KR870001004B1 - Process for preparing quinolone carboxylic acids - Google Patents

Abstract

The title compds. (I; A=C1-6 alkylene or =C=CH-; R'=C1-6 alkyoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, COOH, opt. substd. carbamoyl, CN, dialkoxyphosphonyl or C1-4 alkylsulphonyl; R2=H, C1-6 alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, opt. substd. carbamoyl, CN, Cl, acetyl, or phenyl; R3, R4, R5, R6=H or Me; X=halogen or nitro) useful as antibacterial agents active against Gram-positive and -negative bacteria, are prepd. by the hydrolysis of II in alkali or acid.

Description

퀴놀론 카복실산의 제조방법Process for preparing quinolone carboxylic acid

본 발명은 항균제로 유용한 신규의 다음 일반식(I)의 퀴놀론 카복실산 및 그의 약제학적으로 유용한산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 수화물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel method of preparing quinolone carboxylic acid of the general formula (I) and pharmaceutically useful acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and hydrates thereof which are useful as antibacterial agents.

상기식에서,In the above formula,

A는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 :

C=CH-라디칼을 나타내고 :A is a straight or branched chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms or:

Represents C = CH-radical:

R¹은 알킬부위에 탄소원자 1내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 임의로 치환된 카바모일, 시아노, 디알콕시 포스포닐, 또는 알킬부위에 탄소원자 1내지 4개를 함유하는 알킬 설포닐을 나타내며,R ¹ is an alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carboxyl, optionally substituted carbamoyl, cyano, dialkoxy phosphonyl containing 1 to 6 carbon atoms in the alkyl site, or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl site. Alkyl sulfonyl containing

R²는 수소, 알킬부위에 탄소원자 1내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 임의로 치환된 카바모일, 시아노, 염소, 아세틸, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 페닐을 나타내거나, R⁴및 R²가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 2-옥소-테트라하이드로 푸릴환을 형성할 수 있고 :R ² represents hydrogen, alkoxycarbonyl containing 1 to 6 carbon atoms in the alkyl site, benzyloxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, cyano, chlorine, acetyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or phenyl , R ⁴ and R ² together with the carbon atom to which they are attached may form a 2-oxo-tetrahydrofuryl ring:

R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 메틸, 에틸또는 n-또는 i-프로필을 나타내며 X는 수소, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 니트로를 나타낸다.R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ may be the same or different and represent hydrogen, methyl, ethyl or n- or i-propyl and X represents hydrogen, halogen (preferably fluorine or chlorine) or nitro.

본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 수화물은 그람-양성균 및 그람-음성균 모두에 대해서 우수한 항균 작용이 있는 것으로 밝혀졌다.According to the present invention, compounds of general formula (I) and their pharmaceutically useful acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and hydrates have been found to have excellent antimicrobial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는

C=CH-이고 R¹이 알킬부위에 탄소원자 1내지 5개를 함유하는 알콕시 카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 1또는 2개의 메틸 또는 에틸 라디칼에 의해 임의로 치환된 카바모일, 시아노, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고, R²가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시-카보닐, 카바모일, 시아노 염소, 아세틸, 탄소수 1또는 2의 알킬 또는 페닐이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소테트라하이드로푸릴환을 형성할 수 있으며 ; R³, R⁴, R⁵및 R⁶가 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; X가 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.Preferred compounds of formula (I) are those in which A is straight or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms or

Carbamoyl, cyano, optionally substituted by alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carboxyl, 1 or 2 methyl or ethyl radicals, wherein C = CH- and R ¹ contains from 1 to 5 carbon atoms in the alkyl site; Methylsulfonyl or ethylsulfonyl, R ² is hydrogen, alkoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, carbamoyl, cyanochlorine, acetyl, 1 or 2 carbon atoms containing 1 to 5 carbon atoms in the alkyl site Alkyl or phenyl, or R ¹ and R ² together with the carbon atom to which they are attached may form a 2-oxotetrahydrofuryl ring; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen, methyl or ethyl; X is hydrogen, fluorine, chlorine or nitro.

특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 탄소수 1내지 5의 직쇄 알킬렌 또는 > C=CH-이고 ;Particularly preferred compounds of general formula (I) are those in which A is straight-chain alkylene having 1 to 5 carbon atoms or> C = CH-;

R¹이 알킬 부위에 탄소원자 1내지 4개를 함유하는 알콕시 카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐이며, R²가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1내지 3개를 함유하는 알콕시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐이거나, R¹및 R²는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로-3-푸릴환을 형성할 수 있고 ; R³가 수소, 메틸 또는 에틸이며 ; R⁴가 수소이고 ; R⁵가 수소 또는 메틸이며 ; R⁶가 수소이고 ; X가 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.R ¹ is alkoxy carbonyl, benzyloxycarbonyl, carboxyl, carbamoyl, cyano or methylsulfonyl containing 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, and R ² is hydrogen or 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety. Alkoxycarbonyl, cyano, chlorine, acetyl or phenyl containing a dog, or R ¹ and R ² together with the carbon atom to which they are attached may form a 2-oxo-tetrahydro-3-furyl ring; R ³ is hydrogen, methyl or ethyl; R ⁴ is hydrogen; R ⁵ is hydrogen or methyl; R ⁶ is hydrogen; X is hydrogen, fluorine, chlorine or nitro.

또한 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(방법 A).Furthermore, the compound of general formula (I) which concerns on this invention can be manufactured by making the compound of general formula (II) react with the compound of general formula (III) (method A).

[상기식에서,[In the above formula,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X 및 A는 상기 정의한 의미와 같고, Y는 할로겐(바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드), CH₃O-SO₂-O, C₂H₅O-SO₂-O, 메톡시 또는 에톡시이다.]R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , X and A are as defined above, Y is halogen (preferably chlorine, bromine or iodine), CH ₃ O—SO ₂ —O , C ₂ H ₅ O-SO ₂ -O, methoxy or ethoxy.]

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있으며, 이 경우에는 A가 >CH-CH₂-인 일반식 (Ⅰ) 화합물, 즉 일반식(Ia)의 화합물이 수득된다. (방법 B).The compound of formula (I) according to the invention may also be prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (IV), in which case A is> CH-CH _2- I) A compound, i.e. a compound of general formula (Ia), is obtained. (Method B).

[상기식에서,[In the above formula,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 X는 상기 정의한 의미와 같다.]R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and X have the same meanings as defined above.]

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅴ)의 화합물을 알칼리성 또는 산성 조건하에서, 또는 R'가 벤질인 경우에는 가수소분해 조건하에서 처리하여 수득할 수도 있으며, 이 경우에는 R¹이 COOH인 일반식(Ⅰ)화합물, 즉 일반식(Ib)의 화합물이 수득된다(방법 C).The compounds of formula (I) according to the invention may also be obtained by treating the compounds of formula (V) under alkaline or acidic conditions or under hydrogenolysis conditions when R 'is benzyl, in which case A compound of formula (I), ie, a compound of formula (lb), is obtained in which R ¹ is COOH (method C).

[상기식에서,[In the above formula,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 X는 상기 정의한 의미와 같으며,R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and X have the same meaning as defined above,

R'는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 벤질이다.]R 'is alkyl or benzyl having 1 to 6 carbon atoms.]

