JPS60233093A - キノリン‐ベンゾチアジン抗菌性化合物 - Google Patents
キノリン‐ベンゾチアジン抗菌性化合物Info
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不発明は抗菌性をMする新規キノーベノテアジン誘導体
、それを含む組成物及びそれを含Mする圀薬に関す本。
、それを含む組成物及びそれを含Mする圀薬に関す本。
ある徨のキノリン化合物が抗菌性を示すことは辿られて
おり、たとえはある楠の7−ピ(ウジニル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(
1位がアルキル、ベンジル又はアセチル置換基で置換さ
れている)が知られている。Ug特許4,292,31
7には1位がアルキル又はビニルで置換した7−ピイラ
ジニルー4−オキシー1.4−ジヒドロキノリン−3−
カルボン酸が開示されている。US特許4284629
には1位がシクロアルキルで置換した楕々の4−オキシ
ー1.4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が開示さ
れている。
おり、たとえはある楠の7−ピ(ウジニル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体(
1位がアルキル、ベンジル又はアセチル置換基で置換さ
れている)が知られている。Ug特許4,292,31
7には1位がアルキル又はビニルで置換した7−ピイラ
ジニルー4−オキシー1.4−ジヒドロキノリン−3−
カルボン酸が開示されている。US特許4284629
には1位がシクロアルキルで置換した楕々の4−オキシ
ー1.4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が開示さ
れている。
本−明は式
ここでR1は水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
メチレンジオキシ、シアノ、C1〜C,アルキル、それ
らの置換誘導体、式 (ここで−Y−は−〇−又は−8−でR,f−1水素又
は01〜、C,アルキルである)を有する基、及び式(
ここで84とR,Id独立に水素又はC1〜C,アルキ
ルである)を有するアミン基からなる群から選はれた1
又はそれ以上の基である。
メチレンジオキシ、シアノ、C1〜C,アルキル、それ
らの置換誘導体、式 (ここで−Y−は−〇−又は−8−でR,f−1水素又
は01〜、C,アルキルである)を有する基、及び式(
ここで84とR,Id独立に水素又はC1〜C,アルキ
ルである)を有するアミン基からなる群から選はれた1
又はそれ以上の基である。
R1け水素又はカルボキシ保護基である。Zは式ここで
Roは水声又はC1〜Ct@アルキル又は対応するそれ
らの直換基であり、R7はアルナル又は置換アルキル(
これらはR6の定義と同じ)、又はアミノ基、モノ−/
r−−r)マl1−J−11−? ++p曽mμmz
−、l M −/I X −y −キルアミノ基であ
る、゛を有するアミノ基である。
Roは水声又はC1〜Ct@アルキル又は対応するそれ
らの直換基であり、R7はアルナル又は置換アルキル(
これらはR6の定義と同じ)、又はアミノ基、モノ−/
r−−r)マl1−J−11−? ++p曽mμmz
−、l M −/I X −y −キルアミノ基であ
る、゛を有するアミノ基である。
またZは置換又は非置換ピリジン環でもよく、ここで好
ましい置換基としてはC1〜C,アルキル、ハロゲン、
式−YRtt (1’tjニー〇−又は−8−で、R1
!は低級アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルカノイ
ル、C1〜C6アルカノイルアミドである) 及び式 ここでR13とR,、は独立に水素、C1〜C6アルキ
ル及びそれらの置換誘導体から選ばれる)のアミンであ
る、がある。
ましい置換基としてはC1〜C,アルキル、ハロゲン、
式−YRtt (1’tjニー〇−又は−8−で、R1
!は低級アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルカノイ
ル、C1〜C6アルカノイルアミドである) 及び式 ここでR13とR,、は独立に水素、C1〜C6アルキ
ル及びそれらの置換誘導体から選ばれる)のアミンであ
る、がある。
またZは4−〜7原子、好ましくは5〜6原子、を有す
る脂肪族へテロ環又はその置換誘導体でありうる。
る脂肪族へテロ環又はその置換誘導体でありうる。
Wはハロゲン又は水素であるか又FiWとZが共にメチ
レンジオキシブリッジ不MI#l −1スーここに用い
る「ハロゲン」はC111Br%F&ひIを怠味し、C
1〜C6「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等を含む低級アルキルを意味する。
レンジオキシブリッジ不MI#l −1スーここに用い
る「ハロゲン」はC111Br%F&ひIを怠味し、C
1〜C6「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル等を含む低級アルキルを意味する。
C3〜C,アルキル及びそれらの置換誘導体にはC8〜
C6アルキルのヒドロキシ及びハロゲン置換体がある。
C6アルキルのヒドロキシ及びハロゲン置換体がある。
これらの基にはクロロメチル、クロロエチル、クロロプ
ロピル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル等力ア
ル。
ロピル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル等力ア
ル。
R1は式 −Y−R,の基でもありうる。この基の代表
例にはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ(メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等)、チオ同類体、即ちメ
チルメルカプト、エチルメルカプト等がある。
例にはヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ(メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等)、チオ同類体、即ちメ
チルメルカプト、エチルメルカプト等がある。
「力にボキシ保護基」はカルボン酸エステル基の残基を
いう。これらのカルボン酸保護基ndニジリンやセファ
ロスポリン分野でよく知られまたよく使われる周知のも
のであり、たとえはUS%許3,84へ556;3,7
1&667に開示されている。一般に、かかるカルボキ
シ保護基は比較的容易に開裂して対応する遊離カルボキ
シ基を生ずる。
いう。これらのカルボン酸保護基ndニジリンやセファ
ロスポリン分野でよく知られまたよく使われる周知のも
のであり、たとえはUS%許3,84へ556;3,7
1&667に開示されている。一般に、かかるカルボキ
シ保護基は比較的容易に開裂して対応する遊離カルボキ
シ基を生ずる。
代表的保護基にはC3〜C,アルキル(メチル、エチル
、三級ブチル等)、置換アルキル(ジメチルアミノエチ
ル等)、ベンジル、それらの置換誘導体(アルコキシ、
ニトロ、ベンジル置換等)があり、ピバロイルオキシメ
チル等のアシル基は特に好ましい。
、三級ブチル等)、置換アルキル(ジメチルアミノエチ
ル等)、ベンジル、それらの置換誘導体(アルコキシ、
ニトロ、ベンジル置換等)があり、ピバロイルオキシメ
チル等のアシル基は特に好ましい。
好ましいamにおいてZでありうる脂肪族へテロ環に社
S%0. Nから選dれる1又は2のへテロ原子を持つ
脂肪族へテロ環(脂肪族へテロ環の残りの原子は炭素原
子である)とその置換誘導体がある。
S%0. Nから選dれる1又は2のへテロ原子を持つ
脂肪族へテロ環(脂肪族へテロ環の残りの原子は炭素原
子である)とその置換誘導体がある。
代表的脂肪族へテロ環は式
を有する(ここでR1はジメチレン及び式−CH,−R
,−CH。
,−CH。
(R,は−8−1−o−1−N−及び−〇H,−から選
ばれる)の基から選ばれる。)。かかるヘテロ環の置換
体も含まれるが、置換基として#′i1又社それ以上の
c1〜c6アル゛ キル、式 (ここで81゜とRIl は独立に水素%’l〜c6ア
ルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、
Ct〜C−アルカノイル、C1〜C6アルカノイルアミ
ドから選ばれる)を有するアミノ基がある。
ばれる)の基から選ばれる。)。かかるヘテロ環の置換
体も含まれるが、置換基として#′i1又社それ以上の
c1〜c6アル゛ キル、式 (ここで81゜とRIl は独立に水素%’l〜c6ア
ルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、
Ct〜C−アルカノイル、C1〜C6アルカノイルアミ
ドから選ばれる)を有するアミノ基がある。
かかるヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピペラ
ジニル、4−アシルピペラジニル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びホモピ(ラ
ジニル(例*Uヘキサヒドロ−1−H−1,4−シアゼ
ピニル)本発明憂こは上記化合物の製薬上許容される塩
も含まれる。
ジニル、4−アシルピペラジニル、ピペリジニル、ピロ
リジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びホモピ(ラ
ジニル(例*Uヘキサヒドロ−1−H−1,4−シアゼ
ピニル)本発明憂こは上記化合物の製薬上許容される塩
も含まれる。
ここで「製薬上許容される塩」には式夏の化合物の無毒
性酸付加塩及びアルカリ土類金属塩がある。これらの塩
は式■の化合物の最終分離、精製時にその塩でつくって
もよいし、別途その遊離塩基又は酸基を適宜の有機酸や
塩基と反応させてつくってもよい。代表的酸付加塩に祉
、塩酸塩、奥酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、修酸塩
、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート
、ホスフェート、トシレート、メシレート、シトレート
、マレエート、2マレート、サクシネート、タータレー
ト、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリル
硫酸塩等がある。代表的アルカリ又はアルカリ土類金属
塩にはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウ
ム等の塩がある。
性酸付加塩及びアルカリ土類金属塩がある。これらの塩
は式■の化合物の最終分離、精製時にその塩でつくって
もよいし、別途その遊離塩基又は酸基を適宜の有機酸や
塩基と反応させてつくってもよい。代表的酸付加塩に祉
、塩酸塩、奥酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、修酸塩
、バレレート、オレエート、パルミテート、ステアレー
ト、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート
、ホスフェート、トシレート、メシレート、シトレート
、マレエート、2マレート、サクシネート、タータレー
ト、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリル
硫酸塩等がある。代表的アルカリ又はアルカリ土類金属
塩にはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウ
ム等の塩がある。
−*−fiucxtしtbiw z = + 信a+−
w−H−x = 、 IE6+JW 会w #+、−テ
ロバクテリアに対しすぐれた抗菌性を示す。本発明の化
合物はそれ故#a1g感染した人及び動物の治療薬とし
て有効である。またこの化合物はそのインビボ活性の故
に細菌成長の表面阻害用洗浄液成分としても有用である
。
w−H−x = 、 IE6+JW 会w #+、−テ
ロバクテリアに対しすぐれた抗菌性を示す。本発明の化
合物はそれ故#a1g感染した人及び動物の治療薬とし
て有効である。またこの化合物はそのインビボ活性の故
に細菌成長の表面阻害用洗浄液成分としても有用である
。
