JPS6023311A - 難溶性物質の水溶液 - Google Patents
難溶性物質の水溶液Info
- Publication number
- JPS6023311A JPS6023311A JP13063883A JP13063883A JPS6023311A JP S6023311 A JPS6023311 A JP S6023311A JP 13063883 A JP13063883 A JP 13063883A JP 13063883 A JP13063883 A JP 13063883A JP S6023311 A JPS6023311 A JP S6023311A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous solution
- propylene glycol
- compound
- diisopropyl
- dithiol
- Prior art date
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- Pending
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は難溶性物質の水溶液、更に詳しくたジイソプロ
ピル・1+3−ジーF−オールー2−イリデンマロネー
ト(以下「化合物A」と称する)の水溶液に関する。
ピル・1+3−ジーF−オールー2−イリデンマロネー
ト(以下「化合物A」と称する)の水溶液に関する。
本発明水溶液の主成分である化合物Aは慢性肝疾患およ
び肝硬変用剤として開発中の物質(特開昭51−144
734号)であり、その経口投与剤はすでに開発が進め
られているが、注射剤は化合物Aが水に難溶性(20゜
で溶解度o、 o O26W/V%)なだめその開発が
遅れていた。化合物Aの溶解性についてさらに詳しく説
明すると、有機溶剤にはきわめて溶けやすく、マた、油
脂類・グリコール類そして流動パラフィン等にも溶解す
る。しかし、これらの溶剤に溶解した化合物Aも、水と
接触することにより瞬時に白濁したり、結晶として析出
する。一方、この化合物Aを注射剤として使用するには
水に約25号句(2,5w/v%)程度の濃度に溶解さ
せなければならず、そのためには、血液あるいは各種輸
液で希釈を受けても結晶の析出や白濁の生じないように
化合物Aを可溶化する手段が必要であった。
び肝硬変用剤として開発中の物質(特開昭51−144
734号)であり、その経口投与剤はすでに開発が進め
られているが、注射剤は化合物Aが水に難溶性(20゜
で溶解度o、 o O26W/V%)なだめその開発が
遅れていた。化合物Aの溶解性についてさらに詳しく説
明すると、有機溶剤にはきわめて溶けやすく、マた、油
脂類・グリコール類そして流動パラフィン等にも溶解す
る。しかし、これらの溶剤に溶解した化合物Aも、水と
接触することにより瞬時に白濁したり、結晶として析出
する。一方、この化合物Aを注射剤として使用するには
水に約25号句(2,5w/v%)程度の濃度に溶解さ
せなければならず、そのためには、血液あるいは各種輸
液で希釈を受けても結晶の析出や白濁の生じないように
化合物Aを可溶化する手段が必要であった。
一般に医薬用液剤の調製に使用する溶剤は、薬効物質の
溶解性が高いこと、毒性が低いこと、刺激性のないこと
、滅菌処理及び保存に耐え得る安定性を有することなど
の特性が要求されるが、化合物Aの場合には、化合物A
の特性から、これらの緒特性を充足する優れた溶剤は容
易に見出せない現状にある。
溶解性が高いこと、毒性が低いこと、刺激性のないこと
、滅菌処理及び保存に耐え得る安定性を有することなど
の特性が要求されるが、化合物Aの場合には、化合物A
の特性から、これらの緒特性を充足する優れた溶剤は容
易に見出せない現状にある。
本発明者は、調製径長期間経過しても、また各種水溶液
で希釈しても結晶の析出およびを非イオン性界面活性剤
とプロピレングリコールを用いると化合物Aを可溶化で
きることを見出した。しかし、この水溶液は安定性が悪
く長期間保存すると結晶が析出するという欠点がある。
で希釈しても結晶の析出およびを非イオン性界面活性剤
とプロピレングリコールを用いると化合物Aを可溶化で
きることを見出した。しかし、この水溶液は安定性が悪
く長期間保存すると結晶が析出するという欠点がある。
そこで本発明者は更に研究を行った結果、特定の安定化
剤を併用して可溶化すれば所期の目的が達成されること
を見出し、本発明を完成した。
剤を併用して可溶化すれば所期の目的が達成されること