놀라웁게도, 본 발명에 따르는 퀴놀론카복실산은 공지의 1-에틸-6-플루오로 -1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실 산 화합물(노르플록사신)보다 훨씬 더 강력한 항균 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명 물질은 본 분야에 있어서의 진보성을 나타낸다.Surprisingly, the quinolonecarboxylic acids according to the invention are known 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid compounds ( Norfloxacin) shows much stronger antimicrobial activity. Therefore, the material of the present invention shows progress in the field.

예를들어, 방법(A)에 따르는 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ)화합물의 반응에서 출발화합물로서 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실 산과 에틸브로모 아세테이트가 사용된 경우, 이때의 반응과정은 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다 :For example, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo- as starting compound in the reaction of the compound of formula (II) and compound of formula (III) according to method (A) When 7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid and ethyl bromo acetate are used, the reaction process can be represented by the following scheme:

예를들어 방법(B)에 따른 일반식(Ⅱ)화합물과 일반식(Ⅳ)화합물의 반응에서 출발물질로서 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산과 아크릴로니트릴이 사용된 경우, 이때의 반응 과정은 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다 :For example, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7 as a starting material in the reaction of a compound of formula (II) and a compound of formula (IV) according to method (B) When-(1-piperazinyl) -3-quinoline carboxylic acid and acrylonitrile are used, the reaction process can be represented by the following scheme:

예를들어, 방법(C)에 따른 일반식(Ⅴ)화합물의 가수분해 반응에서 출발화합물로서 1-사이클로 프로필-7-(4-에톡시카보닐메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산과 황산이 사용된 경우, 이때의 반응과정은 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다.For example, 1-cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl) -6-fluoro as starting compound in the hydrolysis reaction of the compound of formula (V) according to method (C) When Rho-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and sulfuric acid are used, the reaction process may be represented by the following reaction scheme.

본 발명의 공정에서 출발 화합물로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 피페라진 또는 피페라진 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.The compound of formula (II) used as a starting compound in the process of the present invention can be prepared by reacting a compound of formula (VI) with a piperazine or piperazine derivative of formula (VII).

[상기식에서,[In the above formula,

R², R³, R⁴, R⁵및 X는 상기 정의한 의미와 같다.]R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and X are as defined above.]

출발화합물인 일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는 공정은 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르산 트리 아미드, 설포란, 물, 알코올 또는 피리딘과 같은 희석제중, 20°내지 200℃, 바람직하게는 80°내지 180℃에서 수행된다. 상기의 공정을 수행하는데는 카복실산(Ⅵ) 1몰당 일반식(VII)의 화합물 1내지 15몰, 바람직하게는 1내지 6몰이 사용된다. 카복실산(VI)및 피페라진 유도체(Ⅶ)를 동몰량으로 사용한 경우에는 반응을 산-결합제, 예를들면 트리에틸 아민, 1, 4-디아자비사이클로 [2, 2, 2] 옥탄 또는 1, 8-디아자비사이클로 [5, 4, 0] 운데크-7-엔의 존재하에서 수행한다.The process for preparing the general formula (II) compound as a starting compound is carried out in a diluent such as dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolane, water, alcohol or pyridine, 20 ° to 200 ° C., preferably 80 ° To 180 ° C. To carry out the above process, 1 to 15 moles, preferably 1 to 6 moles of the compound of formula (VII) are used per mole of carboxylic acid (VI). When equimolar amounts of carboxylic acid (VI) and piperazine derivatives are used, the reaction is carried out with acid-binding agents such as triethyl amine, 1,4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane or 1, 8 The diazabicyclo [5, 4, 0] undec-7-ene.

이와같은 방법으로 제조될 수 있는 일반식(Ⅱ)의 출발물질로는 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(2, 5-디메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3, 5-디메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필 -6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-에틸-1-피페 라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디에틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2, 3, 5 -트리-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로 -1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(2, 3, 5, 6-테트라메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 및 6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산이 있다.Starting materials of the general formula (II) which can be prepared in this way include 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3 -Quinoline carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (2, 5-dimethyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3, 5-dimethyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7 -(3-ethyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3,5-diethyl-1 -Piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (2, 3, 5-tri-methyl-1-piperazinyl ) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopeptide Phil-6-Fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (2, 3, 5, 6-tetramethyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-1 , 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinoline carboxylic acid, 1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-6-nitro-4-oxo-7- (1- Piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid and 6-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid.

중간체로 사용된 구조식(Ⅵa)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실신(Ⅵ ; X=F)은 다음의 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :7-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylcin (VI; X = F) of the formula (VIa) used as an intermediate It can be prepared according to the scheme:

상기의 반응도식에 따르면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 알코올레이트의 존재하에 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)로 아실화(독일연방공화국 특허원 제3142856.8호)시켜 아실말로네이트(3)를 수득한다 [참조 : Organikum, 제 3판, 1964, 438페이지].According to the above reaction scheme, diethyl malonate (2) is acylated with 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride (1) in the presence of magnesium alcoholate (German Patent Application No. 3314856.8) To obtain acylmalonate (3) (Organikum, 3rd edition, 1964, p. 438).

수성 매질중에서 화합물(3)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산으로 부분적으로 가수분해 시키고, 탈카복실화시켜 에틸 아로일아세테이트(4)를 수득한 후, 이를 0-포름산 트리에틸 에스테르/아세트산 무수물을 사용하여 에틸 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)로 전환시킨다. 다음에 화합물(5)와 사이클로프로필아민을 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드, 알코올, 클로로포름, 사이클로헥산 또는 톨루엔중에서 약간의 발열 반응으로 반응시켜 목적하는 중간체(6)를 생성시킨다.Compound (3) was partially hydrolyzed with catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in aqueous medium and decarboxylated to yield ethyl aroyl acetate (4), which was then used with 0-formic acid triethyl ester / acetic anhydride. To ethyl 2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -3-ethoxy-acrylate (5). Compound 5 and cyclopropylamine are then reacted in a slightly exothermic reaction in a solvent such as methylene chloride, alcohol, chloroform, cyclohexane or toluene to give the desired intermediate (6).

화합물(6)에서 화합물(7)로의 폐환반응은 약 60°내지 280℃, 바람직하게는 80°내지 180℃에서 수행된다. 사용할 수 있는 희석제로는 디옥산, 디메틸 설폭사이드, N-메틸-피롤리돈, 설포란, 헥사메틸 포스포르산 트리아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸 포름아미드가 있다.The ring closure reaction from compound (6) to compound (7) is carried out at about 60 ° to 280 ° C, preferably 80 ° to 180 ° C. Diluents that can be used include dioxane, dimethyl sulfoxide, N-methyl-pyrrolidone, sulfolane, hexamethyl phosphoric acid triamide, preferably N, N-dimethyl formamide.

폐환 반응 단계에서 사용가능한 산 결합제는 칼륨 3급-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘브로마이드, 나트튬 메틸레이트, 수소화나트륨 및, 특히 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 산 결합제는 염기의 10몰%과량으로 사용하는 것이 유리할 수 있다.Acid binders usable in the ring closure reaction step are potassium tert-butanolate, butyl-lithium, lithium-phenyl, phenyl-magnesium bromide, nattium methylate, sodium hydride and, particularly preferably potassium carbonate or sodium carbonate. It may be advantageous to use acid binders in excess of 10 mole percent of the base.

