JPS602254A - 人工血管およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 る。さらに詳しくは、生体血管に類似した物理的性質を
持った人工血管とその製造方法に関する。

１９１２年のカーレル（Ｃａｒｒｅｌ　）らの研究以来
、人工血管に関する多くの研究が行なわれてきている。

現在、管内系約６■以上の大口径動脈用人工血管として
、たとえば、米国ＵＳＣＩ社製のダクロンの編物である
ドベイスキー人工血管や米国ボア社製の延伸ポリテトラ
フルオロエチレンからなるボアテックスなどが臨床に用
いられている。しかし、これらの人工血管の物理的性質
（とくにコンプライアンス）は、生体血管のそれと大き
く異なるため、吻合部に各種のストレスが生じ、動脈瘤
などを発生じやすい欠点がある。また、管内径約６１１
未満の小口径動脈用人工血管では、管の内径や血液流量
の小さいことに加え物理的性質の相違が強く影響し、静
脈用人工血管では血液が凝固しやすいことに加え物理的
性質の相違が影響し、臨床に用いて充分な開存性を有す
るものは開発されていない。

また、人工血管のコンプライアンスを生体血管に類似さ
せる試みが米国特許第４１７３６８９号明細書に開示さ
れている。しかし、この方法で作製された人工血管のコ
ンプライアンスは確かに大きくはなるけれども生体血管
のそれと比較するとまだまだ小さいという問題が残って
いる。

特開昭５７−１５０９５４号公報にはエラストマーのソ
リッドなゾーンと多孔質のゾーンとを組合せてコンプラ
イアンスをつる方法が提案されている。該公報に記載さ
れている方法はソリッドなゾーン−食塩を含むゾーン−
ソリッドなゾーンを作製し、ついで水などで食塩を溶出
させる方法であるがソリッドなゾーンを通して食塩が溶
出されるとは考えられない。また、独立的にポリマー中
に包まれている造孔剤の溶出は困難であり、これらの方
法でエラストマー自体を１〜１５０ＪＡｎの多孔質体に
するのは技術的に困難であり、この方法で人工血管のコ
ンプライアンスを生体血管に合わすことは困難であると
考えられる。

斜上のごとき従来技術の欠点に鑑み、本発明者は小口径
動脈用人工血管や静脈用人工血管などに適用できる優れ
た人工血管をうるために、人工血管の物理的性質、とく
にコンプライアンスを生体血管に類似させる方法を鋭意
研究した結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、抗血栓性に優れた弾性体材料から
なる血液接触面を有する層（以下、Ａ層という）と、弾
性体材料からなる１層または複数層の支持層（以下、Ｂ
層という）とからなり、ＡｌｌとＢ層との闇およびＢ層
と他のＢ層との間が部分的に結合し、残りの部分が空隙
として存在する人工血管とその製造法に関する。

つまり、本発明では人工血管のＡ層に抗血栓性に優れた
弾性体材料を用いることにより、血液接触面の抗血栓性
を改善することができ、Ａ層とＢ層に弾性体材料を用い
かつＡ層とＢ層との間およびＢ層と他のＢ層との間を部
分的に結合し、残りの部分を空隙として存在させること
によって人工血管の物理的性質、とくにコンプライアン
スを生体血管のそれに類似させることができ、人工血管
の開存性に顕著な効果がえられる。