を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ジイソプロピル・1゜3−ジチオ
ール−2−イリデンマロネートを、非イオン性界面活性
剤、プロピレングリコール並びにビタミンE又はその誘
導体、中性油、レシチン、高級アルコール及ヒコレステ
ロールよりなる群から選ばれる安定化剤を用いて可溶化
した難溶性物質の水溶液を提供するものである。
ール−2−イリデンマロネートを、非イオン性界面活性
剤、プロピレングリコール並びにビタミンE又はその誘
導体、中性油、レシチン、高級アルコール及ヒコレステ
ロールよりなる群から選ばれる安定化剤を用いて可溶化
した難溶性物質の水溶液を提供するものである。
本発明に用いる非イオン性界面活性剤としては、水素添
加ヒマシ油エチレンオキサイド付加物〔例えばN1kk
o1HC!O(商品名)、Emalex HC(商品名
)〕、ソルヒタン脂肪酸エステルエチレンオキサイド付
加物〔例えばTweθn(商品名)〕、アルキルフェノ
ールエチレンオキサイド付加物、ソルビタン脂肪酸エス
テル〔例えば5pan (商品名〕〕等通常の非イオン
性界面活性剤が挙げられる。
加ヒマシ油エチレンオキサイド付加物〔例えばN1kk
o1HC!O(商品名)、Emalex HC(商品名
)〕、ソルヒタン脂肪酸エステルエチレンオキサイド付
加物〔例えばTweθn(商品名)〕、アルキルフェノ
ールエチレンオキサイド付加物、ソルビタン脂肪酸エス
テル〔例えば5pan (商品名〕〕等通常の非イオン
性界面活性剤が挙げられる。
また、安定化剤のビタミンE又はその誘導体としてはd
l−α−トコフェロールおよびそのエステル(例えば酢
酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル)
ナトカ挙げられる。中性油としては、炭素数8〜203
− 不 の直鎖飽和脂肪酸もしくは直鎖飽和脂肪酸のトリグリセ
ライドであれば何れでもよく、例えばゴマ油、オリーブ
油、綿実油、大豆油、ラッカセイ油などの植物油;合成
脂肪酸トリグリセライド;また動物由来の脂肪酸トリグ
リセライド等が使用できる。レシチンとしては精製大豆
レシチン、精製卵黄レシチンのいずれでもよい。高級ア
ルコールとしては、炭素数6〜16の脂肪族飽和アルコ
ールのいずれでもよいが、特に炭素数7〜10のものが
好ましい。
l−α−トコフェロールおよびそのエステル(例えば酢
酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル)
ナトカ挙げられる。中性油としては、炭素数8〜203
− 不 の直鎖飽和脂肪酸もしくは直鎖飽和脂肪酸のトリグリセ
ライドであれば何れでもよく、例えばゴマ油、オリーブ
油、綿実油、大豆油、ラッカセイ油などの植物油;合成
脂肪酸トリグリセライド;また動物由来の脂肪酸トリグ
リセライド等が使用できる。レシチンとしては精製大豆
レシチン、精製卵黄レシチンのいずれでもよい。高級ア
ルコールとしては、炭素数6〜16の脂肪族飽和アルコ
ールのいずれでもよいが、特に炭素数7〜10のものが
好ましい。
上記成分のうち、非イオン界面活性剤およびプロピレン
グリコールは化合物Aの可溶化のために配合するが、安
全性の点からできるだけ少量であることが望ましく、非
イオン性界面活性剤は化合物A1重量部に対し1〜5重
量部、プロピレングリコールは化合物A1ものである。
グリコールは化合物Aの可溶化のために配合するが、安
全性の点からできるだけ少量であることが望ましく、非
イオン性界面活性剤は化合物A1重量部に対し1〜5重
量部、プロピレングリコールは化合物A1ものである。
しかし、配合量が多くなるとこ 4−
れを可溶化するために必要とする非イオン性界面活性剤
の量も増加するので、必要最少限にとどめることが望ま
しく、その配合量はいずれも化合物A1重量部に対して
006〜0.5重量部が好ましい。
の量も増加するので、必要最少限にとどめることが望ま
しく、その配合量はいずれも化合物A1重量部に対して
006〜0.5重量部が好ましい。
難溶性物質の水溶液を得るには、通常の方法を用いるこ
とができる。例えば化合物A1非イオン性界面活性剤、
プロピレングリコールを加温溶解し攪拌したのち、これ
に安定化剤の一種又は二種以上を添加・攪拌し、さらに
これに水を加えることにより水溶液とすることができる
。さらに、注射剤とする際には、ブドウ糖あるいは緩衝
液等の慣用的に用いられるものを配合してもよい。
とができる。例えば化合物A1非イオン性界面活性剤、
プロピレングリコールを加温溶解し攪拌したのち、これ
