that flow out when the bark of a rubber plant is cut (4), and the resulting aqueous solution is used as a dispersion medium, and the rubber component is used as a dispersoid. pH adjuster, vulcanizing agent, vulcanization accelerator, softener,
This refers to products containing fillers, anti-aging agents, etc. Seven examples of synthetic rubber include G-yobutadiene, isoprene,
3-Pentagene.

１．５−ヘキサジエン、１．６−へブタジェン、クロロ
ブレン等のジエン系モノマーの単一重合体あるいはその
共重合体あるいはその共重合体があげられる。シリコン
ゴムとは高重合度のオルガノンｊミリシロキサンに、必
要に応じて２例えば無機充填剤。Examples include homopolymers of diene monomers such as 1,5-hexadiene, 1,6-hebutadiene, and chlorobrene, copolymers thereof, and copolymers thereof. Silicone rubber is made of organon j-myrisiloxane with a high degree of polymerization, and if necessary, 2, for example, an inorganic filler.

分散促進剤、加硫剤等を配合したものを意味し。It means a compound containing a dispersion accelerator, a vulcanizing agent, etc.

オルガノボリシｉコキサンとしては２例えばジメチルボ
リシロキザン、メチルフェニルポリシロキサン、メチル
ビニルポリシロキサン、フロロアルキルメチルポリシロ
キサン等があげられる。また。Examples of organoborisiloxanes include dimethylborisiloxane, methylphenylpolysiloxane, methylvinylpolysiloxane, and fluoroalkylmethylpolysiloxane. Also.

ポリウレタンとは主鎖の繰り返し単位中Ｇこ；ｊミリイ
ソシアナ−１・とポリオールからなるウレタン結合を有
するエラス（・マーを意味」−る。ポリイソシアナ−ト
としては１例えばトルエンジイソシアナート、キシレン
ジイソシアナート、ナックレンジイソシアナート。ジフ
ェニルメタンジイソシアナート、フェニレンジイソシア
ナート、エチレンジイソシアナート、シクロ−・キシレ
ンジイソシアナート、トリフェニルメタントリイソシア
ナ−１・、トルエントリイソシアナート等があげられ、
ポリオールとしては１例えばエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレング
リコール、ンクロヘキづ・ンジオ−ル、ペンタエリスリ
１−−−−ル、グリセリン、ＬＬＬ−トリメチロールプ
ロパン等のポリオール、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレイングリコール、ボリテ１−ラメチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール／ポリプロピレングリ゛
コール共重合体等のポリエーテルポリオール等があげら
れる。また、ポリオールには２例えばコハク酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、セバシン酸、イソフタル酸、フクル
酸。Polyurethane refers to an elastomer having a urethane bond consisting of 1 and a polyol in the repeating unit of the main chain. Examples of polyisocyanates include toluene diisocyanate and xylene diisocyanate. Diphenylmethane diisocyanate, phenylene diisocyanate, ethylene diisocyanate, cyclo-xylene diisocyanate, triphenylmethane triisocyanate, toluene diisocyanate, etc.
Examples of polyols include polyols such as ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, diethylene glycol, cyclohexane diol, pentaerythritol, glycerin, LLL-trimethylolpropane, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and bolite. Examples include polyether polyols such as 1-ramethylene glycol and polyethylene glycol/polypropylene glycol copolymers. Examples of polyols include succinic acid, glutaric acid, adipic acid, sebacic acid, isophthalic acid, and fucuric acid.

テレフタル酸等のジカルボン酸とエチレングリコールや
プロピレングリコール等の縮合によって得られる両末端
に水酸基を有するポリエステル等も含まれる。さらに、
これらのポリオールの一部をポリアミン、ボリヂオール
、ポリカルボン酸等の他の活性水素化合物に置き換えた
ものも含まれる。Also included are polyesters having hydroxyl groups at both ends obtained by condensing dicarboxylic acids such as terephthalic acid with ethylene glycol, propylene glycol, etc. moreover,
It also includes those in which a part of these polyols is replaced with other active hydrogen compounds such as polyamines, polydiols, and polycarboxylic acids.

