JPS6023120B2 - アデノシン−3′,5′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 - Google Patents
アデノシン−3′,5′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法Info
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- JPS6023120B2 JPS6023120B2 JP54102282A JP10228279A JPS6023120B2 JP S6023120 B2 JPS6023120 B2 JP S6023120B2 JP 54102282 A JP54102282 A JP 54102282A JP 10228279 A JP10228279 A JP 10228279A JP S6023120 B2 JPS6023120 B2 JP S6023120B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアデノシン−3′・5一環状リン酸アルキルト
リェステル及びその塩の新規な製造法に関する。
リェステル及びその塩の新規な製造法に関する。
次式
で表わされるアデノシン−3・5一環状リン酸(以下C
AMPと称する)は、ほとんどすべての種類の。
AMPと称する)は、ほとんどすべての種類の。
竜乳動物の組織に存在し、細胞内で合成され、それぞれ
の組織の有する独特な生理作用及び代謝作用の一部をコ
ントロールする特異的節化合物である。それ故代謝及び
内分泌異常によろいくつかの疾患が細胞内CAMP濃度
の欠乏によるものであることも次第に明らかにされてき
ている。このためこの種の疾患の合理的治療法は、その
原因となっている特異細胞におけるCAMP濃度を上昇
させることであり、CAMPの直接投与によって達成す
ることができる。しかしこの場合には、CAMPの細胞
膜透過性が劣ること、分解酵素により分解を受けやすい
こと、またその作用に組織選択性がないことなどの欠点
がある。このためCAMPの譲導体の合成及びその生理
作用について種々検討されている。
の組織の有する独特な生理作用及び代謝作用の一部をコ
ントロールする特異的節化合物である。それ故代謝及び
内分泌異常によろいくつかの疾患が細胞内CAMP濃度
の欠乏によるものであることも次第に明らかにされてき
ている。このためこの種の疾患の合理的治療法は、その
原因となっている特異細胞におけるCAMP濃度を上昇
させることであり、CAMPの直接投与によって達成す
ることができる。しかしこの場合には、CAMPの細胞
膜透過性が劣ること、分解酵素により分解を受けやすい
こと、またその作用に組織選択性がないことなどの欠点
がある。このためCAMPの譲導体の合成及びその生理
作用について種々検討されている。
例えばCAMPのメチル、エチル、プロピル等のアルキ
ルトリェステルは、スルホニルクロラィドで活性化した
のちアルコ−ルと反応させることにより合成され(例え
ばニュークレイック・アンズ・リザーチ、第1巻12号
1691〜1700頁1974手参照)、CAMPのペ
ンジルトリェステルは、ジアゾ誘導体との反応により得
られることも知られている(ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリィ、第20巻7号907〜910頁
1977年参照)。しかしこれらの方法は反応条件が複
雑で高価な原料を使用する必要があり、しかも収率が低
いという欠点がある。本発明者らは上記の欠点を除くた
め鋭意研究した結果、アデノシン−3・5一環状リン酸
(CAMP)を有機塩基の存在下にハロゲン化アルキル
と反応させ、所望により生成物を酸付加塩に導くことに
より、一般式(式中Rは直鎖状又は分枝状のアルキル基
を意味する)で表わされるアデノシン−3・5一環状リ
ン酸ァルキルトリェステル又はその酸付加塩を簡単かつ
安価に高収率で製造しうろことを見出した。
ルトリェステルは、スルホニルクロラィドで活性化した
のちアルコ−ルと反応させることにより合成され(例え
ばニュークレイック・アンズ・リザーチ、第1巻12号
1691〜1700頁1974手参照)、CAMPのペ
ンジルトリェステルは、ジアゾ誘導体との反応により得
られることも知られている(ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリィ、第20巻7号907〜910頁
1977年参照)。しかしこれらの方法は反応条件が複
雑で高価な原料を使用する必要があり、しかも収率が低