に安定化剤の一種又は二種以上を添加・攪拌し、さらに
これに水を加えることにより水溶液とすることができる
。さらに、注射剤とする際には、ブドウ糖あるいは緩衝
液等の慣用的に用いられるものを配合してもよい。
本発明の化合物Aの水溶液は前述の如く長期間保存して
も経時的安定性が高く、また用時に輸液等でさらに希釈
しても結晶の析出および白濁等の見られない安定な溶液
である。
も経時的安定性が高く、また用時に輸液等でさらに希釈
しても結晶の析出および白濁等の見られない安定な溶液
である。
次に実施例および実験例を示し、本発明をさらに詳しく
説明する。
説明する。
実施例1
化合物A 50■
N1kkol HCO−60150m9プロピレングリ
コール 1[]07n?オリーブ油 10■ 蒸留水 全21nl。
コール 1[]07n?オリーブ油 10■ 蒸留水 全21nl。
(製 法)
化合物A 、 N1kkOI HOO−60及びプロピ
レングリコールを水浴上約60℃で攪拌溶解したのち、
オリーブ油を添加し均一になるよう攪拌する。これに約
60℃に加温した蒸留水を加え全2rn1.とする。
レングリコールを水浴上約60℃で攪拌溶解したのち、
オリーブ油を添加し均一になるよう攪拌する。これに約
60℃に加温した蒸留水を加え全2rn1.とする。
参考例1゜
化合物A 50mg
N1kkol HCO−60150m9グロピレングリ
コール ’1100Tn蒸留水 全2ゴ (製 法〕 オリーブ油を添加しない以外は実施例1と同様に操作し
て水溶液を得た。
コール ’1100Tn蒸留水 全2ゴ (製 法〕 オリーブ油を添加しない以外は実施例1と同様に操作し
て水溶液を得た。
実施例1.と参考例1、で得た水溶液を、室温に放置し
観察したところ、参考例1のものは1日後には結晶の析
出が認められたが、実施例1のものは全く透明であり、
また6箇月後においても変化を認めず、格段の差異を認
めた。
観察したところ、参考例1のものは1日後には結晶の析
出が認められたが、実施例1のものは全く透明であり、
また6箇月後においても変化を認めず、格段の差異を認
めた。
実施例2
化合物A 50■
Tween −80150mg
プロピレングリコール 100■
ゴマ油 5■
蒸留水 全2m7!
(製 法〕
実施例1.と全く同様とする。
実施例6゜
化合物A 50■
N1kkolHCO−60150mg
グロピレングリコール 100■
ゴマ油 5m9
蒸留水 全2−
(製 法〕
実施例1.と全く同様とする。
実施例4゜
化合物A 50■
N1kkol HOO−60150Tryプロピレング
リコール 100■ 酢酸トコフエロール 5q 蒸留水 全2− (製 法) 実施例1.と全く同様にする。
リコール 100■ 酢酸トコフエロール 5q 蒸留水 全2− (製 法) 実施例1.と全く同様にする。
実施例5゜
化合物A 50■
N1kkol HOO−60150■
プロピレングリコール 100m9
d1−α−トコフェロール 4■
ブドウ糖 1o o my
リン酸緩衝液(0,2M pH7,4) 0.2 ml
蒸留水 全2m7! (製 法) 化合物A 、5NikkOI HOO−60、プロピレ
ングリコールを約60℃で攪拌溶解したのち、dl−α
−トコフェロールを加え均一になるよう攪拌する。攪拌
しながら、これにリン酸緩衝液及びブドウ糖を予め溶解
した蒸留水を約60℃に加温して加え、全量を2−とし
て注射剤Aを得た。
蒸留水 全2m7! (製 法) 化合物A 、5NikkOI HOO−60、プロピレ
ングリコールを約60℃で攪拌溶解したのち、dl−α
−トコフェロールを加え均一になるよう攪拌する。攪拌
しながら、これにリン酸緩衝液及びブドウ糖を予め溶解
した蒸留水を約60℃に加温して加え、全量を2−とし
て注射剤Aを得た。
この注射剤Aについて、下記の(1)〜(4)の試験を
行った。
行った。
(1)人血液に対するin Vitro での溶血性試
験。
験。
(2) SD系ラットを用いての安全性と薬効に関する
試験。
試験。
■ 急性毒性試験
■ 血液・血管系への毒性試験
■ 肝障害モデル動物における薬理試験(3) 安定性
試験 (4)希釈試験 (結 果) (1)厚生省の°゛注射剤の局所障害性に関する試験法
″に従った実験の結果、溶血性は全く認められなかった
。捷だ、血球の凝集もなかった。
試験 (4)希釈試験 (結 果) (1)厚生省の°゛注射剤の局所障害性に関する試験法
″に従った実験の結果、溶血性は全く認められなかった
。捷だ、血球の凝集もなかった。
(2)■注射剤Aのラットにおける静脈内投与のL D
50値は118.9 my/Ky (信頼限界106.