本発明に用いるＡ層を構成する抗血栓性に優れた弾性体
材料としては抗血栓性に優れた弾性体材料であればとく
に限定されないが、好ましい具体例としてはポリウレタ
ン、ポリウレタンウレア、シリコーンゴム、ポリウレタ
ンやポリウレタンウレアとシリコンポリマーとのブレン
ド物などがあげられる。前記ポリウレタンまたはポリウ
レタンウレアのなかでは生体内での耐久性の面からポリ
エステル型よりもポリエーテル型のポリウレタンまたは
ポリウレタンウレアの方が好ましく、さらに好ましい例
としてはセグメント化ポリウレタン、セグメント化ポリ
ウレタンウレアや特開昭５７−２１１３５８号公報に開
示されている主鎖中にポリジメチルシロキサンを含有す
るポリウレタン、ポリウレタンウレアなどがあげられる
。とくに好ましいものとしては、ポリジメチルシロキサ
ンを式： ％式％ （式中、Ｒ１−Ｒ６は炭素数１以上のアルキレン基、好
ましくは２〜６のエチレン、プロピレン、ブチレン、ヘ
キサメチレンなどのフルキレン基；ａ、ｅは０〜３０の
整数：ｂＳｄは０または１；ｏは２以上の整数、好まし
くは５〜１５ｏ１とくに好ましくは１０〜４ｏの整数で
ある）のような形状で含有し、該ポリエーテル部分が−
（−ＣＩＨ２−ＯＨ２−ａＨ２−ＯＨ２−０−）−２６
〜３０ レタンまたはポリウレタンウレアである。

Ａ層を構成する材料として抗血栓性に優れた材料を用い
ると血液接触面の抗血栓性が改善され、弾性体材料を用
いると生体血管に類似した物理的性質、とくにコンプラ
イアンスを類似させることができ、抗血栓性に優れた弾
性体材料を用いると前記のような両者の特徴をかねそな
えたＡＷＩがえられる。

本発明に用いるＡ層の血液接触面は血液の流れを混乱さ
せたり、血液成分を損傷させるような大きな孔や凹凸を
有さないことが好ましい。

またＡ層の血液接触面は、基本的には抗血栓性に優れた
弾性体材料で構成されるが、生体内に埋入した際の初期
の抗血栓性をさらに向上させる目的で、血液接触面にア
ルブミン、コンドロイチン硫酸またはヘパリン化材料な
どをコーティングしてもよい。

Ａ層の厚さとしては好ましくは約５〜３００ρ、さらに
好ましくは約１０〜２００ＡＩＩｌｌ、とくに好ましく
は約１５〜１５０卯である。前記の厚さが約５ＩＩｍ未
満になると使用時にＡ層の破壊を生じゃすくなる。また
厚さが約３００．をこえると強度が強くなりすぎてコン
プライアンスなどの性質が生体血管に類似しなくなる傾
向にある。なお、Ａ層は単位断面積当りの強度が低くな
る疎な構造が好ましい。つまり具体的態様として、Ａ層
内部に微小な孔を有することが好ましい。前記孔は球状
の形態が好ましく、孔の大きさはとくに限定されるもの
ではないが、好ましくは、孔の直径が約１０加以下であ
り、とくに好ましくは約１輔以下である。

本発明に用いるＢ層は血液と接触せず、人工血管の強度
、耐久性、コンプライアンス、管の厚さなどを調節する
目的でＡ層の外側に存在する層であり、その厚さとして
は好ましくは約５〜５００項、さらに好ましくは約１０
〜３００Ｉ１ｍ１とくに好ましくは約２０〜２００Ｒｍ
である。Ｂ層の厚さが約５ρ未満になると強度が不足し
たり、剥離したりする傾向が生じ、約５００ｆをこえる
と強度が強くなり、生体血管に類似したコンプライアン
スがえられに（い傾向にある。Ｂ層目体は密度の低い構
造が好ましく、内部に微少な孔などを実質的に均一に有
することが望ましい。

前記の孔などの直径はとくに限定されないが、約１０ρ
以下が好ましく、約１ρ以下がさらに好ましい。Ｂ層の
層数は人工血管のコンプライアンス、管の厚さなどが生
体血管に類似するように決定されればよく、１層でもよ
く、複数層であってもよい。

Ｂ層を構成する弾性体材料としては弾性体材料であれば
とくに限定されないが、好ましい具体的例としてはポリ
エーテル型のポリウレタンまたはポリウレタンウレアが
好ましい。Ｂ層を構成する材料はＡ層を構成する材料と
共通の溶媒に溶解し、かつＢ層とＡ層とが均一に結合す
るものであればＡ層を構成する材料と同一であってもよ
く、異なっていてもよい。

