JPS6023311A - 難溶性物質の水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は難溶性物質の水溶液、更に詳しくたジイソプロ
ピル・１＋３−ジーＦ−オールー２−イリデンマロネー
ト（以下「化合物Ａ」と称する）の水溶液に関する。

本発明水溶液の主成分である化合物Ａは慢性肝疾患およ
び肝硬変用剤として開発中の物質（特開昭５１−１４４
７３４号）であり、その経口投与剤はすでに開発が進め
られているが、注射剤は化合物Ａが水に難溶性（２０゜
で溶解度ｏ、　ｏ　Ｏ２６Ｗ／Ｖ％）なだめその開発が
遅れていた。化合物Ａの溶解性についてさらに詳しく説
明すると、有機溶剤にはきわめて溶けやすく、マた、油
脂類・グリコール類そして流動パラフィン等にも溶解す
る。しかし、これらの溶剤に溶解した化合物Ａも、水と
接触することにより瞬時に白濁したり、結晶として析出
する。一方、この化合物Ａを注射剤として使用するには
水に約２５号句（２，５ｗ／ｖ％）程度の濃度に溶解さ
せなければならず、そのためには、血液あるいは各種輸
液で希釈を受けても結晶の析出や白濁の生じないように
化合物Ａを可溶化する手段が必要であった。

一般に医薬用液剤の調製に使用する溶剤は、薬効物質の
溶解性が高いこと、毒性が低いこと、刺激性のないこと
、滅菌処理及び保存に耐え得る安定性を有することなど
の特性が要求されるが、化合物Ａの場合には、化合物Ａ
の特性から、これらの緒特性を充足する優れた溶剤は容
易に見出せない現状にある。

本発明者は、調製径長期間経過しても、また各種水溶液
で希釈しても結晶の析出およびを非イオン性界面活性剤
とプロピレングリコールを用いると化合物Ａを可溶化で
きることを見出した。しかし、この水溶液は安定性が悪
く長期間保存すると結晶が析出するという欠点がある。

そこで本発明者は更に研究を行った結果、特定の安定化
剤を併用して可溶化すれば所期の目的が達成されること
を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ジイソプロピル・１゜３−ジチオ
ール−２−イリデンマロネートを、非イオン性界面活性
剤、プロピレングリコール並びにビタミンＥ又はその誘
導体、中性油、レシチン、高級アルコール及ヒコレステ
ロールよりなる群から選ばれる安定化剤を用いて可溶化
した難溶性物質の水溶液を提供するものである。

本発明に用いる非イオン性界面活性剤としては、水素添
加ヒマシ油エチレンオキサイド付加物〔例えばＮ１ｋｋ
ｏ１ＨＣ！Ｏ（商品名）、Ｅｍａｌｅｘ　ＨＣ（商品名
）〕、ソルヒタン脂肪酸エステルエチレンオキサイド付
加物〔例えばＴｗｅθｎ（商品名）〕、アルキルフェノ
ールエチレンオキサイド付加物、ソルビタン脂肪酸エス
テル〔例えば５ｐａｎ　（商品名〕〕等通常の非イオン
性界面活性剤が挙げられる。

また、安定化剤のビタミンＥ又はその誘導体としてはｄ
ｌ−α−トコフェロールおよびそのエステル（例えば酢
酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル）
ナトカ挙げられる。中性油としては、炭素数８〜２０３
− 不 の直鎖飽和脂肪酸もしくは直鎖飽和脂肪酸のトリグリセ
ライドであれば何れでもよく、例えばゴマ油、オリーブ
油、綿実油、大豆油、ラッカセイ油などの植物油；合成
脂肪酸トリグリセライド；また動物由来の脂肪酸トリグ
リセライド等が使用できる。レシチンとしては精製大豆
レシチン、精製卵黄レシチンのいずれでもよい。高級ア
ルコールとしては、炭素数６〜１６の脂肪族飽和アルコ
ールのいずれでもよいが、特に炭素数７〜１０のものが
好ましい。

上記成分のうち、非イオン界面活性剤およびプロピレン
グリコールは化合物Ａの可溶化のために配合するが、安
全性の点からできるだけ少量であることが望ましく、非
イオン性界面活性剤は化合物Ａ１重量部に対し１〜５重
量部、プロピレングリコールは化合物Ａ１ものである。

しかし、配合量が多くなるとこ　４− れを可溶化するために必要とする非イオン性界面活性剤
の量も増加するので、必要最少限にとどめることが望ま
しく、その配合量はいずれも化合物Ａ１重量部に対して
００６〜０．５重量部が好ましい。

難溶性物質の水溶液を得るには、通常の方法を用いるこ
とができる。例えば化合物Ａ１非イオン性界面活性剤、
プロピレングリコールを加温溶解し攪拌したのち、これ
に安定化剤の一種又は二種以上を添加・攪拌し、さらに
これに水を加えることにより水溶液とすることができる
。さらに、注射剤とする際には、ブドウ糖あるいは緩衝
液等の慣用的に用いられるものを配合してもよい。

本発明の化合物Ａの水溶液は前述の如く長期間保存して
も経時的安定性が高く、また用時に輸液等でさらに希釈
しても結晶の析出および白濁等の見られない安定な溶液
である。

