JPS60126271A - Quinolonecarboxylic acid derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I (R is H, methyl or p-aminobenzyl; Y is Cl, F or methyl) and a hydrate and salt thereof. EXAMPLE:1-Cyclopropyl-6, 8-difluoro-7-( 1-piperazinyl )-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. USE:An antimicrobial agent, effective against Gram-negative and Gram-positive bacteria, and having characteristics of easy absorption and a lower alkyl group or p-aminobenzyl group bonded to the piperazine or a halogen group introduced into the 8-position. PREPARATION:A novel compound expressed by formula II (R<1> is H or alkyl; X is halogen) is condensed with a compound expressed by formula III (R<2> is H, p-nitrobenzyl or p-aminobenzyl), and the resultant condensate is hydrolyzed when R<1> is an alkyl group or further reduced when R<2> is p-nitrobenzyl to afford the aimed compound expressed by formula I .

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は一般式 （式中、）たは水素、メチルまたは１〕−アミノペンデ
ルを、Ｙは塩素、弗素またはメチルを示す）で表わされ
る新規なキノロンカルボン酸誘導体、その塩、その製造
方法、およびその抗菌剤としての用途に関Ｊる。 本発明の化合物は、本発明者らにより新規に合成され、
先行技術によるキノロンカルボン酸よりも試験管内の抗
菌活性がダラム陽性並びに陰性菌と広範囲に及び且つ低
用最で効果を５Ｒ，１ｉｒｆするばかりでなく、動物に
於て吸収が良好な特性を有づる事が発見され、本発明に
至ったのである。 次に本発明化合物の製造り法について説明ける。 （ｕ）　〔ｘ〕 （式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ′は水素または低級アルキ
ル、］＜″は水素、メチル、ｐ−二１−　ｕペンデル、
またはｐ−アミノペンデルを示し、ＹおよびＲは前記に
同じ） すなわち、式［ＩＩ］で表わされる化合物を式［Ｉ［［
Ｊ　？ｌ−表わされる化合物と反応させることにより弐
「１］で表わされる本発明化合物が合成される。ただし
式［ＩＩ［］でＲｎがｐ−ニトロペンデルの化合物の場
合は式［ＩＩ］で表わされる化合物との反応成績体を常
法に従って還元し、ニトロ基をアミノ基に変換して本発
明化合物にする事が出来る。 また式［ｎｌでＲ′が低級アルキルの化合物の場合は式
ＩＩ］で表わされる化合物との反応成績体を常法に従っ
て加水分解してエステルをカルボン酸に変換して本発明
化合物にづる事が出来る。 式［Ｉ［］で表わされる化合物と式［Ｉ［１］で表わさ
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水、アルコール類
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルボスポリツクアミド
、ピリジン、ピコリンのような極性溶媒の存在下で行な
う。反応温度は室温〜２００℃、好ましくは６０〜１６
０℃の範囲で適当に選択される。更に詳しくは式［ＩＩ
］で表わされる化合物と２〜５倍モルの式［Ｉ［１］で
表わされる化合物を２〜１０倍容の前記溶媒中で、８０
〜１２０°Ｃに１〜数時間加熱するのが好適である。ま
た式［１］で表わされる化合物は所望ならば、その塩に
常法に従って変換づる事が出来る。塩としては例えば組
り硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳
酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはカルボン酸のナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
、アルミニウム塩、セリウム塩、りＵム塩、コバルト塩
、銅塩、鉄塩、亜鉛塩、銀塩等が挙げられる。 本発明の出発物質である一般式ＬＩ［］で表わされる化
合物もまた、新規化合物であり、例えば次に示されるよ
うなルートで合成する事が出来る。 出発化合物となる２、３．４．５−テトラフルオロ二１
−〇ベンゼンは公知であり、例えば１，２゜３．４−テ
トラフルオロベンゼンを二１−口化し゛Ｃ製’ｌｌｉ　
ｔ　ルコＪニーができル（（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、
　２３．４７１９、　１９６７年）。 −〉 し＼ 本発明の一般式［ＩＩで表わされる化合物およびその水
和物並びにその塩はグラム陰性菌およびダラム陽性菌に
対して優れた抗菌特性を示す。医薬品として使用される
場合吸収が良好なことが望まれる。その為にピペラジン
に低級アルキル基又はｐ−アミノペンデル基をつけたり
、８位にハロゲン基を尋人することにより吸収性を高め
たものである。本発明にか）る薬物は通常の医薬品とし
ての大または動植物への投与形態および経路によるが、
従来薬学的に良く知られた形態および経路即ち、錠剤、
カプレル、散剤、軟壽、注ｒｆＪ液、点眼剤、生薬等に
適用される。 次に本発明の化合物の製造方法およびその抗菌特性を実
施例をもって詳細に説明する。 実施例１　２−シクロプロピルアミノ−３，４゜５−ト
リフルオロニトロベンゼン ２、３．４．５−テトラフルオロニ１〜ロベンピン３．
１ｇのトルエン２０ｄ溶液にシクロプロピルアミン２ｄ
の１−ルエン５＃ｌｉ！溶液を１０℃以下で加え、室温
１時間攪拌した。反応溶液にベンゼン５０ｍおよび氷水
２０＠ｉｊを加え有ｍ層を分取し、水洗、無水芒硝乾燥
、減圧濃縮後、残漬をフラッシュカラムにより精製し、
目的物２．５５Ｋｇおよび４−シクロプロピルアミノ−
２．３．５−１−リフルオロニトロベンゼンを単離した
。 実施例２　２−（Ｎ−シクロプロピル）アセ１〜アミド
−３．４．５−Ｉ−リフルオロニトロベンゼンの合成 シクロプロピルアミノ体（実施例２　）　０．９　ｇの
無水酢酸１０ｄ溶液にＩＩｌ硫酸を２滴加えると光熱し
、溶液のオレンジ色が瞬時に消失する。５分後、反応溶
液を氷−炭酸カリ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。 水、エーテル層を希塩酸、水で洗い、無水芒硝乾燥後溶
媒を留去し、残渣をヘキサンから再結晶して目的物０．
８６８　ｇを得る。淡黄緑色プリズム品、融点９１−９
２℃。 元素分析：計紳値（Ｃ＋　＋　Ｈｃ４Ｆ３　Ｎｚ　０３
　）、Ｃ：　４８．１９．　Ｈ：　３．３１．　Ｎ　：
　１０，２１実測値 Ｃ：　４８．５３．　Ｈ：　３．３０．　Ｎ　：　１０
，３１゜実施例３　２−（Ｎ−シクロプロピル）アセト
アミド−３，４，５−１−リフルオロアニリンの合成 ７　ｔチル体（実施例２　）　０．８　ｇをエタノール
４０ｍｆｔおよび酢酸２０７の混合溶液に溶解し、１０
％Ｐｄ／　Ｃ２００ｍ！Ｉを加え５０分間冨圧で水素添
加を行なう。 反応液を濾過後、減圧濃縮し残渣をクロロボルム１００
＃ｌｉ！に溶解しΦ炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗い、
無水芒硝で乾燥し溶媒留去して冑られる残渣をエタノー
ルから再結晶して目的物０．５３４　”ｊを得る。淡褐
色プリズム晶、融点１７１〜１７３℃。 元素分析二６１算値（Ｃ＋　＋　ｌ−１＋　ＩＦａ　Ｎ
Ｚ　０Ｂ　）、Ｃ：　５４，１０．　Ｉ−１：　４，５
４．　Ｎ　：　１１．４７　。 実測値 Ｃ：　５４．２６　１」：　４．５７．　Ｎ　：　１１
．５０゜実施例４　Ｎ−（２，３，４，−ｔ〜リフルオ
ロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドの合成 アニリン体（実施例３　）　１．２６ｇを無水ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｄに加え、新たに蒸留した
亜硝酸アミル０，９２ｊ７の無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　ｍｌ
溶液を６０〜６５℃で２０分間で滴下した。冷接、エー
テル１５０ｍＱを加え、４１１３３層を水、希塩酸およ
び水で順次洗浄し、無水芒硝乾燥しで濃縮し、残渣をフ
ラッシュカラム＜２：３．ｎ−ベキ４ナン：酢酸エチル
）ににり精製して目的物０．９５ｇを得た。０−ヘキサ
ンから再結晶すると、無色帽状結晶、融点９９〜１００
℃となる。 元素分析：計紳値（Ｃ＋　ｌＨ＋□　Ｆ３　ＮｚＯ＞、
Ｃ：　５７．６４．　Ｈ：　４，４０．　Ｎ　：　６．
ｉｔ。 実測値 Ｃ：　５７．８５．　Ｈ：　４，３２．　Ｎ　：　ｔ３
．１１゜実施例５　Ｎ−シクロプロピル−２，３，４゜
−トリフルオロアニリンの合成 アセトアミド体〈実施例４）９５０＃１ｇを１０％苛性
ソーダ液３０ｒｄおよびエタノール１０ＩＩｄｌの混合
液にＩノロえ８０〜ｂ し水洗、無水芒硝乾燥して濃縮し、淡褐色油状の目的物
０．６３ｇを得た。 実施例６　ジエチル　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，
３，４，−トリフルオロフェニル）アミノメチレンマロ
ネートの合成 アニリン体（実施例５）０．６ＳＦおよびエトキシメチ
レンマロン酸ジエチル１．Ｏｎを混合し１５０〜１９０
℃で１．５時間攪拌した。冷却後、フラッシュカラムく
　０−ベキ４ナンー酢酸エチル）により精製して無色油
状の目的物０．６６ＳＦを得た。 実施例７　１チル　１−シクロプロピル−６゜７．８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−４キ−ｊ士７１
Ｉゝ／　−Ｑ　−１＋ルポ本シレートの合成マロネー（
一体〈実施例５）　５５４１ｎｇをポリリン酸４ｇに加
え、１２０〜１３０℃で１時間攪Ｊ＄　Ｌ／　１こ。冷
接、氷水を加えクロロホルム抽出し無水芒硝乾燥後濃縮
し、残渣をフラッシュカラム（１：３．酢酸エチル：塩
化メチレン）により精製しアセトニトリルから再結晶し
て無色針状晶の目的物２３０ｍ１を得／ｊ。 元素分析：計算値（Ｃ＋　ｓ　ｌ−１ｔ　ｚ　Ｆ３ＮＯ
３）、Ｃ：　５７．８８．　ｌ−１：　３．’８９．　
Ｎ　：　４，５０゜実測値 Ｃ：　５７．６８．　Ｈ：　３．７４．　Ｎ　：　４．
５０゜実施例８　１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソキノリン−３−力ルボン酸の合成 カルボキシレート体（実施例７　）　２０６Ｉｌ＋ｙお
よびＮ−メチルピペラジン２００　ｍ９　ジメチルスル
小キシド（ＤＭＳＯ）５−に加え９０〜１００℃で２時
間攪拌した。濃縮後、残渣をクロロホルム６０ｔｄに溶
解し、クロロホルム層を炭酸カリ水溶液ａ３よび水で洗
い、無水芒硝乾燥後、濃縮して得られる残漬に１Ｎ苛性
ソーダ１０１ｄｌを加え沸騰水浴上で１時間攪拌した。 不溶物を濾去し、濾液を酢酸でＩ）Ｈ７に調整して濃縮
した。 残漬を高速液体クロマトグラフィー（Ｏｌ）Ｓ−Ｃ’＋
　ａ　、　５．４％アンモニア水：メタノール−５＝９
５〜３０ニア０）により分取し、さらにシリカゲルカラ
ム（クロロホルムからクロロホルム：メタノール：濶ア
ンモニア水＝１０：　１０．：　３　）により精製し、
メタノールから再結晶して無色針状晶の目的物６３ｍｇ
を得１ｃ０融点２２０〜２２１℃。 元素分析：計算値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓＦ２　Ｎ３０３
　）、Ｃ：　５９．５０．　Ｈ：　５．２７．　Ｎ　：
　１１，５６゜実測値 Ｃ：　５９．２４．　ト１　：　５．２１．　Ｎ　：　
１１，４７実施例９　１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７ビペラジニルー４−オキソキノリン−３−
カルボン酸の合成 カルボキシレート体〈実施例７）３０■およびピペラジ
ン４０ｔｎｇをＤＭＳｏｌｄに加え９０〜１００℃で１
時間攪拌した。以後、実施例８と同様に処理し、メタノ
ールから再結晶してクリーム色の針状品の目的物８’ｍ
ｌ’Ｆｒ得た。融点２７０℃〜（分解）。 元素分析：計算値（Ｃ＋　７８＋　７　Ｆ’２　Ｎｚ　
０３　＞、Ｃ：　５８．４５．　Ｈ：　４．９１．　Ｎ
　：　１２．０３゜実測値 Ｃ：　５８．３７．　Ｈ：　４．８９．　Ｎ　：　１２
，２０゜試験例１　抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施さ
れた。その結果を次表に示す。 　− Ｌ　＼ 古づ 七　＾ 試験例２　マウス全身感染症に対する効果１群５匹のＩ
ＣＲマウスを用い、腹腔内に大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ　
ＭＬ　４７０７）を４．９　ｘｉｏａ菌数／マウス注入
し、その１時間後に薬物を７用量夫々−回径口投与し、
薬物用量と生存率のカーブから５０％の動物が死を免れ
治癒する用ｆｉｔ（Ｅ［）５０）をめた。表２にその結
果を示す。 本発明の実施例８化合物はオフロキサチンの約６倍、ノ
ルフロキサチンの約３３倍活性が高かった。 表　２ （ｌｌｌｙ／ｄ）　ＥＤ５０（ｌｌ＋９／Ｋｇ）実施例
８ 化合物　０．０２５　０．１５ オフロキサチン　０．０５　０，９０ ノルクロキサチン　０．０５　５．０ 手続′：４市正書（自発） 昭和５９年７月３０しｌ 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特清願　第２３２５６０号２、発明の名称 キノロンカルボン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名　称
　（１３９）杏林製桑株式会礼 ４、代理人 住　所　東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
　英　ビル３階 ６、補正の対象 明　細　書 １、発明の名称 キノロンカルボン酸誘導体 ２、特許請求の範囲 （１）一般式 （式中、Ｒは水素、メチルまたはｐ−アミノペンデルを
、Ｙは塩素、弗素またはメチルを示す）で表わされる化
合物およびその水和物並びにその塩。 （式中、ＲＩは水素または低級アルキル、Ｘはハロゲン
、Ｙは塩素、弗素またはメチルを示す） で表わされる化合物と 一般式 （式中、Ｒ２は水素、メチル、ｐ−ニトロペンデルまた
はｐ−アミノペンデルを示′！ｌ）で表わされる化合物
を縮合させ、Ｒ１が低級アルキルの場合は更に加水分解
づるが、あるいはＲ２がｐ−ニトロペンデルの場合は更
に還元することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
の一般式（Ｉ）であられされる化合物およびその水和物
並びにその塩の製造方法。 ３、発明の詳細な説明 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素、メチルまたはｐ−アミノペンデルを
、Ｙは塩素、弗素またはメチルを示す）で表わされる新
規なキノロンカルボン酸誘導体、その塩、その製造方法
、およびその抗菌剤としての用途に関する。 本発明の化合物は、本発明者らにより新規に合成され、
先行技術によるキノロンカルボン酸よりも試験管内の抗
菌活性がダラム陽性並びに陰性菌と広範囲に及び且つ低
用量で効果を発揮するばかりでなく、動物に於て吸収が
良好な特性を有する事が発見され、本発明に至ったので
ある。 次に本発明化合物の製造方法について説明する。 （式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ１は水素または低級アルキ
ル、Ｒ２は水素、メチル、ｐ−二１〜口ベンヂル、また
はｐ−アミノペンデルを示し、ＹおよびＲは前記に同じ
） すなわち、式ＣＩＩ］で表わされる化合物を式［ＩＩ［
］で表わされる化合物と反応させることにより式［１］
で表わされる本発明化合物が合成される。ただし式［１
［１］でＲ２がｐ−ニトロペンデルの化合物の場合は式
［１］で表わされる化合物との反応成績体を常法に従っ
て還元し、ニトロ基をアミノ基に変換して本発明化合物
にする事が出来る。また式［、Ｉ［］でＲ１が低級アル
キルの化合物の場合は式［Ｉ［［］で表わされる化合物
との反応成績体を常法に従って加水分解して」ニスチル
をカルボン酸に変換して本発明化合物にする事が出来る
。 式［ＩＩ］で表わされる化合物と式［１１１］で表わさ
れる化合物の反応は無溶媒下あるいは水、アルコール類
、ジメチルボルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＩｖ’ｌ５Ｏ）、ヘキザメチルホス小リックア
ミド、ピリジン、ピコリンのような極性溶媒の存在下０
行なう。反応温度は室温〜２００℃、好ましくは６０〜
１６０℃の範囲で適当に選択される。更に詳しくは式［
１［］で表わされる化合物と２〜５倍モルの式［１１１
］で表わされる化合物を２〜１０倍容の前記溶媒中で、
６０〜１２０℃に１〜数時間加熱するのが好適である。 また式［ＩＩで表わされる化合物は所望ならば、その塩
に常法に従って変換する事が出来る。塩としては例えば
塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸
、乳酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはカルボン酸の
すトリウムＷ、カリウム塩、マグネシウム塩、ノコルシ
ウム塩、アルミニウム塩、セリウム塩、りＬ１ム塩、コ
バル］〜塩−１鯛塩、鉄塩、亜鉛塩、銀塩等が挙げられ
る。 本発明の出発物質である一般式［１１で表わされる化合
物もまた、新規化合物であり、例えば次に示されるよう
なルートで合成する事が出来る。出発化合物となる２、
３，４．５−テトラフルオロニトロベンゼンは公知であ
り、例えば１，２，３゜４−デトラフルオロベンゼンを
ニトロ化して製造することができる（Ｔｅｔｒａｂｅｄ
ｒｏｎ、　２３．４７１９゜１９６７年）。 Ｌム 本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合物およびその水
和物並びにその塩はグラム陰性菌およびダラム陽性菌に
対して優れた抗菌特性を示づ一０医薬品として使用され
る場合吸収が良好なことが望まれる。その為にピペラジ
ンに低級アルキル基又はｐ−アミノペンデル基をつけた
り、８位にハロゲン基を導入することにより吸収性を高
めたものである。本発明にか）る薬物は通常の医薬品と
しての大または動植物への投与形態および経路によるが
、従来薬学的に良く知られた形態および経路即ち、錠剤
、カプセル、散剤、軟膏、注射液、点眼剤、生薬等に適
用される。 次に本発明の化合物の製造方法およびその抗菌特性を実
施例をもって詳細に説明づる。 実施例１ ２−シクロプロピルアミノ−３，４，５−トリフルオー
口二トロベンゼンの合成 ２．３，４．５−テトラフルオロニトロベンゼン３．１
９のトルエン２０ａ！！溶液にシクロプロピルアミン２
−のトルエン５−溶液を１０℃以下で加え、室温１時間
攪拌した。反応溶液にベンゼン５０ｉＩＩｉ！および氷
水２０ｍを加え有機層を分取し、水洗、無水芒硝乾燥、
減圧濃縮後、残漬をフラッシュカラムにより精製し、目
的物２，５５９および４−シクロプロピルアミノ−２，
３，５１−リフルオロニトロベンゼンを単離した。 実施例２ ２−（Ｎ−シクロプロピル）アセトアミド−３゜４．５
−１−リフルオロ二１−ロベンゼンの合成シクロプロピ