本発明の人工血管はＡ層の外側にＢ層が存在し、Ａ層と
Ｂ層との間およびＢ層と他のＢ層との間は部分的に結合
しており、残りの部分は空隙として存在しているもので
ある。前記の部分的な結合は人工面管全体にわたって実
質的に均質に存在していることが好ましい。前記空隙の
大きさとしては円周方向には好ましくは約１〜１０００
．１１１１１．さらに好ましくは約３〜５００ρ、とく
に好ましくは約５〜２００部、半径方向には好ましくは
約１〜３００ρ、さらに好ましくは約２〜２００燗、と
くに好ましくは約３〜１００Ｉ！ｍ、そして軸方向には
好ましくは約１〜１００００　ａｍ、さらに好ましくは
約３〜１０００１！ｍ１とくに好ましくは約５〜５００
ρである。

前記のような人工血管が望ましい理由はつぎのような理
由による。すなわち、弾性体材料からなる人工血管の厚
さを薄くしていくとある厚さのところでその物理的性質
、とくにコンプライアンスが生体血管のそれに近似する
ところが存在することが本発明者によって見出されたが
その厚さでは生体血管の厚さと大きく異なるため吻合が
困難になる。したがってコンプライアンスが生体血管に
近似する厚さの人工血管よりももっと薄い厚さの管を同
心円柱状に重ね、それらの円柱間を部分的に結合し、他
の部分を空隙として存在させることにより、生体血管と
管の厚さがほぼ同一で吻合しやすく、生体血管のコンプ
ライアンスと類似した人工血管がえられるためである。

本発明の人工血管を補強するために必要に応じてＡ層と
Ｂ層との間、Ｂ層とＢ層との間、Ａ層の内部、Ｂ層の内
部または最外層を構成するＢｌｌの外側に補強材を組込
んでもよい。前記補強材に関してとくに限定はないが、
弾性体からなる網状のネットが好ましい。また前記人工
血管と埋入場所の組織との結合を強くするために最外層
を構成するＢ層の外面に約１〜３００　ｔｓの直径と深
さをもつ穴、さらに好ましくは約２〜１００ρの穴、と
くに好ましくは約５〜３０ｍの穴を有していてもよい。

つぎに本発明の人工血管を図面にもとづいて説明する。

第１図は本発明の人工血管ｐ横断面概略説明図であり、
第２図は本発明の人工血管の縦断面概略説明図である。

第１図および第２図において（１）はＡ層、Ａ層の内部
には微少な孔（′７１が存在する。第１図および第２図
の人工血管にはａｌｌ（２］が３層存在し、Ｂ層の内部
には微少な孔（８）が存在する。Ａ層とＢ層との間には
結合点（３）が存在し、ＡｌｌとＢ層とが結合しており
、Ｂ層と他のＢ層との間にも結合点（５）が存在し、Ｂ
層と他のＢ層とが結合している。それぞれの層間の結合
点は結合が実質的に均質になるように存在している。Ａ
層とＢ層との間には空隙（４）が存在し、Ｂ層とＢ層と
の間には空隙（６）が存在している。

本発明の人工血管は、前記のような構造を有するため抗
血栓性に優れ、物理的性質とくにコンプライアンスが生
体血管のそれに類似し、生体内に埋入したとき、優れた
開存性を示す。

本発明の人工血管は、心棒上にＡ層を形成したのち、該
心棒上にＢ層を構成する弾性体材料の溶液をコーティン
グし、ついで該心棒をＢ層を構成する弾性体材料を溶解
している溶媒（以下、良溶媒という）と相溶性が良くか
つＡ層およびＢ層を構成する弾性体材料を溶解しない溶
媒（以下、貧溶媒という）に浸漬し、Ｂ層を析出させる
操作を１回または２回以上繰返して人工血管を製造する
とき、前記心棒上にすでに形成された弾性体材料からな
る層上に前記貧溶媒を点在させること（および）または
Ｂ層を構成する弾性体材料の溶液が前記心棒上にすでに
形成された弾性体材料からなる層上に滞在する時間を調
節することによって製造される。