また、軟質ポリ塩化ビニルとしては１例えばポリ塩化ビ
ニル単独重合体に可塑剤を配合したものあるいは他成分
との共重合により内部可塑化したものがあげられる。前
者の可塑剤としては、ジブチルフタシー１−．ジー２−
・エチルへキシルフクレ−１・、ジオクチルフタレート
、ブチルラウリルフタレート、ジラウリルフタシー１〜
．プチルベンジルフタレ−１・等のフタル酸エステル類
、ジオクチルアジペート、ジオクチルアゼレ−１・、ジ
オクチルセバケ−１・等の直鎮二塩基酸エステル類、ト
リクレジルホスフェート、トリキシレニルボスフェー＋
−，モノブチルージキシレニルボスフェ−１・、トリオ
クヂルホスフェー１−等のリン酸エステル類。Examples of soft polyvinyl chloride include polyvinyl chloride homopolymer blended with a plasticizer or internally plasticized by copolymerization with other components. Examples of the former plasticizer include dibutyl phthalate 1-. G2-
・Ethylhexyl fucray-1・, dioctyl phthalate, butyl lauryl phthalate, dilauryl phthalate 1~
．． Phthalic acid esters such as butylbenzyl phthalate-1, dibasic acid esters such as dioctyl adipate, dioctyl azele-1, dioctyl sebaque-1, tricresyl phosphate, tricylenylbosphene +
Phosphate esters such as -, monobutyl dixylenyl bosphe-1, trioquidyl phosphate 1-.

メチルアセチルリシル−ト、プチルアセチルリシル−ト
等のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸をエポキ
シ化したエホキシ化植物油、炭素数６〜１０の脂肪酸の
１・り又はテトラエチレンフグリコールエステル、ブチ
ルフタリルブチルグリコレート等のエチレングリコール
誘導体、平均分子量ｉ　、　ｏｏｏ〜３，０００の粘稠
な低級ポリエステル系可塑剤等があげられる。また、後
者の塩化ビニルの共重合モノマーとしては１例えば酢酸
ビニル。Castor oil derivatives such as methyl acetyl lysyllate and butylacetyl lysylte, epoxidized vegetable oils obtained by epoxidizing unsaturated fatty acids such as soybean oil, mono- or tetraethylenefuglycol esters of fatty acids having 6 to 10 carbon atoms, Examples include ethylene glycol derivatives such as butylphthalyl butyl glycolate, viscous lower polyester plasticizers having an average molecular weight i of ooo to 3,000, and the like. In addition, examples of the latter copolymerizable monomer of vinyl chloride include vinyl acetate.

塩化ビニリデン、アクリル酸又はメタクリル酸及びその
エステル、マレイン酸とそのエステル、アクリロニトリ
ル等があげられる。Examples include vinylidene chloride, acrylic acid or methacrylic acid and its esters, maleic acid and its esters, acrylonitrile, and the like.

また２本発明においては導尿カテーテルとして。Also, in the present invention, it can be used as a urinary catheter.

−ヒ記のごとき導尿カテーテルの内壁面及び／又は外壁
面に親水性樹脂を被覆したものも使用できる。- It is also possible to use a urinary catheter as described in (A) whose inner and/or outer wall surfaces are coated with a hydrophilic resin.

導尿カテーテルに親水性樹脂を被覆させる方法としては
９例えば親水性ＩＬ１脂熔液を用いる浸漬法。An example of a method for coating a urinary catheter with a hydrophilic resin is a dipping method using a hydrophilic IL1 lipid solution.