최종단계로서, 염기성 또는 산성 조건하에 화합물(7)을 에스테르 가수분해시켜 구조식(Ⅵa)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.As a final step, the compound (7) is ester hydrolyzed under basic or acidic conditions to give 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3- of formula (VIa). Obtain quinolinecarboxylic acid.

중간체화합물(Ⅵa)을 제조하기 위한 합성 경로에서 출발물질로 사용된 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)및 상응하는 카복실산 뿐 아니라, 화합물(1)의 제조시 필요한 3-플루오로 4, 6-디클로로톨루엔(10)은 2, 4-디클로로 -5-메틸-아닐린(8)로부터 다음의 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :2-, 4-dichloro-5-fluoro-benzoyl chloride (1) and the corresponding carboxylic acid used as starting materials in the synthesis route for the preparation of the intermediate compound (VIa), as well as the 3- required for the preparation of the compound (1). Fluoro 4, 6-dichlorotoluene (10) can be prepared from 2, 4-dichloro-5-methyl-aniline (8) according to the following scheme:

상기의 반응도식에 따르면, 2, 4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)을 NaNO₂로 디아조화시킨 후, 생성된 디아조늄염을 디메틸아민을 사용하여 트리아젠(9)으로 전환시킨다.According to the above scheme, after diazotizing 2,4-dichloro-5-methyl-aniline (8) with NaNO ₂ , the resulting diazonium salt is converted to triazene (9) using dimethylamine.

다음에 트리아젠(9)을 과량의 무수 HF에 용해시킨다. 그러면 트리아젠은 2, 4-디클로로-5-메틸-디아조늄플루오라이드 및 디메틸아민으로 분해된다. 중간체를 분리시키지 않고 그 용액을 130내지 140℃에서 가열하므로써 N₂가 분해제거된 3-플루오로-4, 6-디클로로톨루엔(10)으로 분해시킨다(수율 : 이론치의 77%).Triazene (9) is then dissolved in excess of anhydrous HF. Triazene is then decomposed into 2, 4-dichloro-5-methyl-diazonium fluoride and dimethylamine. The solution is decomposed into 3-fluoro-4, 6-dichlorotoluene (10) from which N ₂ is decomposed by heating at 130 to 140 ° C. without separating the intermediate (yield: 77% of theory).

3-플루오로-4, 6-디클로로톨루엔(10)을 110내지 160℃에서 자외선 조사하에 염소화시켜 2, 4-디클로로-5-플루오로-1-트리클로로메틸벤젠(11)을 얻는다.3-Fluoro-4, 6-dichlorotoluene (10) is chlorinated under ultraviolet irradiation at 110 to 160 ° C. to give 2,4-dichloro-5-fluoro-1-trichloromethylbenzene (11).

다음에는, 95%황산으로 화합물(11)을 가수분해시켜 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조산(12)을 생성시키고, 이를 티오닐 클로라이드를 사용하여 카복실산 클로라이드(1)(비점 121°/20mbar ;

1.5722)로 전환시킨다.Next, compound (11) was hydrolyzed with 95% sulfuric acid to give 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoic acid (12), which was prepared by using thionyl chloride (carboxylic acid chloride (1) (boiling point 121 °). / 20 mbar;

1.5722).

중간체로 사용되는 다음의 퀴놀론카복실산을 유사한 방법으로 제조한다 :The following quinolonecarboxylic acids used as intermediates are prepared in a similar manner:

2, 4-디클로로벤조일 클로라이드로부터 구조식(Ⅵb)의 7-클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 : 308℃)을 제조한다[참조 : J. Chem. Soc. 83, 1213 (1903)].7-chloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (melting point: 308 ° C.) of formula (VIb) was prepared from 2,4-dichlorobenzoyl chloride. Chem. Soc. 83, 1213 (1903)].

2, 4, 5-트리클로로벤조일 클로라이드로부터 구조식(Ⅵc)의 6, 7-디클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 : 265℃)을 제조한다[참조 : Liebigs Ann, Chem. 152. 238(1869)].6,7-Dichloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (melting point: 265 ° C.) of formula (VIc) was prepared from 2, 4, 5-trichlorobenzoyl chloride. [Liebigs Ann, Chem. 152. 238 (1869).

2, 5-디클로로-5-니트로-벤조일 클로라이드로부터 구조식(Ⅵd)의 7-클로로 -1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 265내지 275℃, 분해)을 제조한다 [참조 : Liebigs Ann, Chem. 677, 8 (1964)].7-chloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of formula (VId) from 2, 5-dichloro-5-nitro-benzoyl chloride (melting point 265 to 275 ° C., decomposition). See Liebigs Ann, Chem. 677, 8 (1964).

본 발명에 따라 사용될 수 있는 일반식(Ⅲ)화합물은 이미 공지되어 있거나, 공지의 방법으로 수득할 수 있다. 일반식(Ⅲ) 화합물의 예로는 메틸브로모 아세테이트, 에틸 브로모 아세테이트, 메틸 2-클로로프로피오네이트, 벤질 3-요오도프로피오네이트, 에틸 4-브로모부티레이트, 벤질 6-요오도헥사노에이트벤질 α-브로모페닐아세테이트, 브로모아세트산, 클로로아세트아미드, N-메틸-클로로아세트아미드, N-펜틸클로로아세트아미드, 클로로아세토니트릴, 메틸 α-클로로아세토아세테이트, 에틸 α-브로모아세토아세테이트, 디에틸 브로모말로네이트, 에틸 브로모시아노아세테이트, 브로모 말론산 디아미드, 브로모말론산 디니트릴, 브로모 시아노 아세트아미드, 3-브로모-2-테트라하이드로푸라논, 디메틸 메톡시메틸렌말로네이트, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 , 메틸 메톡시메틸렌아세토아세테이트, 에톡시메틸렌-말론산 디니트릴 및 메틸 메톡시메틸렌-시아노 아세테이트가 있다.Formula (III) compounds which can be used according to the invention are already known or can be obtained by known methods. Examples of the general formula (III) compounds include methylbromo acetate, ethyl bromo acetate, methyl 2-chloropropionate, benzyl 3-iodopropionate, ethyl 4-bromobutyrate, benzyl 6-iodohexano Eight benzyl α-bromophenyl acetate, bromoacetic acid, chloroacetamide, N-methyl-chloroacetamide, N-pentylchloroacetamide, chloroacetonitrile, methyl α-chloroacetoacetate, ethyl α-bromoacetoacetate , Diethyl bromomalonate, ethyl bromocyanoacetate, bromo malonic acid diamide, bromomalonic acid dinitrile, bromo cyano acetamide, 3-bromo-2-tetrahydrofuranone, dimethyl methoxymethylene Malonate, diethyl ethoxymethylenemalonate, methyl methoxymethyleneacetoacetate, ethoxymethylene-malonic acid dinitrile and methyl methoxymethylene-sia There is acetate.