ルアミノ体（実施例１”）　０．９　ｇの無水酢酸１０
＃Ｉｉ！溶液に濃硫酸を２滴加えると発熱し、溶液のオ
レンジ色が瞬時に消失する。５分後、反応溶液を氷−炭
酸カリ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル層
を赤組り水で洗い、無水芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣
をヘキサノから再結晶して目的物０．８６８　ｇを得る
。 淡黄緑色プリズム晶、融点９１〜９２℃。 元素分析：　Ｃ１１８９Ｆ３　Ｎ２０３ｇ１算１ａ　Ｃ
：　４８，１９　、　Ｈ：　３，３１．　Ｎ　：　１０
．２１実測値　Ｃ：　４８，５３　、ト１　：　３，３
０．　Ｎ　：　１０．３１実施例３ ２−（Ｎ−シクロプロピル）アセトアミド−３゜４．５
−トリフルメロアニリンの合成 アセチル体（実施例２　）　０．８　ｇをエタノール４
０Ｉｄおよび酢酸２０−の混合溶液に溶解し、１０％Ｐ
ｄ　／Ｃ２０（ｌＩ＃を加え５０分間常圧で水素添加を
行なう。反応液を濾過後、減圧濃縮し残漬をクロロホル
ム１００Ｉｄに溶解し重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗
い、無水芒硝で乾燥し溶媒留去しτ１ｑられる残渣々エ
タノールから再結晶して目的物０．５３４　ｇを得る。 淡褐色プリズム晶、融点１７１〜１７３℃。 元素分析：　Ｃ１１ｆ」ｕ　Ｆｓ　ＮＺ　０３計算値　
Ｃ：　５４．１０　、　Ｈ：　４．５４．　Ｎ　：　１
１．４７実測値　Ｃ：　５４．２６　、　Ｈ：　４，５
７．　Ｎ　：　１１．５０実施例４ Ｎ　−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−Ｎ−シ
クロプロピルアセ１−アミドの合成 アニリン体（実施例３　）　１．２６ｇを無水ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｔｄに加え、新たに蒸留し
た亜硝酸アミル０．９２ｙの無水ＤＭＦ５ＩｒＲ溶液中
に６０〜６５℃で２０分間で滴下した。冷接、エーテル
１５０Ｉｄを加え、有機層を水、希塩酸および水で順次
洗浄し、無水芒硝乾燥して濃縮し、残渣をフラッシュカ
ラム（２：３．ｎ−へキサン：酢酸エチル〉により精製
して目的物０．９５ｇを得た。ｎ−ヘキサンから再結晶
すると、無色剣状結晶、融点９９〜１００℃となる。 元素分析：　Ｃｕ　ＨＩＯＦ３　Ｎ２０計算値　Ｃ：　
５７．６４　、　）（：　４．４０．　Ｎ　：　６．１
１実測１ａＣ：　５７．８５　、１−（：　４．３２．
　Ｎ　：　６．１１実施例５ Ｎ−シクロプロピル−２，３，４−トリフルオロアニリ
ンの合成 アセトアミド体（実施例４）９５０ｍｇを１０％苛性ソ
ーダ液３０ｍおよびエタノール１（ｌｄの混合液に加え
８０〜９０℃で４時間攪拌した。６後ニーデル抽出し水
洗、無水芒硝乾燥して濃縮し、淡褐色油状の目的物０．
６３ＳＦを得た。 実施例６ ジエチル　Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，３゜４−ト
リフルＡＯ〕１ニル）アミノメチレンマロネートの合成 アニリン休（実施例５　）　０．６　ｇおＪ、びエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル１．０４ｇを混合し１５０
〜１６０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、フラッシュ
カラム（ｎ−ヘキサンー酢酸エチル）により精製して、
無色油状の目的物０．６６５Ｆを得た。 実施例７ エチル　１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシレートの合成 マロネート体（実施例６）　５５４ｍｇをポリリン酸４
ｇに加え、１２０〜１３０℃で１時間攪拌した。 冷接、氷水を加えクロロホルム抽出し無水芒硝乾燥後濃
縮し、残漬をフラッジ１カラム（１：３、酢酸エチル：
塩化メチレン）により精製しアセトニトリルから再結晶
して無色針状晶の目的物２３ＧＩＡＩを得た。　融点１
７５〜１７６℃元素分析：　Ｃ＋ｓ　Ｈ＋２Ｆａ　ＮＯ
３劇算値　Ｃ：　５７．８８．　ト１　：　３，８９．
　Ｎ　：　４．５０実測値　Ｃ：　５７，６８．　ｌ−
１：　３．７４．　Ｎ　：　４．５０実施例８ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ごペラジニル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸の合成カルボキシレー
］一体（実施例７　）　２０６ｉｙおよびＮ−メチルピ
ペラジン２０（ｍをジメチルスル小キシド（ＤＭＳ’０
）５ｄに加え９０〜１００℃で２時間攪拌した。濃縮後
、残渣をクロロホルム６０ｍに溶解し、クロロホルム層
を炭酸カリ水溶液および水で洗い、無水芒硝乾燥後、濃
縮して得られる残渣に１Ｎ苛性ソーダ１０ｄを加え沸騰
水浴上で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸
でＰＨ７に調整して濃縮した。 残漬を高速液体りＯマドグラフィー（ＯＤＳ−ＣＩ＋、
５．４％アンモニア水：メタノール−５＝９５〜３０：
間）により分取し、さらにシリカゲルカラム（クロロホ
ルムからクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水−
１０：　１０：　３　）により精製し、メタノールから
再結晶して無色釧状晶の目的物Ｇ３ｔａｓを得た。融点
２２０〜２２１℃。 元素分析：　Ｃｖａ　ｌ−ｌｌ９ＦＺ　Ｎ３０３計算値
　Ｃ：　５９．５０．　ト１　：　５．２７．　Ｎ　：
　１１，５６実測１１１ｉ　Ｃ：　５９，２４．　）−
に５．２１．　Ｎ　：　１１，４７実施例９ １−シクロプロピル−６，８〜ジフルＡＯ−７−（１−
ピペラジニル）−４−７１キソキノリン−３−カルボン
酸の合成 カルボキシレート体（実施例７　）　３０ｍｇおよびピ
ペラジン４０ＩＲｇをＤＭＳＯＩ蛇に加え９０・〜１０
０℃で１時間攪拌した。以後、実施例８と同様に処理し
、メタノールから再結晶してクリーム色の針状晶の目的
物８１１１ｇを得た。 融点２７０℃〜（分解）。 元素分析：　Ｃ＋ｒ　Ｉ」＋ｒ　Ｆｚ　Ｎｚ　Ｏｓ計算
値　Ｃ：　５８．４５．　ｌ−１：　４．９１．　Ｎ　
：　１２．０３実測値　Ｃ：　５８，３７．　ト１　：
　４，８９．　Ｎ　：　１２．２０実施例１０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（１〜ピペラジニル）−４−Ａキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルの合成 ごペラジン１．１３　ｇのジメチルスルホキシド１５ｄ
溶液にカルボキシレート体（実施例７）０．８２　ｇを
加え、６０℃で２時間撹拌した。冷接、反応液にクロロ
ホルム２００ｍを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄後１
％塩酸で抽出し、抽出液を水酸化ナトリウム水溶液でＰ
Ｉ−１１０〜１１として素早くクロロボルムで抽出した
。クロロホルム層を水洗、無水芒硝で乾燥後、結晶が析
出しはじめるまで濃縮しＩ熱ア廿トンを加え、冷接、析
出晶を濾取し無色１１状品の目的物（１，８７ｇを得た
。　融点２１１〜２１２℃ 元素分析：Ｃ四Ｈ２１Ｆ２　Ｎ３０ｓ 計算値　Ｃ：　１３（１，４７、Ｈ：　５．６１　、　
Ｎ　：　１１，１３実測値　Ｇ　：　６０．５０　、ト
１　：　５．５０　、　Ｎ　：　１１，１４実施例１１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−１−（１−ピペラジニル）−４−Ａキソキノリ
ン−３−カルボン酸の合成 カルボン酸エチル体（実施例１０）０．８７９を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２０ｄに加え、１００℃で１時間
撹拌した。冷接、反応液を酢酸で中和して析出物を濾取
し、メタノールから再結晶して無色プリズム晶の目的物
ｏ、ｅｏ　ｇを得た。　融点２７０〜２７０．５℃（分
解）元素分析：　Ｃａｒ　Ｈ＋ｒ　Ｆ２　Ｎ３０３　・
Ｍ）−１ｚ　Ｏ計算値　Ｃ：　５７．７１　、　）−１
：　４．９９　、　Ｎ　：　１１．８８実測値　Ｇ　：
　５７．８５　、　Ｉｔ　：　１１．９２　、　Ｎ　７
１１．＆８試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌試験は口重化学療法学会指定の方法に準じて実施さ
れた。その結果を次表に示す。 試験例２ マウス全身感染症に対する効果 １群５匹のＩＯＲマウスを用い、腹腔内に大腸菌（Ｅ、
　ｃｏｌｉ　ＭＬ　４７０７）を４．９ｘ１０６個／マ
ウスまたは緑膿菌（Ｐ、ａｅｒｕｏｉｎｏｓａ　Ｉ　Ｉ
［）１２１０）を３，５Ｘ　１０５個／マウスを注入し
、その１時間後に薬物を７用量夫々−回径口投与し、薬
物用量と生存率のカーブから５０％の動物が死を免れ治
癒する用ｆｆ１（ＥＤ５０）をめた。表２にその結果を
示づ。 本発明の実施例８化合物、実施例９化合物は、対照とし
て用いたシプロフロキサシンに比し、非常に優れた感染
防禦効果を示した。 −Ｊ〜げ５ネ山正毬；　（白　光） 昭和５９ｉＴ：１１月２９［１ 特Ｉｆ庁長官　志　ｒｑ　学　殿 ＩＩＩ和５８年　特ｆｆｉ’ＦＩｌｆｉ　ｆｆ＋２３２
５６０Ｑ２、発明の名称 キノロンカルボン酸誘導イ木 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名　称
　（１３９）杏林賢鵬・２、Ｊ（会社４、代理人 住　所　東京都千代［ｉ１区神Ｌｌ］北乗物町１６番地
〒１０１　英　ヒル３階 ５、補正により増加覆る発明の数　２ ６、補正の対象　ＩＶ床１１７Ｂ全文 明　９■　出 １、発明の名称 キノｌ」ンカル小ン酸誘導体 ２、！ｌ寺晶′１ｉ青ｊ乏の範囲 （式中、Ｒ（よ水素、メチル、１）−二ｌ−Ｄ　／＼ン
シルまたは１１−アミツノベンシルを、Ｙ　ＬＬ　ｌｉ
　ｉ、弗畠またはメチルを示り゛）で表わされる化合物
およびその水和物並ひにての塩。 （式中、Ｒ’は水素また（よ低嶽アルーＡル、×けハロ
ゲン、Ｙは塩素、弗ｆ、ｚ４ま／ｊはメチルを承り）で
表わされる化合物と 一般式 〈式中、Ｒは水素、メチル、ｐ−ｌ−Ｄノ＼ンジルまだ
（よい−アミノベンジルを示Ｊ） で表わされる化合物４縮含さＵ、１〈１か低〒１をアル
ギルの場合ＧＪ更に加水分解Ｊるか、あるいは１でが１
〉−二１・・ロベンジルの揚台（ま更に還元づることを
特徴どする待豹品求の範囲第′１１ｒ！記載の一般式Ｃ
Ｉ）であられされる化合物おＪ、びての水和物並びにそ
の塩の製造方法。 （３）一般式 ｎ （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｙは塙バ；、
弗素またはメｆ−ルを示す） で表わさ机る化合物に１）−二トロペンジルハライドを
縮〜合さけ、更にｊＵ元し、要すればエステルを加水分
Ｆ１７−！Ｊることを特徴とり−る。 一般式（■）　、−。 （式中、Ｒは１）−アミノベンジルを、Ｙは塩素、弗素
またはメチルを示す）で表わされる化合物およびその水
和物−１ρσにその塩のＩ！ｉＵ　３＋１７ノノ法。 ／ｌ　）一般式 （式中、Ｒ１は水素または低級フルキル、ＹThe present invention provides novel quinolone carboxylic acid derivatives represented by the general formula (in the formula: ) or hydrogen, methyl or 1]-aminopendel, Y represents chlorine, fluorine or methyl, salts thereof, and methods for producing the same; and its use as an antibacterial agent. The compound of the present invention was newly synthesized by the present inventors,
Compared to quinolone carboxylic acids according to the prior art, it has a wider range of in vitro antibacterial activity, including Durham-positive and -negative bacteria, and is not only effective at 5R and 1IRF with a low dosage, but also has the property of being better absorbed in animals. This discovery led to the present invention. Next, the method for producing the compound of the present invention will be explained. (u) [x] (wherein, X is halogen, R' is hydrogen or lower alkyl, ]<'' is hydrogen, methyl, p-21-u pendel,
or p-aminopendel, and Y and R are the same as above) That is, a compound represented by formula [II] is converted into a compound represented by formula [I[[
J? The compound of the present invention represented by 2 "1" is synthesized by reacting with the compound represented by l-.However, in the case of a compound of formula [II[] where Rn is p-nitropendel, the compound represented by formula [II] The compound of the present invention can be obtained by reducing the reaction product with a compound according to a conventional method and converting the nitro group to an amino group.Also, the compound of the present invention can be obtained by formula [formula II in the case of a compound where R' is lower alkyl in nl]. The compound of the present invention can be obtained by hydrolyzing the reaction product with the compound represented by the formula [I[1] and converting the ester into a carboxylic acid according to a conventional method. The reaction of the represented compounds is carried out in the absence of a solvent or in the presence of a polar solvent such as water, alcohols, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexamethylbospolitucamide, pyridine, or picoline.Reaction temperature is room temperature to 200°C, preferably 60 to 16
It is appropriately selected within the range of 0°C. More specifically, the formula [II
] and 2 to 5 times the mole of the compound represented by the formula [I[1] in 2 to 10 times the volume of the above solvent, and 80
Heating to ~120°C for 1 to several hours is preferred. Further, the compound represented by formula [1] can be converted into a salt thereof according to a conventional method, if desired. Examples of salts include salts with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid, salts with organic acids such as methanesulfonic acid, lactic acid, and acetic acid, and sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and aluminum salts of carboxylic acids. , cerium salt, rim salt, cobalt salt, copper salt, iron salt, zinc salt, silver salt and the like. The compound represented by the general formula LI[], which is the starting material of the present invention, is also a new compound, and can be synthesized, for example, by the route shown below. 2,3.4.5-tetrafluoro21 as the starting compound
-〇Benzene is well known, for example, 1,2゜3,4-tetrafluorobenzene is converted into 21-benzene and manufactured by C.
t Ruco J knee is possible ((Tetrahedron,
23.4719, 1967). ->shi\ The compound represented by the general formula [II of the present invention, its hydrates, and its salts exhibit excellent antibacterial properties against Gram-negative bacteria and Durham-positive bacteria. When used as a medicine, good absorption is desired. For this purpose, absorption is enhanced by attaching a lower alkyl group or p-aminopendel group to piperazine, or by adding a halogen group to the 8-position. The drug according to the present invention may be administered to animals or plants as a conventional pharmaceutical, depending on its administration form and route.