いという欠点がある。本発明者らは上記の欠点を除くた
め鋭意研究した結果、アデノシン−3・5一環状リン酸
(CAMP)を有機塩基の存在下にハロゲン化アルキル
と反応させ、所望により生成物を酸付加塩に導くことに
より、一般式(式中Rは直鎖状又は分枝状のアルキル基
を意味する)で表わされるアデノシン−3・5一環状リ
ン酸ァルキルトリェステル又はその酸付加塩を簡単かつ
安価に高収率で製造しうろことを見出した。
本発明方法によって得られる式1の化合物は、細胞膜透
過性が優れ高い生理活性を有し、その活性は種々の標的
組織に対し選択性を示し、かつ分解酵素である環状ホス
ホジェステラーゼに対して安定であり、例えば気管支端
息、難活性うっ血性心麻庫、真性糖尿病、偽上及皮4・
体機能低下症、肥満症、一部の新形成発症、バンプレシ
ン抵抗性尿崩症及びその他の下垂体機能低下に起因する
異常の処置に有用である。
過性が優れ高い生理活性を有し、その活性は種々の標的
組織に対し選択性を示し、かつ分解酵素である環状ホス
ホジェステラーゼに対して安定であり、例えば気管支端
息、難活性うっ血性心麻庫、真性糖尿病、偽上及皮4・
体機能低下症、肥満症、一部の新形成発症、バンプレシ
ン抵抗性尿崩症及びその他の下垂体機能低下に起因する
異常の処置に有用である。
更に式1の化合物は強心作用、利尿作用、制短作用をも
有し、RがC5〜C.5−アルキル基である新規化合物
は特に優れた制髭作用を有する。出発物質としてのCA
MPは遊離型又は塩型のいずれでも本反応に供しうるが
、溶媒への溶解性等の点から、環状リン酸部におけるト
リエチルアンモニウム塩、トリブチルアンモニウム塩、
4ーモルホリノーN・N′−ジシクロヘキシルカルボキ
シアミジンの塩等の有機アンモニウム塩の形で用いるこ
とが特に好ましい。
有し、RがC5〜C.5−アルキル基である新規化合物
は特に優れた制髭作用を有する。出発物質としてのCA
MPは遊離型又は塩型のいずれでも本反応に供しうるが
、溶媒への溶解性等の点から、環状リン酸部におけるト
リエチルアンモニウム塩、トリブチルアンモニウム塩、
4ーモルホリノーN・N′−ジシクロヘキシルカルボキ
シアミジンの塩等の有機アンモニウム塩の形で用いるこ
とが特に好ましい。
ハロゲン化ァルキルとしては、一般式
R−X
(式中Rは前記の意味を有し、Xはハロゲン原子を意味
する)で表わされるものが用いられる。
する)で表わされるものが用いられる。
アルキル基Rは直鎖状でも分枝状でもよく、C,〜C2
0ーアルキル基、特にC5〜C,5ーアルキル基が好ま
しい。ハロゲン原子Xとしては、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子等があげられる。例えば下記のハロゲン
化アルキルが用いられる。沃化メチル、沃化エチル、臭
化プロピル、沃化ィソプロピル、臭化ィソプロピル、沃
化ブチル、臭化ブチル、塩化ブチル、沃化ィソブチル、
臭化ペンチル、臭化ィソベンチル、臭化へキシル、臭化
へプチル、臭化オクチル、臭化/ニル、臭化デシル、塩
化デルタ、臭化ウンデシル、臭化ドデシル、臭化トリデ
シル、臭化テトラデシル、臭化ペンタデシル、臭化へキ
サデシル、臭化へプタデシル、臭化オクタデシル、臭化
ノニルデシル、臭化ェィコシルなど。ハロゲン化アルキ
ルの添加量はCAMP又はその塩1モルに対し等モルな
いし約10モル、好ましくは3モル以上である。有機塩
基としては、好ましくは三級アミン、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン等が用いられる。2種以上の有機塩基を併用するこ
ともできる。
0ーアルキル基、特にC5〜C,5ーアルキル基が好ま
しい。ハロゲン原子Xとしては、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子等があげられる。例えば下記のハロゲン
化アルキルが用いられる。沃化メチル、沃化エチル、臭
化プロピル、沃化ィソプロピル、臭化ィソプロピル、沃
化ブチル、臭化ブチル、塩化ブチル、沃化ィソブチル、
臭化ペンチル、臭化ィソベンチル、臭化へキシル、臭化
へプチル、臭化オクチル、臭化/ニル、臭化デシル、塩
化デルタ、臭化ウンデシル、臭化ドデシル、臭化トリデ
シル、臭化テトラデシル、臭化ペンタデシル、臭化へキ
サデシル、臭化へプタデシル、臭化オクタデシル、臭化
ノニルデシル、臭化ェィコシルなど。ハロゲン化アルキ
ルの添加量はCAMP又はその塩1モルに対し等モルな
いし約10モル、好ましくは3モル以上である。有機塩
基としては、好ましくは三級アミン、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン等が用いられる。2種以上の有機塩基を併用するこ