はけ塗り法あるいは吹きイ」′げ法、親水性単量体又は
その部分重合体の溶液に導尿カテーテルを浸漬し、引き
」二げた後、紫外線重合、放射線重合あるいはラジカル
開始剤によるラジカル重合を行う方法がある。親水性単
量体としては９例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレ
ート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロ
キシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメ
タクリレ−１−２３−ヒドロキシプロピルアクリレ−ｔ
・。Brushing method or blowing method, immersing the urinary catheter in a solution of a hydrophilic monomer or its partial polymer, pulling it out, and then UV polymerization, radiation polymerization, or radical polymerization using a radical initiator. There is a way to do this. Examples of hydrophilic monomers include 9, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate-1-23-hydroxypropyl acrylate-t
・.

３−ヒドロキシメタクリレートなどのヒドロキシ低級ア
ルキルアクリレート又はメタクリレート。Hydroxy lower alkyl acrylates or methacrylates such as 3-hydroxy methacrylate.

アクリルアミド、メタクリアミド、Ｎ−メチルアクリル
アミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルアク
リルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド２　Ｎ−イソ
プロピルアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミドな
ど一般式 （Ｒ＋は水素又は炭素数１〜４のアルキル基。Acrylamide, methacrylamide, N-methylacrylamide, N-methylmethacrylamide, N-ethylacrylamide, N-ethylmethacrylamide 2 N-isopropylacrylamide, N-butylacrylamide, etc. General formula (R+ is hydrogen or has 1 to 4 carbon atoms) Alkyl group.

Ｒ２，Ｒ３は水素又はアルキル基である。）で示される
化合物、アクリル、メタクリル、マレイン［１，Ｎ−ビ
ニルピロリドンなどのＮ−ビニル化合物などがあげられ
る。また、上記被覆層の強靭さを増すために架橋剤とし
てエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコ
ールジメタクリレートなどのジビニル化合物を用いるこ
とも可能である。また、親水性樹脂としては、上記単量
体の少なくとも１種を主成分とする重合体又は共重合体
、ポリカルボン酸とポリエチレンオキサイド又はポリビ
ニルアルコールとからなる化合物、ポリビニルアルコー
ル、エチレン−酢酸ビニルのりん化物などがあげられる
。R2 and R3 are hydrogen or an alkyl group. ), N-vinyl compounds such as acrylic, methacrylic, maleic [1,N-vinylpyrrolidone, etc.]. Further, in order to increase the toughness of the coating layer, it is also possible to use a divinyl compound such as ethylene glycol diacrylate or ethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent. In addition, examples of the hydrophilic resin include a polymer or copolymer containing at least one of the above monomers as a main component, a compound consisting of polycarboxylic acid and polyethylene oxide or polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, and ethylene-vinyl acetate. Examples include phosphides.

本発明の方法によって抗菌物質徐放性導尿カテーテルを
製造するには、まず導尿カテーテルにビグアニド化合物
を含む溶液を吸収させる。このためには１例えばビグア
ニド化合物を含む溶液中に導尿カテーテルを浸漬するの
が最も簡便な方法である。この場合、ビグアニド化合物
を含む溶液の温度はビグアニド化合物の抗菌活性又は導
尿カテーテルの材質に著しい悪影′響を及ぼさないよう
な温度であればどのような温度であってもよいが。To produce a sustained-release antibacterial urinary catheter according to the method of the present invention, the urinary catheter is first imbibed with a solution containing a biguanide compound. For this purpose, the simplest method is to immerse the urinary catheter in a solution containing, for example, a biguanide compound. In this case, the temperature of the solution containing the biguanide compound may be any temperature as long as it does not have a significant adverse effect on the antibacterial activity of the biguanide compound or on the material of the urinary catheter.

１０〜１５０℃、特に室温〜８０℃が好ましい。好まし
い浸漬時間は浸漬温度によっても異なるが５適冷５分〜
１週間、特に１０分〜４日間程度が好ましい。10 to 150°C, particularly room temperature to 80°C is preferred. The preferred soaking time varies depending on the soaking temperature, but 5 minutes to moderate cooling.
One week, especially about 10 minutes to 4 days is preferable.