본 발명의 공정에 사용될 수 있는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 공지되어 있다. 일반식 (Ⅳ)의 화합물로는, 예를들면 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 벤질 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 2-클로로아크릴로니트릴, 메틸비닐설폰 및 디에틸 비닐포스포네이트가 있다.Compounds of formula (IV) which can be used in the process of the invention are known. As the compound of the general formula (IV), for example, methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, hexyl acrylate, benzyl acrylate, methyl methacrylate, acrylonitrile, 2-chloroacrylonitrile, methyl Vinylsulfone and diethyl vinylphosphonate.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 상술된 방법 A 및 B에 따라 수득할 수 있다.Compounds of formula (V) which can be used according to the invention can be obtained according to the methods A and B described above.

일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ)화합물의 반응(방법 A)은 바람직하게는 디메틸설폭사이드, N, N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 설포란, 디옥산, 피리딘과 같은 희석제 또는 이들 희석제의 혼합물중, 0℃내지 150℃, 바람직하게는 30°내지 110℃에서 수행된다.The reaction (method A) of the general formula (II) compound with the general formula (III) compound is preferably a diluent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, sulfolane, dioxane, pyridine or In a mixture of these diluents, it is carried out at 0 ° C to 150 ° C, preferably 30 ° to 110 ° C.

방법(A)의 반응은 상압하에서 뿐 아니라 승압하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 약 1내지 약 100바아(bar), 바람직하게는 1내지 10바아의 압력하에서 수행된다.The reaction of process (A) can be carried out under elevated pressure as well as under normal pressure. Generally, it is carried out under a pressure of about 1 to about 100 bar, preferably 1 to 10 bar.

모든 통상의 무기 및 유기 산 결합제를 산결합제로 사용할 수 있다. 무기 및 유기 산 결합제에는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 카보네이트, 피리딘 및 3급 아민(예 : 트리에틸아민)및 1, 4-디아자비사이클로 [2, 2, 2] 옥탄이 포함된다. 이 반응은 요오드화 칼륨을 가함으로써 용이해질 수 있다.All conventional inorganic and organic acid binders can be used as acid binders. Inorganic and organic acid binders preferably include alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, pyridine and tertiary amines such as triethylamine and 1,4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane. This reaction can be facilitated by adding potassium iodide.

본 발명에 따르는 방법(A)의 공정을 수행하는데는, 일반식(Ⅱ) 화합물의 몰당 일반식(Ⅲ) 화합물을 1내지 4몰, 바람직하게는 1내지 1.5몰 사용한다.In carrying out the process of method (A) according to the invention, 1 to 4 moles, preferably 1 to 1.5 moles, of the general formula (III) compound per mole of the compound of the general formula (II) are used.

일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅳ)화합물의 반응 (방법 B)은 바람직하게는 디옥산, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 글리콜 모노메틸에테르와 같은 희석제 또는 이들 희석제의 혼합물 중에서 수행한다.The reaction of the general formula (II) compound with the general formula (IV) compound (method B) is preferably dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or glycol mono It is carried out in a diluent such as methyl ether or a mixture of these diluents.

방법(B)에서의 반응온도는 실질적인 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20℃내지 약 150℃, 바람직하게는 50℃내지 100℃에서 이루어진다.The reaction temperature in process (B) can be varied within a substantial range. Generally, the reaction is at about 20 ° C. to about 150 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.

이 반응은 상압하에서 뿐 아니라 승압하에서도 수행할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 약 1내지 약 100바아, 바람직하게는 1내지 10바아의 압력하에 수행한다.This reaction can be carried out under elevated pressure as well as under normal pressure. Generally this reaction is carried out under a pressure of about 1 to about 100 bar, preferably 1 to 10 bar.

본 발명에 따른 방법(B)에서는 일반식(Ⅱ) 화합물 몰당 일반식(Ⅳ)화합물 1내지 5몰, 바람직하게는 1내지 2몰을 사용한다.In the method (B) according to the present invention, 1 to 5 moles, and preferably 1 to 2 moles of the general formula (IV) compound are used per mole of the general formula (II) compound.

디카복실산(Ⅰb)을 생성하는 일반식(Ⅴ)화합물의 반응(방법 C)은 알코올성 수산화나트륨용액 또는 수산화칼륨 용액중에서 수행하거나, 아세트산 및/또는 물중의 황산 또는 염화수소의 혼합물 중, 산성 조건하에서 수행한다. 벤질 에스테르(V ; R'=벤질)의 가수소분해 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 아세트산중에서 수행할 수 있다.The reaction of the compound of formula (V) to produce dicarboxylic acid (Ib) (method C) is carried out in an alcoholic sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution or under acidic conditions in a mixture of sulfuric acid or hydrogen chloride in acetic acid and / or water. do. The hydrocracking reaction of benzyl esters (V; R '= benzyl) can be carried out in acetic acid in the presence of a palladium catalyst.

방법(C)의 반응은 일반적으로 20℃내지 160℃, 바람직하게는 30내지 140℃에서 수행한다.The reaction of process (C) is generally carried out at 20 ° C. to 160 ° C., preferably at 30 to 140 ° C.

이 반응은 상압하에서 뿐 아니라, 승압하에서도 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 1내지 약 100바아, 바람직하게는 1내지 10바아의 압력하에 수행한다.This reaction can be carried out not only at atmospheric pressure but also at elevated pressure, and is generally carried out under a pressure of about 1 to about 100 bar, preferably 1 to 10 bar.

본 발명에 따르는 신규의 항균활성 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다.The novel antimicrobial active compounds according to the present invention include the following.

7-[4-(메톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로-1, 4-디하이 드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 7-[4-(에톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (methoxycarbonylmethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7- [4- (ethoxycarbonylmethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-benzyloxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(5-벤질옥시카보닐펜틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (5-benzyloxycarbonylpentyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-에톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-프로필옥시카로닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-propyloxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-n-부톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-n-butoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-cyanoethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclo-propyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(3-시아노프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로 -1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (3-cyanopropyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-{4-[α-(벤질옥시카보닐)벤질]-1-피페라지닐}-1-사이클로 프로필-6 -플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- {4- [α- (benzyloxycarbonyl) benzyl] -1-piperazinyl} -1-cyclopropyl-6 -fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-카바모일메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4 -디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4-carbamoylmethyl-1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-시아노메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4-cyanomethyl-1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(N-메틸카바모일메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (N-methylcarbamoylmethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(N-에틸카바 모일메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (N-ethylcarbamoylmethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-{4-[2-옥소-1-(메톡시카보닐)-1-프로필]-1-피페라지닐}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- {4- [2-oxo-1- (methoxycarbonyl) -1-propyl] -1-piperazinyl} -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4- Oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-옥소-테트라하이드로푸르-3-일)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-oxo-tetrahydrofur-3-yl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoline Carboxylic acid,

7-[4-(카복시메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (carboxymethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-카복시에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-carboxyethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-카복시프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-carboxypropyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(3-카복시프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (3-carboxypropyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(5-카복시펜틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (5-carboxypentyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(α-카복시벤질)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로 -1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (α-carboxybenzyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-클로로-2-시아노에틸)-2-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-chloro-2-cyanoethyl) -2-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-메틸설포닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-methylsulfonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-디에톡시포스포닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-diethoxyphosphonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-6-클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -6-chloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,7- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-3-메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 7-[4-(2-메톡시 카보닐에틸)-3, 5-디메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.7- [4- (2-benzyloxycarbonylethyl) -3-methyl-1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline Carboxylic acid and 7- [4- (2-methoxy carbonylethyl) -3, 5-dimethyl-1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo 3-quinolinecarboxylic acid.