ともできる。
また過剰の有機塩基を反応溶媒として用いてもよい。塩
基の添加量は、反応が終了するまで液性を中性ないしア
ルカリ性に保持するに充分な量が好ましい。本反応は通
常は溶媒の存在下に行うことが好ましい。
基の添加量は、反応が終了するまで液性を中性ないしア
ルカリ性に保持するに充分な量が好ましい。本反応は通
常は溶媒の存在下に行うことが好ましい。
溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限
定されないが、CAMP又はその塩の溶解度が大きく、
かつハロゲン化アルキルの反応性を高めるような溶媒が
好ましい。例えば下記の溶媒が用いられる。アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等、ニ
トリル例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等、ジメ
チルスルホキシド、アルコ−ル例えばメタノール、エタ
ノール等、有機塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジ
ン、ルチジン等、芳香族炭化水素例えばベンゼン、トル
ェン等、ならびにこれらの2種以上の混合溶媒。溶媒は
無水もしくは実質的に無水の状態で使用することが好ま
しい。
定されないが、CAMP又はその塩の溶解度が大きく、
かつハロゲン化アルキルの反応性を高めるような溶媒が
好ましい。例えば下記の溶媒が用いられる。アミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等、ニ
トリル例えばアセトニトリル、ベンゾニトリル等、ジメ
チルスルホキシド、アルコ−ル例えばメタノール、エタ
ノール等、有機塩基例えばトリアルキルアミン、ピリジ
ン、ルチジン等、芳香族炭化水素例えばベンゼン、トル
ェン等、ならびにこれらの2種以上の混合溶媒。溶媒は
無水もしくは実質的に無水の状態で使用することが好ま
しい。
本反応は一般に25〜180℃で進行するが、温度を調
整することにより反応速度を調整することができる。
整することにより反応速度を調整することができる。
通常は70〜1200○の反応温度が好ましい。反応時
間は、主としてハロゲン化アルキル及び溶媒の種類なら
びに反応温度によって異なるが、通常は数分ないし数時
間で終了する。反応終了後、目的化合物は常法により単
離精製できる。
間は、主としてハロゲン化アルキル及び溶媒の種類なら
びに反応温度によって異なるが、通常は数分ないし数時
間で終了する。反応終了後、目的化合物は常法により単
離精製できる。
例えば活性炭、イオン交換樹脂、アルミナ、シリカゲル
等を用いるカラムクロマトグラフィ、クロロホルム、酢
酸エチルェステル等を用いる有機溶媒抽出法、有機溶媒
沈殿法、液性調整による結晶化法などを適宜組合わせて
用いることができる。目的化合物は精製操作の条件によ
り、遊離塩基の形(式1)又は次式(式中Rは前記の意
味を有し、Zeはアニオンを意味する)で表わされる酸
付加塩の形で得られる。
等を用いるカラムクロマトグラフィ、クロロホルム、酢
酸エチルェステル等を用いる有機溶媒抽出法、有機溶媒
沈殿法、液性調整による結晶化法などを適宜組合わせて
用いることができる。目的化合物は精製操作の条件によ
り、遊離塩基の形(式1)又は次式(式中Rは前記の意
味を有し、Zeはアニオンを意味する)で表わされる酸
付加塩の形で得られる。
また式1の化合物を常法により式laの塩に導くことが
できる。鯵付加塩を形成するための酸としては、生理的
に容認しうる普通の無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭
酸、硫酸、硝酸、燐酸等が用いられる。例えば式1の遊
離塩基に酸の水溶液又はアルコール溶液を加え、pH3
以下に調整することにより式laの酸付加塩を生成する
ことができる。
できる。鯵付加塩を形成するための酸としては、生理的
に容認しうる普通の無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭
酸、硫酸、硝酸、燐酸等が用いられる。例えば式1の遊
離塩基に酸の水溶液又はアルコール溶液を加え、pH3
以下に調整することにより式laの酸付加塩を生成する
ことができる。
生成した式laの化合物は常法により、例えば反応液を
蒸発乾固するか、あるいは反応液にアルコール、アセト
ン、ジオキサン、エーテル、ヘキサン等の有機溶媒を添