本発明においては、しかるのち導尿カテーテルに吸収さ
せたビグアニド化合物を水ｆｆ１ｌｔ熔性化合物性化え
ることが必要である。ここにいう水難溶性とは、化合物
の２０℃における１００ｇの蒸留水に対する溶解度がｏ
、ｏｏｔ〜３．Ｏｇ、好ましくは０．００５ｇ〜２．０
ｇの範囲のものを指す。水に対する溶解度が０．００１
ｇ未満では局所での放出量が低く、殺菌剤としての９Ｊ
Ｊ力が減退する。一方、３．０ｇをこえるものでは尿中
への抗菌物質の拡散が悪く、長期にわたり抗菌剤を徐放
することができない。In the present invention, it is necessary to subsequently convert the biguanide compound absorbed into the urinary catheter into a water-soluble compound. Poor water solubility here means that the solubility of the compound in 100 g of distilled water at 20°C is o.
, oot~3. Og, preferably 0.005g to 2.0
Refers to the range of g. Solubility in water is 0.001
If it is less than 9J, the local release amount is low, and 9J as a bactericidal agent.
J power decreases. On the other hand, if the amount exceeds 3.0 g, the antibacterial substance will not diffuse into the urine, and the antibacterial agent cannot be sustainedly released over a long period of time.

ビグアニド化合物の水難溶性化合物としては。As a poorly water-soluble biguanide compound.

ビグアニド化合物自体及びその塩酸塩、臭化水素酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩１重炭酸
塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩。The biguanide compound itself and its hydrochloride, hydrobromide,
Nitrates, phosphates, sulfates, borates, carbonates monobicarbonate, benzoates, formates, tartrates.

酢酸塩など種々の酸塩があげられる。Examples include various acid salts such as acetate.

導尿カテーテルに吸収させたビグアニド化合物を水難溶
性化合物に変えるには７例えばビグアニド化合物を吸収
させた導尿カテーテルを塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン
酸、硫酸、ホウ酸、炭酸。To convert a biguanide compound absorbed into a urinary catheter into a poorly water-soluble compound 7. For example, a urinary catheter into which a biguanide compound has been absorbed can be treated with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid, or carbonic acid.

重炭酸、安息香酸、ギ酸、酒石酸、酢酸などの溶液又は
上記酸の陰イオンを含む溶液又はカルシウムイオン、マ
グネシウムイオンなどの多価金属イオンを含む溶液又は
これら二種以上の系からなる混合溶液に浸漬することに
より行うことができる。Solutions of bicarbonate, benzoic acid, formic acid, tartaric acid, acetic acid, etc., solutions containing anions of the above acids, solutions containing polyvalent metal ions such as calcium ions and magnesium ions, or mixed solutions consisting of two or more of these. This can be done by immersion.

また、導尿カテーテルに上記酸の陰イオンを含む塩をあ
らかじめ吸収させておいたのち５　このカテーテルをビ
グアニド化合物を含む溶液に浸漬することにより、導尿
カテーテルに吸収されたビグアニド化合物を水ツＶ熔性
化合物に変えることもできる。浸漬に際しての溶液のｐ
ｌ＋、温度はビグアニド化合物の抗菌性又は導尿カテー
テルの材質に著しい悪影響を及ぼさないような条件であ
ればどのような条件であってもよいが、０〜１００℃、
特に１０〜８０℃が好ましい。好ましい浸漬時間は浸漬
温度によっても異なるが通常１時間〜１週間、特に２時
間〜４８時間程度が好まし゛い。In addition, after the urinary catheter has previously absorbed a salt containing an anion of the acid mentioned above, the catheter is immersed in a solution containing a biguanide compound, so that the biguanide compound absorbed into the urinary catheter can be absorbed into the water. It can also be converted into a soluble compound. p of the solution during immersion
l+, the temperature may be any condition as long as it does not have a significant adverse effect on the antibacterial properties of the biguanide compound or the material of the urinary catheter;
Particularly preferred is 10 to 80°C. The preferred immersion time varies depending on the immersion temperature, but is usually about 1 hour to 1 week, particularly about 2 hours to 48 hours.