感染性微生物には一般にダラム陽性、グラム陰性、好気
性、嫌気性微生物があり、それらの成長が本発明化合物
により阻害される。かかる微生物にはたとえばスタフイ
ロコア、ヘモヒラス、プルセラ等がある。
性、嫌気性微生物があり、それらの成長が本発明化合物
により阻害される。かかる微生物にはたとえばスタフイ
ロコア、ヘモヒラス、プルセラ等がある。
照度の抗菌性を示す以外に本発明の化合物は公知のキノ
リン−3−カルボン酸化合物に比しよりすぐれた溶解特
性を示す。
リン−3−カルボン酸化合物に比しよりすぐれた溶解特
性を示す。
弐!の化合物は非経口、経o5(はレフタル投与用とし
て製薬上許容される適宜の担体と組成物をつくりうる。
て製薬上許容される適宜の担体と組成物をつくりうる。
非経口投与組成物扛生食水溶液や非水溶液、懸濁液又は
エマルジョンでありうる。好ましい非水担体、希釈剤、
溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール
、ポリエチVングリコール、植物油(オリーブ油等)、
注入可能有機エステル(エチルオレエート等)等がある
。かかる組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤等も含有しつる。
エマルジョンでありうる。好ましい非水担体、希釈剤、
溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール
、ポリエチVングリコール、植物油(オリーブ油等)、
注入可能有機エステル(エチルオレエート等)等がある
。かかる組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤等も含有しつる。
これらは細菌保持フィルターを用いる濾過や殺菌剤の添
加等により殺菌されつる。それらは無菌水にとかしうる
無菌固体の形にもしうる。経口投与用の固体ドース形に
はカプセル、タブレット、ピル、粉末、顆粒等があり、
本発明化合物tスクロース、ラクトース、でんぷん等の
希釈剤と混合して用いられる。これらのドース形はもち
ろん希釈剤以外にもステアリン酸マグネシウム等の潤滑
剤等を言有しうる。カプセル、タブレット、ビルの場会
のドース形はバッファー剤も含有しうる。タブレットや
ピルti+14%溶皮を伴ないうる。
加等により殺菌されつる。それらは無菌水にとかしうる
無菌固体の形にもしうる。経口投与用の固体ドース形に
はカプセル、タブレット、ピル、粉末、顆粒等があり、
本発明化合物tスクロース、ラクトース、でんぷん等の
希釈剤と混合して用いられる。これらのドース形はもち
ろん希釈剤以外にもステアリン酸マグネシウム等の潤滑
剤等を言有しうる。カプセル、タブレット、ビルの場会
のドース形はバッファー剤も含有しうる。タブレットや
ピルti+14%溶皮を伴ないうる。
経口投与用の液体ドース形ti11薬上許容されるエマ
ルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル等であ
り、これらは周知の希釈剤、たとえに水素を含有しつる
。これらの不后性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、甘味剤等の媒質も含有しうる。
ルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル等であ
り、これらは周知の希釈剤、たとえに水素を含有しつる
。これらの不后性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤、懸濁
剤、甘味剤等の媒質も含有しうる。
レフタル投与用組成物はココアバターやワックス等の賦
型剤等5−言む座薬形が好ましい。
型剤等5−言む座薬形が好ましい。
本発明化合物の実際のドースレベルは所望の投与法に従
って抗菌性を発揮するに効果的な量をつるよう種々変化
しうる。選択されたドースレベルは従って投与した化合
物の性質、投与ルート、治療期間、その他の要因によっ
て決まる。一般に式■の化合物の1日のドースレベルは
患者匈当り約0.1〜約7501Ig、好ましくけ約0
.25〜約500#l!7、最も好ましくけ約0.5〜
約300■である。所望により一日のドースを2〜4回
の多数ドースに分割しうる。
って抗菌性を発揮するに効果的な量をつるよう種々変化
しうる。選択されたドースレベルは従って投与した化合
物の性質、投与ルート、治療期間、その他の要因によっ
て決まる。一般に式■の化合物の1日のドースレベルは
患者匈当り約0.1〜約7501Ig、好ましくけ約0
.25〜約500#l!7、最も好ましくけ約0.5〜
約300■である。所望により一日のドースを2〜4回
の多数ドースに分割しうる。
本発明の化合物でWがFのものは次式の反応で製造しつ
る。
る。
ここでX/I′iハロゲンであり、R2とZはピリジン
を除き前記4同じである。
を除き前記4同じである。
反応は式(1)の化合−を式([0のアジンと共に20
〜200℃、好ましくは70〜150℃で、且つジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等
の有機極性溶媒又は水の存在下に接触させることによっ
て行なわれる。
〜200℃、好ましくは70〜150℃で、且つジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等
の有機極性溶媒又は水の存在下に接触させることによっ
て行なわれる。
反応はトリ、メチルアミン、炭酸カリウム等の酸受容剤
を、式(1)の化合物のモル当91.0〜1.2モル存
在させて行なうことが好ましい。
を、式(1)の化合物のモル当91.0〜1.2モル存
在させて行なうことが好ましい。
、アミン(110はまた2モル以上過剰に用いることに
より酸受容剤としても用いうる。式(卯の化合物は次の
式に従って製造しうる。ここでR,は上記のとおりであ
り、Xは独立に同じ又は異なるハロゲンである: (1) (2) (2a ) (3) (71(8) (9) 上記反応式では、2,3.4−)リハロー5−フルオロ
安息香酸(1)を塩化チオニルで処理して対応する酸ク
ロライド(2)とするーーブチル1ルウム存在下にマロ
ン酸ノ・−フエステル(2α)で酸クロライド(2)E
LFS”jるとβ〜ケトエステル(3)が生ずる。
より酸受容剤としても用いうる。式(卯の化合物は次の
式に従って製造しうる。ここでR,は上記のとおりであ
り、Xは独立に同じ又は異なるハロゲンである: (1) (2) (2a ) (3) (71(8) (9) 上記反応式では、2,3.4−)リハロー5−フルオロ
安息香酸(1)を塩化チオニルで処理して対応する酸ク
ロライド(2)とするーーブチル1ルウム存在下にマロ
ン酸ノ・−フエステル(2α)で酸クロライド(2)E
LFS”jるとβ〜ケトエステル(3)が生ずる。
β−ケトエステル(3)會次いで酸無水物、好豊しくけ
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート(4
)で処理し、次に飽和又は不嘲和0−メトキシメチルチ
オアニリン(5)と反応させ、エナミノケトエステル(
6)を生ずる。トリアルキルオルソホーメート(4)に
おいて、R1はアルキル、たとえif Ct−10であ
りうるが低級アルキル(エチル等)がより好ましい。ト
リアルキルオルソホーメートの反応は好ましくは加温下
、たとえば約50〜150℃、好ましくは約100〜1
40cで行なわれ、油状物を生ずる。後者の置換又社非
置換O−メトキシメチルチオアニリン(5)との反応は
好ましくは適宜の有極性(アプロチック)又は非極性溶
媒、好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフ
ラン中−で室温又は適当な加温下に行なわれる。 ゛エ
ナミノケトエステ刈6)を次に環化する。これはたとえ
ば上記したような強塩基ミ好ましぐは水酸化ナトリウム
での処理7行なわ枳 1,4−ジヒドロ−4−オキシー
キノリン−3−カルボン酸エステル(7)を生ずる。環
化はジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエテル)エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又
はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましぐは
約20〜145℃、より好ましくは溶媒のりフラックス
@度で行なわれる。
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート(4
)で処理し、次に飽和又は不嘲和0−メトキシメチルチ
オアニリン(5)と反応させ、エナミノケトエステル(
6)を生ずる。トリアルキルオルソホーメート(4)に
おいて、R1はアルキル、たとえif Ct−10であ
りうるが低級アルキル(エチル等)がより好ましい。ト
リアルキルオルソホーメートの反応は好ましくは加温下
、たとえば約50〜150℃、好ましくは約100〜1
40cで行なわれ、油状物を生ずる。後者の置換又社非
置換O−メトキシメチルチオアニリン(5)との反応は
好ましくは適宜の有極性(アプロチック)又は非極性溶
媒、好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフ
ラン中−で室温又は適当な加温下に行なわれる。 ゛エ
ナミノケトエステ刈6)を次に環化する。これはたとえ
ば上記したような強塩基ミ好ましぐは水酸化ナトリウム
での処理7行なわ枳 1,4−ジヒドロ−4−オキシー
キノリン−3−カルボン酸エステル(7)を生ずる。環
化はジメトキシエタン、ビス(2−メトキシエテル)エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又
はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましぐは
約20〜145℃、より好ましくは溶媒のりフラックス
@度で行なわれる。
(1)のメトキシメチルチオエーテル部分を次に強鉱酸
処理により又はボロントリクロライド処理してチオフェ
ノール化合物+8)’t−生ずる。上記した強塩基、好
ましくは水素化ナトリウムでの(8)の環化は1−ノー
ロー2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,
4−j、jl[1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン
酸エステA(旺(Rt=アルキル)を生ずる。環化は上
記したような有極性溶媒の存在下に行なわれる。エステ
ル化)は次に加水分解される。これ社たとえは水酸化ナ
トリウム又は希鉱酸での処理で行なわへ 遊離の酸(u
l (Rt=H)を生ずる。
処理により又はボロントリクロライド処理してチオフェ
ノール化合物+8)’t−生ずる。上記した強塩基、好
ましくは水素化ナトリウムでの(8)の環化は1−ノー
ロー2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,
4−j、jl[1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン
酸エステA(旺(Rt=アルキル)を生ずる。環化は上
記したような有極性溶媒の存在下に行なわれる。エステ
ル化)は次に加水分解される。これ社たとえは水酸化ナ
トリウム又は希鉱酸での処理で行なわへ 遊離の酸(u
l (Rt=H)を生ずる。
4−オキソ−4H−キノ(2、3、4−i 、 j )
(1,4)イノチアジン−5−カルボンM(1)CR
1=H)k所望にエリ、次に対応するエステル(1)
(Rt = it )にかえる。これは周知のエステル
化法たとえば遊離酸(1) (R,=H)を酸触媒の存
在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。ま
た遊離酸(1)CEl=H)を対応する酸クロライドに
かえ、塩素をアルコールで置換する方法やa) <Rx
=y >を反応性ハライド(クロロメチルビバレート又
はジメチルアミノエチルクロライド等)と反応させてた
とえばピバロイルオキシメチルエステル(■)(ここで
R1は−CHz 0COCCCHs )s )又はジメ
チルアミノエチルエステル(1) (Rlはcut c
H,y (cHs )t )を生ずる等の方法もある。
(1,4)イノチアジン−5−カルボンM(1)CR
1=H)k所望にエリ、次に対応するエステル(1)