경우에 따라, 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유기 또는 무기산과의 염으로 전환시킬 수 있다If desired, compounds of general formula (I) according to the invention may be converted into salts with organic or inorganic acids.

염을 형성하기에 적절한 산으로는 할로겐화 수소산(예 : 염산, 브롬화 수소산 및 요오드화 수소산), 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산 및 벤젠 설폰산이 있다. 알칼리금속 염 및 알칼리토금속염으로는 바람직하게는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘이 있다.Acids suitable for forming salts include hydrochloric acid (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid), sulfuric acid, acetic acid, citric acid, ascorbic acid and benzene sulfonic acid. Alkali metal salts and alkaline earth metal salts are preferably sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium.

출발화합물의 제조 실시예 :Examples of Preparation of Starting Compounds:

[실시예 A]Example A

7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 19.7g, 무수 피페라진 30.1g 및 디메틸설폭사이드 100㎖의 혼합물을 135내지 140℃에서 2시간동안 가열한다. 고진공하에 용매를 증류시키고, 잔사를 물에 현탁시킨 후 흡인여과하여 물로 세척한다. 더 정제하기 위해서 수분이 조생성물을 물 100㎖와 함께 비등시킨 후 실온에서 흡인여과시켜 H₂O로 세척하고 100℃의 진공건조 캐비넷 속에서, CaCl₂로 일정량이 되도록 건조시킨다. 1-사이클로프로필-6-플루오로 -1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 19.6g이 수득된다. 융점 255내지 257℃(분해).135-140 ° C. mixture of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 19.7 g of 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 30.1 g of anhydrous piperazine and 100 ml of dimethylsulfoxide Heat at for 2 hours. The solvent is distilled off under high vacuum, the residue is suspended in water, filtered off with suction and washed with water. For further purification, the water is boiled with 100 ml of water, filtered off with suction at room temperature, washed with H ₂ O and dried to a constant amount with CaCl ₂ in a vacuum drying cabinet at 100 ° C. 19.6 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid are obtained. Melting point 255 to 257 ° C. (decomposition).

출발물질로 사용된 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(Ⅵa)은 다음과 같이 제조한다 :The 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (VIa) used as starting material was prepared as follows:

마그네슘 필링(filling) 24.3g을 무수 에탄올 50㎖중에 현탁시킨다. 사염화탄소 5㎖를 가한 후, 반응이 시작되었으면 디에틸 말로네이트 160g, 무수 에탄올 100㎖ 및 무수 에테르 400㎖의 혼합물을 적가하는데 이때 격렬하게 환류되는 것을 볼 수 있다. 반응이 중단되면, 혼합물을 비등점에서 2시간동안 더 가열하고 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 -5℃내지 -10℃로 냉각시킨 후, 무수 에테르 100㎖중의 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(1) 227.5g의 용액을 상기 온도에서 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃내지 -5℃에서 1시간동안 교반시킨 후 밤새 실온으로 만들고, 빙-수 400㎖ 및 농황산 25㎖의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 넣는다. 상을 분리시키고, 계속해서 에테르로 2회 추출한다. 에테르 용액을 합하여 포화 NaCl용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 후 진공중에서 용매를 제거한다. 디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일-말로네이트(3)349.5g을 조생성물로 수득한다.24.3 g of magnesium filling are suspended in 50 ml of absolute ethanol. After adding 5 ml of carbon tetrachloride, if the reaction started, a mixture of 160 g of diethyl malonate, 100 ml of anhydrous ethanol, and 400 ml of anhydrous ether was added dropwise, and it can be seen that it is vigorously refluxed. When the reaction was stopped, the mixture was further heated at the boiling point for 2 hours and cooled to -5 ° C to -10 ° C using dry ice / acetone, followed by 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl in 100 mL of anhydrous ether. A solution of 227.5 g of chloride (1) is slowly added dropwise at this temperature. The mixture is stirred at 0 ° C. to −5 ° C. for 1 hour and then allowed to come to room temperature overnight, and the mixture of 400 ml of ice-water and 25 ml of concentrated sulfuric acid is added while cooling with ice. The phases are separated and then extracted twice with ether. The combined ether solutions are washed with saturated NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent is removed in vacuo. 349.5 g of diethyl 2, 4-dichloro-5-fluoro-benzoyl-malonate (3) are obtained as a crude product.

P-톨루엔설폰산 0.15g을 물 50㎖중의 조디에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로 -벤조일말로네이트(3) 34.9g의 유탁액에 가한다. 혼합물을 충분히 교반하면서 3시간동안 비점에서 가열시킨 후, 유탁액을 냉각시켜 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, CH₂Cl₂용액을 합하여 포화 NaCl용액으로 1회 세척한 다음 Na₂SO₂로 건조시키고, 진공중에서 용매를 증류시킨다. 다음에 진공중에서 잔사를 분별시켜 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일 아세테이트(4) 21.8g을 수득한다. 비점 127내지 142℃/0.09 밀리바.0.15 g of P-toluenesulfonic acid is added to an emulsion of 34.9 g of didiethyl 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoylmalonate (3) in 50 ml of water. The mixture was heated at boiling point for 3 hours with sufficient stirring, the emulsion was cooled and extracted several times with methylene chloride, the CH ₂ Cl ₂ solutions were combined, washed once with saturated NaCl solution and dried over Na ₂ SO ₂ , The solvent is distilled off in vacuo. The residue was then fractionated in vacuo to give 21.8 g of ethyl 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl acetate (4). Boiling point 127-142 ° C./0.09 millibars.

에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일 아세테이트(4) 21.1g, 에틸0-포름에이트 16.65g 및 아세트산 무수물 18.55g의 혼합물을 150℃에서 2시간 가열시킨다. 휘발성 성분을 수펌프 진공하에서 증류하여 제거시킨 후 최종적으로 고진공하에 120℃의 배스(bath)온도에서 증류시킨다. 조 에틸 2-(2,4-디클로로-5-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 (5) 25.2g이 남는다. 생성물은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다.A mixture of 21.1 g of ethyl 2, 4-dichloro-5-fluoro-benzoyl acetate (4), 16.65 g of ethyl0-formate and 18.55 g of acetic anhydride is heated at 150 ° C. for 2 hours. The volatile components are distilled off under a water pump vacuum and finally distilled under high vacuum at a bath temperature of 120 ° C. 25.2 g of crude ethyl 2- (2,4-dichloro-5-benzoyl) -3-ethoxy-acrylate (5) remain. The product is pure enough for use in the next step.

사이클로프로필아민 4.3g을 에탄올 80㎖중의 에틸 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5) 24.9g의 용액에, 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 적가한다. 발열반응이 중단되면, 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시키고, 진공중에서 용매를 제거한 후 잔사를 사이크로헥산/석유 에테르로 부터 재결정한다. 융점이 89내지 90℃인 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필아미노 아크릴레이트(6) 22.9g이 수득된다.4.3 g of cyclopropylamine was added dropwise to a solution of 24.9 g of ethyl 2- (2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl) -3-ethoxy-acrylate (5) in 80 ml of ethanol while cooling with ice and stirring. do. Once the exothermic reaction has ceased, the mixture is stirred for an additional hour at room temperature, the solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from cyclohexane / petroleum ether. 22.9 g of ethyl 2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -3-cyclopropylamino acrylate (6) having a melting point of 89 to 90 ° C are obtained.