本発明においては、これらの処理後、必要であれば１０
〜８０°Ｃ７好ましくは３０〜７０°Ｃの範囲で導尿カ
テーテルを乾燥してもよい。In the present invention, after these treatments, if necessary, 10
The urinary catheter may be dried at a temperature ranging from 70°C to 80°C, preferably from 30°C to 70°C.

ビグアニド化合物は種々の酸と塩を形成するが。Biguanide compounds form salts with various acids.

形成した塩の水への溶解度は、使用した酸の種類により
大きく変化し、水り＃、熔性の塩を形成したときにはそ
の溶液の抗菌活性が低下する可能性がある。しかしなが
ら、一般に膀胱洗浄に使われるクロルヘキシジングルコ
ン酸塩の濃度は０．０２　（Ｗ／’Ｖ）％の濃度とかな
り低いものであり、また畑田昭雄ら９月刊薬事、長、　
２１９３　（１９７３）によれば***の起因菌とな
るＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｅｒｕｇｉｎｏｓａ。The solubility of the formed salt in water varies greatly depending on the type of acid used, and when a soluble salt is formed in water, the antibacterial activity of the solution may be reduced. However, the concentration of chlorhexidine gluconate generally used for bladder irrigation is quite low at 0.02 (W/'V)%, and Akio Hatada et al.
2193 (1973), Pseudomonas seruginosa is the causative agent of urinary tract infections.

Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ、　［！５ｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａｃｏｌｉ、　５ｔａｐｈｙｌｏ−ＣＯＣＣＬ
ＩＳ　ａｌｌｒｅＬ１３に対するクロルヘキシジンの菌
発育最小阻止濃度（ＭＩ（：）は各々１０．１２．５．
１．２５゜１、Ｏｕｇ／ｍｌであることから、水難溶性
のビグアニド化合物の溶解度が０．ＯｐＬｇ程度であっ
ても十分に抗菌活性を有する。Proteus vulgaris, [! 5cher
ichiacoli, 5taphylo-COCCL
The minimum inhibitory concentrations (MI(:)) of chlorhexidine against IS allreL13 are 10, 12, and 5, respectively.
Since it is 1.25°1, Oug/ml, the solubility of the poorly water-soluble biguanide compound is 0.25°1. Even if it is at the level of OpLg, it has sufficient antibacterial activity.

このように、水難溶性のビグアニド化合物は酸塩の種類
により溶解度が異なるので３本発明によればビグアニド
化合物を水ｉｆｆ溶性化合物に変゛える際の酸又は陰イ
オン又は多価金属イオンの種類を種々選択してビグアニ
ド化合物の溶解度を変えることにより、導尿カテーテル
から尿中へ徐放する抗菌物質の速度を任意に調整するこ
とが可能である。As described above, the solubility of poorly water-soluble biguanide compounds differs depending on the type of acid salt, so according to the present invention, the type of acid, anion, or polyvalent metal ion is changed when converting a biguanide compound into a water-insoluble compound. By making various selections and changing the solubility of the biguanide compound, it is possible to arbitrarily adjust the rate of sustained release of the antibacterial substance from the urinary catheter into the urine.

以上述べた一連の操作を行った結果、導尿カテーテルに
保持された水ｌｉｔ熔性のビグアニド化合物の量が少な
いときには、所望量に達するまで一連の操作を繰り返せ
ばよい。As a result of performing the series of operations described above, if the amount of water-lit soluble biguanide compound held in the urinary catheter is small, the series of operations may be repeated until the desired amount is reached.

以上のように本発明の製造方法によれば、従来より簡便
な方法で必要に応じた徐放速度及び徐放期間をもつ抗菌
物質徐放性導尿カテーテルを製造することができる。As described above, according to the manufacturing method of the present invention, an antibacterial substance sustained release urinary catheter having a desired sustained release rate and sustained release period can be produced using a simpler method than conventional methods.

以下実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。The present invention will be explained in more detail below by giving examples.

なお実施例中の「部」はし重量部」を意味する。In addition, "parts" in Examples means "parts by weight".