(Rt = it )にかえる。これは周知のエステル
化法たとえば遊離酸(1) (R,=H)を酸触媒の存
在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。ま
た遊離酸(1)CEl=H)を対応する酸クロライドに
かえ、塩素をアルコールで置換する方法やa) <Rx
=y >を反応性ハライド(クロロメチルビバレート又
はジメチルアミノエチルクロライド等)と反応させてた
とえばピバロイルオキシメチルエステル(■)(ここで
R1は−CHz 0COCCCHs )s )又はジメ
チルアミノエチルエステル(1) (Rlはcut c
H,y (cHs )t )を生ずる等の方法もある。
次に実施例を示すがこれは例示であり本発明を制限する
ものでFiない。次の例で(1入(2入(3)等の化合
物につけた番号及び814R1等の置換基につけ大番号
は前記反応式及び式■、n及びmにおける化合物と置換
基に対応させたものである。
ものでFiない。次の例で(1入(2入(3)等の化合
物につけた番号及び814R1等の置換基につけ大番号
は前記反応式及び式■、n及びmにおける化合物と置換
基に対応させたものである。
どνS JM 例 l。
(α) 3.9.9’の2.3,4.5−テトラフルオ
ロ安息香酸のメチレンクロライド(20mg)溶液に4
1のチオニルクロライドを加える。30分間還流して後
、反応混合物を蒸発乾固し4957iの酸クロライドを
得る。
ロ安息香酸のメチレンクロライド(20mg)溶液に4
1のチオニルクロライドを加える。30分間還流して後
、反応混合物を蒸発乾固し4957iの酸クロライドを
得る。
こt’−t、そろそろ3.51のマロン酸モノエチルエ
ステルのテトラヒドロフラン(31a?)のドライアイ
ス冷却液1.4Mのルーブチルリチウムの同上THFp
液の混合溶液に加え、次にフラスコを一5℃に5分間加
温して再び一70℃に冷却する。得られた溶液に4.9
5gの酸クロライドのTHF(108g)浴液を加える
冷浴を外して、溶液を室温ζこ1時間t&にもどさせる
。次lここの溶液flNHcl とエーテルで分配する
。エーテル部分子NaHCOsで洗浄してMfSO,上
で乾燥して、次に蒸発させて液体のβ−ケトエステル(
3L CR*=Cd1m−X=F)を得る。
ステルのテトラヒドロフラン(31a?)のドライアイ
ス冷却液1.4Mのルーブチルリチウムの同上THFp
液の混合溶液に加え、次にフラスコを一5℃に5分間加
温して再び一70℃に冷却する。得られた溶液に4.9
5gの酸クロライドのTHF(108g)浴液を加える
冷浴を外して、溶液を室温ζこ1時間t&にもどさせる
。次lここの溶液flNHcl とエーテルで分配する
。エーテル部分子NaHCOsで洗浄してMfSO,上
で乾燥して、次に蒸発させて液体のβ−ケトエステル(
3L CR*=Cd1m−X=F)を得る。
(6) 上のβ−ケトエステル(3)の20gのトリエ
チルオルトフ、オーメート(18,5Mm&)と無水酢
#(45dL!:の溶液を、反応時に生成した酢酸エチ
ルを除きなから1−3A時間135℃に加熱する。溶液
を減圧下で蒸発させて流動性油状物とする。この油状物
を、20QaJのメチレンクロライドに溶かして101
1のメトキシメチルテオアニリ/ヲ溶液に加える。1時
間後、溶液を蒸発乾固して、20omのヘキサンと5M
のエーテルから古結晶して(6)(Rt=Ct#i 。
チルオルトフ、オーメート(18,5Mm&)と無水酢
#(45dL!:の溶液を、反応時に生成した酢酸エチ
ルを除きなから1−3A時間135℃に加熱する。溶液
を減圧下で蒸発させて流動性油状物とする。この油状物
を、20QaJのメチレンクロライドに溶かして101
1のメトキシメチルテオアニリ/ヲ溶液に加える。1時
間後、溶液を蒸発乾固して、20omのヘキサンと5M
のエーテルから古結晶して(6)(Rt=Ct#i 。
R,=II 、 X=F )を得る。
(c) 前述の生成物(6)、R,=C,H,、R,=
H、X−F 、の15Iのテトラヒドロフラン(rgy
、 150ml)m液にゆっくりと、60%ナトリウム
ハイドライド油懸濁体の1.41を加えた。混合物′f
:6時間還流して冷却、水で1.5ノの容積に稀釈した
。次に混合物を濾過して(7) (R,=C,H,。
H、X−F 、の15Iのテトラヒドロフラン(rgy
、 150ml)m液にゆっくりと、60%ナトリウム
ハイドライド油懸濁体の1.41を加えた。混合物′f
:6時間還流して冷却、水で1.5ノの容積に稀釈した
。次に混合物を濾過して(7) (R,=C,H,。
R2=H,X=F)を得た。
メトキシメチルチオエステル(+#gr17)(4p
)のメチレンクロライド(1oomJ)***液に撹拌し
つつ三弗化硼素の10mA!を荊えた。0℃で15分た
って後、酊液を減圧下、室温で蒸発乾固して粗チオフェ
ノール(8)を得る。これヲ次に501114のO−ジ
クロロベンゼンにとかす。400WIgのナトリウムハ
イドライドを加えて、混合物tl−135℃に24時間
加熱する。これを冷却して300Mの水を加えて、混付
物全メチレンクロライドで(3x300*g)抽出する
。
)のメチレンクロライド(1oomJ)***液に撹拌し
つつ三弗化硼素の10mA!を荊えた。0℃で15分た
って後、酊液を減圧下、室温で蒸発乾固して粗チオフェ
ノール(8)を得る。これヲ次に501114のO−ジ
クロロベンゼンにとかす。400WIgのナトリウムハ
イドライドを加えて、混合物tl−135℃に24時間
加熱する。これを冷却して300Mの水を加えて、混付
物全メチレンクロライドで(3x300*g)抽出する
。
乾燥して蒸発乾固する。シリカゲルカラム上でのクロマ
ト分別で拮製して(1)、(R,=C,H,、X=F、
R,=H)を得る。
ト分別で拮製して(1)、(R,=C,H,、X=F、
R,=H)を得る。
(ti)711の(厘)(R1=C2H5,X=F、R
1=H)のTHF(301)懸濁液に水酸化す) IJ
ウム溶−1(QBllに水201)を加える。混合物を
窒素下で80口こ1時間加熱して透明な溶液を得、これ
を減圧下で蒸発乾固する。この固体を2001の水にと
かして2.51の酢酸を加えた。生成沈殿をp別、冷水
で水洗し、ジメチルホルムアミド(DMF)から結晶化
させて1.2−ジフルオロ−4−オキシー4H−キノ(
2,3,4−s、jt)(1,4)−ベンゾチアジン−
5−カルボン酸+1)CR,=H,X−F、R,=H)
を得る。
1=H)のTHF(301)懸濁液に水酸化す) IJ
ウム溶−1(QBllに水201)を加える。混合物を
窒素下で80口こ1時間加熱して透明な溶液を得、これ
を減圧下で蒸発乾固する。この固体を2001の水にと
かして2.51の酢酸を加えた。生成沈殿をp別、冷水
で水洗し、ジメチルホルムアミド(DMF)から結晶化
させて1.2−ジフルオロ−4−オキシー4H−キノ(
2,3,4−s、jt)(1,4)−ベンゾチアジン−
5−カルボン酸+1)CR,=H,X−F、R,=H)
を得る。
(g) 3.51/の1,2−ジフルオロ−4−オキソ
−4H−キノC2,3,4−i 、ji)(1,4)ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(厘)(R,=H,X=
F、R,mH)の1−メチル−2−ピロリジノン(25
117)溶液に、411jのピ(フランを加える。10
0℃で20時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して乾固す
る。残渣にエタノールを加え、生成混合物を濾過してエ
ーテルで洗浄し次に極く少量の冷水で洗って4 燥固体
(1)を301の水に懸濁させて、111のINMCI
を加えて温め【とかす、減圧下で溶媒を□除いて1−(
1−ピイラジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H
−キノ(2,3,4−f、j)(1,4)ベンゾチアジ
ン−5−とする。塩酸塩に清水酸化ナトリウム水溶液を
加えてpH7として1−(l−ピイラジニル)−2−フ
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−s、j
)[1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸IF!。
−4H−キノC2,3,4−i 、ji)(1,4)ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(厘)(R,=H,X=
F、R,mH)の1−メチル−2−ピロリジノン(25
117)溶液に、411jのピ(フランを加える。10
0℃で20時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して乾固す
る。残渣にエタノールを加え、生成混合物を濾過してエ
ーテルで洗浄し次に極く少量の冷水で洗って4 燥固体
(1)を301の水に懸濁させて、111のINMCI
を加えて温め【とかす、減圧下で溶媒を□除いて1−(
1−ピイラジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H
−キノ(2,3,4−f、j)(1,4)ベンゾチアジ
ン−5−とする。塩酸塩に清水酸化ナトリウム水溶液を
加えてpH7として1−(l−ピイラジニル)−2−フ
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−s、j
)[1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸IF!。
ω 別法として表記化合物は次の様にしても得られる:
(1(−の生成物の)化合物化)の5Iの1−メチル−
2−ピロリジノン(401#fl)懸濁液に120℃、
窒素雰囲気下で10m!:(DN−−12ルポエトキシ
ーピ4う”ジンを刀■える。20時間後、減圧下で溶媒
を除き、残液を1501エタノールに懸濁して3A時間
還流する。反応混合物を次に冷却してF遇する。得られ
た固体を冷エタノールと水で洗浄して化合51/f)エ
タノール(25mg)f!!i濁液に80℃”t’50
stgノ10%NaOH溶液を加える。溶液を80℃に
6時間加熱する。溶媒を除去して、固体を1001の水
にとかす。10%酢酸を添加して溶液ty)pnを7に
して沈殿をF別、冷水 ・洗浄して1−(1−ピ(ラジ
ニル)−2−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(2,
3,4−i、j)(1,4)ベンゾチアジン−5−カル
ボ/酸(t) Cn*−n 、 n*=y 、 ′実施
例2゜ −嘩一;−#−7二−東μ、ニノ)4.、g2,3,4
−i、 j)(+、4)ベンゾチアジン−5−カルボイ
酸 実施例1(e)のピペラジンをN−メチルピペラジンに
代えて実施例1f?方法を繰返して1−(1−(4−メ
チル)ピイラジニル〕−2−フルオロ−4−オキソ−4
H−キノ(2,3,4−j、j)[1,4]ベンゾチア
ジン−5−その塩酸塩が得られる。
(1(−の生成物の)化合物化)の5Iの1−メチル−
2−ピロリジノン(401#fl)懸濁液に120℃、
窒素雰囲気下で10m!:(DN−−12ルポエトキシ
ーピ4う”ジンを刀■える。20時間後、減圧下で溶媒
を除き、残液を1501エタノールに懸濁して3A時間
還流する。反応混合物を次に冷却してF遇する。得られ
た固体を冷エタノールと水で洗浄して化合51/f)エ
タノール(25mg)f!!i濁液に80℃”t’50
stgノ10%NaOH溶液を加える。溶液を80℃に
6時間加熱する。溶媒を除去して、固体を1001の水
にとかす。10%酢酸を添加して溶液ty)pnを7に
して沈殿をF別、冷水 ・洗浄して1−(1−ピ(ラジ
ニル)−2−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(2,
3,4−i、j)(1,4)ベンゾチアジン−5−カル
ボ/酸(t) Cn*−n 、 n*=y 、 ′実施
例2゜ −嘩一;−#−7二−東μ、ニノ)4.、g2,3,4
−i、 j)(+、4)ベンゾチアジン−5−カルボイ
酸 実施例1(e)のピペラジンをN−メチルピペラジンに
代えて実施例1f?方法を繰返して1−(1−(4−メ
チル)ピイラジニル〕−2−フルオロ−4−オキソ−4
H−キノ(2,3,4−j、j)[1,4]ベンゾチア
ジン−5−その塩酸塩が得られる。
実施例3゜
実施例1(#)のピペラジンをピロリジンに代えて、実
施例1に記載された方法で1−(1−ピロリジニル)−