つぎに、本発明の人工血管の製造法を実施態様を示して
説明する。

心棒上にＡ層を実質的に均一な厚さに形成する。前記Ａ
層の形成方法はとくに限定されないが、つぎの２つの方
法が好ましい。１つは、Ａ層を構成する抗血栓性に優れ
た弾性体材料の溶液に心棒を浸漬したのち取出し、心棒
上に該溶液を実質的に均一な厚さにコーティングし、つ
いで、乾燥し、心棒上に実質的に均一な厚さの抗血栓性
に優れた弾性体材料からなる層を形成させ、必要に応じ
てこの操作を繰り返し、所望の厚さの前記層をうる方法
である。他の１つは、Ａ層を構成する抗血栓性に優れた
弾性体材料の溶液に心棒を浸漬したのち取り出し、心棒
上に前記溶液を実質的に均一な厚さにコーティングし、
ついで、Ａｌｌを構成する抗血栓性に優れた弾性体材料
を溶解せずかつ前記溶液の溶媒とは混和する溶媒（通常
は水を用いるのが好適である）に浸漬し、Ａ層を構成す
る抗血栓性に優れた弾性体材料を心棒上に析出杢せる方
法である。

前記心棒としては、表面が滑らかなガラス棒、テフロン
棒あるいはステンレス棒などが好適である。

つぎに、Ａ層を形成している心棒上に、Ｂ層を構成する
弾性体材料の溶液をコーティングする。このコーティン
グ方法は、とくに限定されないが、好ましくは前記溶液
に前記心棒を浸漬したのち取り出す、いわゆるデツピン
グ法である。この心棒をＢ層を構成する弾性体材料を溶
解している良溶媒と相溶性が良（かつＡ層およびＢ層を
構成する弾性体材料を溶解しない貧溶媒に浸漬し、良溶
媒と貧溶媒との置換によってｂ層を構成する弾性体材料
を析出させ、Ｂ層を形成する。このとき、心棒に□形成
されたＡ層上に貧溶媒を点在させることおよび（または
）Ｂ層を構成する弾性体材料の溶液がＡ層上に滞在する
時間を調節することによってＡ層とＢ層が部分的に結合
し、残りが空隙として存在するようにする。

Ａ層上に貧溶媒を点在させるとは、肉眼的には貧溶媒の
存在は確認できないが、微視的には貧溶媒がＡｌｌ上に
点在する状態を意味し、その好ましい方法は、Ａ層が形
成されている心棒を貧溶媒に浸漬したのち取出し、表面
に付着した貧溶媒を濾紙などで部分的に除去するか、乾
燥により部分的に除去する方法である。貧溶媒としては
水を用いるのが好適である。

Ｂ層を構成する弾性体材料の溶液がＡ層上に滞在する時
間の調節は、Ａ層上に点在する貧溶媒の量、良溶媒の種
類、Ｂ層を形成する弾性体材料の溶液の粘度、材料濃度
、温疫などに影響され、画一的には決まらないが、可能
な限り短くすることが重要であり、好ましくは１分以内
、さらに好ましくは３０秒以内、とくに好ましくは１５
秒以内である。

前記空隙が形成されるのはつぎのような理由のためであ
る。すなわち、Ａｌｌ上に貧溶媒を点在させたりＢ層を
構成する弾性体材料の溶液がＡ層上に滞在する時間を短
くすることにより、Ａ層が部分的に良溶媒に溶解され、
残りの部分が不溶解の状態で存在し、かがる状態で心棒
を貧溶媒に浸漬し、良溶媒と貧溶媒の置換によりＢ層を
形成するときＡ層の溶解された部分はＢ層との結合点と
なり、Ａ層の不溶解部分は空隙となる。したがって前記
滞在時間が長くなると、良溶媒によるＡ層の溶解面積が
多くなる。つまりＡ層とＢｍとの間の結合面積が多くな
り、これに比例して空隙部分が減少し、最終的にはＡ層
とＢ層が実質的に全面にわたって結合し、空隙が存在し
なくなる。

