JPS60222462A - Quinolone carboxylic acid and its production - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I (R is lower alkyl; X is halogen; Y is Cl, F, methyl). EXAMPLE:Ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate. USE:An intermediate of drugs: it is used in preparation of 1-cyclopropyl-6,8-difuloro-1,4-dihydro-7-(4-methyl or unsubstituted 1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, which has high antibiotic activity. PREPARATION:The reaction of an aniline of formula II with a dialkyl alkoxymethylenemalonate or an orthoformate ester and a dialkylmalonate is effected with heat to give a compound of formula III (R<1> is lower alkyl), which is cyclized to give a compound of formula I where R=R<1>. Then, the hydrolysis of the product gives the compound of formula I where R=H.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明は、一般式 弗素またはメチル基を示１） で表わされるキノリカルボン酸類に関する。[Detailed description of the invention] [Industrial application field] The present invention is based on the general formula Indicates fluorine or methyl group1) It relates to quinolicarboxylic acids represented by

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problem that the invention seeks to solve]

一般式〔■〕で表わされるキノロンカルボン酸類は本発
明者らによって初め（合成された新規化合物であつ−（
゛、医薬品の中間体としく有用な化合物である。例えば
、本発明化合物とピペラジン誘導体を縮合させることに
より、優れた抗菌活性をｈづる化合物、１−シクロゾ１
」ピル−６゜８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル又は無置換−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を製造することが（゛き
る。The quinolonecarboxylic acids represented by the general formula [■] are new compounds synthesized for the first time by the present inventors.
゛It is a compound useful as an intermediate for pharmaceuticals. For example, by condensing the compound of the present invention with a piperazine derivative, a compound that exhibits excellent antibacterial activity, 1-cyclozo-1
'Pyr-6゜8-difluoro-1,4-dihydro-7-
(4-methyl or unsubstituted-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid can be produced.

〔問題点を解決するための手段および作用）かかる一般
式ＣＩ）で表わされるキノ［１ンカルボン酸類は一般式 （式中、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素、弗素またはメチル基
を示灼Ｃ表わされるノーリン類とアルコキシメチレンマ
ロン酸ジアルキルエステル、例えばエトキシメチレンマ
ロン酸ジ土チル１ステルまたはオルトギｌｘステルおよ
びマロン酸ジエステルとの混合物を８０〜２００℃に加
熱づることにより一般式（ＩＩＩ） またはメチル基を示り。） で表わされる化合物とし、次いで１００〜２５０℃で適
当な触媒、例えばポリリン酸、ポリリン酸エステル、三
弗化ホウ素等の存在下または非存在下に加熱環化Ｊるか
、あるいは酸無水物と濃硫酸の存在下に室温〜１００℃
で環化し、要り−ればその環化エステルを更に加水分解
することにより製造りることがＣきる。本環化反応は無
溶媒または溶媒、例えばジフェニル土−テル等を使用し
て実施することができる。更に環化上ステルのカルボン
酸への加水分解は、酸まｌこはアルカリによる通常良く
知られた方法により盲域に実施することができる。[Means and effects for solving the problem] Quino[1-carboxylic acids represented by the general formula CI) are represented by the general formula (wherein, X is a halogen, and Y is a chlorine, fluorine, or methyl group. General formula (III) or a methyl group can be obtained by heating a mixture of Norlins and alkoxymethylene malonate dialkyl ester, such as ethoxymethylene di-earthyl malonate or orthogylx ester, and malonic acid diester to 80 to 200°C. ), and then heated cyclized at 100 to 250°C in the presence or absence of a suitable catalyst such as polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, boron trifluoride, etc., or cyclized with an acid. room temperature to 100°C in the presence of anhydride and concentrated sulfuric acid.
The cyclized ester can be cyclized with C, and if necessary, the cyclized ester can be further hydrolyzed. This cyclization reaction can be carried out without a solvent or using a solvent such as diphenyl ether. Furthermore, the hydrolysis of the cyclized ester to the carboxylic acid can be carried out blindly by commonly known methods using acid or alkali.

一連の合成経路を次に例示り゛る。A series of synthetic routes are illustrated below.

〔実施例〕〔Example〕

以下、実施例により本発明を説明する。 The present invention will be explained below with reference to Examples.