加することにより、沈殿又は結晶として単離することが
できる。式laの酸付加塩のうち、RがC,4以下の場
合には特に溶解性が増大するので、用途の点から特に好
ましい。実施例 1CAMPI夕を水5の【、エタノー
ル5M及びトリ−nープチルアミン1.5Mの混合物に
加えて溶解し、30〜4ぴ○で減圧濃縮して乾固させ、
これを五酸化燐を用いて減圧下に乾燥すると、CAMP
のトリーn−ブチルアンモニウム塩が得られる。
蒸発乾固するか、あるいは反応液にアルコール、アセト
ン、ジオキサン、エーテル、ヘキサン等の有機溶媒を添
加することにより、沈殿又は結晶として単離することが
できる。式laの酸付加塩のうち、RがC,4以下の場
合には特に溶解性が増大するので、用途の点から特に好
ましい。実施例 1CAMPI夕を水5の【、エタノー
ル5M及びトリ−nープチルアミン1.5Mの混合物に
加えて溶解し、30〜4ぴ○で減圧濃縮して乾固させ、
これを五酸化燐を用いて減圧下に乾燥すると、CAMP
のトリーn−ブチルアンモニウム塩が得られる。
このCAMP塩を脱水したジメチルホルムアミド50の
‘に溶解し、トリーn−ブチルアミン5泌及び沃化エチ
ル2泌を加え、80℃で3時間反応させる。反応混合物
を減圧下で約7叫に濃縮し、これを少量の水に溶解し、
が一日CIでPH2に調整たのち、活性炭を充填したカ
ラ.ム(1.40×20肌)に吸着させ、水200の【
で洗浄し、次いでエタノール一水−28%アンモニア水
(容量比10:10:1)で溶出する。溶出液を濃縮し
てエタノール及びアンモニアを除去し、が一日CIでP
H2となしたのち、ダゥェックス1(酢酸型)のカラム
(1.4ぐ×20肌)に吸着させ、水で溶出する。目的
物質を含む溶出区分(26仇肌に紫外線吸収を示す)を
集めて濃縮すると、CAMPエチルトリェステルの結晶
164爪9が得られる。融点:195〜19700 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.66(展開溶媒:
0.9M−酢酸アンモニウムーェタノール=2:5)紫
外線吸収スペクトル: 入*袋‐HC1257.仇肌 入*袋x−NaOH260.仇仇 実施例 2 実施例1と同様に操作し、ただし沃化エチル2の上の代
わりに沃化−n−プチル3Mを用いて反応させる。
‘に溶解し、トリーn−ブチルアミン5泌及び沃化エチ
ル2泌を加え、80℃で3時間反応させる。反応混合物
を減圧下で約7叫に濃縮し、これを少量の水に溶解し、
が一日CIでPH2に調整たのち、活性炭を充填したカ
ラ.ム(1.40×20肌)に吸着させ、水200の【
で洗浄し、次いでエタノール一水−28%アンモニア水
(容量比10:10:1)で溶出する。溶出液を濃縮し
てエタノール及びアンモニアを除去し、が一日CIでP
H2となしたのち、ダゥェックス1(酢酸型)のカラム
(1.4ぐ×20肌)に吸着させ、水で溶出する。目的
物質を含む溶出区分(26仇肌に紫外線吸収を示す)を
集めて濃縮すると、CAMPエチルトリェステルの結晶
164爪9が得られる。融点:195〜19700 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.66(展開溶媒:
0.9M−酢酸アンモニウムーェタノール=2:5)紫
外線吸収スペクトル: 入*袋‐HC1257.仇肌 入*袋x−NaOH260.仇仇 実施例 2 実施例1と同様に操作し、ただし沃化エチル2の上の代
わりに沃化−n−プチル3Mを用いて反応させる。
以下実施例1と同様に仕上げ処理し、目的物質を含む溶
出区分を0.5Mに濃縮し、エタノール3の上及びエー
テル50Mを順次加えると、CAMP−nーブチルトリ
ヱステルが沈殿する。収量118の9融点:117〜1
190○ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.67(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 入渋蔓‐HC1257.触れ 入線受−Na。
出区分を0.5Mに濃縮し、エタノール3の上及びエー
テル50Mを順次加えると、CAMP−nーブチルトリ
ヱステルが沈殿する。収量118の9融点:117〜1
190○ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.67(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 入渋蔓‐HC1257.触れ 入線受−Na。
日260‐仇の実施例 3
実施例1と同様に操作し、ただし沃化エチル2Mの代わ
りに沃化−nーベンチル3Mを用いて反応させる。