Traditionally pharmaceutically well-known forms and routes, i.e. tablets,
Applicable to caprels, powders, softgels, RFJ injections, eye drops, herbal medicines, etc. Next, the method for producing the compound of the present invention and its antibacterial properties will be explained in detail with examples. Example 1 2-cyclopropylamino-3,4°5-trifluoronitrobenzene 2,3.4.5-tetrafluoronitrobenzene 1-lobempine 3.
2 d of cyclopropylamine in 1 g of 20 d of toluene solution
1-Luene 5#li! The solution was added at below 10°C and stirred at room temperature for 1 hour. 50 m of benzene and 20 m of ice water were added to the reaction solution, the m-layer was separated, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified using a flash column.
Target product 2.55Kg and 4-cyclopropylamino-
2.3.5-1-Lifluoronitrobenzene was isolated. Example 2 Synthesis of 2-(N-cyclopropyl)ace1-amido-3.4.5-I-lifluoronitrobenzene Cyclopropylamino compound (Example 2) Add IIl sulfuric acid to 0.9 g of acetic anhydride 10d solution When two drops of are added, the solution becomes heated and the orange color of the solution disappears instantly. After 5 minutes, the reaction solution is poured into ice-potassium carbonate aqueous solution and extracted with ether. The water and ether layers were washed with dilute hydrochloric acid and water, and after drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexane to yield the desired product.
Obtain 868 g. Pale yellow-green prism product, melting point 91-9
2℃. Elemental analysis: Total value (C+ + Hc4F3 Nz 03
), C: 48.19. H: 3.31. N:
10,21 Actual value C: 48.53. H: 3.30. N: 10
, 31゜Example 3 Synthesis of 2-(N-cyclopropyl)acetamide-3,4,5-1-lifluoroaniline 7 T-chill form (Example 2) 0.8 g was mixed with 40 mft of ethanol and 207 mft of acetic acid. Dissolved in solution, 10
%Pd/C200m! Add I and hydrogenate at full pressure for 50 minutes. After filtering the reaction solution, it was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroborm 100.
#li! Dissolve in Φ sodium carbonate aqueous solution, wash sequentially with water,
Dry with anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and recrystallize the residue from ethanol to obtain the desired product, 0.534"j. Pale brown prismatic crystals, melting point 171-173°C. Elemental analysis 261 calculation value (C + + l-1+ IFa N
Z 0B ), C: 54,10. I-1: 4,5
4. N: 11.47. Actual measurement value C: 54.26 1'': 4.57. N: 11
．． 50° Example 4 Synthesis of N-(2,3,4,-t~lifluorophenyl)-N-cyclopropylacetamide 1.26 g of aniline compound (Example 3) was added to 10 d of anhydrous dimethylformamide (DMF), 5 ml of freshly distilled amyl nitrite 0.92j7 anhydrous DMF
The solution was added dropwise over 20 minutes at 60-65°C. After cold addition, 150 mQ of ether was added, and the 41133 layer was washed successively with water, dilute hydrochloric acid, and water, dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was passed through a flash column <2:3. The product was purified using ethyl acetate (n-benzene: ethyl acetate) to obtain 0.95 g of the desired product. Recrystallization from 0-hexane gives colorless cap-shaped crystals, melting point 99-100.
℃. Elemental analysis: Total value (C+ lH+□ F3 NzO>,
C: 57.64. H: 4,40. N: 6.
it. Actual value C: 57.85. H: 4,32. N: t3
．． 11゜Example 5 Synthesis of N-cyclopropyl-2,3,4゜-trifluoroaniline Acetamide (Example 4) 1 g of 950# was poured into a mixture of 30 dl of 10% caustic soda solution and 10 dl of ethanol. b) Washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 0.63 g of the desired product as a pale brown oil. Example 6 Diethyl N-cyclopropyl-N-(2,
Synthesis of 3,4,-trifluorophenyl) aminomethylene malonate Aniline compound (Example 5) 0.6SF and diethyl ethoxymethylene malonate 1. Mix 150-190
Stirred at ℃ for 1.5 hours. After cooling, the product was purified by flash column (0-bek4nan-ethyl acetate) to obtain the desired product 0.66SF as a colorless oil. Example 7 1 chill 1-cyclopropyl-6°7.8-
Trifluoro-1,4-dihydro-4-4 key 71
Iゝ/-Q-1+Repo Honsylate Synthetic Maroney (
Example 5 Add 5541 ng to 4 g of polyphosphoric acid and stir at 120 to 130°C for 1 hour. Cold, add ice water, extract with chloroform, dry and concentrate with anhydrous sodium sulfate, purify the residue using a flash column (1:3, ethyl acetate: methylene chloride), and recrystallize from acetonitrile to obtain 230 ml of the desired product as colorless needles. /j. Elemental analysis: Calculated value (C+ s l-1t z F3NO
3), C: 57.88. l-1: 3. '89.
N: 4,50°Actual measurement C: 57.68. H: 3.74. N: 4.
50゜Example 8 Synthesis of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (carboxylate) Example 7) 206Il+y and N-methylpiperazine were added to 200 m9 dimethyl sulfoxide (DMSO) 5- and stirred at 90-100°C for 2 hours. After concentration, the residue was dissolved in 60 td of chloroform, the chloroform layer was washed with aqueous potassium carbonate solution A3 and water, dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated, 101 dl of 1N caustic soda was added to the resulting residue, and the mixture was stirred on a boiling water bath for 1 hour. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was adjusted to I)H7 with acetic acid and concentrated. The residue was subjected to high performance liquid chromatography (Ol) S-C'+
a, 5.4% ammonia water: methanol-5=9
It was fractionated using a silica gel column (from chloroform to chloroform: methanol: aqueous ammonia = 10: 10.: 3),
Recrystallized from methanol to obtain 63 mg of colorless needle crystals.
Obtained 1c0, melting point 220-221°C. Elemental analysis: Calculated value (C+ s H+ sF2 N303
), C: 59.50. H: 5.27. N:
11,56° Actual measurement value C: 59.24. 1: 5.21. N:
11,47 Example 9 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-7biperazinyl-4-oxoquinoline-3-
Synthesis of carboxylic acid 30 tng of carboxylate compound (Example 7) and 40 tng of piperazine were added to DMSold and heated at 90 to 100°C.
Stir for hours. Thereafter, it was treated in the same manner as in Example 8, and recrystallized from methanol to obtain a cream-colored needle-like object 8'm.
I got l'Fr. Melting point: 270°C ~ (decomposition). Elemental analysis: Calculated value (C+ 78+ 7 F'2 Nz
03 >, C: 58.45. H: 4.91. N
: 12.03°Actual measurement value C: 58.37. H: 4.89. N: 12
, 20° Test Example 1 The antibacterial spectrum antibacterial test was conducted according to the method specified by the Japanese Society of Chemotherapy. The results are shown in the table below. - L \ Kodushichi ^ Test Example 2 Effect on mouse systemic infection I of 5 mice per group
CR mice were intraperitoneally injected with Escherichia coli (E. coli).
ML 4707) was injected at a rate of 4.9 xioa bacteria/mouse, and 1 hour later, 7 doses of the drug were each administered by tube.
From the curve of drug dose and survival rate, fit (E[)50) was determined so that 50% of the animals would survive and be cured. Table 2 shows the results. The compound of Example 8 of the present invention was about 6 times more active than ofloxatin and about 33 times more active than norfloxatin. Table 2 (llly/d) ED50 (ll+9/Kg) Example 8 Compound 0.025 0.15 Ofloxatin 0.05 0.90 Norcloxatin 0.05 5.0 Procedure': 4 city official papers (voluntary) 1982 July 30th, Mr. Manabu Shiga, Commissioner of the Patent Office1, Indication of the case, 1981, Special Patent Application No. 2325602, Name of the invention, Quinolone Carboxylic Acid Derivatives3, Relationship with the person making the amendment, Address of the patent applicant 2-5 Kanda Surugadai, Chiyoda-ku, Tokyo Name (139) Kyorin Seisou Co., Ltd. 4, Agent address 16-101 Kanda Kita Jorimono-cho, Chiyoda-ku, Tokyo 101
English Building 3rd floor 6, Description subject to amendment 1, Title of the invention Quinolone carboxylic acid derivative 2, Claims (1) General formula (wherein, R is hydrogen, methyl or p-aminopendel; Y is chlorine, fluorine or methyl), their hydrates and their salts. (In the formula, RI is hydrogen or lower alkyl, X is halogen, Y is chlorine, fluorine or methyl) Claims characterized in that compounds represented by '!l), which represent pendel, are condensed, and further hydrolyzed when R1 is lower alkyl, or further reduced when R2 is p-nitropendel. 2. A method for producing a compound represented by the general formula (I), a hydrate thereof, and a salt thereof as described in item 1. 3. Detailed Description of the Invention The present invention provides novel quinolone carboxylic acid derivatives represented by the general formula (wherein R represents hydrogen, methyl or p-aminopendel, and Y represents chlorine, fluorine or methyl), and salts thereof. , its production method, and its use as an antibacterial agent. The compound of the present invention was newly synthesized by the present inventors,
It has been discovered that it not only has in vitro antibacterial activity over a wider range of Durham-positive and -negative bacteria and is effective at lower doses than the prior art quinolone carboxylic acids, but also has the property of being better absorbed in animals. This led to the present invention. Next, a method for producing the compound of the present invention will be explained. (In the formula, X represents halogen, R1 represents hydrogen or lower alkyl, R2 represents hydrogen, methyl, p-benzyl, or p-aminopendel, and Y and R are the same as above.) That is, formula CII ] The compound represented by the formula [II[
] By reacting with a compound represented by formula [1]
The compound of the present invention represented by is synthesized. However, the formula [1
When R2 is a p-nitropendel compound in [1], the reaction product with the compound represented by formula [1] is reduced according to a conventional method to convert the nitro group to an amino group to obtain the compound of the present invention. I can do it. In addition, in the case of a compound of the formula [, I[] in which R1 is lower alkyl, the reaction product with the compound represented by the formula [I[] is hydrolyzed according to a conventional method to convert nistyl into a carboxylic acid. It can be made into an invention compound. The reaction between the compound represented by formula [II] and the compound represented by formula [111] can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of water, alcohols, dimethylbormamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DIv'l5O), hexamethylphosphorus amide, pyridine. , in the presence of a polar solvent such as picoline 0
Let's do it. The reaction temperature is room temperature to 200°C, preferably 60°C to
The temperature is appropriately selected within the range of 160°C. For more details, use the formula [
1 [] and 2 to 5 times the molar amount of the formula [111
] in 2 to 10 times the volume of the above solvent,
Heating at 60 to 120°C for 1 to several hours is preferred. Further, the compound represented by the formula [II can be converted into a salt thereof according to a conventional method, if desired. Examples of salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; salts with organic acids such as methanesulfonic acid, lactic acid, and acetic acid; and carboxylic acid salts such as sodium W, potassium salt, magnesium salt, nocorcium salt, and aluminum salt. Examples include salt, cerium salt, rim salt, Kobal] to salt-1 sea bream salt, iron salt, zinc salt, silver salt, and the like. The compound represented by the general formula [11], which is the starting material of the present invention, is also a new compound, and can be synthesized, for example, by the route shown below. 2, which serves as the starting compound;
3,4,5-Tetrafluoronitrobenzene is known and can be produced, for example, by nitrating 1,2,3°4-detrafluorobenzene (Tetrabed).
Ron, 23.4719°1967). The compound represented by the general formula [I] of the present invention, its hydrates, and its salts exhibit excellent antibacterial properties against Gram-negative bacteria and Durham-positive bacteria, and are not easily absorbed when used as pharmaceuticals. Hope it's good. For this purpose, absorbability is enhanced by attaching a lower alkyl group or p-aminopendel group to piperazine, or by introducing a halogen group at the 8-position. The drug according to the present invention may be administered in the form and route of administration to animals and plants as a conventional pharmaceutical, but may be administered in the form and route well known in the pharmaceutical industry, namely, tablets, capsules, powders, ointments, injections, and eye drops. Applicable to drugs, crude drugs, etc. Next, the method for producing the compound of the present invention and its antibacterial properties will be explained in detail with examples. Example 1 Synthesis of 2-cyclopropylamino-3,4,5-trifluoronitrobenzene 2.3,4,5-tetrafluoronitrobenzene 3.1
9 toluene 20a! ! Cyclopropylamine 2 in solution
A 5-solution of - in toluene was added at 10°C or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 50iIIIi of benzene in the reaction solution! Add 20 m of ice water and separate the organic layer, wash with water, dry anhydrous mirabilite,
After concentration under reduced pressure, the residue was purified using a flash column to obtain the target products 2,559 and 4-cyclopropylamino-2,
3,51-lifluoronitrobenzene was isolated. Example 2 2-(N-cyclopropyl)acetamide-3°4.5
Synthesis of -1-lifluorodi-1-lobenzene cyclopropylamino compound (Example 1'') 0.9 g of acetic anhydride 10
#Ii! When two drops of concentrated sulfuric acid are added to the solution, heat is generated and the orange color of the solution disappears instantly. After 5 minutes, the reaction solution is poured into ice-potassium carbonate aqueous solution and extracted with ether. The ether layer was washed with red water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from hexanoyl to obtain 0.868 g of the desired product. Pale yellow-green prismatic crystals, melting point 91-92°C. Elemental analysis: C1189F3 N203g1 calculation 1a C
: 48,19, H: 3,31. N: 10
．． 21 actual measurement value C: 48,53, T1: 3,3
0. N: 10.31 Example 3 2-(N-cyclopropyl)acetamide-3°4.5
-Synthetic acetyl form of triflumeroaniline (Example 2) 0.8 g was added to 4 ml of ethanol.
Dissolved in a mixed solution of 0Id and acetic acid 20-, 10% P
Add d/C20 (lI#) and perform hydrogenation at normal pressure for 50 minutes. After filtering the reaction solution, concentrate under reduced pressure, dissolve the residue in 100Id of chloroform, wash sequentially with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dry with anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent. The residue removed by τ1q is recrystallized from ethanol to obtain 0.534 g of the target product. Light brown prismatic crystals, melting point 171-173°C. Elemental analysis: C11f'u Fs NZ 03 calculated value
C: 54.10, H: 4.54. N: 1
1.47 Actual value C: 54.26, H: 4,5
7. N: 11.50 Example 4 Synthesis of N-(2,3,4-trifluorophenyl)-N-cyclopropylace1-amide Aniline compound (Example 3) 1.26 g was added to 10 td of anhydrous dimethylformamide (DMF). In addition, 0.92y of freshly distilled amyl nitrite was added dropwise to an anhydrous DMF5IrR solution at 60-65°C for 20 minutes. After cold addition, 150Id of ether was added, and the organic layer was washed successively with water, dilute hydrochloric acid, and water, dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by flash column (2:3.n-hexane:ethyl acetate). 0.95 g of the target product was obtained. Recrystallization from n-hexane yields colorless sword-shaped crystals with a melting point of 99-100°C. Elemental analysis: Cu HIOF3 N20 calculation value C:
57.64, )(: 4.40. N: 6.1
1 actual measurement 1aC: 57.85, 1-(: 4.32.