80% 순도의 수소화나트륨 3.44g을 무수디옥산 100㎖중의 에틸 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필아미노-아크릴레이트(6) 31.9g의 용액에 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 조금씩 나누어서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간, 환류하에 2시간동안 교반시킨 다음 진공중에서 디옥산을 제거시킨다. 잔사 (40.3g)를 물 150㎖중에 현탁시키고, 수산화칼륨 6.65g을 가한다음, 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 온용액을 여과하고, 잔사를 H₂O로 세척한다. 다음에는 여액을, 얼음으로 냉각시키면서 절반으로 농축된 염산으로 pH 1내지 2로 산성화시키고 침전물을 흡인 여과시켜, 물로 세척하고 100℃에서 진공 건조시킨다. 융점이 234내지 237℃인 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(Ⅵa)27.7g이 수득된다.3.44 g of 80% pure sodium hydride was iced in a solution of 31.9 g of ethyl 2- (2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl) -3-cyclopropylamino-acrylate (6) in 100 ml of dioxane anhydride. The mixture is cooled and stirred in portions with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes at reflux for 2 hours and then dioxane is removed in vacuo. The residue (40.3 g) is suspended in 150 ml of water, 6.65 g of potassium hydroxide is added and the mixture is refluxed for 1.5 h. The warm solution is filtered and the residue is washed with H ₂ O. The filtrate is then acidified to pH 1-2 with hydrochloric acid concentrated in half while cooling with ice and the precipitate is suction filtered, washed with water and dried in vacuo at 100 ° C. 27.7 g of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (VIa) having a melting point of 234 to 237 ° C are obtained.

[실시예 B]Example B

디메틸설폭사이드 6㎖중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.8g (0.01몰) 및 2-메틸피페라진 5.1g (0.051몰)의 혼합물을 140℃에서 2시간 가열시킨다. 고진공하에서 용매를 증류시킨 후, 열수 6㎖를 잔사에 가하고, 혼합물을 95℃에서 1시간동안 방치시킨다. 얼음으로 냉각시킨 후 분리되는 침전물을 흡인 여과시켜 소량의 물로 세척하고, 90내지 100℃에서 아세트산 0.8㎖ 및 물 100㎖의 혼합물에 용해시킨다. 수산화칼륨 용액 (물 0.7㎖ 중 KOH 0.75g)으로 여액의 pH를 8로 만들고, 분리된 침전물을 메탄올로 재결정한다. 분해점이 230내지 232℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소 -7-(3-메틸-1-피페라 지닐)-3-퀴놀린카복실산 반 수화물 1.8g(이론치의 52%)이 수득된다.7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 2.8 g (0.01 mol) and 5.1 g 2-methylpiperazine in 6 ml of dimethyl sulfoxide 0.051 mole) of the mixture is heated at 140 ° C. for 2 hours. After distilling off the solvent under high vacuum, 6 ml of hot water is added to the residue, and the mixture is left at 95 ° C. for 1 hour. The precipitate which is separated after cooling with ice is filtered off with suction, washed with a small amount of water and dissolved in a mixture of 0.8 ml of acetic acid and 100 ml of water at 90 to 100 ° C. The pH of the filtrate is brought to 8 with potassium hydroxide solution (0.75 g of KOH in 0.7 ml of water) and the separated precipitate is recrystallized from methanol. 1.8 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid hemihydrate with a decomposition point of 230 to 232 ° C (52% of theory) is obtained.

[실시예 C]Example C

7-클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 9.3g (0.03몰) 및 피페라진 12.9g (0.15몰)의 혼합물을 디메틸 설폭사이드 60㎖중에서 15분 동안 120℃로 가온시킨다. 잠시후에, 열용액으로부터 침전물이 분리된다. 이 혼합물을 고진공하에 농축시킨 후 잔사를 물 30㎖와 함께 교반시키고, 혼합물을 30분 동안 다시 95℃로 가열시킨다. 이 혼합물에 2N염산을 가하여 pH8로 조정한 후 침전물을 흡인 여과하여 물 및 메탄올로 세척한다. 분해점이 296내지 298℃인 1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산 5.8g(이론치의 54%)이 분리된다.A mixture of 9.3 g (0.03 mol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and 12.9 g (0.15 mol) of piperazine was added to dimethyl sulfoxide 60 Warm to 120 ° C. for 15 minutes in mL. After a while, the precipitate is separated from the thermal solution. The mixture is concentrated under high vacuum and the residue is stirred with 30 ml of water and the mixture is heated back to 95 ° C. for 30 minutes. 2N hydrochloric acid was added to the mixture to adjust the pH to 8, and then the precipitate was suction filtered and washed with water and methanol. 5.8 g (54% of theory) of 1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-6-nitro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinoline carboxylic acid having a decomposition point of 296 to 298 ° C Are separated.

[실시예 D]Example D

6, 7-디클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 실시예 C와 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-6-클로로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 수득한다(분해점 295내지 298℃).6, 7-dichloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was reacted similarly to Example C to 1-cyclopropyl-6-chloro-1, 4-dihydro 4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid is obtained (decomposition point 295-298 ° C.).

[실시예 E]Example E

7-클로로-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산과 피페라진을 실시예 C와 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로 -4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 수득한다. 분해점 298내지 300℃7-Chloro-1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and piperazine were reacted similarly to Example C to 1-cyclopropyl-1, 4-dihydro-4- Obtain oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid. Decomposition point 298 ~ 300 ℃

본 발명에 따른 최종 생성물의 제조 실시예: Example of preparation of the final product according to the invention :

[실시예 1]Example 1

디메틸포름아미드 50㎖중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.3g (0.01몰)을 에틸 브로모 아세테이트 2.5g (0.015몰), 트리에틸아민 2.1g (0.02몰) 및 요오드화 칼륨 2.5g과 함께 90℃에서 5시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 물 30㎖중에 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 후 물로 세척하여 메탄올로 재결정한다. 융점이 192내지 194℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(에톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.5g이 수득된다.3.3 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid in 50 ml of dimethylformamide Heated at 90 ° C. for 5 hours with 2.5 g (0.015 mole) of parent acetate, 2.1 g (0.02 mole) of triethylamine and 2.5 g of potassium iodide. The reaction mixture is poured into 30 ml of water, the precipitate is filtered off with suction and washed with water and recrystallized from methanol. 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- [4- (ethoxycarbonylmethyl) -1-piperazinyl] -1, 4-dihydro-4-oxo-3- having a melting point of 192 to 194 ° C. 2.5 g of quinolinecarboxylic acid are obtained.

실시예 1과 유사하게 반응을 수행하여 다음 화합물들을 수득한다.The reaction is carried out similarly to Example 1 to afford the following compounds.