りに沃化−nーベンチル3Mを用いて反応させる。
以下実施例2と同様に仕上げ処理すると、CAMP−n
−ベンチルトリェステル97の9が得られる。融点:1
09〜111℃ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.72(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: ぷ談‐HC1257.仇肌 入&き蔓−Na。
−ベンチルトリェステル97の9が得られる。融点:1
09〜111℃ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.72(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: ぷ談‐HC1257.仇肌 入&き蔓−Na。
日26〇‐山川実施例 4
CAMPのトリーnーブチルアンモニウム塩1夕をジメ
チルホルムアミド10物‘に熔解し、これにトリーn−
ブチルアミン5泌及び臭化−nーデシル4の‘を加え、
10000で1時間反応させる。
チルホルムアミド10物‘に熔解し、これにトリーn−
ブチルアミン5泌及び臭化−nーデシル4の‘を加え、
10000で1時間反応させる。
反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液にクロロ
ホルム100の‘を加え、これをアルミナ60夕のカラ
ム(2.20×21伽)に吸着させ、クロロホルム15
0の上で洗浄したのち、メタノールークロロホルム(容
量比1:99)800の上で溶出する。溶出液を濃縮し
たのちnーヘキサンを加えると、CAMP−n−デシル
トリェステルが沈殿する。収量505の00融点:70
〜7を○ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.81(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 入幹袋x‐HC1257.仇の 入金銀−NaOH260.仇肌 実施例 5 実施例4と同様に操作し、ただし臭化−nーブシル4の
上の代わりに臭化−nーテトラデシル5叫を用いて反応
させる。
ホルム100の‘を加え、これをアルミナ60夕のカラ
ム(2.20×21伽)に吸着させ、クロロホルム15
0の上で洗浄したのち、メタノールークロロホルム(容
量比1:99)800の上で溶出する。溶出液を濃縮し
たのちnーヘキサンを加えると、CAMP−n−デシル
トリェステルが沈殿する。収量505の00融点:70
〜7を○ 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.81(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 入幹袋x‐HC1257.仇の 入金銀−NaOH260.仇肌 実施例 5 実施例4と同様に操作し、ただし臭化−nーブシル4の
上の代わりに臭化−nーテトラデシル5叫を用いて反応
させる。
以下実施例4と同様に仕上げ処理すると、CAMP−n
−テトラデシルトリェステル203雌が得られる。融点
:74〜7げO 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.82(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 舵奴‐HC1257.mの ^巻袋−NaOH260.仇肌 実施例 6 CAMPのトリーn−ブチルアンモニウム塩1夕をジメ
チルホルムアミド100泌に溶解し、トリ−nーブチル
アミン5地及び臭化−n−へキサデシル6泌を加え、1
2000で30分間反応させる。
−テトラデシルトリェステル203雌が得られる。融点
:74〜7げO 炉紙クロマトグラフィのRf値:0.82(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: 舵奴‐HC1257.mの ^巻袋−NaOH260.仇肌 実施例 6 CAMPのトリーn−ブチルアンモニウム塩1夕をジメ
チルホルムアミド100泌に溶解し、トリ−nーブチル
アミン5地及び臭化−n−へキサデシル6泌を加え、1
2000で30分間反応させる。
以下実施例4と同様に仕上げ処理すると、CAMP−n
ーヘキサデシルトリヱステル2絡め9が得られる。融点
:76〜78℃炉紙クロマトグラフィのRf値:0.8
3(展開溶媒は実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル
: 入弦袋‐Ho1257‐瓜凧 入乾き桜−NaOH260.仇m 実施例 7 実施例4と同様に操作し、ただし臭化−n−7シル4の
‘の代わりに臭化ステアリル7のとを用い12000で
1時間反応させると、CAMPステアリルトリェステル
22&のミ得られる。
ーヘキサデシルトリヱステル2絡め9が得られる。融点
:76〜78℃炉紙クロマトグラフィのRf値:0.8
3(展開溶媒は実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル
: 入弦袋‐Ho1257‐瓜凧 入乾き桜−NaOH260.仇m 実施例 7 実施例4と同様に操作し、ただし臭化−n−7シル4の
‘の代わりに臭化ステアリル7のとを用い12000で
1時間反応させると、CAMPステアリルトリェステル
22&のミ得られる。
融点:78〜80午○
炉紙クロマトグラフィのRf値:0.84(展開溶媒は
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: ^先議x‐HC1257.仇肌 ^*袋−NaOH260.加川 実施例 8 CAMPのトリーn−ブチルアンモニウム塩1夕をジメ
チルホルムアミド50の【に溶解し、これにトリーnー
ブチルアミン5の【及び臭化ィソプチル3の上を加え、
120qoで3時間反応させる。
実施例1と同じ)紫外線吸収スペクトル: ^先議x‐HC1257.仇肌 ^*袋−NaOH260.加川 実施例 8 CAMPのトリーn−ブチルアンモニウム塩1夕をジメ
チルホルムアミド50の【に溶解し、これにトリーnー
ブチルアミン5の【及び臭化ィソプチル3の上を加え、
120qoで3時間反応させる。
反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液にクロロ
ホルムloo似を加え、これをアルミナ40夕のカラム
(2.20×14仇)に吸着させる。クロロホルム15
0の【及びメタ/ールークロロホルム(容量比2:98
)150の‘で順次洗浄したのち、メタノールークロロ
ホルムの5:95及び10:90の容量比の混合溶媒各
200の‘で順次港出する。溶出液を濃縮したのちnー
ヘキサンを加えると、CAMPインブチルトリェステル
が沈殿する。収量130のp。炉紙クロマトグラフィの
Rf値:0.67(展開溶媒は実施例1と同じ)紫外線
吸収スペクトル: 入珠袋‐HC1257.仇の 入金扱−NaOH260.仇の 赤外線吸収スペクトル: し 2950、1645160い1280100仇沫‐
1実施例 9CAMPエチルトリエステル100の9を
水2の‘に懸濁させ、IN−HCIO.6の‘を加えて
溶解し、減圧下に濃縮乾固したのち乾燥すると、融点1
57〜160q0(分解)のCAMPエチルトリェステ
ル塩酸塩115の夕が得られる。
ホルムloo似を加え、これをアルミナ40夕のカラム
(2.20×14仇)に吸着させる。クロロホルム15
0の【及びメタ/ールークロロホルム(容量比2:98
)150の‘で順次洗浄したのち、メタノールークロロ
ホルムの5:95及び10:90の容量比の混合溶媒各
200の‘で順次港出する。溶出液を濃縮したのちnー
ヘキサンを加えると、CAMPインブチルトリェステル
が沈殿する。収量130のp。炉紙クロマトグラフィの
Rf値:0.67(展開溶媒は実施例1と同じ)紫外線
吸収スペクトル: 入珠袋‐HC1257.仇の 入金扱−NaOH260.仇の 赤外線吸収スペクトル: し 2950、1645160い1280100仇沫‐
1実施例 9CAMPエチルトリエステル100の9を
水2の‘に懸濁させ、IN−HCIO.6の‘を加えて
溶解し、減圧下に濃縮乾固したのち乾燥すると、融点1
57〜160q0(分解)のCAMPエチルトリェステ
ル塩酸塩115の夕が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 アデノシン−3′・5′−環状リン酸を有機塩基の
存在下にハロゲン化アルキルと反応させ、所望により生
成物を酸付加塩に導くことを特徴とする、一般式▲数式
、化学式、表等があります▼ (式中Rは直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する)で
表わされるアデノシン−3′・5′−環状リン酸アルキ
ルトリエステル又はその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54102282A JPS6023120B2 (ja) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | アデノシン−3′,5′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 |