実施例１ 天然ゴム製フォーリーバルーンカテーテル（恒産商事）
を、クロルヘキシジルグルコン酸塩５０部を蒸留水５０
部に熔解した溶液に室温下に７２時間浸漬したのち２５
０℃で乾燥した。乾燥後のカテーテルを塩化ナトリウム
１０部及び蒸留水９０部からなる水溶液に室温下で１０
時間浸漬したのち、　５（１’ｃで乾燥した。Example 1 Natural rubber Foley balloon catheter (Kousan Shoji)
, 50 parts of chlorhexidyl gluconate and 50 parts of distilled water
After being immersed in a solution containing 25% of water at room temperature for 72 hours,
It was dried at 0°C. The dried catheter was soaked in an aqueous solution consisting of 10 parts of sodium chloride and 90 parts of distilled water at room temperature for 10 minutes.
After soaking for an hour, it was dried at 5 (1'c).

実施例２ 塩化ナトリウム１０ｇＩ％を硫酸ナトリウム・７水塩１
０部に変えた以外は実施例１と同様の操作を行った。Example 2 10 g I% of sodium chloride was added to 1 part of sodium sulfate heptahydrate
The same operation as in Example 1 was performed except that the amount was changed to 0 parts.

実施例３ 塩化ナトリウム１０部を炭酸ナトリウム・１水塩ｌＯ部
に変えた以外は実施例１と同様の操作を行った。Example 3 The same operation as in Example 1 was performed except that 10 parts of sodium chloride was replaced with 10 parts of sodium carbonate monohydrate.

実施例４ 塩化ナトリウム１０部を硝酸ナトリウム１０部に変えた
以外は実施例１と同様の操作を行った。Example 4 The same operation as in Example 1 was performed except that 10 parts of sodium chloride was replaced with 10 parts of sodium nitrate.

実施例５ 実施例１の操作を２回繰り返した。Example 5 The procedure of Example 1 was repeated twice.

比較例１ 天然ゴム製フオーリーバルーンカテーテル（恒産商事）
をクロルヘキシジルグルコン酸塩５０部及び蒸留水５０
部からなる溶液に室温下に７２時間浸漬したのち５０℃
で乾燥した。Comparative example 1 Natural rubber Foley balloon catheter (Kousan Shoji)
50 parts of chlorhexidyl gluconate and 50 parts of distilled water
50℃ after 72 hours at room temperature in a solution consisting of
It was dried.

以上の実施例１〜５及び比較例１で得られたカテーテル
を、各々３７℃の試験尿中に浸漬し、　１ｌａｃｉ−１
１ｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３を検定菌
として円筒平板法（ペーパーディスク法）にて各派の抗
菌活性テストを行った。試験尿を毎日新しい試験尿に取
り替えて同様の抗菌活性テストを繰り返して行った。The catheters obtained in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 above were each immersed in test urine at 37°C, and 1laci-1
Antibacterial activity tests were conducted for each strain using the cylindrical plate method (paper disk method) using 1us 5ubtilis ATCC6633 as a test bacterium. The same antibacterial activity test was repeated by replacing the test urine with fresh test urine every day.

結果を表１に示す１ 表１The results are shown in Table 11 Table 1

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）ビグアニド化合物を含む溶液を導尿カテーテルに
吸収させ、しかるのち導尿カテーテルに吸収されたビグ
アニド化合物を水難溶性化合物に変えることを特徴とす
る抗菌物質徐放性導尿カテーテルの製造方法。(1) A method for producing an antibacterial substance sustained release urinary catheter, which comprises absorbing a solution containing a biguanide compound into a urinary catheter, and then converting the biguanide compound absorbed into the urinary catheter into a poorly water-soluble compound. （２）ビグアニド化合物が１，６−ジヘ　（４−クロロ
フェニルビグアニド）へキサンである特許請求の範囲第
１項記載の方法。(2) The method according to claim 1, wherein the biguanide compound is 1,6-dihe(4-chlorophenylbiguanide)hexane.