前記の良溶媒と貧溶媒の置換によるＢ層形成操作によっ
て、通常８層自身は内部に微少な孔を生じ疎な構造とな
り、またＡ層もＢ層を構成する弾性体材料の溶液と接し
た側は浸透した良溶媒と貧溶媒の置換により微少な孔を
含有し、疎な構造となる。

ついで所望するＢ層の数だけ前記操作を繰返すことによ
り、本発明の人工血管が作製される。

本発明の人工血管は抗血栓性に優れた弾性体材料からな
る血液接触面を有し、がっ、内部に空隙を含む低密度の
弾性体材料からなる人工血管であるため、抗血栓性に優
れ、生体血管と類似した厚さ、強度、耐久性およびコン
プライアンスなどを有し、縫合時に人工血管の端部がほ
つれることもなく、縫合針の貫通性も生体血管に近く、
結節も生じない。以上のような長所を有する本発明の人
工血管を生体に埋入したとき、抗血栓性が優れているた
め血栓形成が少なく、コンプライアンスなどの物理的性
質が生体血管に類似しているため、長期間にわたり安定
した開存性を示す。

本発明の人工血管は以上のような特徴を有するため大口
径動脈用人工血管、小口径動脈用人工血管、静脈用人工
血管はもとより、ブラッドアクセスや血管補修用のバッ
チとして用いることができる。とくに小口径動脈用人工
血管として好適に使用できる。

つぎに本発明の人工血管を実施例にもとづきさらに詳し
く説明する。

実施例１ 主鎖中にポリジメチルシロキサンを含有するポリエーテ
ルポリウレタン（特願昭５７−７２２９８号の実施例１
に記載のポリウレタン）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドにポリマー濃度１２％（重量％、以下同様）で溶解し
た。えられた溶液の粘度は３００センチボイズ（Ｂ型粘
度計を用いて２０℃で測定）で、温度は２０℃であった
。該溶液に表面が滑らかな直径３１ｍのガラス棒を浸漬
したのち取出し、ガラス棒上にポリマー溶液を実質的に
均一な厚さにコーティングしたのち水に浸漬し、ガラス
棒上に約６０ρの実質的に均一な厚さのポリウレタン層
を析出させ、水を３回交換し、脱溶媒を充分に行ない、
Ａ層を形成した。

つぎにこのガラス棒を水から取出し、濾紙を用いて表面
に存在する水を除去し、前記ポリマー溶液に浸漬したの
ちただちに取出し、水に浸漬し、溶媒と水とを置換させ
てポリマーを析出させた。ガラス棒をポリマー溶液に浸
漬したのち水に浸漬するまでの時間は約１０秒であった
。

水を３回交換し、充分に脱溶媒を行ない、Ｂｌｌを形成
した。

ついで、ガラス棒を水から取出し、表面の水を濾紙で除
去したのち、前記と同じ操作を３回繰返した。

そののち５０℃で１日間、時々水を交換しながら脱溶媒
を充分に行なった。えられたガラス棒上の成形体の両端
をチイフで切断し、ガラス棒から成形体を抜取り人工血
管をえた。えられた人工血管の内径は３！１ＩＤ１管の
厚さは約０．５ｍｍであった。この人工血管の半径方向
の断面を走査型電子顕微鏡を用いて倍率１１０倍で観察
し、その結果を写真にとった。その写真のスケッチ図を
第３図に示す。

えられた人工血管の端を縫合したところ縫合針の貫通力
は生体血管並であり、端から約２１１１１１の所に縫合
糸を通して引張っても人工血管がちぎれることはなかっ
た。またこの人工血管のコンプライアンスは大きく、犬
の頚動脈と類似していた。前記人工血管く長さ１０ｃ■
）を雑犬の頚動脈に埋入し、２力月後に取出したところ
開存しており、優れた人工血管であることがわかった。