次に実施例および実験例を示し、本発明をさらに詳しく
説明する。

実施例１ 化合物Ａ　５０■ Ｎ１ｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６０１５０ｍ９プロピレングリ
コール　１［］０７ｎ？オリーブ油　１０■ 蒸留水　全２１ｎｌ。

（製　法） 化合物Ａ　、　Ｎ１ｋｋＯＩ　ＨＯＯ−６０及びプロピ
レングリコールを水浴上約６０℃で攪拌溶解したのち、
オリーブ油を添加し均一になるよう攪拌する。これに約
６０℃に加温した蒸留水を加え全２ｒｎ１．とする。

参考例１゜ 化合物Ａ　５０ｍｇ Ｎ１ｋｋｏｌ　ＨＣＯ−６０１５０ｍ９グロピレングリ
コール　’１１００Ｔｎ蒸留水　全２ゴ （製　法〕 オリーブ油を添加しない以外は実施例１と同様に操作し
て水溶液を得た。

実施例１．と参考例１、で得た水溶液を、室温に放置し
観察したところ、参考例１のものは１日後には結晶の析
出が認められたが、実施例１のものは全く透明であり、
また６箇月後においても変化を認めず、格段の差異を認
めた。

実施例２ 化合物Ａ　５０■ Ｔｗｅｅｎ　−８０１５０ｍｇ プロピレングリコール　１００■ ゴマ油　５■ 蒸留水　全２ｍ７！ （製　法〕 実施例１．と全く同様とする。

実施例６゜ 化合物Ａ　５０■ Ｎ１ｋｋｏｌＨＣＯ−６０１５０ｍｇ グロピレングリコール　１００■ ゴマ油　５ｍ９ 蒸留水　全２− （製　法〕 実施例１．と全く同様とする。

実施例４゜ 化合物Ａ　５０■ Ｎ１ｋｋｏｌ　ＨＯＯ−６０１５０Ｔｒｙプロピレング
リコール　１００■ 酢酸トコフエロール　５ｑ 蒸留水　全２− （製　法） 実施例１．と全く同様にする。

実施例５゜ 化合物Ａ　５０■ Ｎ１ｋｋｏｌ　ＨＯＯ−６０１５０■ プロピレングリコール　１００ｍ９ ｄ１−α−トコフェロール　４■ ブドウ糖　１ｏ　ｏ　ｍｙ リン酸緩衝液（０，２Ｍ　ｐＨ７，４）　０．２　ｍｌ
蒸留水　全２ｍ７！ （製　法） 化合物Ａ　、５ＮｉｋｋＯＩ　ＨＯＯ−６０、プロピレ
ングリコールを約６０℃で攪拌溶解したのち、ｄｌ−α
−トコフェロールを加え均一になるよう攪拌する。攪拌
しながら、これにリン酸緩衝液及びブドウ糖を予め溶解
した蒸留水を約６０℃に加温して加え、全量を２−とし
て注射剤Ａを得た。

この注射剤Ａについて、下記の（１）〜（４）の試験を
行った。

（１）人血液に対するｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　での溶血性試
験。

（２）　ＳＤ系ラットを用いての安全性と薬効に関する
試験。

■　急性毒性試験 ■　血液・血管系への毒性試験 ■　肝障害モデル動物における薬理試験（３）　安定性
試験 （４）希釈試験 （結　果） （１）厚生省の°゛注射剤の局所障害性に関する試験法
″に従った実験の結果、溶血性は全く認められなかった
。捷だ、血球の凝集もなかった。

（２）■注射剤Ａのラットにおける静脈内投与のＬ　Ｄ
５０値は１１８．９　ｍｙ／Ｋｙ　（信頼限界１０６．
６−１３２．．６■／紛〕であった。

■注射剤Ａにはさほど強くないが濃度依存、性の溶血性
が認めらし、捷た、毛細血管透過性増大が認められた。

注射剤Ａには、ラットの血液凝固系に影響を与えなかっ
た。

■注射剤Ａは、四塩化炭素によ−り惹起される体重減少
、血漿ＧＯＴ、ＧＰＴの上昇を抑制し、肝障害に対する
保護効果が認められた。

（６）５℃および２５℃に７箇月間保存し、外観、ｐＨ
，化合物Ａの定量、高速液体クロマトグラフィーによる
分析を実施した結果、ｐＨが７４からＺ５にわずかに低
下しただけで、他の試験項目には全く変化が認められず
、きわめて安定であった。

（４）　注射剤Ａを生理食塩液および５種類の市販輸液
を用いてそれぞれ６００倍に希釈して希釈試験を実施し
た。その結果、１週間以上放置してもすべての試料に結
晶の析出がなく、きわめて安定であった。

以上 １２−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、　ジイソプロピル・１．３−ジチオ、−ルー２−イ
   リデンマロネートを、非イオン性界面活性剤、プロピレ
   ングリコール並びにビタミンＥ又はその誘導体、中性油
   、レシチン、高級アルコール及ヒコレステロールよシな
   る群から選ばれる安定化剤を用いて可溶化したことを特
   徴とする難溶性物質の水溶液。