US06/317,282 US4401808A (en) | 1979-08-13 | 1981-11-02 | Adenosine cyclic 3',5'-phosphate triesters and the acid addition salts thereof, and process for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP54102282A JPS6023120B2 (ja) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | アデノシン−3′,5′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5649399A JPS5649399A (en) | 1981-05-02 |
JPS6023120B2 true JPS6023120B2 (ja) | 1985-06-05 |
Family
ID=14323243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54102282A Expired JPS6023120B2 (ja) | 1979-08-13 | 1979-08-13 | アデノシン−3′,5′−環状リン酸アルキルトリエステルの製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4401808A (ja) |
JP (1) | JPS6023120B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559102A (en) * | 1988-08-16 | 1996-09-24 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Adenosine and guanosine-3'-5'-cyclic methylphosphonate derivatives |
EP0355899B1 (en) * | 1988-08-16 | 1994-11-02 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Nucleotide derivatives |
US6989386B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-01-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Pharmaceutically active ornithine derivatives, ammonium salts thereof and methods of making same |
US20170101431A1 (en) * | 2014-05-28 | 2017-04-13 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
CN113939526A (zh) * | 2019-04-22 | 2022-01-14 | 配体药物公司 | 环状磷酸酯化合物 |
KR20230004716A (ko) | 2020-04-21 | 2023-01-06 | 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 뉴클레오티드 프로드러그 화합물 |
WO2022245584A1 (en) * | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Unnatural configuration nucleotide prodrug compounds |
-
1979
- 1979-08-13 JP JP54102282A patent/JPS6023120B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-11-02 US US06/317,282 patent/US4401808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4401808A (en) | 1983-08-30 |
JPS5649399A (en) | 1981-05-02 |
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