N: 6.11 Example 5 Synthesis of N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoroaniline 950 mg of acetamide compound (Example 4) was added to a mixture of 30 m of 10% caustic soda solution and 1 ml of ethanol (80 ~ Stirred at 90°C for 4 hours.After 6 hours, needle extraction was performed, washed with water, anhydrous sodium sulfate was dried and concentrated, and the desired product was obtained as a light brown oil with 0.0%.
63 SF was obtained. Example 6 Synthesis of diethyl N-cyclopropyl-N-(2,3゜4-trifulAO]1-nyl)aminomethylene malonate Aniline (Example 5) 0.6 g and diethyl ethoxymethylene malonate Mix 1.04g and 150
Stirred at ~160°C for 1.5 hours. After cooling, it was purified by flash column (n-hexane-ethyl acetate),
A colorless oily target product of 0.665F was obtained. Example 7 Synthesis of ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Malonate compound (Example 6) 554 mg was mixed with polyphosphoric acid 4
g and stirred at 120 to 130°C for 1 hour. Cold, add ice water, extract with chloroform, dry anhydrous sodium sulfate, concentrate, and transfer the residue to a Flood 1 column (1:3, ethyl acetate:
The product was purified using methylene chloride) and recrystallized from acetonitrile to obtain the desired product 23GIAI in the form of colorless needles. Melting point 1
75-176℃ Elemental analysis: C+s H+2Fa NO
3 play calculation value C: 57.88. 1: 3,89.
N: 4.50 actual value C: 57,68. l-
1: 3.74. N: 4.50 Example 8 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-perazinyl)-4-
Synthesis of oxoquinoline-3-carboxylic acid [carboxylate] monolithic (Example 7) 206iy and N-methylpiperazine 20 (m is dimethylsulfoxide
) 5d and stirred at 90 to 100°C for 2 hours. After concentration, the residue was dissolved in 60 ml of chloroform, the chloroform layer was washed with an aqueous potassium carbonate solution and water, and after drying with anhydrous sodium sulfate, 10 d of 1N caustic soda was added to the resulting residue and stirred on a boiling water bath for 1 hour. Insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was adjusted to pH 7 with acetic acid and concentrated. The residue is removed by high-speed liquid O-mography (ODS-CI+,
5.4% ammonia water: methanol-5=95-30:
silica gel column (from chloroform to chloroform:methanol:concentrated ammonia water).
10:10:3) and recrystallized from methanol to obtain the target product G3tas in the form of colorless shingles. Melting point: 220-221°C. Elemental analysis: Cva l-ll9FZ N303 calculated value C: 59.50. 1: 5.27. N:
11,56 Actual measurement 111i C: 59,24. )−
on 5.21. N: 11,47 Example 9 1-cyclopropyl-6,8-difluAO-7-(1-
Synthesis of carboxylate (Example 7) 30mg of piperazinyl)-4-71xoquinoline-3-carboxylic acid and 40IRg of piperazine were added to DMSOI to give 90.
The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Thereafter, it was treated in the same manner as in Example 8 and recrystallized from methanol to obtain 8111 g of the desired product in the form of cream-colored needle-like crystals. Melting point: 270°C ~ (decomposition). Elemental analysis: C+r I"+r Fz Nz Os Calculated value C: 58.45. l-1: 4.91. N
: 12.03 actual measurement value C: 58,37. Part 1:
4,89. N: 12.20 Example 10 Synthesis of ethyl 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-A xoquinoline-3-carboxylate Perazine 1.13 g of dimethyl sulfoxide 15d
0.82 g of carboxylate compound (Example 7) was added to the solution, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. Cold welding, add 200ml of chloroform to the reaction solution, wash with potassium carbonate aqueous solution,
% hydrochloric acid, and the extract was diluted with sodium hydroxide aqueous solution.
I-110-11 was quickly extracted with chloroborm. The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated until crystals began to precipitate, added hot water, cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain a colorless 11-shaped target product (1.87 g). Melting point 211-212℃ Elemental analysis: C4H21F2 N30s Calculated value C: 13 (1,47, H: 5.61,
N: 11,13 Actual value G: 60.50, T1: 5.50, N: 11,14 Example 11 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-(1- Synthesis of (piperazinyl)-4-A xoquinoline-3-carboxylic acid 0.879 g of ethyl carboxylate (Example 10) was added to 20 d of 1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at 100°C for 1 hour. After cooling, the reaction solution was neutralized with acetic acid, the precipitate was collected by filtration, and recrystallized from methanol to obtain colorless prism crystals of the target products o and eo g. Melting point 270-270.5℃ (decomposition) Elemental analysis: Car H+r F2 N303 ・
M)-1z O calculated value C: 57.71, )-1
: 4.99, N: 11.88 Actual value G:
57.85, It: 11.92, N7
11. &8 Test Example 1 The antibacterial spectrum antibacterial test was conducted according to the method specified by the Kuchiju Chemotherapy Society. The results are shown in the table below. Test Example 2 Effect on Mouse Systemic Infection Using 5 IOR mice per group, Escherichia coli (E,
coli ML 4707) at 4.9 x 106 cells/mouse or Pseudomonas aeruginosa (P, aeruoinosa II
[)1210) was injected at 3.5X 105 mice/mouse, and 1 hour later, 7 doses of the drug were administered via the tube tube. According to the curve of drug dose and survival rate, 50% of the animals escaped death and were cured. I bought a ff1 (ED50). Table 2 shows the results. Compounds of Example 8 and Example 9 of the present invention exhibited extremely superior infection prevention effects compared to ciprofloxacin used as a control. -J ~ Ge5 Neyama Masamari; (Hakko) 1981 iT: November 29 [1 Special If Agency Director Shi rq Manabu Tono III Japanese 1958 Special ffi'FIlfi ff+232
560Q2, Title of the invention: Quinolone carboxylic acid induction tree 3, Relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant address: 2-5 Kanda Surugadai, Chiyoda-ku, Tokyo Name (139) Kenho Kyorin 2, J (Company 4. Agent address: 16 Kitajomono-cho, Chiyo, Tokyo [Kami Ll, I1 Ward] 101 Eiji Hill, 3rd floor, 5. Number of inventions to be covered increased due to amendment: 2 6. Subject of amendment: IV floor, 117B Zenbumi 9 ■ Exit 1 , Name of the invention quinol-carboxylic acid derivative 2, !ltera crystal'1i blue j-poor range (in the formula: Y LL li
Compounds represented by i, fluoride or methyl, and their hydrates and salts. (In the formula, R' is hydrogen or halogen, Y is chlorine, F, z4/j is methyl) and the general formula (wherein, R is Hydrogen, methyl, p-l-D not\zyl still (J indicating good-aminobenzyl) Compound 4 condensed U, 1〈1 or lower 〒1 in case of argyl GJ further hydrolyzed J? , or 1 is 1
〉-21...Lobenzil's lifting platform (general formula C described in No.
A method for producing a hydrate of the compound I) and a salt thereof. (3) General formula n (wherein, R1 is hydrogen or lower alkyl, Y is Hanawa;
1)-Nitropenzyl halide is condensed to a compound represented by fluorine or methyl (representing fluorine or methane), and if necessary, the ester is hydrolyzed. It is characterized by J. General formula (■), -. (In the formula, R represents 1)-aminobenzyl and Y represents chlorine, fluorine or methyl) and its hydrate -1ρσ and its salt I! iU 3+17 nono method. /l) General formula (wherein, R1 is hydrogen or lower fulkyl, Y

【よ塩素、
弗素また（よメーｆ−ルを示づ）（゛表わされる化合物
にメチル化剤を作用し、要覆ればエステルを加水分解す
ることを特徴とする。 （式中、Ｒ（、エステルを、Ｙは塩点、弗素ｊ；たはメ
チルを示１）で表わされる化合物およびその水和物並び
にその塩の製造方法。 ３、発明の詳細な説明 本発明１よ一般式 （式中、Ｒは水素、メチル、１〕−二１〜口ベンジルＪ
、たｆ：Ｌ　ｌアミノペンシルを、Ｙは稿本、弗素よた
（よメチルを示’！ｌ’　＞　′ｃ表わされる新規な−
にノロンカルボン酸誘導体、その塩、その製造方法、お
よびての抗菌剤どしての用途に関りる。 本発明の化合物は、本発明者らにより新規に合成され、
先行技術によるキノ０ンノｊルボンＭＪ、すし試射ｊｉ
内の抗菌活性がダラーＸ陽ｔ／ｌ並びに陰１１菌ど広範
囲に及び且つ１１（川５４−ｃ　９）Ｊ宋を発揮ｌるば
かり’Ｃ’　＜Ｋ　＜　、動物に於て吸収が良好な特性
をイＪＪ−る事が発見され、本発明に至ったのである。 次に本発明化合物のツノ造方法についで説明りる。 （式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ’＋、ｒ７ｉ’、３・−ま
たは低級アルキル、Ｒは水素、メチル、１１−二１〜口
ベンジル、または１）−アミノベンジルを示し、Ｙは前
記に同じ） ずなわら、式［ＩＦ　］で表わされる化ｉ′’ｉ物をＪ
（［Ｉ［１］で表わされる化合物ど反応さけることによ
り式［Ｉ　］　−ｃ−表わされる本発明化合物が合成さ
れる。ただし式［ｎｌ］でＲがｐ−二１−［１ヘンシル
の化合物の場合１＝を式［Ｉ【］で表４′ノされる化合
［１基をアミノ基に変換して本発明化合物にする事が出
来る。また式［ｎ］でＲ１が低級アルキルの化合物の場
合は式［１［１］で表わされる化合物との反応成績体を
常法に従−）で加水分解して１スプルをノＪルボン酸に
変換して本発明化合物にする事が出来る。 また、式ＣＩ）ｒＲがｐ−アミノベンジルの化合物は式
（Ｉ）でＲが水素の化合物またはそのニスデル（ＩＶ） （式中、ＲＩは水素、メチル、ｐ−ニトロベンジルまた
はＩＩ−アミノベンジルを示す）とｐ−二１−口ペンジ
ルハライドを反応さけ、式（Ｉ）でＲが１１−二１へロ
ベンジルの化合物又はそのニス−グルとし、前記同様ニ
トロ基をアミノ基に還元し、要すればエステルを加水分
ｊｌ？することによっても合成することが出）１コる。 また、式〔１〕でＲがメチルの化合物は式（ＩＶ）の化
合物にメチル化剤を１７１用さＬ！、ｉｌればエステル
を加水分解することによっても合成することが出来る。 式［Ｉ［］で表わされる化合物とｊ（［ＩＴＩ］で表わ
される化合物の反応は熱溶’ｊ’Ｊ　−ｉ　＋ｌつるい
は水、アルコール類、ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　
Ｆ　＞、ジメーｆルスルボー１シト（Ｄ、ＭＳＯ）、ヘ
キサメチルホスポリツクアミド、ピリジン、ビロリンの
ような極性溶媒の存在下で行なう。反応福晶度は室温〜
２００℃、りＹましく（よ６０・〜・１６０℃の範囲で
適当に選択される。更に訂しくは式「ＩＩ］で表わされ
る化合物と２〜５４Ｂ　’ｃルの式［Ｉ［１］で表わさ
れる化合物を２〜１０１８容の前記溶媒中で、６０〜１
２０　”Ｃに１〜数時間加熱するのが好適である。また
、Ｒがｐ−ニトロベンジルである化合物の１）−アミノ
ペンシルである化合物への還元は、例えばパラジウム炭
、白金等の触媒下、水素気流中で・の接触３２元または
鉄、錫、亜鉛あるいはｆクン等の金属Ｊたはぞれらの！
；蟲を用いる金属）至元等、通常良く知られたノ）法で
実施することが出来る。 また１式〔１ｖ〕の化合物とｐ−二１〜（］ベンジルハ
ライド、例えばクロライド、ブロー、フイ１−との反応
は適当な溶媒中でＩＢＨ１！を剤例えばトリエヂルｊ′
ミン、炭酸カリ等の存在下に室温から使用した）８媒の
沸点の温度で実施することが出来る。 更によＩζ、式（ＩＶ）の化合物のメチル化（ま例えば
−３−化メチル、央化メチル、ジメルｌ１ｊｔ　ｎ’ｊ
あるいはホルマリンどギ１ｌｆｔまたは；７元剤等の一