実施例１ ２−シクロゾロビルアミノ−３，４，５−トリノルＡロ
ニ１−ロベンゼンの合成 ２．３，４．５−テトラノルオロニトロベンゼン３．１
９のトルエン２０７溶液にシクロゾロビルアミノ２ｍの
１〜ルエン５ｄ溶液を１０℃以下−（゛加え、室温１時
間攪拌した。反応溶液にベンじン５０ｍ１２および氷水
２０ｄを加え有機層を分取し、水洗、無水芒硝乾燥、減
圧濃縮後、残漬をフラッシュカラムにより精製し、目的
物２．５５＄および４−シクロプロピルアミノ−２，３
，５−トリフルＡｕ二１−一ベンゼンを単離した。Example 1 Synthesis of 2-cyclozolobylamino-3,4,5-trinor Aroni-1-lobenzene 2.3,4.5-tetranorolonitrobenzene 3.1
To the toluene 207 solution of No. 9, a solution of 2 m of cyclozorobylamino 1 to 5 d of toluene was added at 10° C. After washing with water, drying anhydrous sodium sulfate, and concentrating under reduced pressure, the residue was purified using a flash column to obtain the target product of 2.55 $ and 4-cyclopropylamino-2,3.
,5-trifulAu21-benzene was isolated.

実施例２ ２−（Ｎ−シクロノロビル＞７セトノ７ミドー３゜４．
５−ｈリフルＡ口二トロベンゼンの合成シクロノロピル
アミ１体〈実施例１　）　０．９９の無水酢酸１０ｄ溶
液に濃硫酸を２滴加えると発熱し、溶液のオレンジ色が
瞬時に消失覆る。５分後、反応溶液を氷−炭酸カリ水溶
液に注ぎ、」−−デルで′抽出覆る。エーテル層を希塩
酸、水ひ洗い、無水芒硝乾燥後溶媒を留去し、残漬をヘ
キサンから再結晶して目的物０．８６８　ｇを得る。Example 2 2-(N-cyclonorovir>7cetono7mido 3°4.
5-h Synthesis of Rifle A-nitrobenzene 1 cyclonoropyramide (Example 1) When two drops of concentrated sulfuric acid are added to a 10d solution of 0.99 acetic anhydride, heat is generated and the orange color of the solution disappears instantly. . After 5 minutes, the reaction solution was poured into an ice-potassium carbonate aqueous solution and covered with an extractor. The ether layer was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexane to obtain 0.868 g of the desired product.

淡黄緑色プリズム晶、融点９１〜９２℃。Pale yellow-green prismatic crystals, melting point 91-92°C.

元素分析：　Ｃｕ　ＨＥＩ　Ｆ３　Ｎ２０３計紳叫　Ｃ
：　４８．１９　、　Ｈ：　３．３１．　Ｎ　：　１０
．２１実測値　Ｃ：　４８．５３　、ト１　：　３．３
０．　Ｎ　：　１０，３１実施例３ ２−（Ｎ−シクロプロピル）アセトアミド−３゜４．５
−トリフルＡ１コアニリンの合成アはチル体（実施例２
＞０．８ｓをエタノール４０Ｉｎ！！および酢酸２０ｍ
の混合溶液に溶解し、１０％Ｐ　ｄ　／　Ｃ２００ｍｙ
を加え５０分間常圧ぐ水素添加を行なう。反応液を濾過
後、減圧濃縮し残渣をクロＵホルムｉ　ｏｏｙに溶解し
重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗い、無水芒硝で乾燥し
溶媒留去し−（得られる残渣を−［タノールから再結晶
して目的物０．５３４　ｇを得る。Elemental analysis: Cu HEI F3 N203 total C
: 48.19, H: 3.31. N: 10
．． 21 actual measurement value C: 48.53, T1: 3.3
0. N: 10,31 Example 3 2-(N-cyclopropyl)acetamide-3°4.5
- Synthesis of triflu A1 coaniline A is chilled form (Example 2
>0.8s with 40In of ethanol! ! and acetic acid 20m
Dissolved in a mixed solution of 10% P d / C200my
Hydrogenation is carried out by adding and keeping at normal pressure for 50 minutes. After filtering the reaction solution, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform, washed sequentially with an aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Obtain 0.534 g of the target product.