2−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(29394−
s、j〕[194Eへ7ソf7’)7−5− 力にホ7
@l) (R,=R,=実施例4゜ 実施例1 (g)のピペラジンを3−ヒドロキシピロリ
ジニルえて実施例1の方法を繰返すと41−(1−3−
ヒドロキシピロリジニル)−2−フルオロ−4−#キ7
−4H−キノ〔2,3,4−<、j〕(1,4:]ベン
ゾチアジン−る。
施例1に記載された方法で1−(1−ピロリジニル)−
2−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(29394−
s、j〕[194Eへ7ソf7’)7−5− 力にホ7
@l) (R,=R,=実施例4゜ 実施例1 (g)のピペラジンを3−ヒドロキシピロリ
ジニルえて実施例1の方法を繰返すと41−(1−3−
ヒドロキシピロリジニル)−2−フルオロ−4−#キ7
−4H−キノ〔2,3,4−<、j〕(1,4:]ベン
ゾチアジン−る。
実施例5゜
1−1−3−アミノピロリジニル)−2−フルオロ−4
−オキソ−4B−キ□ノC2−:(e4−s−J〕’C
” ’4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸 (α)実施例1(g)のピペリジンを2−アセトアミド
−ピロリジンに代えた実施例1に記載した方法で、1−
(1−3−アセトアミドピロリジニル)−2−フルオロ
−4−オキソ−4H−キノ[2,3,4−j、j)(1
,4]ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1) CRI
=Rt=H。
−オキソ−4B−キ□ノC2−:(e4−s−J〕’C
” ’4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸 (α)実施例1(g)のピペリジンを2−アセトアミド
−ピロリジンに代えた実施例1に記載した方法で、1−
(1−3−アセトアミドピロリジニル)−2−フルオロ
−4−オキソ−4H−キノ[2,3,4−j、j)(1
,4]ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1) CRI
=Rt=H。
t6) 上の反応生成物を次に80℃で塩酸を用いて加
水分解して、1−(1−3−アミノピロリジニル)−2
−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(2+ 3 +
4− S e j )(1,4,)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1)CB*=Rx=実施例6゜ 4〕ペンゾテアジ7−5−カルボン酸 (α) 実施例1(−)のピイフラン’t3−N−ホル
1h−N−メチル−ピロリジンに代えた実施例1記載の
方法で1−(1−3−N−ホルきルN−メチルアミノピ
ロリジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ
[2,3,4−イ。
水分解して、1−(1−3−アミノピロリジニル)−2
−フルオロ−4−オキシー4H−キノ(2+ 3 +
4− S e j )(1,4,)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1)CB*=Rx=実施例6゜ 4〕ペンゾテアジ7−5−カルボン酸 (α) 実施例1(−)のピイフラン’t3−N−ホル
1h−N−メチル−ピロリジンに代えた実施例1記載の
方法で1−(1−3−N−ホルきルN−メチルアミノピ
ロリジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ
[2,3,4−イ。
j〕(1,4:)ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1
)(Rt=(6) 上の反応の生成物は次に80Cで塩
酸を用いて加水分解して1−(1−3−メチルアミノピ
ロリジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ
(2,3,4−s#j)(1,4)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1)(R1!実施例7゜ 1−(1−3−ジメチルアミノピロリジニル)−2−フ
ルオロー4−オキソー4B−キノ(2,3,4−jlj
)」ユニリボ乙りl?夕」二Jゾどi 実施例1(a)のピイラジンを3−ジメチルアミノピロ
リジンに代えて実施例1の方法により1−(1−3−ジ
メチルアミノピロリジニル)、−2−フルオロ−4−オ
キソ−4H−キノ(2、3,、4−i 、 j ) (
1,、、4)ベンゾチアジン−5−カルボ4憤I)及び
その塩酸塩(R,=R,=H。
)(Rt=(6) 上の反応の生成物は次に80Cで塩
酸を用いて加水分解して1−(1−3−メチルアミノピ
ロリジニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ
(2,3,4−s#j)(1,4)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1)(R1!実施例7゜ 1−(1−3−ジメチルアミノピロリジニル)−2−フ
ルオロー4−オキソー4B−キノ(2,3,4−jlj
)」ユニリボ乙りl?夕」二Jゾどi 実施例1(a)のピイラジンを3−ジメチルアミノピロ
リジンに代えて実施例1の方法により1−(1−3−ジ
メチルアミノピロリジニル)、−2−フルオロ−4−オ
キソ−4H−キノ(2、3,、4−i 、 j ) (
1,、、4)ベンゾチアジン−5−カルボ4憤I)及び
その塩酸塩(R,=R,=H。
実施例8゜
実施例1(e)のピイラジ/をビイリジンに代えた実施
例1の方法をくりかえして、1−(1−ピペラジニル)
−,2−7竺°−4−オキソニ4H−キノ〔2・3・
4−s、、j)5〔1・4〕″″7ゾチア″″′−5−
力、″ボ′酸口(R・=8・=実施例9゜ 実施例1(#)のビイラジンをモルホリンに代えた実施
例1記戦の方法で1−(4−モルホリニル)−2−フル
オロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−s 、j
)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸11)
(R□=R1=H。
例1の方法をくりかえして、1−(1−ピペラジニル)
−,2−7竺°−4−オキソニ4H−キノ〔2・3・
4−s、、j)5〔1・4〕″″7ゾチア″″′−5−
力、″ボ′酸口(R・=8・=実施例9゜ 実施例1(#)のビイラジンをモルホリンに代えた実施
例1記戦の方法で1−(4−モルホリニル)−2−フル
オロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−s 、j
)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸11)
(R□=R1=H。
実施例10
実施例1(e)のビイラジンをチオモルホリンに代えて
実施例1の方法をくりかえして1−(4−チオモルホリ
ニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−□キノ[2
,3,4−1,jl〔1,4〕ベンゾチアジン−5−カ
ルボン酸(1)実施例11. □ 、 実施例1(e)のピイラジンを2.6−シメチルピ
4ラジンに代えた実施例1記載の方法で1−(1−3,
5−ジメチルピ(ラジニル)−2−フルオロ−4−オキ
シー4H−キノ[2,3,4−<、jl[:1.4]ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(1)及びその塩酸塩(
R1=R,=H。
実施例1の方法をくりかえして1−(4−チオモルホリ
ニル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−□キノ[2
,3,4−1,jl〔1,4〕ベンゾチアジン−5−カ
ルボン酸(1)実施例11. □ 、 実施例1(e)のピイラジンを2.6−シメチルピ
4ラジンに代えた実施例1記載の方法で1−(1−3,
5−ジメチルピ(ラジニル)−2−フルオロ−4−オキ
シー4H−キノ[2,3,4−<、jl[:1.4]ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(1)及びその塩酸塩(
R1=R,=H。
実施例12゜
1−(1−ホモピペラジニル)−2−フルオロ−4−オ
キ1(e)のピーラジンをホモビイラジンに代えて実施
例1の方法をくりかえして1−(1−ホモピペラジニル
)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2# 3
e 4− * ej〕(1,4)ベンゾチアジン−5
−カーボン酸(I)及び塩酸塩実施例13゜ 5−カルボン酸 1(e)のビイラジンをジメチルアミンに代えた実施例
1記載の方法で1−ジメチルアミノ−2−フルオロ−4
−オキソ−4H−キノ(z” e 3e 4− s −
jlCl14 )べ/ゾチアジン−5−カルボン酸(1
) (Rt =R* =H、Z =N(CHs )t
)が得られる。
キ1(e)のピーラジンをホモビイラジンに代えて実施
例1の方法をくりかえして1−(1−ホモピペラジニル
)−2−フルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2# 3
e 4− * ej〕(1,4)ベンゾチアジン−5
−カーボン酸(I)及び塩酸塩実施例13゜ 5−カルボン酸 1(e)のビイラジンをジメチルアミンに代えた実施例
1記載の方法で1−ジメチルアミノ−2−フルオロ−4
−オキソ−4H−キノ(z” e 3e 4− s −
jlCl14 )べ/ゾチアジン−5−カルボン酸(1
) (Rt =R* =H、Z =N(CHs )t
)が得られる。
実施例14゜
1(g)のピペラジンをN−2−ヒドロキシエチルアミ
ンに代えて実施例1の方法をくりかえして、1−(JV
−2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−フルオロ−4−
オキソ−4H−キノ[2,3,4−j 、j](1,4
)ベンゾチアジン−s−カルボy!(1)CBr=R,
=H,Z=NHCxlk−OH)が得られる。
ンに代えて実施例1の方法をくりかえして、1−(JV
−2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−フルオロ−4−
オキソ−4H−キノ[2,3,4−j 、j](1,4
)ベンゾチアジン−s−カルボy!(1)CBr=R,
=H,Z=NHCxlk−OH)が得られる。
実施例15.”
l−ヒドラジル−2−フルオロ−4−オキソ−4B−キ
ノユ1d−L工」ユ負−tヒ乙ケμシュヒカルボン酸 l(#)のピペラジンをヒドラジンに代えた実施例1記
載の方法で、1−ヒドラジニル−2−フルオロ−4−オ
キソ−4H−キノ[2,3,4−s、j][1,4]ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(i)(E1=R,=H
,Z=NHNH,)が得られる。
ノユ1d−L工」ユ負−tヒ乙ケμシュヒカルボン酸 l(#)のピペラジンをヒドラジンに代えた実施例1記
載の方法で、1−ヒドラジニル−2−フルオロ−4−オ
キソ−4H−キノ[2,3,4−s、j][1,4]ベ
ンゾチアジン−5−カルボン酸(i)(E1=R,=H
,Z=NHNH,)が得られる。
実施例16゜
(α)2−メトキシメチルチオアニリ/を2−メトキシ
メチルチオ−4−フルオロアニーリンに代えた実施例1
(b)記載の方法でエナミノケトエステル(6)(Rt
=σJs −To−fl四rO9X=F)が得られる。
メチルチオ−4−フルオロアニーリンに代えた実施例1
(b)記載の方法でエナミノケトエステル(6)(Rt
=σJs −To−fl四rO9X=F)が得られる。
(b)実施例1(C)及び1(樽の方法により前述の化
合物6)から1.2−10−)リフルオロ−4−オキソ
−4H−キノ(z、a、4−s、j)(t、4:lベン
ゾチアジン−5−−JJ ルホン酸(It) (R,=
n 、 x=p’ 、 nt=−y ルオo )が得ら
れる。
合物6)から1.2−10−)リフルオロ−4−オキソ
−4H−キノ(z、a、4−s、j)(t、4:lベン
ゾチアジン−5−−JJ ルホン酸(It) (R,=
n 、 x=p’ 、 nt=−y ルオo )が得ら