般に良く知られたメチル化剤で通路よく用いられる条１
′１に（実／ｌｌ！！することが出来る。 １１に式［丁］で表わされる化合物は所望ならば、その
塩に名；法に従って変換する事が出来る。 」福とじＣは例えば塩酸、ｔ＋ｂｔ酸、燐酸等の１ハ（
機酸どの塩、メタンスルホン酸、乳酸、西１酸簀の右１
幾酸どの１２２、あるいはカルボンＩＩ？のナトリウム
ｊ昌、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウムｊＯ、
アルミ−ラム」ム、セリウム塩、クロム１＋Δ、：」パ
ル１〜塩、銅塩、鉄塩、亜鉛塩、銀１λ晶、ニックルー
Ｂ等が挙げられる。 本発明の出発物質である一般式［■］で表わされる化合
物もまた、新規化合物であり、例えば次に示されるよう
なルー１−で合成りる事が出来る。出発化合物となる２
、３，４．５−テトラノルＡロニＩ−ロベンＵンは公知
であり、例えば１．２，３゜４−デｌ−ラフルＡロベン
ゼンを二１・１」化して製造りることがで、さる（　Ｔ
　ｅＬｌ゛ａｌｌＯＬＩｌ’ｏｌｌ、　２３．４７１９
゜１９６フイ１−　）　。 ［ ［ 本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合物Ｊｊよびその
水和物並びにその塩はグラム陰性菌およびダラム陽性菌
に対して優れた抗菌特性を示り。Ｖ、桑品として使用さ
れる場合吸収が良好なことが望まれる。ぞの為に、８位
にハ「１グン基を導入づることにより吸収性を高めたも
のである。本発明にか・る桑物は通常の医薬品としての
大または動植物への投与形態Ｊ５よび経路によるが、従
来薬学的に良く知られた形態おＪ：び経路叩ら、錠剤、
カプセル、散剤、軟吉、注射液、点１１１Ｎ剤、生薬等
に適用される。 次に本発明の化合物のＶ漬方法およびその抗Ｆ：ｉ特性
を実施例をもってｈ１細に説明リイ）。 実施例１ ２−シフ［１プロピルアミノ−＋＋　、４　＋　５　’
−ｌ・リーノルΔ［］］二１−〇ベンゼの合成 ２　、３　、４　、５−アトラフルΔ【二１−トＤ　／
＼ンゼン３．１Ｊの１−ルエン２０ｍ１溶’６１にシク
ロプロピルアミン２ｍβのトルエン５＃Ｉｉ！溶液を１
０℃以下で加え、〒渇１助間攪拌した。反応溶液にベン
ぎン５０７および氷水２０＃１１２を加えず４Ｉａ層を
分取し、４（洗、無水芒硝乾燥、減圧濃縮後、残渣をノ
ラツシコカラムにより精製し、目的物２　、　’、＋　
５ｇｊ３Ｊ：び１１−シクロプロピルアミノ−２１Ｊ　
＋　Ｊ−ｌ−リフルＡロ二１〜Ｌ１ヘンじンを単離した
。 実施例２ ２−（Ｎ−シクロプ１］ビル）アレドアミドー３゜４．
５−１〜リフルオロニトロベンゼンの合成シクロプロピ
ルアミノ体（実施例１）０．９！１の無水酢酸１０Ｉｌ
溶液に濶硫酸を２滴加えると発熱し、溶液のオレンジ色
が瞬時にｄ１ｊ失りる。５分後、反応溶液を氷−炭酸カ
リ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。１−チル層を希
ＩＡｆ　６Ｍ、水で洗い、ツ１（（水芒哨乾燥後溶媒を
留去し、残渣をヘギ１ナンから再結晶して目的物０．８
０８　ｑを得る。 淡貞゛１縁色プリズム品、融点９１〜９２”Ｃ。 元素分析：　Ｃｕ　ｔ−１ｓ　ｌ”３　Ｎ２０３ｉｉｌ
紳（ｌｒｌ　Ｃ：４８，１９　、１」：３，３１．　Ｎ
　：　１０，２１実、（１１１１１１Ｃ：　４８．５３
　、　ｌ−１：　３．．３０．　Ｎ　：　１０．３１実
施例；３ ２−（Ｎ−シフ「Ｊプ［」ビル）アレドアミド−３゜４
、！ｉ−ｉ〜リフルＡロアニリンの合成アセチル体（実
施例２＞ｏ、ａｇを１−タノール４０７　ｊ３Ｊ−’Ｏ
’　）Ｉｔ　酸２０ｍＱのｉＩＬ合ン容ａ謎にンｄ解し
、１０％Ｐ　ｄ　′（’、、　２００ｍｙを加え５０分
間常圧で水素添加をｔｊ’ｊ　’Ｔ）。反応液を濾過後
、減１丁謂縮し残渣をり＋＋　ｎ　ホルム１００１ＩＩ
ＬニＦＢ’ＡＹ　ＬｊＪ炭醇ソー　’Ｊ　水ｆＪ液、水
（’　Ｍ＋’ｉ次洗い１，１１１−水芒硝で乾燥し溶媒
留去してｉ’＝？　ｌ）れる残）】１１をＬタノールか
ら出結晶しＣ目的１勿０　、　’、１　’、）４　Ｘ７
をｔｌする。淡褐色ブリスム晶、融点１７１へ、１７３
℃１゜ 元素分析：　Ｃ１ｌ　ｔ−Ｉｎ　Ｆ３　Ｎ２Ｏ３訓算餡
　Ｃ：　５４，１０　；　ｌ・ｌ　：　４．５４．　Ｎ
　：　１４．４７実測値　Ｃ：　５４．２６　、　Ｈ：
　４．５７．　Ｎ　：　１１．：ｉ。 実施例４ Ｎ　−（２，３，４−トリフルＡロフ「−ル）　、−Ｎ
　−シクロプロピルアセトアミドの合成 ７２９２１本（実施例３　）　Ｌ２６９を無水シメチＪ
レホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＱに１川え、釘ｉたに
蒸留した亜硝酸アミル０．９哩の無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　
ｍＱ溶液中に６０〜６５℃で２０分間で滴下しｌ、：。 冷１受、１−−ｊル１５０　ｔｒ認を加え、有１幾日を
水、希塩酸Ｊｊにび水で順次洗＞７’　シ、無水芒硝乾
燥’、、−′Ｃ澗縞し、残）青を一ノラツシｊカラム（
２：　Ｊ　＋　’ｌ−”＼キリン：ｌｉｔ酸１デル）に
」、す１ｈ興して目的４′Ｉ＋０．９５ｇＧ得た。ｎ−
へキリンから再結晶りると、無色ｉＩ状ｆｉ’：ｉ品、
融点９９〜１００℃となる。 元素分析：　Ｃｏ　Ｌｌ＋ｏ　ｒ：　Ｎｚ　０ＩｉＩ算
値　Ｃ：　５７．ＧＡ　、　Ｎ　：　４．４０．Ｎ　：
　６．１１実測１ａＣ：　５７．８５　、　ｌ−ｌ　：
　４．３２．　ｉ’Ｊ　：　（ｉ、Ｎ実施例５ Ｎ−シフ１コシＵＪビル−２，３，４１−リフルア　Ｄ
アニリンの合成 アレ１〜アミド休（実施例４　）　９５０Ｉ＋＋ｙを１
０％苛性ソータ液３０ｍＱ　Ｉ＋）　Ｊ：び］−タノー
ル１０１ｎＱの１昆合ｉ＋Ｖに加え８０・〜・９０°Ｃ
で４１１．！７間撹拌した。冷接ニーーｉル抽出し水洗
、無水芒硝乾燥して謂縮し、淡出色油状の目的物０．６
３９を（’７ｋ。 実施例６ ジＬデル　Ｎ、−シフ１］プ［二］ピル−Ｎ−〈２，３
゜４−トリフルＡロフ」−ニル）アミノメチレンマし】
ネー１への合成 ７１ニリン体〈実施例５　）　０．６９おｊ、び１−ト
キシメチレンζノ［ｌン醇ジエチル＋、ｏ４ｇを混合し
１！＋Ｏ□”　１６０’Ｃ（１，、’＋　ＩＩ：ｆ　ｌ
！Ｄ　Ｉｔｓ　Ｊ’Ｆ　シた。冷五〇後、フラッジ−１
カラム（１１−ヘキサン−酢酸エチル）により昂製しく
、無色油状の目的物（ｌＪ６≦１を１１１ｋ。 Ｊミ施例７ ■−デル　１−シクロプロピル−Ｃ）、７．８−１〜リ
フルＪ−１’ｌ−１，４−ジヒドｌｌ−４−／１キソキ
ノリン−３−カルボキシレー１〜の合成 マロネー１一体〈実施例６）　５５４Ｉｎ！ｊをポリリ
ン酸４Ｕに加え、　１２（ｉ＝　１３０”Ｃ−（１１１
）間ＩＸ２拌した。 冷接、氷水を加えクロロボルム抽出し烈水芒硝乾燥後淵
縮し、残）古をフラッシコ力ラム（１：３、酢酸エチル
：塩化メチレン）にＪ、り精製しアＬ！１・二ｌ−リル
から再結晶して２ｊ１（色１１状品の目的物２３６ｒｎ
：ｌを賀た。　融点１７５−’１７Ｇ”Ｑ元４；分（１
１：　Ｃｕｓ　１１１２　Ｆ３　ＮＯ３泪い埴　Ｃ：　
５７．８８．　Ｈ：　３．８９．　Ｎ　：　４，５０実
測値　Ｃ：　５７．６８．　Ｅｌ　：３．７４．　Ｎ　
：　４．５０実施例８ １−シクロプロピル−０，８−ジフル＞１ｏ−１，４−
シじドロー７−（４−メチル−１−ビベ０ノシェル）−
４−オキソキノリン−３−カルボンｎＩ２の合成カルボ
ギシレート体〈実施例７）２００ｍｇお上びＮ−メチル
ピペラジン２００ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）！ｓｎ＆に加え９０〜１００°Ｃｃ２　＋１？間攪
拌した。）Ｒ綿筒、残漬をり［ＩＬ１ボルムＧＯｔｒｄ
！に溶解し、クロロホルム層を炭酸カリ水溶液お上ひ水
Ｃ洗い、無水芒硝乾燥後、：Ｂシ縮して１”１られる残
）白に１Ｎｉ’ｊ″ｉ性ソーグ１０　ｎｒＱをｊ）■え
ン月：脇水ｉｉｉ　−ＩＺ−ｃ１１１Ｆ＋　ｔｒｉｌ　
ＩＩ打した。不ｉｄ物（Ｈ，ａ、ｉＨ去し、−Ｒ／Ｉ々
　を　酎　配　−（１’　ｌ−１７ｔこ　Δ囚　整　し
　Ｃ）閂　縮　し　ノご　。 残：？ｊ　’ａ’　Ｉｔ’％速液体り１−１７１へグラ
ノィ−（ＯＩ）　５−Ｃ１ε、５．４％アンＩニア水：
メタノールー５：（）５・〜□３０ニア０）ににり分取
し、さらにシリカゲルツノラム〈クロに］ホルムからり
［’ｌ　１丁１ホルム：メタノール：濶アン七ニ）７水
−１０：１０：３）にＪ、り粘製し、メタノールから再
結晶して無色針状晶の「１的’１６１　Ｇ　ｔ’ｌ　ｍ
ｇを）−ノだ。）、融点２２０〜２２１”Ｃ０元ｉ）・
９分ｉｊｉ　：　Ｃｕ８１（＋９Ｆ２　Ｎ３０３６１　
ξン１１自　Ｃ：　５９．５０．　ＩＩ　：　５．２７
．　Ｎ　：　１１．５６実測舶　Ｃ：　５９．２４．　
ＩＩ　：　５．２１．　Ｎ　：　＋４，４７実／＃例９ １−シフＩＪ　’７１−１ビル−６，８−シーツルーＡ
−Ｕｌ　−７−（Ｌ−ビベラシール）−１１−４キソニ
１ノリン−３−カルボン酸の合成 カル小キシレ−１−１４１（実／１１！！例７　）　３
０ｎｒｇ　ｔ３　Ｊ：　Ｕビベ−シシン４　Ｑ　ｍｇを
Ｌ）ＭＳＯｌｍｆｆに加工９０〜１００℃で１時間攪拌
した。以後、実施例８と同（］；に処理し、メタノール
から再結晶してり１ノー八邑の釦状品の目的物（３ｍｇ
を１７だ。 融点２７０℃〜（分解）。 元本分（１ｊ　：　ＣＩＦ　１１＋ｒ　Ｆｚ　Ｎ２０Ｂ
９１１′ン　１１ｆＪ　Ｃ：　５８，４５．　ｌ−ｌ　
：　４．９１．　Ｎ　：　１２．０３実イ則イｌＩ′ｉ
　Ｃ：　５８．３７．　ｌ−１：　４，８０．　Ｎ　：
　＋２．２０実施例１０ １−シクＩ’ｌプ【」ビル−６，８−ジフルＪＩＩ　−
１，／１−ジヒドロ−７〜（１−ピペラジニル）−４−
７１キソ−１−プリン−３−カルボン酸エヂルの合成 ピペラジンｉ、＋３７のシメｆルスルホ４−シ１〜１５
ｍｆ！溶液にカルボキシレー８ｆ本（実施例７）０．８
２９を加え、６０′Ｃで２時間撹拌した。冷接、反応液
にクロ［」ボルム２００　ｌ逆を加え、炭酸カリウム水
溶液で洗浄後１％塩酸で抽出し、抽出液を水酸化ナトリ
ウム水溶液でＰＩ−１１０−４４どして素早くクロロホ
ルムで抽出した。少し１［Ｊホル１１府を水洗、無水芒
硝（゛乾燥後、結晶が析出しはじめるまで濃縮して熱ア
セ１〜ンを加え、冷接、析出品を濾取し無色１１状品の
目的物０．８７　ｇを１１１　ノこ　、、、　Ｊ　点　
２１１〜２１２℃元Ｘｊ＞４１’＋　：　Ｃｆ９　１−
１２１　Ｆ２　Ｎ３　０３：１算１１＆　Ｃ：Ｇｏ、４
７　、　Ｈ：　５．Ｇ１　、　Ｎ　：　１１．１３実測
値　Ｃ：　６０．５０　、　Ｈ：　５．５０　、　Ｎ　
：　ＩＬ１４実施例１１ １−シクロプロピル〜６，８−ジフルオロ−１，４〜ジ
ヒドｒｊ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン０プの合成 カルボン酸エチル体（実施例１０）０．８７ｉ７を１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＱに加え、１００°Ｇ”
ＣＩ詩間撹拌した。冷接、反応液を酢酸Ｃ中和してＪｌ
ｉ出物を濾取し、メタノールから再１１、＋４　Ｌｌ　
（Ｊｐ、ｌ、　（Ｑア１．Ｊ　、７”　Ａ　！％　Ｏ［
１約物４％水和物、０．６０丁Ｉ＋：ｊ＋′７１こ。融
点２７０〜２７０．５’Ｃ（分解）元索分４１ｉ　：　
Ｃ＋ｒ　Ｉ−１＋ｒ　Ｆ２　Ｎ３０３　・ＭＨｚ　０ｒ
ｉｔ　Ｕ）　ｌｆｊ　Ｃ：５７．７１　、　Ｉ−１：　
４．９９．　Ｎ：１１．８８実測ｆｌａ　Ｃ：５７．８
５　、　Ｈ：　４．９２　、　Ｎ　：　Ｎ、８８実施例
゛１２ １−シフ【」プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドｎ　−４−：４　：ｌソ〜７−（１−ビｌ＼レジ
ニル）　、−３−ギノリンカルボン酸・１ｚｌ塩の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフル４　ａ−・１，４
−ジヒドロ−４−′Ａキソー７〜（１−ピペラジニル）
＝３−キノリンカルボン酸１．０９を’ｄ＊　Ｊ２．ｉ
Ｗｊ　２０ｍ！’にどかし、濃縮後、残渣をメタノール
（１：　ｉ、　ｉｏ。 ｄ）から再結晶して無色剣状納品の［ｊ約物０．９０　
ｇを得た。　融点　３００℃（分と）Ｙ）元素分イ／Ｆ
　：　Ｃ＋＋　＋−１１７Ｆ２　Ｎ！　Ｏｓ　・ｌ−Ｉ
　Ｃｆ泪騨値　Ｃ：５２゜９３　、　ｌ−ｆ　：　４．
ＴＯ、Ｎ　：　１０．８９実測値　Ｃ：　５２，９７　
、　Ｈ：　４．ＧＧ　、　Ｎ　：　１０，９０実施例１
３ １−シフロブ１］ピル−６，８−ジノル／１゛ロー１．
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−′；Ａ−１−ソー３−キノリンカルボン酸・ｌ福
酸ｊ嘉の合成 １−シフロブ［Ｉビル−Ｇ、８−シフルア１’　［１〜
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−４−ノリンノＪルボンｎプ　Ｈ
７ｍ、ｑを実施例１２と同様に処理し、水およびメタノ
ールから順次再結晶してフ！！（色１１状品の目的物（
１水和物）　１２３１８グを（ｑだ。　融点２６６℃（
ブ２解）元素分析：　Ｃｍ　ｌ−１＋ａ　Ｆｚ　Ｎ３０
Ｂ　・ｌ−ｌＣｆ　・ｌ−１２０計”Ｃ？１ｉｆｉ　Ｃ
：５１．７４　、ｌ−１：５．’３０　、Ｎ　：　１０
．０Ｇ実測１ｉｆｉ　Ｃ：５２．０３　、　ｔｉ　：　
５．２０　、　Ｎ　：　１０．２０実施例１４ １−シフロブ［１ビル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジじトＤ　−７”　（４−（Ｉｌ−二１−ロベンジル）
−１−ピペラジニル）−４，−オキソ−３−＝１−ノリ
ンカルボン醸の合成 １−シフロブ【−１ビル−６，８−シフルア１［］−］
１．４−ジヒド１］−４−オキシー７（１−ピペラジニ
ル）−３−二１−ノリンノＪルボン５ｐ、　９００　Ｎ
３をジメチルホルムアミド（［）ｌｖｌＦ）２０ｍに溶
解し、ｊ）−二トロベンジル７　ＩＩ　？Ｉｌ”　８４
０ｍ９　Ｊｊ　にひ１−リエチレンアミン０．４ｄを加
え、８０〜９０℃で１０時Ｉ７！１攪拌した。反応：Ｉ
ｌを濃縮後、残渣に水を加えて析出物を濾取し、Ｄ　）
Ｎ４　Ｆ−エタノールから再結晶して、褐色結晶の目的
物（Ｚ水［１物）　８４５　ｍｙｌを（９た。 融点１９５へ、１９７℃ 元素分析：　Ｃ２４Ｎ２２　Ｆ２　Ｎ４０：　・ｊ４１
４０計算直　Ｃ：　５８．７７　、　Ｈ：　４．６Ｇ　
、Ｎ　：　ＩＬ４２実１ｌｔＮｉｊ７　Ｃ：５８，８３
　、　ｌ−１：　４．４８　、　Ｎ　：　Ｎ、３５実施
例１５ ７１４−（１）−アミノベンジル）−１−ピペラジニル
）〜１−１−シフロブロピルー６−ジフル、４０−１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボンＲ）
の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジノルメロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−（＋＋−＋−−ロベンジル）−１−
ピペラジニル）・４−Ａキラー３−二１ニノリンカルボ
ン酸く月水和物）　８００ｍ！７を氷酢酸２０ｍＱにｍ
　ｌｆ”？し、１０？６　ｌｉｄ／　ＣＩ　ＳＯＩＩＩ
ｇｔ　ＩＪＩＩ　ニー’（至濡テＩＱ　ｌｉ’　Ｌ　＜
’；がら水糸ガス２００ｍｆ！／！、吸収させた。反応
液４濾過後、濾液に氷水を加え、水酸化すトリウム水溶
）１りで中和してクロロホルムで抽出し、無水芒硝Ｃ乾
燥して濃縮した。残）青をシリカゲルカラム（１：３、
メタノール；塩化メチレン）で分ト■精製し、酢酸エヂ
ルーエタノールから再結晶して、１コ１色の目的物（月
水和物＞　２３０　ｍａｌを得た。 融点″　２２０〜２２２℃ 元素分析：　Ｃ２４Ｈ２＜Ｆ２　Ｎ÷０３　・月１−１
２０ＩＩｌ粋埴　Ｃ：　６２．Ｇｏ　、Ｉ」：　５．４
０　、Ｎ　：　１２．１７実測１直　Ｃ：　６２．６０
　、　ｌ−１＋　５．１０　、　Ｎ　：　１２．０７実
施例］６ １−シクロプロピル−ｂ、ｕ−シフルア１［１−’１　
、４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸・銀塩の合成 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−ンｊ−４．ソー７−（１−ピペラジニル）
　−３−キノリンカルボンＲ，２００１１ｔｌを水酸化
す１〜リウム２５　ｍ５Ｊを含む水溶液（１０ｍ）に溶
かし、硝酸銀１００　ｍｇ水溶液（５＃ｌｉりを加える
とただちに結晶が析出した。反応液を５℃で一夜放置後
、析出物を濾取して淡褐色の目的物（ど水和物）２２０
ｍｇを１７ｋ。 融点　１８０〜１８３℃（分解） 元素弁’ｒｌｉ：　Ｃ＋ｒ　Ｉ−１＋ｓ　Ｆ２　Ｎ３０
３　ＡＱ　・ＨＨ２０δ１紳１１ＩｉＣ：４２．２Ｂ　
、　Ｈ：　３．９６　、　Ｎ　：　８，７０実測１１ダ
ＸＣ：４２，３＆　、　ｌ−１：　３，６６　、　Ｎ　
：　８，６９実ＩＪ［Ｉｉ例１７ １−シフロブし］ピル−６，８〜ジフルオ［二＋−１．
４−ジヒドロ−１−（４−メチル−１−９ピペラジニル
）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・銀塩の合成
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル１−−ピペラジニル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸を用い′（、実／）Ｉ
ｆ４ｔ！１ｌ１１６と同様な方法で融点１８６へ、　１
８９”Ｃ（分６７）の目的物を１９だ。 実施例１８ １−シフロブ［１ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成１−シクロプ
ロピル−６，８−ジ−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（＋−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸・ｊ＝　Ｉｆｆｆｉ塩１３　、５４　Ｓｉおよ
び無水酢酸ナトリウム５．７６　（Ｊを８７９６ギ酸８
０　ｒｒβに加えてとかし、１００〜１２０℃で２詩間
攪拌した。 反応液を濃縮後、残渣に水５０−を加えてとかし、再び
濃縮乾固し乾燥した。ついで得られた残渣を水にとかし
て７０ｄまで濃縮し、５℃で一夜放置後、析出晶を濾取
し氷水、エタノールおよびエーテルで順次洗浄して十分
に乾燥し１〔。この結晶を１規定水酸化す１〜リウム水
溶液７０ｄに加熱溶解し、熱時酢酸で吐７〜８に調整し
て放冷後、析出物を濾取しエタノールおよびエーテルで
順次洗浄し、１００℃′ｒ−５時間減圧乾燥して無色ｉ
ｔ　Ｕ：品の目的物１１．７９　ｇを得た。 融点２２１〜２２２℃ 元素分析：　Ｃ＋ａ　１１１９　ＦＺ　Ｎ３０３ａ目Ｎ
ＩＱ　ＣＪ　’、５９．５０　、　Ｈ：　５．２７　、
　Ｎ　＝　１１．５６実測ｆｉ　Ｃ：５９．Ｃ）４　、
　Ｈ：　５，１９　、　’；’Ｊ　：　１１．６３試験
例１ 抗菌スペクトル 抗菌品１℃験ｔよ日本化学療法学会指定の方法に卑じて
実施された。その結果を表１に示す。 まｌこ１ｌｉａ床分離の１ｌｉｌｉ炎球ｔ’ｉ１６株に
対する感受性を表２に示づ。 表２　肺炎球菌（臨床分離株）に対する感受性試験例２ マウス全身感染症に対する効果 １群５匹のＩＯＲマウスを用い、腹腔内に大腸菌（Ｅ、
ｃｏｌｉ　〜ＩＬ　４７０７）を４，９Ｘ　１０６個／
マウス、緑膿菌（ｐ　、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ｌ　ｌ
　［）　１２１０）を３．５×１０５個／マウスまたは
黄色ブドウ球菌（Ｓ　、ａｕｒｅｕｓ　３　ｌｌ１ｉｔ
ｈ）を７Ｘｉ０５個マウス注入し、その１時間後に薬物
を７用硝（黄色ブドウ球菌の場合は５用ｌ）夫々−回経
口投与し、薬物用ｍと生存率のカーブから５０％の動物
が死を免れ治癒する用ｆｆｉ’（ＥＤｓｏ）をめた。 表３にその結果を示す。 木光明の実施例８化合物、実施例１１化合物実施例１５
化合物は、対照としＣ用いたシプロフロキシ台ナンに対
し、非１郭に優れた感染防禦効果を示した。 ０） ） 手続ネｉ’＄７正−輸発） 昭和６０年３月８日 １、事件の表示 昭和５８年　特許願　第２３２５６０号２、発明の名称 キノロンカルボン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名　称
　（１３９）杏林製薬株式会社 ４、代理人 住　所　東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１０１