実施例２ 実施例１のポリウレタンをジオキサン／Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドの７７３（容量比）の混合溶
媒にポリマー濃度１０％で溶解した。えられた溶液の粘
度は２００センチボイズ（Ｂ型粘度計を用いて２０℃で
測定）で、温度は２０℃であった。この溶液に表面が滑
らかな直径３１１１１のガラス棒を浸漬したのち取出し
、ガラス棒上にポリマー溶液を実質的に均一な厚さにコ
ーティングしたのち熱風で溶媒を完全に除去した。つい
でこのガラス棒を水に８！潰したのち取出し、表面に存
在する水を濾紙で軽く除去し、このガラス棒を前記ポリ
マー溶液に浸漬したのちただちに取出し、水に浸漬し、
溶媒と水とを置換させてポリマーを析出させた。ガラス
棒を前記ポリマー溶液に浸漬したのち水に浸漬するまで
の時間は約１０秒であった。水を５回交換し、充分に溶
媒と水の置換を行ない、８層を形成した。ついで、ガラ
ス棒を水から取出し、表面の水を濾紙で除去したのち、
前記と同じ操作を心棒上の成形体の外径が約４，２ｎ＋
＋ｌｌになるまで繰返した。

そののち５０℃で２４時間、時々水を交換して脱溶媒を
充分行ない、ついでガラス棒から成形体を抜取り、人工
血管をえた。この人工血管の半径方向の断面を走査型電
子顕微鏡を用いて倍率１００倍で観察し、その結果を写
真にとった。その写真のスケッチ図を第４図に示す。

えられた人工血管は内径３＋ｎｌｌ１、管の厚さ約ｏ、
ｅｍｍでコンプライアンスは犬の頚動脈に類似しており
、犬の頚動脈に長さ１　ｏｃｗ＋の該人工血管を埋入し
たところ縫合時にも問題はなく、２力月後に取出したと
きも開存しており、優れた人工血管であることがわかっ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の人工血管の横断面概略説明図、第２図
は本発明の人工血管の縦断面概略説明図、第３図は本発
明の人工血管の一実施態様である内径３ｍｎ＋、管の厚
さ約０．５ｍｍの人工血管の半径方向の断面の走査型電
子顕微鏡写真（倍率１１０倍）のスケッチ図、第４図は
本発明の人工血管の一実施態様である内径３ｉｍ、管の
厚さ約０．６１１Ｉ１１の人工血管の半径方向の断面の
走査型電子顕微鏡写真（倍率１００倍）のスケッチ図で
ある。 〈図面の主要符号〉 （１１：Ａ層 ＋２１：８層 （３）、（５）：　結合点 凶）、（６）：　空隙 第１図 第２国 第３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　抗血栓性に優れた弾性体材料からなる血液接触面を
   有する層と弾性体材料からなる１ｍｌまたは複数層の支
   持層とからなり、血液接触面を有する層と支持層との間
   および支持層と他の支持層との間が部分的に結合し、残
   りの部分が空隙として存在する人工血管。 ２　心棒上に抗血栓性に優れた弾性体材料からなる血液
   接触面を有する層を形成したのち、該心棒上に支持層を
   構成する弾性体材料の溶液をコーティングし、ついで該
   心棒を支持層を構成する弾性体材料を溶解している良溶
   媒と相溶性が良くかつ血液接触面を有する層および支持
   層を構成する弾性体材料を溶解しない貧溶媒に浸漬し、
   支持層を構成する弾性体材料を析出させる操作を１回ま
   たは２回以上繰返して人工血管を作製するとき、前記心
   棒上にすでに形成された弾性体材料からなる層上に前記
   貧溶媒を点在させることおよび（または）支持層を構成
   する弾性体材料の溶液が前記心棒上にすでに形成された
   弾性体材料からなる層上に滞在する時間を調節すること
   を特徴とする抗血栓性に優れた弾性体材料からなる血液
   接触面を有する層と弾性体材料からなる１層または複数
   層の支持層とからなり、血液接触面を有する層と支持層
   との間および支持層と他の支持層との闇が部分的に結合
   し、残りの部分が空隙として存在する人工血管の製造法
   。