れる。
(C) 実施例1(e)記載の方法で上述の酸(II)
は所望の1−(1−ヒドラジニル) 72 、 No−
ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,4−i
、j](1,4)−ベンゾチアジン−5−カルボン酸(
1)及びその塩酸塩を与える。(Rt=実施例17゜ 実施例1(e)で酸(1) (R1=R,=H、X=F
) @実施例1(b)の(R・、、=H,R,=10
−フルオ・、、、X=F)生成物におぎ力・え、ピペラ
ジンを適当なアミン例え/dN−メチルピペラジン、ヒ
ロリシ/、3−ヒドロキシピロリジン、3−アセトアミ
ノピロリジン、2−N−ホルミル−N−メチルアミノピ
ロリジン、3−&メチルアミノピロリジン、チオモルホ
リン、2,6−シメチルピペラジン、ホモピペラジン、
ジエチルアミン及び2.2−ジメチルヒドラジンに代え
ると次の化合物が得られる。
は所望の1−(1−ヒドラジニル) 72 、 No−
ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,4−i
、j](1,4)−ベンゾチアジン−5−カルボン酸(
1)及びその塩酸塩を与える。(Rt=実施例17゜ 実施例1(e)で酸(1) (R1=R,=H、X=F
) @実施例1(b)の(R・、、=H,R,=10
−フルオ・、、、X=F)生成物におぎ力・え、ピペラ
ジンを適当なアミン例え/dN−メチルピペラジン、ヒ
ロリシ/、3−ヒドロキシピロリジン、3−アセトアミ
ノピロリジン、2−N−ホルミル−N−メチルアミノピ
ロリジン、3−&メチルアミノピロリジン、チオモルホ
リン、2,6−シメチルピペラジン、ホモピペラジン、
ジエチルアミン及び2.2−ジメチルヒドラジンに代え
ると次の化合物が得られる。
、 (α)門−(1−4−メチルピイラジニル)−2,
10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,
4−、j。
10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ[2,3,
4−、j。
j ] (l 、 4 ) −ヘンブチlシン−5−1
ルホyr!111(1)及び(6)1−(1−ピロリジ
ニル)−2,10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キ
ノ(2,14−j#j)[1゜4〕ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1) (Ih=y 、 R,=(cl
1− (1−3−ヒドロキシピロリジニル)−2,10
−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(213+4−
Z。
ルホyr!111(1)及び(6)1−(1−ピロリジ
ニル)−2,10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キ
ノ(2,14−j#j)[1゜4〕ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(1) (Ih=y 、 R,=(cl
1− (1−3−ヒドロキシピロリジニル)−2,10
−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(213+4−
Z。
j)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボ/酸(1)
(R1=(dll−(1−3−アセトアミトビaリジニ
ル)−2゜lO−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ
(2,3,4−5−j)(1e4)ベンゾチアジン−5
−カルボン闇I)(g) 1−(1−3−71/−ホル
ミル−N−メチルアミノピロリジニル)2.10−ジフ
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,a、4−s、j
)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1)
(Rt =H、R@ = 10−フルオロ。
(R1=(dll−(1−3−アセトアミトビaリジニ
ル)−2゜lO−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ
(2,3,4−5−j)(1e4)ベンゾチアジン−5
−カルボン闇I)(g) 1−(1−3−71/−ホル
ミル−N−メチルアミノピロリジニル)2.10−ジフ
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,a、4−s、j
)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1)
(Rt =H、R@ = 10−フルオロ。
(1)1−(1−3−ジメチルアミノピロリジニル)−
2゜10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,
3,4−i、i〕〔1,4〕ペンゾチアジ/−5−カル
ボン酸υの塩。
2゜10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,
3,4−i、i〕〔1,4〕ペンゾチアジ/−5−カル
ボン酸υの塩。
1g)1−(1−ピロリジニル)−2,10−ジフルオ
ロ−4−オキソ−4H−キノ(2g 3’* 4− s
e j) C1#4〕ベンゾチアジンー5−カルボン
酸+1)l、−H,R,=(A) 1− (4−モルホ
リニk) −2、10−シフA/オロー4−オキソー4
H−キノ(2,3,4−i−j)(le4〕ベンゾチア
ジン−5−カルボン酸(Il(R,=H,R,−(s)
1−(4−チオモルホリニル)−2,10−ジフルオロ
−4−オキソ−4H−キノ〔2,a、4−<、j)[1
,4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1)(ffn
=H2(j) 1− (i −a 、 s−ジメチルヒ
ドラジル)−2゜1O−ジフルオロ−4−オキソ−4H
−キノ(2,3,4−i、j+)(1,4)ベンゾチア
ジン−5−カルボン酸の塩酸塩。
ロ−4−オキソ−4H−キノ(2g 3’* 4− s
e j) C1#4〕ベンゾチアジンー5−カルボン
酸+1)l、−H,R,=(A) 1− (4−モルホ
リニk) −2、10−シフA/オロー4−オキソー4
H−キノ(2,3,4−i−j)(le4〕ベンゾチア
ジン−5−カルボン酸(Il(R,=H,R,−(s)
1−(4−チオモルホリニル)−2,10−ジフルオロ
−4−オキソ−4H−キノ〔2,a、4−<、j)[1
,4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(1)(ffn
=H2(j) 1− (i −a 、 s−ジメチルヒ
ドラジル)−2゜1O−ジフルオロ−4−オキソ−4H
−キノ(2,3,4−i、j+)(1,4)ベンゾチア
ジン−5−カルボン酸の塩酸塩。
(&1l−(1−ホモピベフシニル)−2,10−ジフ
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−i、j
)[1,4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(I)
(it、 =n 、’(1)1−ジメチルアミノ−2,
10−ジフルオロ−4−オキシ二4H−キノ(2,3,
−□−f、j〕(1,4)ペンツfアシ:y−5−カル
ホンl’jfil)(Rt=ZLRt=10−フルオロ
、Z=NCCIb)*)。
ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,3,4−i、j
)[1,4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(I)
(it、 =n 、’(1)1−ジメチルアミノ−2,
10−ジフルオロ−4−オキシ二4H−キノ(2,3,
−□−f、j〕(1,4)ペンツfアシ:y−5−カル
ホンl’jfil)(Rt=ZLRt=10−フルオロ
、Z=NCCIb)*)。
軸)x−y、u−ジメチルヒドラジル−2,10−ジプ
ルオo−4−オキソー4H−キノ[114−i#j)[
1,4〕ベンゾiアジン−5=カルボン酸(t)(R,
=n。
ルオo−4−オキソー4H−キノ[114−i#j)[
1,4〕ベンゾiアジン−5=カルボン酸(t)(R,
=n。
R,=10−フルオロ、 Z =NHN (’CHs
) t )。
) t )。
実施例18
実施例5(b)記載の方法で実施例17(d)及び17
(g)の化合物から次の二化合物が得られる。
(g)の化合物から次の二化合物が得られる。
((L)1−(1−3−アミノビaリジニ#)−2,1
0−ジフルオロ−4−オキシー4H−キノ(21a e
4−5sj)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボ
ン酸(1)及びその塩+61 1−(1−3−メチル7
ミノピロリジ=ル) −2,10=ジフルオロ−4−オ
キシー4H−キノ(2# 3 m 4−8゜j)[t、
4)べ/ジチアジン−5−カルボン酸(1)及びそ実施
例19゜ 2−庁キジメチルチオアニリン8適当な(k換2−メト
施例ICa−d)記載の方法で表1に示す611を更な
る置換1.2−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(
2,3゜4−i、j〕(x、4:]]ベンゾチアジンー
5−カルボン酸it)が得られる。
0−ジフルオロ−4−オキシー4H−キノ(21a e
4−5sj)(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボ
ン酸(1)及びその塩+61 1−(1−3−メチル7
ミノピロリジ=ル) −2,10=ジフルオロ−4−オ
キシー4H−キノ(2# 3 m 4−8゜j)[t、
4)べ/ジチアジン−5−カルボン酸(1)及びそ実施
例19゜ 2−庁キジメチルチオアニリン8適当な(k換2−メト
施例ICa−d)記載の方法で表1に示す611を更な
る置換1.2−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(
2,3゜4−i、j〕(x、4:]]ベンゾチアジンー
5−カルボン酸it)が得られる。
1
α)4−メトキシ 10−メトキシ
b) 4−メトキシ lO−メチル
c) 4−クロロ 10−クロロ
d)4.6−ジフルオCI 8.10−シフo。
g)4.5−メチレンジオキシ 9,10−メチレンジ
オキシ/)4−ヒドロキシ 10−ヒドロキシg)4−
ジメチルアミノ 10−ジメチルアミノA) 5−フル
オロ 9−フルオロ 実施例20゜ 酸(厘)(R1=H,R,=H,X=1?)を実施例1
9の酸(紐こ代え、ピペラジンを適当なアミン例え1d
N−メチルピペラジン、ピロリジン、3−ヒドロキシピ
ロリジン、3−アセトアミドピロリジン、3−N−ホル
ミル−N−メチル−アミノピロリジン、3−ジメチルア
ミノピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、2.6−シメチルヒーeラジン、ホモピペラジン
、ジメチルアミン、2,2−ジメチル−ヒドラジンに代
えた実施例1(e)記載の方法で、更に所望によっては
実施例5(e)記載の加水分解工程を却えると表2に要
約された次の更なる化合物が得られる。
オキシ/)4−ヒドロキシ 10−ヒドロキシg)4−
ジメチルアミノ 10−ジメチルアミノA) 5−フル
オロ 9−フルオロ 実施例20゜ 酸(厘)(R1=H,R,=H,X=1?)を実施例1
9の酸(紐こ代え、ピペラジンを適当なアミン例え1d
N−メチルピペラジン、ピロリジン、3−ヒドロキシピ
ロリジン、3−アセトアミドピロリジン、3−N−ホル
ミル−N−メチル−アミノピロリジン、3−ジメチルア
ミノピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、2.6−シメチルヒーeラジン、ホモピペラジン
、ジメチルアミン、2,2−ジメチル−ヒドラジンに代
えた実施例1(e)記載の方法で、更に所望によっては
実施例5(e)記載の加水分解工程を却えると表2に要
約された次の更なる化合物が得られる。
表 2
1 ビ(ラクン 8.lO−ジクロロ
2 ピペラジン 9.lO−メチレンジオキ3 ピペラ