[실시예 5]Example 5

알킬화제로서 α-브로모부티로락톤을 사용하여 실시예 1과 유사하게 반응을 수행한다. 반응생성물을 획 염산으로 처리하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소 테트라하이드로푸르-3-일)1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산 염산염을 수득한다(분해점 270℃).The reaction is carried out similarly to Example 1 using α-bromobutyrolactone as the alkylating agent. The reaction product was treated with stroke hydrochloric acid to yield 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-oxo tetrahydrofur-3-yl) 1-pipera Genyl] -3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride is obtained (decomposition point 270 DEG C).

질량 스펙트럼 : m/e 415 (M⁺), 371,342, 331,301,298,289,287,275,257, 245,229 및 36(100%, HCl)Mass spectra: m / e 415 (M ⁺ ), 371,342, 331,301,298,289,287,275,257, 245,229 and 36 (100%, HCl)

[실시예 6]Example 6

1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-(1-피페라지닐 )3-퀴놀린카복실산 6.6g(0.02몰)을 디메틸포름아미드 100㎖중에서 메틸 2-클로로 아세토 아세테이트 4.5g 및 트리에틸아민 4.2g과 함께 80℃에서 3시간동안 가열시킨다. 용액을 진공 농축시킨 다음, 잔사를 물 50㎖와 함께 교반시키고, 생성된 고체 생성물을 물 및 메탄올로 세척하여, 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정한다. 분해점이 224내지 228℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-{4-[2-옥소-1-(메톡시카보닐)-1-프로필]-1-피페라지닐}-3-퀴놀린카복실산 3.9g(이론치의 44%)이 분리된다.6.6 g (0.02 mol) of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- (1-piperazinyl) 3-quinolinecarboxylic acid was diluted with methyl 2-chloroaceto in 100 ml of dimethylformamide. It is heated at 80 ° C. for 3 hours with 4.5 g of acetate and 4.2 g of triethylamine. The solution is concentrated in vacuo, then the residue is stirred with 50 ml of water and the resulting solid product is washed with water and methanol and recrystallized from glycol monomethyl ether. 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- {4- [2-oxo-1- (methoxycarbonyl) -1-propyl having a decomposition point of 224 to 228 ° C ] -1-piperazinyl} -3-quinolinecarboxylic acid 3.9 g (44% of theory) is isolated.

[실시예 7]Example 7

디메틸포름아미드 50㎖중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-(1-7피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.3g(0.01몰)을, 교반시면서 벤질 3-요오도프로피오네이트 5.8g 및 트리에틸아민 2.1g과 함께 70°내지 80℃에서 2 1/2시간동안 가열 시킨다. 용액을 진공농축시킨 후, 잔사에 물 30㎖를 가하여pH 5로 조정한다. 침전물을 흡인여과시켜, 메탄올로 비등시키면 분해점이 206내지 210℃인 7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로요오다이드 2.8g이 수득된다.3.3 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1 and 4-dihydro-4-oxo- (1-7 piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid in 50 ml of dimethylformamide while stirring It is heated for 2 1/2 hours at 70 ° to 80 ° C with 5.8 g of benzyl 3-iodopropionate and 2.1 g of triethylamine. The solution was concentrated in vacuo and adjusted to pH 5 by adding 30 ml of water to the residue. The precipitate was suction filtered and boiled with methanol to give 7- [4- (2-benzyloxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1 having a decomposition point of 206 to 210 캜. , 2.8 g of 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydroiodide are obtained.

출발물질로 사용된 벤질 3-요오도프로피오네이트는 다음과 같이 수득할 수 있다 :Benzyl 3-iodopropionate used as starting material can be obtained as follows:

벤질 3-클로로프로피오네이트 99g을 아세톤 460㎖중에서 요오드화나트륨 90g과 함께 1일 동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 200㎖를 가하고, 혼합물을 물 100㎖씩으로 3회 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 고진공하에 증류시킨다.99 g of benzyl 3-chloropropionate is heated to reflux for 1 day with 90 g of sodium iodide in 460 ml of acetone. After the reaction mixture is concentrated, 200 ml of methylene chloride are added and the mixture is washed three times with 100 ml of water. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated and the residue is distilled under high vacuum.

수율 : 벤질3-요오도프로피오네이트 91g,Yield: 91 g of benzyl 3-iodopropionate,

비점 : 105내지 108℃/0.1㎜HgBoiling Point: 105 ~ 108 ℃ / 0.1㎜Hg

[실시예 8]Example 8

벤질 6-요오도헥사노에이트를 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로, 융점이 176내지 178℃인 7-[4-(5-벤질옥시카보닐펜틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.In a similar manner to Example 7 using benzyl 6-iodohexanoate, 7- [4- (5-benzyloxycarbonylpentyl-1-piperazinyl] -1-cyclo having a melting point of 176 to 178 ° C. Propyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained.

출발물질로 사용된 벤질 6-요오도헥사노에이트는 다음과 같이 수득할 수 있다.Benzyl 6-iodohexanoate used as starting material can be obtained as follows.

6-클로로헥사노산 46.5g (0.3몰) 및 벤질 알코올 35.6g을 틀루엔 500㎖중에 p-틀루엔 설폰산 1g의 존재하에서 수분리기를 사용하여 가열한다. 반응이 종결되었으면, 혼합물을 5%중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시키고, 잔사를 증류시키면 벤질 6-클로로헥사노에이트61.5g(이론치의 85%, 비점 163내지 165℃/4㎜Hg)이 수득된다.46.5 g (0.3 mol) of 6-chlorohexanoic acid and 35.6 g of benzyl alcohol are heated using a water separator in the presence of 1 g of p-toluene sulfonic acid in 500 ml of toluene. Upon completion of the reaction, the mixture was washed with 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated, and the residue was distilled to give 61.5 g of benzyl 6-chlorohexanoate (85% of theory, boiling point 163 to 165 ° C./4). MmHg) is obtained.

벤질 6-클로로헥사노에이트 60g (0.25몰)과 요오드화 나트륨 45g을 아세톤 230㎖중에서 5시간동안 환류 가열시킨다. 현탁액을 농축시킨 후 메틸렌 클로라이드 300㎖를 가하고, 혼합물을 물 200㎖씩으로 2회 세척한다. 황산 나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시켜 잔사를 구관 증류장치(bulb tube distillation appartus)에서 증류시킨다. 220내지 230℃(오븐 온도)/0.4㎜Hg에서 벤질 6-요오드헥사노에이트 63.8g(이론치의 77%)이 얻어진다.60 g (0.25 mol) of benzyl 6-chlorohexanoate and 45 g of sodium iodide are heated at reflux for 5 hours in 230 ml of acetone. After the suspension is concentrated, 300 ml of methylene chloride are added and the mixture is washed twice with 200 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is distilled off in a bulb tube distillation appartus. 63.8 g (77% of theory) of benzyl 6-iodinehexanoate are obtained at 220-230 ° C. (oven temperature) /0.4 mm Hg.