淡褐色プリズム晶、融点　１７１〜１７３℃。Light brown prismatic crystals, melting point: 171-173°C.

元素分析：　Ｃｕ　Ｈ１ｌＦ３　Ｎ２０３計算値　Ｃ：
　５４．１０　、　Ｈ：　４．５４．　Ｎ　：　１１，
４７実測値　Ｃ：　５４．２６　、１−１　：　４．５
７．　Ｎ　：　１１．５０実施例４ Ｎ　−（２，３，４−ｔ−リフルオロフェール）−Ｎ−
シクロブロビルアセトアミドの合成 ａ）アニリン体〈実施例３　）　１．２６ＳＪを無水ジ
メチルボルムアミド（ＤＭＦ）１０ｄに加え、新たに蒸
留した亜硝酸アミル０．９２９の無水Ｄ　ＩＶＩ　Ｐ　
５　ｍａｌ溶液中に６０〜６５℃で２０分間で滴Ｆ　し
た。冷接、エーテル１５０威を加え、有機層を水、希塩
酸および水で順次洗浄し、無水芒硝乾燥しＣ８２編し、
残漬をフラッシュカラム（２：３．ｎ−へキリン：酢酸
エチル）により精製し−Ｃ目的物０．９５！／を行た。Elemental analysis: Cu H1lF3 N203 calculated value C:
54.10, H: 4.54. N: 11,
47 Actual measurement value C: 54.26, 1-1: 4.5
7. N: 11.50 Example 4 N-(2,3,4-t-lifluorophel)-N-
Synthesis of cyclobrobylacetamide a) Aniline compound (Example 3) Add 1.26 SJ to 10 d of anhydrous dimethylbormamide (DMF) and add 0.929 d of freshly distilled amyl nitrite to anhydrous DIVI P
5 mal solution at 60-65 °C for 20 minutes. Cold weld, add 150% ether, wash the organic layer sequentially with water, dilute hydrochloric acid and water, dry anhydrous sodium sulfate, and knit C82.
The residue was purified by a flash column (2:3.n-hekyrin:ethyl acetate) and the -C target product was purified to 0.95%! / was done.

ｎ−へキサンから再結晶すると、無色針状結晶、融点９
９〜１００℃となる。Recrystallization from n-hexane gives colorless needle-like crystals, melting point 9.
The temperature will be 9-100°C.

元素分析：　Ｃ１ｌ　ＨＩＯＦ３　Ｎ２０計算値　Ｃ：
　５７．６４　、ト＋　：　４．４０．　Ｎ　：　６．
１１実測値　Ｃ：　５７．８５　、１］：　４．３２．
　Ｎ　：　６．１１ｂ）アニリン体（実施例３）０．５
７ｇを無水ＤＭＦ　３−に加え、亜硝酸第三ブチル０，
３６　ｆｉの無水ＤＭＦ３ｄ溶液中に５５℃、２分間で
滴下し、同温で１５分間攪拌した。６後、反応液にエー
テル５０ｄを加え、有機層を水、希塩酸および水ぐ順次
洗浄し、無水芒硝Ｃ乾燥した。濃縮後残渣にヘキサンを
加え析出する結晶を濾取しＣ目・約物（１，３９１ｊを
冑だ。Elemental analysis: C1l HIOF3 N20 calculated value C:
57.64, To+: 4.40. N: 6.
11 Actual measurement value C: 57.85, 1]: 4.32.
N: 6.11b) Aniline body (Example 3) 0.5
Add 7 g to anhydrous DMF 3-, tert-butyl nitrite 0,
It was added dropwise to a 36 fi anhydrous DMF3d solution at 55° C. over 2 minutes, and stirred at the same temperature for 15 minutes. After 6 hours, 50 d of ether was added to the reaction solution, and the organic layer was washed successively with water, diluted hydrochloric acid, and water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, hexane was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were filtered.

実施例５ Ｎ−シクロプロピル−２，３，４−トリフルメロアニリ
ンの合成 アセトアミド体〈実施例４　）　９５０＋＋＋ｇを１０
％荀性ソーダ液３０ｄおよびエタノール１０威の混合液
に加え８０〜９０℃で４時間攪拌した。６後１−チル抽
出し水洗、無水芒硝乾燥してｍ編し、淡褐色油状の目的
物０．Ｇ３！／を得た。Example 5 Synthesis of N-cyclopropyl-2,3,4-triflumeroaniline acetamide compound (Example 4) 950+++g to 10
The mixture was added to a mixed solution of 30 d of sodium chloride solution and 10 parts of ethanol, and stirred at 80 to 90°C for 4 hours. After 6 hours, it was extracted with 1-chill, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, and made into a m-thick to obtain the desired product as a pale brown oil. G3! I got /.