ジン lO−ヒドロキシ 4 ピペラジン 10−メチル 5゛ 4−メチルピペラジン 8,10−ジクロロ6
4−メチルピペラジン 9.10−メチレンジオキ・7
4−メチルピペラジン 10−ヒドロキシ8 4−メ
チルピペラジン 10−りa口9 3−アセトアミドピ
ロリジン 、 8.10−ジフルオロ10 3−アセト
アミドピロリジン 9110−メチレンジオキシ11
3−アセトアミドピロリジン 10−ヒドロキシ12
3−アセトアミトビΩリレニル 9−フルオロ13 3
−メチルアセトアミドピロリシフ 8.10−ジフルオ
ロ14 3−メチルアセトアミドピロリジン 9.10
−メチレンジオキ;153−メチルアセトアミドピロリ
ジン 10−ヒドロキシ16 3−メチルアセトアミド
ピロリジニル 10−ジメチルアミノ生成した化合物I
CRI=H) 1 !!L 王 8、lO−ジクcIo ピイラジニル / 9110−メチレンジオキシ ピイラジニル10−
ヒドロキク ピイラジニル 10−メチル ピイラジニル 8.10−ジクロロ 4−メチルビ(ラジニル〆 9,
10−メチレンジオキシ 4−メチルピペラジンル1(
)−ヒドロキク 4−メチルビイラクニル10−クロロ
4−メチルピペラジンル8.10−ジフルオロ :う
−アミノピロリジニル〆 9.10−メチレンジオキシ
3−アミノピロリジニルlローヒドロキシ 3−アミ
ノピロリジニル9−フルオロ 3−アミノピロリジニル
8、lO−ジフルオロ 3−メチルアミノピロリジニル
〆 9,10−メチレンジオキシ 3−メチルアミノピ
ロリジニル1G−ヒドロキシ 3−メチルアミノピロリ
ジニルlロージメチルアミノ 3−メチルアミノビaリ
ジニル17 ピロリジン 10−メトキシ 18 3−ジメチルアミノピロリジン 9.10−メチ
レンジオキシ19 3−ジメチルアミノピロリジン 8
.10−ジフルオ020 3−ヒドロキシピロリジン
9−フルオロ21 ビイリジン 10−ヒトミキシ 22 モルホリン 10−クロロ 23 チオモルホリン 10−メチル 24 N、N−ジメチルヒドラジン lO−メトキシ2
5 ジメチルアミン 10−クロロ 26 ホモヒセラシンヒドラシン 8.10−ジフルオ
ロ27 2.6−シメチルピベラゾン 9 、10−メ
チレンジオキシ10−メトキシ ピロリジニル 9.10−メチレンジオキシ 3−ジメチルアミノピロ
リジニル8.10−ジフルオロ 3−ジメチルアミノピ
ロリジニル9−フルオロ 3−ヒドロキシピロリジニル
lローヒドロキシ ピイリジニル 10−クロロ モルホリニル 10−メチル チオモルホリニル 10−メトキシ N、N−ジメチルヒドラジニルlO−
クロロ ジメチルアミノ 8.10−ジフルオロ ホモビイラジニル9.10−メ
チレンジオキシ 3.5−シメチルビイラジニル式■の
化合物(但し、W及びZが一諸にメチレンジオキシ核を
形成している)は次の反応スキームで製造出来る(但し
R1は上述の−りであり、XFiK’Ji立して同−又
は非同−のハロゲンとなり得る) (9) ’ (10) シ11) (12)(13) 〈二 ( 前述の反応スキームによれば、2,3−ジブロモ−4゜
5−メチレンジオキシベンゾイルクロライドはループチ
ルリチウムの存在下でマロン酸ハーフェステル(II)
と反応して、β−ケトエステル(1)を生ずる。β−ケ
トエステル1)は次にトリアルキルーオルトフオーメー
) (12)を用いて、酸無水物の存在下で処理し、続
いて置換2−メトキシメチル−チオアニリン(13)と
反応させてエナミノケトエステル(14)を得る。この
エナミノケトエステル(14)を次に強塩基例えばナト
リウムハイドライドで処理して環化させて1−置換−6
,7−メチレンジオキシ−チオキシー1,4−ジヒドロ
キノリン−3−カルボン酸エステル(15)ヲ得る。こ
の(15)のメトキシメチルチオエステル部分を鉱強酸
により、又は三弗化硼素により取除いてチメフェノール
(16)とする。上述の強塩基、−好ましぐはナトリウ
ムハイドライドを用いた(16)の環化でエステルO′
v)を生じ、これは酸又は塩基加水竺解で遊離の酸(N
)、(7?x=H)を生ずる。
ジン lO−ヒドロキシ 4 ピペラジン 10−メチル 5゛ 4−メチルピペラジン 8,10−ジクロロ6
4−メチルピペラジン 9.10−メチレンジオキ・7
4−メチルピペラジン 10−ヒドロキシ8 4−メ
チルピペラジン 10−りa口9 3−アセトアミドピ
ロリジン 、 8.10−ジフルオロ10 3−アセト
アミドピロリジン 9110−メチレンジオキシ11
3−アセトアミドピロリジン 10−ヒドロキシ12
3−アセトアミトビΩリレニル 9−フルオロ13 3
−メチルアセトアミドピロリシフ 8.10−ジフルオ
ロ14 3−メチルアセトアミドピロリジン 9.10
−メチレンジオキ;153−メチルアセトアミドピロリ
ジン 10−ヒドロキシ16 3−メチルアセトアミド
ピロリジニル 10−ジメチルアミノ生成した化合物I
CRI=H) 1 !!L 王 8、lO−ジクcIo ピイラジニル / 9110−メチレンジオキシ ピイラジニル10−
ヒドロキク ピイラジニル 10−メチル ピイラジニル 8.10−ジクロロ 4−メチルビ(ラジニル〆 9,
10−メチレンジオキシ 4−メチルピペラジンル1(
)−ヒドロキク 4−メチルビイラクニル10−クロロ
4−メチルピペラジンル8.10−ジフルオロ :う
−アミノピロリジニル〆 9.10−メチレンジオキシ
3−アミノピロリジニルlローヒドロキシ 3−アミ
ノピロリジニル9−フルオロ 3−アミノピロリジニル
8、lO−ジフルオロ 3−メチルアミノピロリジニル
〆 9,10−メチレンジオキシ 3−メチルアミノピ
ロリジニル1G−ヒドロキシ 3−メチルアミノピロリ
ジニルlロージメチルアミノ 3−メチルアミノビaリ
ジニル17 ピロリジン 10−メトキシ 18 3−ジメチルアミノピロリジン 9.10−メチ
レンジオキシ19 3−ジメチルアミノピロリジン 8
.10−ジフルオ020 3−ヒドロキシピロリジン
9−フルオロ21 ビイリジン 10−ヒトミキシ 22 モルホリン 10−クロロ 23 チオモルホリン 10−メチル 24 N、N−ジメチルヒドラジン lO−メトキシ2
5 ジメチルアミン 10−クロロ 26 ホモヒセラシンヒドラシン 8.10−ジフルオ
ロ27 2.6−シメチルピベラゾン 9 、10−メ
チレンジオキシ10−メトキシ ピロリジニル 9.10−メチレンジオキシ 3−ジメチルアミノピロ
リジニル8.10−ジフルオロ 3−ジメチルアミノピ
ロリジニル9−フルオロ 3−ヒドロキシピロリジニル
lローヒドロキシ ピイリジニル 10−クロロ モルホリニル 10−メチル チオモルホリニル 10−メトキシ N、N−ジメチルヒドラジニルlO−
クロロ ジメチルアミノ 8.10−ジフルオロ ホモビイラジニル9.10−メ
チレンジオキシ 3.5−シメチルビイラジニル式■の
化合物(但し、W及びZが一諸にメチレンジオキシ核を
形成している)は次の反応スキームで製造出来る(但し
R1は上述の−りであり、XFiK’Ji立して同−又
は非同−のハロゲンとなり得る) (9) ’ (10) シ11) (12)(13) 〈二 ( 前述の反応スキームによれば、2,3−ジブロモ−4゜
5−メチレンジオキシベンゾイルクロライドはループチ
ルリチウムの存在下でマロン酸ハーフェステル(II)
と反応して、β−ケトエステル(1)を生ずる。β−ケ
トエステル1)は次にトリアルキルーオルトフオーメー
) (12)を用いて、酸無水物の存在下で処理し、続
いて置換2−メトキシメチル−チオアニリン(13)と
反応させてエナミノケトエステル(14)を得る。この
エナミノケトエステル(14)を次に強塩基例えばナト
リウムハイドライドで処理して環化させて1−置換−6
,7−メチレンジオキシ−チオキシー1,4−ジヒドロ
キノリン−3−カルボン酸エステル(15)ヲ得る。こ
の(15)のメトキシメチルチオエステル部分を鉱強酸
により、又は三弗化硼素により取除いてチメフェノール
(16)とする。上述の強塩基、−好ましぐはナトリウ
ムハイドライドを用いた(16)の環化でエステルO′
v)を生じ、これは酸又は塩基加水竺解で遊離の酸(N
)、(7?x=H)を生ずる。
以下の1!施例で使用される様に化合物例えば(9入(
10)、(11)等及び置換基例えばR,R□、R2等
が前述の反応スキーム、及び式■中で引用されるので参
照されたい。
10)、(11)等及び置換基例えばR,R□、R2等
が前述の反応スキーム、及び式■中で引用されるので参
照されたい。
実施例21゜
(α) 0・β5gのマレイン酸モノエチルエステルの
テトラヒドロフラン(THF、25td)のドライアイ
ス冷却竺液にゆっくりと、1.4M n−ブチルリチウ
ムのTHF溶液の9.2罰を加え、フラスコを一5℃に
温めた。5分後、溶液を一70℃に再冷却する。1.3
gの酸クロライド(9) (X=Br )を加えて後、
冷浴を除いて1時間かけて室温迄温めた。溶液を次にl
NllClとエーテルに分配量る。エーテル部分をNa
HCO,で洗い、MfSOJ:で乾燥して、蒸発させて
淡黄色の油を得て、これをシリカゲルカ、ラム上で溶離
させて精製し、β−ケトエステル(u) (Rs =C
tHs −X=B r )を得る。
テトラヒドロフラン(THF、25td)のドライアイ
ス冷却竺液にゆっくりと、1.4M n−ブチルリチウ
ムのTHF溶液の9.2罰を加え、フラスコを一5℃に
温めた。5分後、溶液を一70℃に再冷却する。1.3
gの酸クロライド(9) (X=Br )を加えて後、
冷浴を除いて1時間かけて室温迄温めた。溶液を次にl
NllClとエーテルに分配量る。エーテル部分をNa
HCO,で洗い、MfSOJ:で乾燥して、蒸発させて
淡黄色の油を得て、これをシリカゲルカ、ラム上で溶離
させて精製し、β−ケトエステル(u) (Rs =C
tHs −X=B r )を得る。
(6) β−ケトエステ”(l) (&=C*H* t
X−B r ) 1−25 gのトリエチルオルトフ
ォメート(o、am)と無水酢酸(5’*j)の溶液を
反応時に生成した酢酸エチルを除きな警ら。
X−B r ) 1−25 gのトリエチルオルトフ
ォメート(o、am)と無水酢酸(5’*j)の溶液を
反応時に生成した酢酸エチルを除きな警ら。
135℃で1−%時間加熱す名。溶液を減圧下で蒸発さ
せて流動性の油とする。この油を次に51のメチレンク
ロライドにとかし0.45 fの2−メトキ7メチルチ
オアニリンを溶液にD口える。1時間後、浴液を蒸発乾
固させて、酢酸エチルから結晶化させて(14)R,=
C,昌、、X=Br及びR,=Hを得る。
せて流動性の油とする。この油を次に51のメチレンク
ロライドにとかし0.45 fの2−メトキ7メチルチ
オアニリンを溶液にD口える。1時間後、浴液を蒸発乾
固させて、酢酸エチルから結晶化させて(14)R,=
C,昌、、X=Br及びR,=Hを得る。
(6)先述の生成物(14) 3.5 gのテトラヒド
ロフラン(THF、170M)の***液に60%ナトリ
ウムハイドライドの油懸濁液の0.〒oIIを加える。
ロフラン(THF、170M)の***液に60%ナトリ
ウムハイドライドの油懸濁液の0.〒oIIを加える。
この混合物を16時間還流してから冷却し、水でsoo
mに稀釈する。混合物を濾過して(15) R,=C,
H,、X=Br及びR,−Hを得る。
mに稀釈する。混合物を濾過して(15) R,=C,
H,、X=Br及びR,−Hを得る。
メトキシメチルチオエーテル(15)(1jI)のメチ
レンクロライド(zomJ)***液に21の三弗化硼素
を加える。
レンクロライド(zomJ)***液に21の三弗化硼素
を加える。
0℃に15分おいて溶液を減圧上室温で蒸発乾固して粗
チオフェノール(16)を傅る。これを次に20yst
o−ジクロロベンゼンにとかす。1.35 flのナト
リウムハイドライドを加えて混合物1135℃に24時
間加熱する。冷却して種酢Wlt宮む水を加えて混合物
をメチレンクロライドで抽出する(3X50m)。粗生
成物をクロマトグラフで精製してCN)(R1=CtH
m−To=H) t−得る。
チオフェノール(16)を傅る。これを次に20yst
o−ジクロロベンゼンにとかす。1.35 flのナト
リウムハイドライドを加えて混合物1135℃に24時
間加熱する。冷却して種酢Wlt宮む水を加えて混合物
をメチレンクロライドで抽出する(3X50m)。粗生
成物をクロマトグラフで精製してCN)(R1=CtH
m−To=H) t−得る。
(司 (IV) CRt=C*H* −R*=H)1−
61のTHF (20Mり懸濁液に水酸化ナトリウム(
0,2gを20rnlの水)水溶液を加える。混合物を