　英　ビル３階 補正の内容 １．明細書簡１１頁１行目の末尾に続いて次の文を加入
する。 ［またＹが塩素である化合物、３−クロロ−２，４，５
〜トリフルオロニトロベンゼンは例えば３−クロロ−４
−フルオロアニリンより数工程で製造することができる
。」 ２６同第１０頁１１行目以下の化学反応式を下記３、同
第１１頁１行目と２行目の化学反応式を下記の如く訂正
。 「 ４、明細書第２４頁下から３行目において、「とかし、
」と「１００〜１２０℃」の間に次の文を加入する。 ［３７％ホルマリン６．０ａ＋！を加えて」５、明細書
箱２５頁１２行目と１３行目の間に次の文（実施例１９
〜２４）を加入する。 ［実施例１９．８−クロル−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルの合成 公知化合物３−クロル−４−フルオロアニリン１００ｇ
に無水酢酸２００ｄをゆっくりと加え、そのまま３０分
間放置した。反応液を氷水１Ｊ２中に注いで析出物を濾
取し、水−エタノールから再結晶して融点１１８−１１
９℃のＮ−（３−クロル−４−フルオロフェニル）アセ
タミド１１９．８ｇを得た。 ＩＩＩ硫酸５４０ｄにＮ−（３−クロ／１ｚ−４−フル
オロフェニル）アセタミド１８０ｙを加えて塩−氷浴中
で攪拌しながら、濃硝酸（ＳＥｌ、Ｇ　ｒ、１．４２）
　５００　＃ｌｌ！を５−１０℃１時間で滴下した。同
温で２時間攪拌後、反応液を氷水中に注いで析出物を濾
取し、アセトニトリルから再結して融点１１４−１１５
℃のＮ−（３−クロル−４−フルオロ−６−ニトロフェ
ニル）アセタミド１９０ｇを得た。 濃ＩＪ！ｌｌｌ３００＃Ｉｉ！及びエタノール１（の混
合溶液中にＮ−（３−クロル−４−フルオロ−６−ニト
ロフェニル）アセタミド１８８ｇを加えて２．５時間還
流した。冷接、反応液に氷水２（を加えて析出晶を濾取
、水洗、風乾して融点１３５〜１４５℃の３−クロル−
４＝フルオロ−６−ニトロアニリン１４９ｇを得た。 酢酸１．５（に３−クロル−４−フルオロ−６−ニトロ
アニリン１４７ｇを加えてとかし、攪拌しながら、塩素
ガスを１８−２０℃で２時間吹込んだ。反応液を氷水２
（中に庄いて析出晶を濾取、水洗し、エタノールから再
結晶して融点１５５〜１５６℃の２．３−ジクロルー４
−フルオロ−６−ニトロアニリン１４６ｇを得た。 無水アセトニトリル８００ｄに無水塩化第二銅１０８．
．５ｇ及び亜硝酸【−ブチル９９，６ｇを加えて攪拌し
ながら、２．３−ジクロル−４−フルオロ−６−ニトロ
アニリン１４５ｇを６０〜６２℃で少量ずつ３０分間で
添加した。 反応液を６０〜６５℃で３０分間撹拌後、濃塩酸７００
−及び氷水１．４．ｅの混合溶液中に注いでベンゼンで
抽出し、有機層を希塩酸及び水で順次洗って無水芒硝で
乾燥し、濃縮残漬を蒸留により精製して沸点１３６〜１
４３℃／　２５　ｍｍ　ＨＱの２．３．４−トリクロル
−５−フルオロニトロベンゼン１２５．９ｇを得た。 フッ化カリウム６４．９ｇを含む無水ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）２３０１＋１１２懸濁液に２．３．４
−トリクロル−５−フルオロニトロベンゼン５４．４Ｓ
Ｆを１４０℃で加え、同温で１０分間攪拌した。反応液
を氷水７００ｄ中に注ぎ、石油エーテルで抽出して有機
層を水、炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗い、無水芒
硝で乾燥後、濃縮して得られる残漬を蒸留により精製し
て沸点９５〜１０８℃／３０ＭＨｇの３−クロル−２，
４，５−トリフルオロニトロベンゼン９．７ｇを得た。 シクロプロピルアミン２．８ｇ及び１〜リエチルアミン
５．１ｇを無水トルエン２０ｄにとかし、３−クロル−
２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン９．７ｇを含
む無水トルエン３０ｍの撹拌溶液に３〜５℃４０分間で
滴下した。同温で３時間撹拌後、反応液を氷水１５．０
−中に注いで塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗、無
水芒硝で乾燥して濃縮した。 得られた残漬をシリカゲルカラム（溶媒：　ｎ−ヘキサ
ン−塩化メチレン）により精製して橙赤色油状の３−ク
ロル−２−シクロプロピル−４，５−ジフルオロニトロ
ベンゼン４．４９を得た。 ３−クロル−２−シクロプロピル−４，５−ジフルオロ
ニトロベンゼン４．４ｇに無水酢酸１５−に加えて室温
で３０分間攪拌した。 反応液を氷水１０ＯＩＲＩｌ中に注ぎ、炭酸カリウム末
を加えて過剰の無水酢酸を分解して５℃で１２時間放置
後、析出物を濾取し酢酸エチル−〇−ヘキサンから再結
晶して融点９８〜９９．５℃のＮ−（２−クロル−３，
４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−シクロプ
ロピルアセタミド２．７ｇを得た。 Ｎ−（２−クロル−３，４−ジフルオロ−６−二１−口
フェニル）−Ｎ−シクロプロヒルアセタミド２．７ｇを
エタノール５０−にとかし、１０％パラジウム炭素０．
５ｇを加えて常圧水素気流中２〜３℃で４０分間撹拌し
た。 反応液を濾過して濃縮後、結晶性残漬を室温で１０時間
真空乾燥した。これを無水ジメチルボルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　１５１１＋１！にとかし、亜硝酸【−ブチル１，
７２　ｇの無水ＤＭＦ１０ｄ溶液に５０〜５２℃１３分
間で滴下した。 反応液を同温で５分間撹拌後、氷水中に注いでエーテル
で抽出し、有機層を水、希塩酸及び水で順次洗って無水
芒硝で乾燥し、濃縮して得られる残漬をシリカゲルカラ
ム（溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、
石油エーテルから再結晶して融点６０．５〜６１．５℃
のＮ−（２−クロル−３，４−ジフルオロフェニル）−
Ｎ−シクロプロピルアセタミド０．４４　！？を得た。 ２０％希塩酸７ｄにＮ−（２−クロル−３，４−ジフル
オロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセタミド０．４
４　ｇを加え、８０〜１００℃で６時間撹拌した。反応
液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱アル）
Ｊり性としてエーテルで抽出し、有機層を水洗、無水芒
硝で乾燥した。濃縮後、得られる残渣を分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル−エー
テル）により単離精製して橙色油状のＮ−シクロプロピ
ル−２−クロル−３，４−ジフルオロアニリン１００　
ｍｙ　を　得　Ｉこ　。 Ｎ−シクロプロピル−２−クロル−３，４−ジフルオロ
アニリン１００ＩＩＩｙにエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル１１０ＯＲを加え、生成するエタノールを除去す
る為窒素ガスを吹き込みながら１０．５時間、１００〜
１３５℃の油浴上で撹拌した。冷接、これにポリリン酸
１ｇを加えて１２５〜１３５℃の油浴上で３時間撹拌後
、反応液を氷水中に注いでクロロホルムで抽出した。有
機層を炭酸カリウム水溶液及び水で順次洗い、無水芒硝
で乾燥して濃縮し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（溶媒：エーテル）により単離精
製して無色針状晶の８−クロル−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチル１１＃ｌｙを得た。融点
１６０〜１６２．５℃ 実施例２０．１−シクロプロピル−８−クロルー６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−８−クロル−６，７−ジフルオＯ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル１１ａ＋ｙ及び無水ピペラジン１５＃ｙをＤ
ＭＳＯＯ，５ｍに加えて５０℃で４＠間撹拌した。反応
液にクロロホルムを加えて水洗し、無水芒硝で乾燥して
濃縮後、得られた残渣から分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（溶媒ニトリエチルアミン−アセトニトリ
ル−クロロホルム）により主生成物を単離した。これを
１規定水酸化ナトリウム水溶液０．１５　ｄに加え、７
５〜８０℃の水溶上で４５分間加熱した。冷接、反応液
を濾過し、濾液を酢酸で中和してから約０．１−まで濃
縮し、放置して析出する結晶を濾取し、冷水及びエーテ
ルで順次洗い乾燥して融点２３４〜２３６．５℃（分解
）の目的物１．５１Ｒｇを得た。 質量分析（ｒａ／ｅ　）　：３６７　（Ｍ＋２”　）、
３６５　（Ｍ＋　）、 ３２３（１００％）、 ２７９、２３８ 実施例２１．８−クロル−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ご
ベラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルの合成無
水ピペラジン０．３９　ｇのＤＭＳＯ溶液に８−クロル
−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドｏ−４−オキソー３−キノリンカルボン酸エチル
０．３０９を加えて５０〜６０℃で７５分間撹拌した。 冷接、反応液にクロロホルム１０ｄ及び炭酸カリウム水
溶液を加えて振どう後、クロロホルム層を分取し、水層
をさらにクロロボルム５−で３回抽出した。クロロボル
ム層を合し、そこから３％希塩酸５ＩＩｌ！で３回抽出
し、次いで希塩酸層にクロロホルム１５−を加え、水酸
化ナトリウム水溶液にてＩＩＨＩＯ〜１１としてすばや
く分液し、クロロホルム層を水洗し無水芒硝で乾燥接、
残渣にアセトン１０Ｉ１１を加えて析出品を濾取し、無
色針状晶の目的物０．０８９を得た。融点１８４〜１８
６℃実施例２２．８−クロル−１−シクロプロごルー６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸及びその塩
酸塩の合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸エチル７０■を１規定水酸化
ナトリウム水溶液１．５ｄに加え、８０〜８５℃の油浴
上で３０分間撹拌した。熱時反応液に活性炭を加えて濾
過し、濾液を酢酸で中和してから一夜５℃で放置後、析
出晶を濾取して無色プリズム品の目的物４２ａ！Ｊを得
た。融点２４４．５〜２４６．５℃（分解） また、上記母液にｒａ１！ｌ酸５滴を加えて析出晶を濾
取し、冷水及びエーテルで洗浄し゛Ｃ無色プリズム晶の
塩ｉ！！塩１３ＩｙＩを得た。 融点２６０℃（分解） 元素分析：　Ｃａｒ　Ｈｅｒ　Ｃ１ＦＮａ　Ｏａ　・Ｈ
ｚＯ計算値　Ｃ：　５３，２０　）−１：　４．９９　
Ｎ　：　１０．９５実測値　Ｃ：　５３，２９１−１　
：　４，７０　Ｎ　：　１０．８８元素分析：　Ｃａｒ
　Ｈｅｒ　Ｃｊ！　ＦＮ３０３　・１−１ｃ、ｅ計算値
　Ｃ：　５０．７６　Ｈ：　４．５１　Ｎ　：　１０，
４５実測値　Ｃ：　５０．６６　Ｈ：　４．５５　Ｎ　
：　１０．３７実施例２３．８−クロル−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−＜４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルの合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ０
−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチル０．３０　（ＪとＮ−メチルビペラジン０．
１９９とを実施例２１と同様に反応、後処理し、酢酸エ
チルから再結晶して淡褐色針状晶の目的物０．１２９を
得た。融点１９７〜１９８℃ 実施例２４．８−りＯルー１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及
びその塩酸塩の合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル１１０ｍ
ｇを実施例２２と同様に反応、後処理して淡褐色針状晶
の目的物２■を得た。融点３００℃以上、質量分析（ｍ
／ｅ　）：３８１　（Ｍ＋２＞、３７９　（Ｍ＋　、１
００％）、３３５．２９９゜また、無色針状晶のその塩
酸塩７９■を得た。融点２１８℃（分解） 元素分析＋　（、Ｉ８ＨｏｇＣ，ｅＦＮ３０３・ＨＣｊ
！・４１５Ｈｚ　Ｏ 計算値　Ｃ：　５０．２０　Ｈ：　５．０５　Ｎ　：　
９．７６実測値　Ｃ：　５０．１３　Ｈ：　４．７５　
Ｎ　：　９．７９６、明Ｉ書第２６〜２７頁の表１を下
記の如く訂正する。[Yo chlorine,
Fluorine is also characterized in that it acts on a compound represented by a methylating agent and, if necessary, hydrolyzes the ester. (In the formula, R(, ester, Y represents a salt point, fluorine j; or methyl 1) Compounds represented by the formula 1), hydrates thereof, and methods for producing salts thereof. 3. Detailed description of the invention Invention 1 has the general formula (wherein R is Hydrogen, methyl, 1]-21-benzyl J
, f: L l aminopencil, Y is manuscript, fluorine (y) represents methyl '!l'>'c represents a novel -
This invention relates to noroncarboxylic acid derivatives, their salts, their production methods, and their uses as antibacterial agents. The compound of the present invention was newly synthesized by the present inventors,
Kino0nnoj Lebon MJ, sushi test shooting by prior art
Its antibacterial activity is widespread, including Dollar X Yangt/L and Yin 11 bacteria, and it exhibits 11 (Chuan 54-c 9) J Song, with good absorption in animals. It was discovered that the characteristics were different, leading to the present invention. Next, a method for forming a horn of the compound of the present invention will be explained. (In the formula, X represents halogen, R'+, r7i', 3- or lower alkyl, R represents hydrogen, methyl, 11-21-benzyl, or 1)-aminobenzyl, and Y is as defined above. (same) Of course, the compound i''i represented by the formula [IF] is J
(By avoiding the reaction of the compound represented by [I[1], the compound of the present invention represented by the formula [I]-c- is synthesized. However, a compound of the formula [nl] where R is p-21-[1hensyl) In the case of 1=, the compound [1 group] shown in Table 4' can be converted to an amino group by the formula [I In this case, the compound of the present invention can be obtained by hydrolyzing the reaction product with the compound represented by formula [1[1] according to a conventional method and converting one sprue into carbonic acid. Compounds of formula CI) where rR is p-aminobenzyl are compounds of formula (I) where R is hydrogen or its Nisder (IV) (wherein RI represents hydrogen, methyl, p-nitrobenzyl or II-aminobenzyl). ) and p-21-benzyl halide, a compound of formula (I) in which R is 11-21 helobenzyl or its nis-glue, the nitro group is reduced to an amino group as above, and the essential Then, hydrolyze the ester? It can also be synthesized by In addition, the compound of formula [1] in which R is methyl can be obtained by adding a methylating agent to the compound of formula (IV). , it can also be synthesized by hydrolyzing an ester. The reaction between the compound represented by the formula [I[] and the compound represented by
It is carried out in the presence of polar solvents such as F>, dimeryl sulfate (D, MSO), hexamethylphosporizamide, pyridine, viroline. Reaction frequency is from room temperature
200°C, preferably selected within the range of 60 to 160°C.More precisely, the compound represented by the formula "II" and the compound of the formula [I[1] In 2 to 1018 volumes of the above solvent, 60 to 1
20"C for 1 to several hours. Further, the reduction of a compound in which R is p-nitrobenzyl to a compound in which R is 1)-aminopencyl is carried out under a catalyst such as palladium charcoal or platinum. , contact with 32 elements in a hydrogen stream or metals such as iron, tin, zinc, or metals!