実施例６ ジエチル　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３゜４−ト
リフルＡロフェニル）アミノメチレンマロネートの合成 アニリン体〈実施例５　）　０．６　ｔｊおよびエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル１，０４９を混合し１５０
〜１６０℃で１．５時間攪拌した。冷ｌｉＪ後、フラッ
シュカラム（ｎ−ヘキサン−酢酸１チル）により精製し
く、無色油状の目的物０．６６９を得た。Example 6 Synthesis of diethyl N-cyclopropyl-N-(2,3゜4-trifluAlophenyl) aminomethylene malonate Aniline compound <Example 5) Mixing 0.6 tj and 1,049 diethyl ethoxymethylenemalonate 150
Stirred at ~160°C for 1.5 hours. After cold liJ, purification was performed using a flash column (n-hexane-1 tyl acetate) to obtain 0.669 of the desired product as a colorless oil.

実施例７ １チル　１−シクロプロピル−６，７，８−１〜リノル
Ａロー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−ノ
Ｊルポキシレートの合成 マロネート体〈実施例６）　５５４ｍｇをポリリン酸４
９に加え、　１２０〜１３０°Ｃ″ｃ１時間攪拌した。Example 7 Synthesis of 1-tyl 1-cyclopropyl-6,7,8-1 to Linol A-low 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-noJ lupoxylate Malonate compound (Example 6) 554 mg of polyphosphoric acid 4
9 and stirred at 120-130°C for 1 hour.

６後、氷水を加えり臼ロボルム抽出し無水芒硝乾燥後濃
縮し、残渣をフラッシュカラム（１：３、酢酸エチル：
塩化メチレン）により精製しアセ１〜二１−リルから再
結晶し−Ｃ無色針状晶の目的物２３６　ｍｌを得た。　
融点１１５〜１７６°Ｃ元素分析：Ｃ巧ＨＩ２Ｆ３ＮＯ
３After 6 hours, add ice water to extract Moroborum, dry and concentrate with anhydrous sodium sulfate, and transfer the residue to a flash column (1:3, ethyl acetate:
The product was purified using methylene chloride) and recrystallized from 1-21-lyl acetate to obtain 236 ml of the desired product as colorless needle crystals of -C.
Melting point: 115-176°C Elemental analysis: C HI2F3NO
3

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） 弗素またはメチル基を示す） で表わされるキノロンカルボン酸化合物。 （式中、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素、弗素またはメチル基
を示す）で表わされる化合物とアルコキシメチレンマロ
ン酸ジアルキルエステルまたはＡルトギ酸エステルおよ
びマロン酸ジアルキルエステルとを反応させ一般式 （式中、Ｒ′は低級アルキル基を示し、ＸおよびＹは前
記に同じ。）で表わされる化合物とし、次いで環化づる
ことを特徴とりる一般式〔１′　〕 （式中、Ｒ１、ＸおよびＹは前記に同じ。）で表わされ
るキノロンカルボン酸化合物の製造方法。 （３）特許請求の範囲第２項記載の一般式〔１′　〕で
表わされるキノロンカルボン酸化合物を加水分解するこ
とを特徴とする一般式（Ｉ’１（式中、ＸおよびＹは前
記に同じ。） で表わされるキノロンカルボン酸化合物の製造。 方法。[Scope of Claims] (1) A quinolone carboxylic acid compound represented by the general formula (1) representing a fluorine or methyl group. (In the formula, X is a halogen, Y is a chlorine, fluorine, or methyl group.) A compound represented by the general formula (in the formula, R' represents a lower alkyl group, X and Y are the same as above), and then cyclized. A method for producing a quinolone carboxylic acid compound represented by .). (3) The quinolone carboxylic acid compound represented by the general formula [1'] according to claim 2 is hydrolyzed. Production of a quinolone carboxylic acid compound represented by (same). Method.