80℃に2時間加熱して、透明な溶液とし、減圧下で蒸
発乾固する。この同体を200mAの水にとかして1d
の酢M!を加える。生成沈殿を濾過1、冷水で洗浄シて
1,2−メチレンジオキシ−4−オキシー4 II −
キノ[2,3s4−ssj][1−4)ベンゾチアジン
−5−カルボン酸(IV ) (Rt =n −Rt
=x )を得る。
61のTHF (20Mり懸濁液に水酸化ナトリウム(
0,2gを20rnlの水)水溶液を加える。混合物を
80℃に2時間加熱して、透明な溶液とし、減圧下で蒸
発乾固する。この同体を200mAの水にとかして1d
の酢M!を加える。生成沈殿を濾過1、冷水で洗浄シて
1,2−メチレンジオキシ−4−オキシー4 II −
キノ[2,3s4−ssj][1−4)ベンゾチアジン
−5−カルボン酸(IV ) (Rt =n −Rt
=x )を得る。
実施例22゜
実施例21(blの2−メトキシメチルチオアニリンの
代り2−メトキシメチルチオ−4−フルオロアニリ/を
用いて実施例21の方法をくりかえすと1.2−メチン
/ジオキシ−10−フルオロ−4−オキシ−4H−キノ
[2,3゜4−j、j](1,4)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(N)(Rt=H,R,=to−フルオロ
)が得られる。
代り2−メトキシメチルチオ−4−フルオロアニリ/を
用いて実施例21の方法をくりかえすと1.2−メチン
/ジオキシ−10−フルオロ−4−オキシ−4H−キノ
[2,3゜4−j、j](1,4)ベンゾチアジン−5
−カルボン酸(N)(Rt=H,R,=to−フルオロ
)が得られる。
実施例23゜
実施例21(6)の2−メトキシメチルチオアニリンを
適当な置換2−メトキシメチルチオアニリンに代えた実
施例21記載の方法で表3に示す様な更なる置換1,2
−メチレンジオキシ−4−オキソ−4H−キノ(2e
3 # 4− $*j)(1,4]べ/フチアジ/−5
−カルボンfR(ff) (R1−H)が得られる。
適当な置換2−メトキシメチルチオアニリンに代えた実
施例21記載の方法で表3に示す様な更なる置換1,2
−メチレンジオキシ−4−オキソ−4H−キノ(2e
3 # 4− $*j)(1,4]べ/フチアジ/−5
−カルボンfR(ff) (R1−H)が得られる。
表 3
(ff、) 6−フルオロ 8−フルオロ(b)5−フ
ルオロ 9−フルオa (c)3−フルオロ 11−フルオロ (d)4.6−ジフルオ0 8.10−シフ ルオo
。
ルオロ 9−フルオa (c)3−フルオロ 11−フルオロ (d)4.6−ジフルオ0 8.10−シフ ルオo
。
(e)4−フルオロ 10−フルオロ
(1) 4−メチル 10−メチル
(c7)4*5−メチレンジオキシ 9.lO−メチレ
ンジオキシ(h)4−ヒドロキシ 10−ヒドロキシ(
i)4−メトキシ 1o−メトキシ Zが置換された又は置換基の無いピリジン環である式V
の化合物は次の反応スキームで製造できる。
ンジオキシ(h)4−ヒドロキシ 10−ヒドロキシ(
i)4−メトキシ 1o−メトキシ Zが置換された又は置換基の無いピリジン環である式V
の化合物は次の反応スキームで製造できる。
ハ
(17) (18)
(19) (20)
−一一一一一一一一ト
R1
Xがハロゲン又は脱離基である上記反応スキームに従っ
てアセトフェノン(17)を強塩基の存在下にジアルコ
キシカーボネート(18)と反らさせて対応するβ−ケ
トエステル(19)を得る。ジアルコキゾカーボネー)
(18)において、R1はたとえばC1〜1゜、好ま
しくはエチル等の低級アルキルでありうる。好ましい塩
基には水素化ナトリウム、水素化カリウム尋の水素化金
属(メタルノ・ライド)やアルコール中の金属アルコキ
サイド(エタノール中のナトリウムエトキサイド)があ
る。β−ケトエステル(19)の生成はアセトフェノン
(19)とジアルコキシカーボネー) (18)とを加
温下、たとえば約20〜12′0℃、好ましぐは約30
〜90℃で反応が完結するまで反応させることによって
促進される。β−ケトエステルは次に通常の方法で反応
混合物から分離されうる。
てアセトフェノン(17)を強塩基の存在下にジアルコ
キシカーボネート(18)と反らさせて対応するβ−ケ
トエステル(19)を得る。ジアルコキゾカーボネー)
(18)において、R1はたとえばC1〜1゜、好ま
しくはエチル等の低級アルキルでありうる。好ましい塩
基には水素化ナトリウム、水素化カリウム尋の水素化金
属(メタルノ・ライド)やアルコール中の金属アルコキ
サイド(エタノール中のナトリウムエトキサイド)があ
る。β−ケトエステル(19)の生成はアセトフェノン
(19)とジアルコキシカーボネー) (18)とを加
温下、たとえば約20〜12′0℃、好ましぐは約30
〜90℃で反応が完結するまで反応させることによって
促進される。β−ケトエステルは次に通常の方法で反応
混合物から分離されうる。
β−ケトエステル(19)は次に酸無水物、好ましくは
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルンホーメー) (
20)で処理され、さらに置換又は非置換2−メトキシ
メチルチオアニリンを反応させてエナミノーケトエステ
ル(2幻とする。トリアルキルオルソホーメート(20
)において、R1゜はたとえIf Ct〜、。のアルキ
ルでありうるが、エチル等の低級アルキルがより好まし
い。トリアルキルオルソホーメゞ −Fの反応は好まし
ぐはたとえに約50〜150℃、より好ましくは約10
0〜140℃の加温下に行なわれ油状物を得る。後者の
置換又は非置換2−メトキシメチルチオアニリン(21
)との反応は好ましくは適宜の有極性又祉非極性溶媒、
好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフラン
中で室温又は適当な加温下に行なわれる。
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルンホーメー) (
20)で処理され、さらに置換又は非置換2−メトキシ
メチルチオアニリンを反応させてエナミノーケトエステ
ル(2幻とする。トリアルキルオルソホーメート(20
)において、R1゜はたとえIf Ct〜、。のアルキ
ルでありうるが、エチル等の低級アルキルがより好まし
い。トリアルキルオルソホーメゞ −Fの反応は好まし
ぐはたとえに約50〜150℃、より好ましくは約10
0〜140℃の加温下に行なわれ油状物を得る。後者の
置換又は非置換2−メトキシメチルチオアニリン(21
)との反応は好ましくは適宜の有極性又祉非極性溶媒、
好ましくはメチレンクロライド又はテトラヒドロフラン
中で室温又は適当な加温下に行なわれる。
エナミノケトエステル(22)を次に環化する。これは
たとえは上鮎したような強塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムでの処理で行なわれ、l、4−ジヒドロ−4−オ
キシーキノリ7′−3−カルボン酸エステル(23)を
生ずる。
たとえは上鮎したような強塩基、好ましくは水酸化ナト
リウムでの処理で行なわれ、l、4−ジヒドロ−4−オ
キシーキノリ7′−3−カルボン酸エステル(23)を
生ずる。
環化はシートキシエタン、ビス(2−メトキシエチル)
エーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
又はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好□まし
くは約20〜145℃、より好ましぐは溶媒のりフラッ
クス温度で行われる。
エーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
又はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好□まし
くは約20〜145℃、より好ましぐは溶媒のりフラッ
クス温度で行われる。
(23)のメトキシメチルチオエーテル部分が次に強鉱
酸又は糸ロントリクロライドで除かれてチオフェノール
00を生ずる。(24)と上記した強塩基、好ましくは
水素化ナトリウムでの環化によりエステルCV)(L=
アルキル)を生じ、これは酸又は塩基加水分解で遊離酸
(v) (gs =g )を生ずる。
酸又は糸ロントリクロライドで除かれてチオフェノール
00を生ずる。(24)と上記した強塩基、好ましくは
水素化ナトリウムでの環化によりエステルCV)(L=
アルキル)を生じ、これは酸又は塩基加水分解で遊離酸
(v) (gs =g )を生ずる。
4−オキソ−4H−キノ[2e3t4−Zyj〕(Is
4〕ペノチアジンー5−カルボン酸(V) (Rl =
H)を所望により、次に対応するエステルにかえる。こ
れは周知のエステル化法たどえは遊離酸(■を酸触媒の
存在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。
4〕ペノチアジンー5−カルボン酸(V) (Rl =
H)を所望により、次に対応するエステルにかえる。こ
れは周知のエステル化法たどえは遊離酸(■を酸触媒の
存在下アルコールで処理する方法によって行なわれる。
また遊離酸(■を対応する酸クロライドにかえ、塩素を
アルコールで置換する方法や01(V)を反応性ハライ
ド(クロロメチルピバレート又はジメチルアミノエチル
クロライド等)と反応させて比とえばピバロイルオキレ
メチルエステル(V)(ここで81は−cn、ococ
Ccxs)s)又はジメチルアミノエチルエステル(1
)(Rxはcg*cgsccHs)x)を生ずる等の方
法もある。
アルコールで置換する方法や01(V)を反応性ハライ
ド(クロロメチルピバレート又はジメチルアミノエチル
クロライド等)と反応させて比とえばピバロイルオキレ
メチルエステル(V)(ここで81は−cn、ococ
Ccxs)s)又はジメチルアミノエチルエステル(1
)(Rxはcg*cgsccHs)x)を生ずる等の方
法もある。
実施例24゜
1−(4−ピリジ”)−2−フルオロ−4−オキシー4
H(α)28.4gの2.3−ジクロロ−4−(4−ピ
リジル)−5−フルオロアセトフェノン1350mjの
ジエチルカーボネートにとかした***液を油中60%水
酸化す) IJウム懸濁液8.0gに加える。混合物’
5−80℃に3時間加熱し、次に25IIItの酢酸を
含む氷冷水浴液700+wA!に注ぐ。混合物1400
m!jづつのエーテルで4回抽出する。有機層をMfS
04で乾燥し、蒸発させ油状物をシリカゲルカラムを通
してN製して純品(19) t−得る。(x=c)、
R1=C!属。
H(α)28.4gの2.3−ジクロロ−4−(4−ピ
リジル)−5−フルオロアセトフェノン1350mjの
ジエチルカーボネートにとかした***液を油中60%水
酸化す) IJウム懸濁液8.0gに加える。混合物’
5−80℃に3時間加熱し、次に25IIItの酢酸を
含む氷冷水浴液700+wA!に注ぐ。混合物1400
m!jづつのエーテルで4回抽出する。有機層をMfS
04で乾燥し、蒸発させ油状物をシリカゲルカラムを通
してN製して純品(19) t−得る。(x=c)、
R1=C!属。
W=F )。
(6)14WLtのトリエチルオルンホーメートと35
sc/の無水酢酸に16.6gのβ−ケトエステル(1
9)を溶かした液を生ずる酢酸エチルを除去しつつ1−
4時間135℃で加熱する。溶液を減圧蒸留し油状物を
得る。これを1・50.dのメチレンクロライドにとか
L、7.5gの2.−メトキクメチルチオアニリンを加
える。1時間碍、溶液を蒸発乾固しく22) t−傅る
。E、=C,H,mX=cl 、R,7H、W=F。
sc/の無水酢酸に16.6gのβ−ケトエステル(1
9)を溶かした液を生ずる酢酸エチルを除去しつつ1−
4時間135℃で加熱する。溶液を減圧蒸留し油状物を
得る。これを1・50.dのメチレンクロライドにとか
L、7.5gの2.−メトキクメチルチオアニリンを加
える。1時間碍、溶液を蒸発乾固しく22) t−傅る
。E、=C,H,mX=cl 、R,7H、W=F。
(… 前記生成物(22)、 (R* =C!Hs e
島=g、z=ct。
島=g、z=ct。
W=F )の14gをテトラヒト=フラン(THF)に
とかした溶液に油中60%水酸化ナトリウム懸濁液1.
2511を徐々に加える。6時間リフ、ラックスし、冷
却活水で希釈し1.5/とする。濾過しl二1ヘキサン
/エーテル液で洗い□W (23) (R1”’CJ@ m W−F 、 R,=
H)を得る。
とかした溶液に油中60%水酸化ナトリウム懸濁液1.