; It can be carried out by a commonly known method such as metallurgy using insects. In addition, the reaction between the compound of formula 1 [1v] and p-21~(]benzyl halide, such as chloride, blow, and p-21-, can be carried out using IBH1!, such as triedyl j', in a suitable solvent.
The reaction can be carried out at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used (8) in the presence of minerals, potassium carbonate, etc. Furthermore, Iζ, methylation of compounds of formula (IV) (e.g. -3-methyl, central methyl, dimel l1jt n'j
Alternatively, use a commonly used methylating agent such as formalin or a methylating agent.
If desired, the compound represented by the formula [di] in 11 can be converted into its salt according to the method. t+bt acid, phosphoric acid, etc.
Salt of organic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, right 1 of Nishi 1 acid tank
Which acid 122 or carbon II? Sodium J-Chang, Potassium salt, Magnesium salt, Calcium JO,
Examples include aluminum laminate, cerium salt, chromium 1+Δ, :pal 1 salt, copper salt, iron salt, zinc salt, silver 1λ crystal, and nickel B. The compound represented by the general formula [■], which is the starting material of the present invention, is also a new compound, and can be synthesized, for example, by the following formula 1-. 2 becomes the starting compound
, 3,4,5-tetranor A lobenzene is known, and can be produced, for example, by converting 1.2,3°4-deraful A lobenzene into 21,1'. Monkey (T
eLllallOLIl'oll, 23.4719
゜196 phi 1-). [ Compound Jj of the present invention represented by general formula [I], its hydrate, and its salt exhibit excellent antibacterial properties against Gram-negative bacteria and Durham-positive bacteria. V. When used as a mulberry product, good absorption is desired. For this reason, the absorbability has been increased by introducing a ``1 group'' into the 8th position. Depending on the route, conventional pharmaceutically well-known forms, tablets,
Applicable to capsules, powders, soft drinks, injections, 111N dots, herbal medicines, etc. Next, the V-soaking method for the compound of the present invention and its anti-F:i properties will be explained in detail with examples. Example 1 2-Schiff[1propylamino-++,4+5'
Synthesis of 2,3,4,5-atrafluΔ[21-toD/
\Toluene 5#Ii of 2 mβ of cyclopropylamine in 20 ml of 1-toluene of 3.1 J of '61! 1 solution
The mixture was added at a temperature below 0°C and stirred for 1 hour. The 4Ia layer was separated without adding Bengin 507 and ice water 20#112 to the reaction solution, and after washing, drying anhydrous sodium sulfate, and concentrating under reduced pressure, the residue was purified using a Noratsushico column to obtain the desired product 2, ', +
5gj3J:bi11-cyclopropylamino-21J
+ J-l-Riful A Loji 1-L1 Henjin was isolated. Example 2 2-(N-cyclop1]biru)aledamide 3°4.
5-1 - Synthesis of cyclopropylamino compound of lifluoronitrobenzene (Example 1) 0.9!1 10 Il of acetic anhydride
When two drops of sulfuric acid are added to the solution, heat is generated and the orange color of the solution instantly disappears. After 5 minutes, the reaction solution is poured into ice-potassium carbonate aqueous solution and extracted with ether. The 1-chill layer was washed with dilute IAf 6M and water, and the solvent was distilled off after drying.
08 Obtain q. Light color prism product, melting point 91-92"C. Elemental analysis: Cu t-1s l"3 N203iil
Gentleman (lrl C: 48, 19, 1": 3, 31. N
: 10,21 fruit, (111111C: 48.53
, l-1: 3. ．． 30. N: 10.31 Example; 3 2-(N-Schiff "Jp[" building)aledamide-3°4
,! ii ~ Synthesis of acetyl form of Riful A loaniline (Example 2>o, ag is 1-tanol 407 j3J-'O
' ) It The total volume of iIL of 20 mQ of acid was solved and 10% P d '(',, 200 my was added and hydrogenation was carried out at normal pressure for 50 minutes). After filtering the reaction solution, reduce the volume by 1 clot and remove the residue.++ n Form 1001II
L FB'AY LjJ charcoal saw 'J water fJ liquid, water ('M+'i Next wash 1,111-dry with sulfur salt and distill off the solvent, i'=? l)] 11 to L Crystallized from tanol C purpose 1 0, ', 1',) 4 X7
tl. Pale brown brism crystals, melting point 171 to 173
℃1° elemental analysis: C1l t-In F3 N2O3 calculation C: 54,10; l・l: 4.54. N
: 14.47 Actual value C: 54.26, H:
4.57. N: 11. :i. Example 4 N-(2,3,4-triful A-R), -N
-Synthesis of cyclopropylacetamide 72921 units (Example 3)
10 mQ of reformamide (DMF), 0.9 mq of amyl nitrite distilled into a nail i, anhydrous DMF 5
Dropped into the mQ solution at 60-65°C for 20 minutes. Add cold water, add 150 tres of water, wash sequentially with water, dilute hydrochloric acid and water for a few days. Ichinoratsushi column of blue (
2: J+'l-"\Kirin: lit acid 1 del)" was reacted with 1h to obtain the target 4'I+0.95gG. n-
When recrystallized from Hekilin, colorless iI-like fi': i product,
The melting point is 99-100°C. Elemental analysis: Co Ll+or: Nz 0IiI calculated value C: 57. GA, N: 4.40. N:
6.11 Actual measurement 1aC: 57.85, l-l:
4.32. i'J: (i, N Example 5 N-Schiff 1 Koshi UJ Building-2, 3, 41-Reflua D
Synthesis of aniline 1 - Amide rest (Example 4) 950I++y 1
0% caustic sorter solution 30mQ I+) J:bi]-tanol 101nQ 1+V + 80...90°C
So 411. ! Stirred for 7 hours. Extracted with cold kneading, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and condensed, resulting in a pale oily target product of 0.6
39 ('7k. Example 6 DiLdel N,-Schiff1]p[2]pil-N-<2,3
゜4-triflu A lov'-nyl) aminomethylene mash]
Synthesis to Ne 1 71 Niline body (Example 5) Mix 0.69 g and 1-toxymethylene ζ [ln diethyl + and 4 g to 1! +O□"160'C(1,,'+ II: f l
! D Its J'F Shita. After 50 years of cold, Fludge-1
A column (11-hexane-ethyl acetate) produced the target product as a colorless oil (lJ6≦1, 111k. Synthesis of -1'l-1,4-dihydre 11-4-/1xoquinoline-3-carboxylene 1 - Maloney 1 integrated (Example 6) 554In! j to 4U of polyphosphoric acid, 12(i=130”C-(111
) was stirred for IX2. Cold welding, add ice water, extract chloroborum, dry mirabilite, evaporate, and purify the residue in a flash column (1:3, ethyl acetate: methylene chloride). Recrystallized from 1.2l-lyl to obtain 2j1 (color 11-like object 236rn
:I celebrated l. Melting point 175-'17G" Q element 4; min (1
1: Cus 1112 F3 NO3 Crying Hani C:
57.88. H: 3.89. N: 4,50 Actual value C: 57.68. El: 3.74. N
: 4.50 Example 8 1-cyclopropyl-0,8-diflu>1o-1,4-
Shijidraw 7-(4-methyl-1-bibe0noshell)-
Synthesis of carboxylate compound of 4-oxoquinoline-3-carvone nI2 (Example 7) 200 mg and 200 mg of N-methylpiperazine were added to dimethyl sulfoxide (DMS).
O)! In addition to sn & 90~100°Cc2 +1? Stir for a while. ) R cotton cylinder, residual pickle paste [IL1 Borm GOtrd
! Dissolve the chloroform layer in an aqueous potassium carbonate solution, wash with water, and dry anhydrous sodium sulfate. Moon: Wakimizu III -IZ-c111F+ tril
I hit II. Id (remove H, a, iH, -R/I etc. - (1' l-17t Δ correction C) barring. Remaining: ?j 'a'It'% Granoy (OI) 5-C1ε, 5.4% Ann Inia water:
Methanol 5: () 5 - □ 30 Nia 0) fractionated, and further silica gel tunorum (black) form ['l 1 1 1 form: methanol: 30 N 7 2) 7 water - 10 :10:3), and recrystallized from methanol to give colorless needle crystals.
g) -ノ. ), melting point 220-221''C0 element i)・
9 minutes iji: Cu81 (+9F2 N30361
ξn11 C: 59.50. II: 5.27
．． N: 11.56 actual measurement vessel C: 59.24.
II: 5.21. N: +4,47 fruit/#Example 9 1-Schiff IJ '71-1 Building-6,8-Sea True A
Synthesis of -Ul-7-(L-Viverasyl)-11-4xoni-1-noline-3-carboxylic acid Calxylene-1-141 (Real/11!!Example 7) 3
0nrg t3 J: Processing of Uvivesicin 4Q mg into L) MSOlmff Stirred at 90-100°C for 1 hour. Thereafter, it was treated in the same manner as in Example 8 (]; and recrystallized from methanol to obtain a button-shaped object (3 mg).
It's 17. Melting point: 270°C ~ (decomposition). Principal amount (1j: CIF 11+r Fz N20B
911'n 11fJ C: 58,45. l-l
: 4.91. N: 12.03 Actual law I'i
C: 58.37. l-1: 4,80. N:
+2.20 Example 10 1-SikuI'lp['biru-6,8-diflu JII-
1,/1-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-
71 Synthesis of xo-1-purine-3-carboxylic acid piperazine i, +37 sulfo-4-silyl 1-15
mf! 8f of carboxylate in solution (Example 7) 0.8
29 was added and stirred at 60'C for 2 hours. After cold welding, 200 liters of chlorovolum was added to the reaction solution, washed with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with 1% hydrochloric acid, and the extract was diluted with PI-110-44 with an aqueous sodium hydroxide solution and quickly extracted with chloroform. . Wash a little bit of J-hol 11 with water, anhydrous sodium sulfate (after drying, concentrate until crystals begin to precipitate, add hot acetate, cool, collect the precipitated product by filtration, and obtain a colorless 11-like product) 0.87 g to 111 points...J point
211-212℃ element Xj>41'+: Cf9 1-
121 F2 N3 03:1 Arithmetic 11&C:Go, 4
7, H: 5. G1, N: 11.13 Actual value C: 60.50, H: 5.50, N
: IL14 Example 11 Synthesis of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl compound (Example 10) 0.87i7 to 1N
In addition to 20mQ of sodium hydroxide aqueous solution, 100°G"
CI poetry was stirred. Cold welding, the reaction solution was neutralized with acetic acid C and Jl
i Filter the output and re-dilute from methanol to 11,+4 Ll.
(Jp, l, (Qa1.J,7” A!% O[
1% 4% hydrate, 0.60 tons I+:j+'71. Melting point 270-270.5'C (decomposition) Original component 41i:
C+r I-1+r F2 N303 ・MHz 0r
it U) lfj C:57.71, I-1:
4.99. N: 11.88 actual measurement fla C: 57.8
5, H: 4.92, N: N, 88 Example 12 1-Schiff [propyl-6,8-difluoro-1,4-
Synthesis of dihydro n -4-:4:lso~7-(1-vinyl\resinyl), -3-gynolinecarboxylic acid 1zl salt 1-cyclopropyl-6,8-diflu4 a- 1, 4
-dihydro-4-'Axo7~(1-piperazinyl)
=3-quinolinecarboxylic acid 1.09'd* J2. i
Wj 20m! After refrigeration and concentration, the residue was recrystallized from methanol (1: i, io.
I got g. Melting point: 300°C (min.) Y) Elemental content: A/F
: C++ +-117F2 N! Os ・l-I
Cf value C: 52°93, l-f: 4.
TO, N: 10.89 Actual value C: 52,97
, H: 4. GG, N: 10,90 Example 1
3 1-Shiflov 1] pill-6,8-dinol/1゛ro 1.
4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4-'; Synthesis of A-1-so-3-quinolinecarboxylic acid/l-fukuic acid 1-sifurob [I-bil-G, 8-cyfuro-1' [1-
1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-4-norinnoJrubonp H
7m and q were treated in the same manner as in Example 12, and sequentially recrystallized from water and methanol to form a fluorine. ! (Color 11 object of the item (
monohydrate) 12318 g (q. Melting point 266℃ (
B2 solution) Elemental analysis: Cm l-1+a Fz N30
B ・l-lCf ・l-120 total "C?1ifi C
:51.74, l-1:5. '30, N: 10
．． 0G actual measurement 1ifi C: 52.03, ti:
5.20, N: 10.20 Example 14 1-Siflov[1vir-6,8-difluoro-1,4-
Dijito D-7” (4-(Il-21-lobenzyl)
Synthesis of -1-piperazinyl)-4,-oxo-3-=1-nolinecarboxylic acid 1-sifurob[-1vir-6,8-cifurob 1[]-]
1.4-Dihydro1]-4-oxy-7(1-piperazinyl)-3-21-nolino J Rubon 5p, 900 N
3 was dissolved in 20 m dimethylformamide ([)lvlF) and j)-nitrobenzyl 7 II ? 84
0.4 d of 1-lyethyleneamine was added to 0 m9 Jj, and the mixture was stirred at 80 to 90°C for 10 hours. Reaction: I
After concentrating 1, water was added to the residue and the precipitate was collected by filtration, D)
Recrystallize from N4F-ethanol to obtain 845 myl of brown crystal target product (Z water [1 substance) (9%). Melting point: 195, 197°C Elemental analysis: C24N22 F2 N40: ・j41
40 calculation direct C: 58.77, H: 4.6G
, N: IL42 real 1ltNij7 C:58,83
, l-1: 4.48, N: N, 35 Example 15 714-(1)-aminobenzyl)-1-piperazinyl) to 1-1-cyfrobropyru-6-diflu, 40-1.