6−132..6■/紛〕であった。
50値は118.9 my/Ky (信頼限界106.
6−132..6■/紛〕であった。
■注射剤Aにはさほど強くないが濃度依存、性の溶血性
が認めらし、捷た、毛細血管透過性増大が認められた。
が認めらし、捷た、毛細血管透過性増大が認められた。
注射剤Aには、ラットの血液凝固系に影響を与えなかっ
た。
た。
■注射剤Aは、四塩化炭素によ−り惹起される体重減少
、血漿GOT、GPTの上昇を抑制し、肝障害に対する
保護効果が認められた。
、血漿GOT、GPTの上昇を抑制し、肝障害に対する
保護効果が認められた。
(6)5℃および25℃に7箇月間保存し、外観、pH
,化合物Aの定量、高速液体クロマトグラフィーによる
分析を実施した結果、pHが74からZ5にわずかに低
下しただけで、他の試験項目には全く変化が認められず
、きわめて安定であった。
,化合物Aの定量、高速液体クロマトグラフィーによる
分析を実施した結果、pHが74からZ5にわずかに低
下しただけで、他の試験項目には全く変化が認められず
、きわめて安定であった。
(4) 注射剤Aを生理食塩液および5種類の市販輸液
を用いてそれぞれ600倍に希釈して希釈試験を実施し
た。その結果、1週間以上放置してもすべての試料に結
晶の析出がなく、きわめて安定であった。
を用いてそれぞれ600倍に希釈して希釈試験を実施し
た。その結果、1週間以上放置してもすべての試料に結
晶の析出がなく、きわめて安定であった。
以上
12−
Claims (1)
- 1、 ジイソプロピル・1.3−ジチオ、−ルー2−イ
リデンマロネートを、非イオン性界面活性剤、プロピレ
ングリコール並びにビタミンE又はその誘導体、中性油
、レシチン、高級アルコール及ヒコレステロールよシな
る群から選ばれる安定化剤を用いて可溶化したことを特
徴とする難溶性物質の水溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13063883A JPS6023311A (ja) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | 難溶性物質の水溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13063883A JPS6023311A (ja) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | 難溶性物質の水溶液 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6023311A true JPS6023311A (ja) | 1985-02-05 |
Family
ID=15039037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13063883A Pending JPS6023311A (ja) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | 難溶性物質の水溶液 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6023311A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05139971A (ja) * | 1991-11-20 | 1993-06-08 | Takada Seiyaku Kk | 硝酸イソソルビド注射剤 |
EP0695550A3 (de) * | 1994-08-05 | 1997-07-23 | Aslan Arzneimittel Gmbh | Mittel zur Stärkung des menschlichen, insbesondere des männlichen Organismus |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51144734A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | A remedy for hepatic failure |
JPS5298689A (en) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Ici Ltd | Method of manufacturing solutions of practically waterrinsoluble compounds |
JPS5326317A (en) * | 1976-08-25 | 1978-03-11 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Composition containing n4-acylcytosine arabinoside |
JPS55133331A (en) * | 1979-03-22 | 1980-10-17 | Basf Ag | Alkoxylated fatty acid and its manufacture |
JPS5713523A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-23 | Hitachi Heating Appliance Co Ltd | Temperature controller of electric blanket |
-
1983
- 1983-07-18 JP JP13063883A patent/JPS6023311A/ja active Pending
Patent Citations (5)
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JPS51144734A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | A remedy for hepatic failure |
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Cited By (2)
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EP0695550A3 (de) * | 1994-08-05 | 1997-07-23 | Aslan Arzneimittel Gmbh | Mittel zur Stärkung des menschlichen, insbesondere des männlichen Organismus |
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