2511を徐々に加える。6時間リフ、ラックスし、冷
却活水で希釈し1.5/とする。濾過しl二1ヘキサン
/エーテル液で洗い□W (23) (R1”’CJ@ m W−F 、 R,=
H)を得る。
30mのメチレンクロライドに2IIのメトキシメチル
チオエーテル(23)をとかした液に2.5鱈のボロン
トリクロライドを撹拌下加える。0℃で15分后に室温
で減圧蒸留し粗チオフェノール(24)を!る。これを
20罰のO−ジクロルベンゼンにとη)す。水素化ナト
リウム185■を加え135℃で24時間加熱する。希
酢酸を有する水を加えメチレンクロライド(3X100
N)で抽出する。クロマトグラフィーで、精製しく■を
得る。(R1=C,H,、E、=H。
チオエーテル(23)をとかした液に2.5鱈のボロン
トリクロライドを撹拌下加える。0℃で15分后に室温
で減圧蒸留し粗チオフェノール(24)を!る。これを
20罰のO−ジクロルベンゼンにとη)す。水素化ナト
リウム185■を加え135℃で24時間加熱する。希
酢酸を有する水を加えメチレンクロライド(3X100
N)で抽出する。クロマトグラフィーで、精製しく■を
得る。(R1=C,H,、E、=H。
W=F)。
(φ 301のTHFに2gの(■を加えた懸濁液に水
酸化ナトリウム溶液(0,25JF15d水)を加える
。so℃で3時間加熱し透明液を得て1.これを蒸発乾
固する。残渣を100−の水にとかし酢酸2Nを加える
。沈澱をp遇し冷水で洗い1−(4−ピリジル)−2−
2ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2s 3 = 4
− s −j) (1,4)ペンゾテアジ/−5−カル
ボン酬■を得る。(R,=R,=H。
酸化ナトリウム溶液(0,25JF15d水)を加える
。so℃で3時間加熱し透明液を得て1.これを蒸発乾
固する。残渣を100−の水にとかし酢酸2Nを加える
。沈澱をp遇し冷水で洗い1−(4−ピリジル)−2−
2ルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2s 3 = 4
− s −j) (1,4)ペンゾテアジ/−5−カル
ボン酬■を得る。(R,=R,=H。
W=F )。 、
実施例25゜
1−(4−ピリジル)−2,10−ジフルオロ−4−オ
キシー4H−キノ(2m 3−4− t −j ) (
i −4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸 実施例24の方法で2−メトキクメチルチオアニリンを
実施例24(6)の2−メトキシメチルチオ−4−フル
オロアニリンで置きかえて1−(4−ピリジル)−2,
10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,31
4−<、j:+(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボ
ン酸(V) (RI=H。
キシー4H−キノ(2m 3−4− t −j ) (
i −4)ベンゾチアジン−5−カルボン酸 実施例24の方法で2−メトキクメチルチオアニリンを
実施例24(6)の2−メトキシメチルチオ−4−フル
オロアニリンで置きかえて1−(4−ピリジル)−2,
10−ジフルオロ−4−オキソ−4H−キノ(2,31
4−<、j:+(1,4)ベンゾチアジン−5−カルボ
ン酸(V) (RI=H。
R,=10−フルオロ、W=F)を得る。
実施例26゜
実施例24の方法に従い、実施例24(b)の2−メト
キシメチルチオアニリンを2−メトキシメチルチオ−4
−ヒドロキシ−アニリンに置きかえて1−(4−ピリジ
ル)−2−フルオロ−1O−ヒドロキシ−4−オキソ−
4H−キノ(2,3,4−j、j)(1,4)ベンゾチ
アジン−5−カルボン酸(v)(R,=H,R2=to
−ヒトaキシ、W=F)゛ を得る。
キシメチルチオアニリンを2−メトキシメチルチオ−4
−ヒドロキシ−アニリンに置きかえて1−(4−ピリジ
ル)−2−フルオロ−1O−ヒドロキシ−4−オキソ−
4H−キノ(2,3,4−j、j)(1,4)ベンゾチ
アジン−5−カルボン酸(v)(R,=H,R2=to
−ヒトaキシ、W=F)゛ を得る。
実施例27゜
実施例24の方法に従い、実施例24(b)の2−メト
キシメチルチオアニリンを2−メトキシメチルチオ−4
−メトキシ−アニリンに置きかえ、1−(4−ピリジル
)−2−フルオロ−10−メトキシ−4−オキソ−4H
−キノ〔2゜3.4−j、j)(1,4)ベンゾチアジ
ン−5−カルボン酸(V) (Rs =H、Rt =
10− メトキシ、 w=F )を得る。
キシメチルチオアニリンを2−メトキシメチルチオ−4
−メトキシ−アニリンに置きかえ、1−(4−ピリジル
)−2−フルオロ−10−メトキシ−4−オキソ−4H
−キノ〔2゜3.4−j、j)(1,4)ベンゾチアジ
ン−5−カルボン酸(V) (Rs =H、Rt =
10− メトキシ、 w=F )を得る。
実施例28゜
実施例24の方法に従がい、実施例24(b)の2−メ
トキシメチルチオ−アニリンを種阿の置換2−メトキシ
メチルチオアニリンに置きかえ表■に示す置換された1
−(4−ピリジル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H
−キノ〔2゜3.4−s、j)[1,4)ベンゾチアジ
ン−5−カルボ/酸(V)を得る。
トキシメチルチオ−アニリンを種阿の置換2−メトキシ
メチルチオアニリンに置きかえ表■に示す置換された1
−(4−ピリジル)−2−フルオロ−4−オキソ−4H
−キノ〔2゜3.4−s、j)[1,4)ベンゾチアジ
ン−5−カルボ/酸(V)を得る。
表 ■
(cL) 6−フルオロ 8−フルオロ(b)5−フル
オロ 9−フルオロ (c)3−フルオロ 11−フルオロ (d)4.6−ジフルオロ 8,10−ジフルオロ(e
)4−クロロ lO−フルオロ (7) 4−メチル 10−メチル (g)4.5−メチレンジオキシ 9110−メチレン
ジオキシ実施例29、 実施例24の方法に従い、実施例24(b)の2,3−
ジクロロ−4−(4−ピリジル)−5−フルオロアセト
フェノンを2,3−ジクロ0−4−(4−ピリジル)ア
セトフェ\1゜ ・ノンで置きかえまた任意に実施例24(6)の2−メ
トキクメチルチオアニリンを2−ハキiメ、チ見チオー
フルオロ1アニリン又は2−メトキシメチルチオー、4
.5’−メチレン、ジオキシ−アニリンで置きかえ次の
化合物を得る。
オロ 9−フルオロ (c)3−フルオロ 11−フルオロ (d)4.6−ジフルオロ 8,10−ジフルオロ(e
)4−クロロ lO−フルオロ (7) 4−メチル 10−メチル (g)4.5−メチレンジオキシ 9110−メチレン
ジオキシ実施例29、 実施例24の方法に従い、実施例24(b)の2,3−
ジクロロ−4−(4−ピリジル)−5−フルオロアセト
フェノンを2,3−ジクロ0−4−(4−ピリジル)ア
セトフェ\1゜ ・ノンで置きかえまた任意に実施例24(6)の2−メ
トキクメチルチオアニリンを2−ハキiメ、チ見チオー
フルオロ1アニリン又は2−メトキシメチルチオー、4
.5’−メチレン、ジオキシ−アニリンで置きかえ次の
化合物を得る。
(α)1−(4−ピリジル)−4−オキソ−4H−キノ
〔2゜5e4−<*j][1sa3ベンゾチアジン−5
−カルボ7 酸(Vl(Rt=H−W=H−Rt=H)
(6)1−(4−ピリジル)−10−フルオロ−4−オ
キソ−4に一キノ[2,3,4−j、j)[1,4:]
]ベンゾチアジンー5−カルボン酸■(R,=II、W
=II、R,=10−フルオcI)。
〔2゜5e4−<*j][1sa3ベンゾチアジン−5
−カルボ7 酸(Vl(Rt=H−W=H−Rt=H)
(6)1−(4−ピリジル)−10−フルオロ−4−オ
キソ−4に一キノ[2,3,4−j、j)[1,4:]
]ベンゾチアジンー5−カルボン酸■(R,=II、W
=II、R,=10−フルオcI)。
(cll−(4−ピリジル)−9,10−メチレンジオ
キシ−4−オキソ−4H−キノ[2e3p4−1ej)
[1*4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(V)(R
*=u、w=g。
キシ−4−オキソ−4H−キノ[2e3p4−1ej)
[1*4〕ベンゾチアジン−5−カルボン酸(V)(R
*=u、w=g。
7?、=9.10−メチレンジオキシ)。
本発明の精神に従うかぎり種々の変更をなしうろことは
理解されるべきである。
理解されるべきである。
第1頁の続き
@Int、C1−識別記号 庁内整理番号手続補正書(
方式) 昭和60年6月6日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和60年特許順第90782号 2、発明の名称 キノリン−ベンゾチアジン抗菌性化合物&補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アボット ラボラトリーズ 4、代理人 10′ 願書に添付の手書き明細書の浄書
方式) 昭和60年6月6日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和60年特許順第90782号 2、発明の名称 キノリン−ベンゾチアジン抗菌性化合物&補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アボット ラボラトリーズ 4、代理人 10′ 願書に添付の手書き明細書の浄書
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 〔ここでR1祉水素又蝶カルボキシ保繰基を示し;R,
ij水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、メチレン
ジオ碑シ、シアノ、C1〜C6アルキル及びそれらの1
況換誘導体、式 (ここで−Y−け−〇−又は−8−でR3は水素又はC
8〜Csアルキルである)を有する戯、及び式(ここで
R4とR1は独立に水素又FiC1〜C6アルキルであ
る)を有するアミン基からなる群から選けれた1又はそ
れ以上の基であり:Wはハロゲン又は水素であり:そし
て2け式 (ここでR,はメチレン、ジメチレン又社式−CH,−
CH,−R,−CH,−又は−CHz−E@ CHt
(ここでRoは−S+、−O−及び−N−からなる群か
ら選ばれる)を有する基である)を有する脂肪族へテロ
環:それらム+に4−1−■―−Et++j−74−□
□□1−―11−−−i慟−−懺一−1−21211号
−1−1□111L11111アルキルs’l〜C6ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1〜C6のアルカノ
イル%C1〜C,のアルカノイルアミド及び式゛゛ (ここでR1゜とR□は独立に水素、C1〜C6アルキ
ル、それらの置換誘導体から選ばれる)を有するアミン
から選ばれる):式 ここでR6は水素又はCl−Cl、アルキル及びそれら
の置換誘導体であり:そしてR1はC,−C,。アルキ
ル及びそれらの置換誘導体、アミン基、モノ−(Cs=
Ca)アルキルアミノ及びジー(Ct〜C6)アルキル
アミノから選ばれるアミノ基:式 iする占リジン環又はその置換誘導体に哩でピリジ・ン
環1dc、〜C6アルキル、ハロゲン、式−y−n、、
(ya−〇−又は−S−であり、R*tFi低級アルキ
ル、ヒドロキシ、C1〜C,アルカノイル、’l〜C,
アルカノイルアミド(R11とR14は独立に水素、C
1〜C,アルキル及びそれらの置換誘導体から選ばれる
)を有するアミンである)である、か又はWとZは共に
メチレジジオキシブリッジを形成、、シている〕を有す
る化合物:又は製薬上許容されるその塩。 2、Wが′Fであり;Zがピペラジニル、置換ピペラジ
ニル、4−アシルピペラジニル、又はアミノ又は置換ア
ミノピロリジニA・であり、R2がアルキル、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ又はメチレンジオキシである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 3.82が水素であり、Zがビ(ラジニル又は4−メチ
ルピペラジニルであり;R1が水素である特許請求の範
囲第2項記載の化合物。 4、R,l)i水素、10−ヒドロキシ、10−フルオ
ロ又ハt □ 8.10−ジフルオロであり;2がピペラジニル、4−
メチルピペラジニル、3−アミノピロリジニル、3−メ
チルアミノピロリジニル又はジメチルアミ、ノピロリジ
ニルであり:R1が水素である特許請求の範囲第2項記
載の化合物。 5、WとZが共にメチレンジオキシ、ブリてジをつくっ
ており・り・が水素又は”′ホキ′保護基7あり:R・
が水素・ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、カルボ
キシ、シアノ、C3〜C1lアルキル及びそれらのtf
lt換誘導体、夜−Y−R3(ここで−Y−は一〇−又
は−S−であり、BSは水素又UC1〜C6アルキルで
ある)及び式(ここでR4とR5は独立に水素又UC,
〜C6アルキルである)を有するアミンから選ばれる特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 6、 1h fJ’水素、低級アルキル、10−フルオ
ロ、メチレンジオキシ又は8.10−ジフルオロであり
;R8が水素である特許請求の範囲第5項記載の化合物
。 7、R1が水素又はカルボキシ保護基であり;Wがハロ
ゲン又は水素であり、R2が水素、ハロゲン、ニトロ、
メチレンジオキシ、カルボキシ、シアノ、’l〜C,ア
ルキル及びそれらの置換誘導体、式 −Y−R3(ここ
で−Y−は一〇−又は−8−であり、RsFi水素又は
C5〜C,アルキルである)及び式 くことで84とR2は独立に水素又社C1〜C,アルキ
ルである)を有するアミンであり:Zがピリジン環であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 − a R富が水素、フルオロ、ジフルオロ又はメチレンジ
オキレであり、R・が水素であり、Wがフルオ・又は水
素であるi許請求の範囲第7項記載の化合物。
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