4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarvone R)
Synthesis of 1-cyclopropyl-6,8-dinormelo-1,4-dihydro-7-(4-(++-+--lobenzyl)-1-
800m! 7 in 20 mQ of glacial acetic acid
lf”?shi, 10?6 lid/ CI SOIII
gt IJII knee' (very wet IQ li' L <
'; Gara water string gas 200mf! /! , absorbed. After filtration of the reaction solution 4, ice water was added to the filtrate, neutralized with sodium hydroxide (aqueous solution), extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate C, and concentrated. Residual) Blue was transferred to a silica gel column (1:3,
It was purified by fractionation with methanol (methylene chloride) and recrystallized from edyl acetate-ethanol to obtain the desired product (moon hydrate > 230 mal). Melting point: 220-222°C Elemental analysis: C24H2<F2 N÷03 ・Month 1-1
20IIl Suishoku C: 62. Go, I”: 5.4
0, N: 12.17 Actual 1st shift C: 62.60
, l-1+ 5.10, N: 12.07 Example] 6 1-cyclopropyl-b, u-cyflua 1[1-'1
, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid silver salt synthesis 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-one j-4 ．． So7-(1-piperazinyl)
-3-Quinolinecarvone R, 20011 tl was dissolved in an aqueous solution (10 m) containing 25 m5J of hydrogen hydroxide, and 100 mg of silver nitrate aqueous solution (5 #1) was added, and crystals precipitated immediately. The reaction solution was heated at 5°C. After standing overnight, the precipitate was collected by filtration and the light brown target substance (hydrate) was 220
mg to 17k. Melting point 180-183℃ (decomposition) Elemental valve'rli: C+r I-1+s F2 N30
3 AQ ・HH20δ1Gen11IiC:42.2B
, H: 3.96, N: 8,70 Actual measurement 11 da XC: 42,3&, l-1: 3,66, N
: 8,69 Real IJ [Ii Example 17 1-Siflovized] Pill-6,8~Difluoro[2+-1.
Synthesis of 4-dihydro-1-(4-methyl-1-9piperazinyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid silver salt 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl1-piperazinyl)-4-
Using oxoquinoline-3-carboxylic acid'(, real/)I
f4t! Melting point 186 in the same manner as 1l116, 1
The target product of 89"C (min 67) is 19. Example 18 1-Siflov[1Pyr-6,8-difluoro-1,4-
Dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4
-Synthesis of oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1-cyclopropyl-6,8-di-fluoro-1,4-dihydro-4
-oxo-7-(+-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid j = Iffi salt 13,54 Si and anhydrous sodium acetate 5.76 (J = 8796 formic acid 8
The mixture was added to 0 rrβ and stirred at 100 to 120°C for 2 hours. After concentrating the reaction solution, 50% of water was added to the residue to dissolve it, and the mixture was again concentrated to dryness. Then, the obtained residue was dissolved in water and concentrated to 70 d, and after standing at 5°C overnight, the precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with ice water, ethanol, and ether, and thoroughly dried. The crystals were heated and dissolved in 70 d of a 1 N hydroxide aqueous solution, adjusted to a concentration of 7 to 8 with acetic acid when hot, and allowed to cool. The precipitate was collected by filtration, washed sequentially with ethanol and ether, and heated to 100 'r - Dry under reduced pressure for 5 hours to make it colorless.
tU: 11.79 g of the desired product was obtained. Melting point 221-222℃ Elemental analysis: C+a 1119 FZ N303a N
IQ CJ', 59.50, H: 5.27,
N = 11.56 actual fi C: 59. C) 4,
H: 5,19, ';'J: 11.63 Test Example 1 Antibacterial Spectrum Antibacterial Product 1°C test was carried out in accordance with the method specified by the Japanese Society of Chemotherapy. The results are shown in Table 1. Table 2 shows the susceptibility of the Maruko 1lia bed isolate to the 1lili Flame Ball t'i16 strain. Table 2 Example 2 of susceptibility test against pneumococci (clinical isolates) Effect on mouse systemic infection Using 5 IOR mice per group, Escherichia coli (E.
coli ~IL 4707) 4.9X 106 pieces/
Mouse, Pseudomonas aeruginosa (p, aeruginosa l l
[) 1210) 3.5 x 105/mouse or Staphylococcus aureus (S, aureus 3 ll1it)
h) was injected into mice, and 1 hour later, the drug was orally administered twice (in the case of Staphylococcus aureus, 5 doses), and from the curve of drug dose and survival rate, 50% of the animals He sought ffi' (EDso) to escape death and heal. Table 3 shows the results. Mokkomei Example 8 Compound, Example 11 Compound Example 15
The compound showed superior infection prevention effects compared to ciprofloxinan, which was used as a control. 0) ) Procedure Nei'$7 - Import) March 8, 1985 1, Display of case 1988 Patent Application No. 232560 2, Title of invention Quinolone carboxylic acid derivative 3, Person making amendment case Relationship with Patent Applicant Address 2-5 Kanda Surugadai, Chiyoda-ku, Tokyo Name (139) Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4, Agent Address 16-101 Kanda Kita Jimono-cho, Chiyoda-ku, Tokyo
English Contents of correction for the third floor of the building 1. Add the following sentence following the end of the first line on page 11 of the detailed letter. [Also compounds where Y is chlorine, 3-chloro-2,4,5
~Trifluoronitrobenzene is e.g. 3-chloro-4
- Can be produced from fluoroaniline in several steps. 26 The chemical reaction formula on page 10, line 11 and below has been corrected to 3 below, and the chemical reaction formula on page 11, lines 1 and 2 have been corrected as shown below. ``4. In the third line from the bottom of page 24 of the specification, ``combed,
” and “100-120°C” add the following sentence. [37% formalin 6.0a+! 5, and between lines 12 and 13 on page 25 of the specification box, the following sentence (Example 19
~24). [Example 19.8-chloro-1-cyclopropyl-6,
7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-
Synthesis of ethyl quinolinecarboxylate Known compound 3-chloro-4-fluoroaniline 100g
200 d of acetic anhydride was slowly added to the mixture, and the mixture was left to stand for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water 1J2, the precipitate was collected by filtration, and recrystallized from water-ethanol to give a melting point of 118-11.
119.8 g of N-(3-chloro-4-fluorophenyl)acetamide at 9°C was obtained. 180 y of N-(3-chloro/1z-4-fluorophenyl)acetamide was added to 540 d of III sulfuric acid, and while stirring in a salt-ice bath, concentrated nitric acid (SEl, G r, 1.42) was added.
500 #ll! was added dropwise at 5-10°C for 1 hour. After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water, the precipitate was collected by filtration, and the precipitate was reconstituted from acetonitrile, with a melting point of 114-115.
190 g of N-(3-chloro-4-fluoro-6-nitrophenyl)acetamide was obtained. Dark IJ! lll300#Ii! 188 g of N-(3-chloro-4-fluoro-6-nitrophenyl)acetamide was added to a mixed solution of ethanol 1 and ethanol 1, and the mixture was refluxed for 2.5 hours. The crystals were collected by filtration, washed with water, and air-dried to give 3-chloro-
149 g of 4=fluoro-6-nitroaniline was obtained. 147 g of 3-chloro-4-fluoro-6-nitroaniline was added to 1.5 g of acetic acid and dissolved, and while stirring, chlorine gas was blown in at 18-20°C for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water with 2
(The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from ethanol.
146 g of -fluoro-6-nitroaniline was obtained. 800 d of anhydrous acetonitrile and 108 d of anhydrous cupric chloride.
．． 5 g and 99.6 g of [-butyl nitrite] were added, and while stirring, 145 g of 2,3-dichloro-4-fluoro-6-nitroaniline was added little by little over 30 minutes at 60 to 62°C. After stirring the reaction solution at 60-65°C for 30 minutes, concentrated hydrochloric acid
- and ice water 1.4. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the concentrated residue was purified by distillation to obtain a solution with a boiling point of 136-1.
125.9 g of 2.3.4-trichloro-5-fluoronitrobenzene at 43° C./25 mm HQ was obtained. 2.3.4 in anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO) 2301+112 suspension containing 64.9 g of potassium fluoride.
-Trichloro-5-fluoronitrobenzene 54.4S
F was added at 140°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction solution was poured into 700 d of ice water, extracted with petroleum ether, and the organic layer was sequentially washed with water, an aqueous potassium carbonate solution, and water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the resulting residue was purified by distillation to a boiling point of 95. 3-chloro-2 at ~108°C/30MHg,
9.7 g of 4,5-trifluoronitrobenzene was obtained. 2.8 g of cyclopropylamine and 5.1 g of 1-ethylamine were dissolved in 20 d of anhydrous toluene, and 3-chloro-
The mixture was added dropwise to a stirred solution of 30 ml of anhydrous toluene containing 9.7 g of 2,4,5-trifluoronitrobenzene over 40 minutes at 3 to 5°C. After stirring at the same temperature for 3 hours, dilute the reaction solution with ice water at 15.0 g.
The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The resulting residue was purified by a silica gel column (solvent: n-hexane-methylene chloride) to obtain 4.49 g of 3-chloro-2-cyclopropyl-4,5-difluoronitrobenzene as an orange-red oil. 4.4 g of 3-chloro-2-cyclopropyl-4,5-difluoronitrobenzene was added to 15-acetic anhydride and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into 100 IRIl of ice water, potassium carbonate powder was added to decompose excess acetic anhydride, and after standing at 5°C for 12 hours, the precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate-〇-hexane to give a solution with a melting point of 98. N-(2-chloro-3,
2.7 g of 4-difluoro-6-nitrophenyl)-N-cyclopropylacetamide was obtained. 2.7 g of N-(2-chloro-3,4-difluoro-6-21-phenyl)-N-cycloprohylacetamide was dissolved in 50% ethanol, and 10% palladium on carbon was added.
5 g was added thereto, and the mixture was stirred for 40 minutes at 2 to 3° C. in a hydrogen stream at normal pressure. After the reaction solution was filtered and concentrated, the crystalline residue was vacuum dried at room temperature for 10 hours. This was converted into anhydrous dimethylborumamide (DM
F) 1511+1! Nitrite [-butyl 1,
It was added dropwise to 72 g of anhydrous DMF10d solution at 50-52°C for 13 minutes. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 minutes, it was poured into ice water and extracted with ether. The organic layer was washed with water, diluted hydrochloric acid, and water sequentially, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the resulting residue was passed through a silica gel column ( Solvent: n-hexane-ethyl acetate)
Recrystallized from petroleum ether, melting point 60.5-61.5℃
N-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)-
N-cyclopropylacetamide 0.44! ? I got it. 0.4 d of N-(2-chloro-3,4-difluorophenyl)-N-cyclopropylacetamide in 7 d of 20% diluted hydrochloric acid
4 g was added and stirred at 80 to 100°C for 6 hours. Pour the reaction solution into ice water and dilute with aqueous sodium hydroxide solution)
After extraction with ether, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, the resulting residue was isolated and purified by preparative silica gel thin layer chromatography (solvent: petroleum ether-ether) to obtain orange oily N-cyclopropyl-2-chloro-3,4-difluoroaniline 100
I want to get my. Add 110OR of diethyl ethoxymethylenemalonate to 100IIIy of N-cyclopropyl-2-chloro-3,4-difluoroaniline, and heat for 10.5 hours while blowing nitrogen gas to remove the generated ethanol.
Stir on a 135°C oil bath. After cold welding, 1 g of polyphosphoric acid was added thereto, and the mixture was stirred for 3 hours on an oil bath at 125 to 135° C., and then the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with an aqueous potassium carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The resulting residue was isolated and purified by preparative silica gel thin layer chromatography (solvent: ether) to obtain colorless needle crystals. 8-chloro-1-cyclopropyl-
6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-
Ethyl 3-quinolinecarboxylate 11#ly was obtained. Melting point 160-162.5°C Example 20. Synthesis of 1-cyclopropyl-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid 1- cyclopropyl-8-chloro-6,7-difluoro
-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 11a+y and anhydrous piperazine 15#y
The mixture was added to 5 m of MSOO and stirred at 50°C for 4 hours. Chloroform was added to the reaction solution, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the main product was isolated from the resulting residue by preparative silica gel thin layer chromatography (solvent nitriethylamine-acetonitrile-chloroform). Add this to 0.15 d of 1N sodium hydroxide aqueous solution,
Heating was carried out for 45 minutes over an aqueous solution at 5-80°C. After cold contact, the reaction solution was filtered, the filtrate was neutralized with acetic acid, and then concentrated to about 0.1 -.The crystals that precipitated on standing were collected by filtration, washed successively with cold water and ether, and dried to obtain a solution with a melting point of 234~ 1.51Rg of the target product was obtained at 236.5°C (decomposition). Mass spectrometry (ra/e): 367 (M+2”),
365 (M+), 323 (100%), 279, 238 Example 21.8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-goberazinyl)- Synthesis of ethyl 3-quinolinecarboxylate 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4- was dissolved in 0.39 g of anhydrous piperazine in DMSO.
0.309 g of ethyl dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate was added and stirred at 50 to 60°C for 75 minutes. After cold welding, 10 d of chloroform and an aqueous potassium carbonate solution were added to the reaction mixture and shaken, the chloroform layer was separated, and the aqueous layer was further extracted three times with 5-chloroborum. Combine the chloroborum layers and add 3% dilute hydrochloric acid 5IIl! Then, chloroform 15- was added to the diluted hydrochloric acid layer, and the layers were quickly separated into IIHIO-11 with an aqueous sodium hydroxide solution.The chloroform layer was washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate.
Acetone 10I11 was added to the residue and the precipitate was collected by filtration to obtain 0.089 of the desired product in the form of colorless needle-like crystals. Melting point 184-18
6°C Example 22.8-Chlor-1-cycloprogolu 6
-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1
Synthesis of -piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid and its hydrochloride 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,
4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)
70 μ of ethyl -3-quinolinecarboxylate was added to 1.5 d of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred for 30 minutes on an oil bath at 80 to 85°C. Activated carbon was added to the hot reaction solution and filtered, the filtrate was neutralized with acetic acid and left overnight at 5°C, the precipitated crystals were collected by filtration and the desired product 42a was obtained as a colorless prism product! I got J. Melting point: 244.5-246.5°C (decomposition) In addition, the above mother liquor has ra1! Add 5 drops of acid, collect the precipitated crystals by filtration, wash with cold water and ether, and prepare the salt of colorless prism crystals. ! Salt 13IyI was obtained. Melting point 260℃ (decomposition) Elemental analysis: Car Her C1FNa Oa ・H
zO calculation value C: 53,20)-1: 4.99
N: 10.95 actual value C: 53,291-1
: 4,70 N : 10.88 Elemental analysis: Car
Her Cj! FN303 ・1-1c, e Calculated value C: 50.76 H: 4.51 N: 10,
45 Actual value C: 50.66 H: 4.55 N
: 10.37 Example 23.8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-<4-
Synthesis of ethyl methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro0
-1.4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 0.30 (J and N-methylbiperazine 0.30)
199 was reacted and post-treated in the same manner as in Example 21, and recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired product 0.129 in the form of pale brown needle crystals. Melting point: 197-198°C Example 24.8-O-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and synthesis of its hydrochloride 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,
4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)
-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 110m
g was reacted and post-treated in the same manner as in Example 22 to obtain the desired product 2■ in the form of light brown needle-like crystals. Melting point: 300°C or higher, mass spectrometry (m
/e): 381 (M+2>, 379 (M+, 1
00%), 335.299° 79° of its hydrochloride salt in the form of colorless needles was also obtained. Melting point 218℃ (decomposition) Elemental analysis + (, I8HogC, eFN303・HCj
!・415Hz O Calculated value C: 50.20 H: 5.05 N:
9.76 Actual value C: 50.13 H: 4.75
N: 9.796, Table 1 on pages 26-27 of Book I is corrected as follows.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒは水素、メチルまたはｐ−アミノペンデルを
、Ｙは塩素、弗素またはメチルを示す）で表わされる化
合物およびその水和物並びにその塩。[Claims] 1. Compounds represented by the general formula (wherein R represents hydrogen, methyl or p-aminopendel, and Y represents chlorine, fluorine or methyl), hydrates thereof, and salts thereof.