[실시예 9]Example 9

에탄올 50㎖중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-다하이드로-4-옥소 -7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.31g (0.01몰)및 메틸 아크릴레이트 5g (0.058몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류가열시킨다. 용액을 물10㎖에 붓고, 침전물을 흡인여과하여 메탄올로 세척한 후 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정한다. 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1 -피페라지닐]-3-퀴놀린 카복실산 2.9g(이론치의 70%, 분해점 192내지 194℃)이 수득된다.3.31 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-polyhydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid and 50 g of methyl acrylate in 50 ml of ethanol (0.058 moles) of the mixture is heated to reflux for 2 hours. The solution is poured into 10 ml of water, the precipitate is suction filtered, washed with methanol and then recrystallized with glycol monomethyl ether. 2.9 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methoxycarbonylethyl) -1 -piperazinyl] -3-quinoline carboxylic acid ( 70% of theory, decomposition point 192-194 ° C.) are obtained.

다음의 화합물들을 실시예 9와 유사하게 수득한다 :The following compounds are obtained similarly to Example 9:

+) 1H핵자기 공명 스펙트럼에 따르면, 7-[4-(2-시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 7-[4-(1-시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 약 15%와의 혼합물로 존재한다.+) 7- [4- (2-cyanoethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo according to the 1H nuclear magnetic resonance spectrum 3-Quinolinecarboxylic acid is 7- [4- (1-cyanoethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoline Carboxylic acid is present in a mixture with about 15%.

++) 질량 스펙트럼 : m/e 382 (M⁺-HCl), 338 (382-CO₂), 331,289,287, 245,218,154,152, 44(CO₂) 및 36(100%,HCl).++) Mass spectra: m / e 382 (M ⁺ -HCl), 338 (382-CO ₂ ), 331,289,287, 245,218,154,152, 44 (CO ₂ ) and 36 (100%, HCl).

[실시예 17]Example 17

디메틸포름아미드 50㎖중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페(라지닐-3-퀴놀린카복실산 3.31g (0.01몰) 및 아크릴아미드 4.2(0.058몰)의 혼합물을 6시간동안 140℃에서 가열한다. 현탁액을 고진공하에 농축시킨 후, 잔사를 물과 함께 교반시키고 글리콜모노메틸에테르로 재결정시킨다. 7-[4-(2-카바모일에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2g(이론치의 50%, 분해점 283내지 286℃)이 수득된다.3.31 g (0.01 mol) of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-pipe (razinyl-3-quinolinecarboxylic acid) and acrylamide in 50 ml of dimethylformamide The mixture of 4.2 (0.058 moles) is heated for 6 hours at 140 ° C. The suspension is concentrated under high vacuum, then the residue is stirred with water and recrystallized from glycol monomethyl ether. 2 g of ethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (50% of theory, decomposition point 283-286 ° C.) Obtained.

[실시예 18]Example 18

실시예 9의 화합물 2.9g을 아세트산 14㎖및 물 9.5㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 농황산 1.4㎖를 가한다. 혼합물을 150내지 160℃에서 1.5시간 동안 가열시킨 후 물 90㎖에 붓는다. 침전물을 흡인여과시켜 물 및 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 7-[4-(2-카복시에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1/2 황산염 1/2 수화물 2.3g(이론치의 72%, 분해점 258내지 261℃)이 분리된다.2.9 g of the compound of Example 9 is dissolved in a mixture of 14 ml of acetic acid and 9.5 ml of water, and 1.4 ml of concentrated sulfuric acid is added. The mixture is heated at 150-160 ° C. for 1.5 hours and then poured into 90 ml of water. The precipitate is suction filtered, washed with water and methanol and dried. 7- [4- (2-carboxyethyl) -1-piperazinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1/2 sulfate 1 / 2.3 g of dihydrate (72% of theory, decomposition point 258-261 ° C.) is separated.

원소분석 : C₂₀H₂₂FN₃O₅, 1/2H₂SO₄, 1/2 H₂O (461.4)Elemental analysis: C ₂₀ H ₂₂ FN ₃ O ₅ , 1 / 2H ₂ SO ₄ , 1/2 H ₂ O (461.4)

계 산 치 : C52.06, H5.24, N9.11, S3.47Calculated Value: C52.06, H5.24, N9.11, S3.47

실 측 치 : C51.7, H5.3, N9.1, S3.9Found: C51.7, H5.3, N9.1, S3.9

다음의 화합물들을 실시예 18과 유사하게 수득한다:The following compounds are obtained similarly to Example 18:

1)반응 생성물(황산염으로서)을 희수산화나트륨 용액중에 용해시키고 희염산을 사용하여 pH 5에서 베타인으로 침전시킨다.1) The reaction product (as sulfate) is dissolved in dilute sodium hydroxide solution and precipitated with betaine at pH 5 using dilute hydrochloric acid.

2) 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 희 수산화나트륨 용액으 pH 4로 조정하고 베타인을 분리시킨다.2) Pour the reaction mixture into water, adjust the rare sodium hydroxide solution to pH 4 and separate the betaine.

[실시예 22]Example 22

1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-3-퀴놀린 카복실산 537㎎(1.5밀리몰)을 글리콜 모노메틸 에테트 7.5㎖및 디메틸설폭사이드 3㎖의 혼합물 중에서 2g의 메틸아크릴레이트와 함께 8시간동안 환류 가열시킨다. 다음에는 용액에 물 10㎖를 가한 후 침전물을 흡인 여과시켜 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-7-[4-(2-에톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.5g(분해점 208내지 211℃)이 수득된다.7.5 ml (1.5 mmol) of 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinoline carboxylic acid was charged with 7.5 ml of glycol monomethyl ether and dimethyl It is heated to reflux for 8 hours with 2 g of methylacrylate in a mixture of 3 ml of sulfoxide. Next, 10 ml of water is added to the solution, and the precipitate is suction filtered, washed with methanol and dried. 0.5 g of 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7- [4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1-piperazinyl] -6-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (decomposition) Points 208 to 211 ° C.) are obtained.

[실시예 23]Example 23

1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.3g을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 2.8g과, 물 5㎖중의 수산화나트륨 0.4g 및 디옥산 25㎖의 혼합물중, 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 용해되지 않은 물질소량을 여과시켜 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 약 30㎖의 물 중에 용해시키고, 희 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 다음 침전물이 분리되면 즉시 흡인 여과시켜 물로 세척한다. 이소프로판올과 함께 교반시킬 때 고체화된 기름기 있는 생성물이 수득된다. 수율 : 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디에톡시카보닐비닐렌)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.4g(이론치의 48%, 분해점 184내지 188℃).3.3 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid, 2.8 g of diethyl ethoxymethylenemalonate, and water In a mixture of 0.4 g sodium hydroxide in 5 ml and 25 ml dioxane, the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After the mixture is allowed to stand overnight, a small amount of undissolved material is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in about 30 ml of water, adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid, and then immediately filtered off with suction once the precipitate is separated and washed with water. When stirred with isopropanol, a solidified oily product is obtained. Yield: 1-cyclopropyl-7- [4- (2,2-diethoxycarbonylvinylene) -1-piperazinyl] -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3- 2.4 g of quinolinecarboxylic acid (48% of theory, decomposition point 184-188 ° C).

[실시예 24]Example 24

에틸 에톡시메틸렌시아노 아세테이트 2.2g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법과 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-7-[3-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐렌)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.35g을 수득한다.1-cyclopropyl-7- [3- (2-cyano-2-ethoxycarbonyl-vinyl by reaction similar to that of Example 23 except that 2.2 g of ethyl ethoxymethylenecyano acetate was used 2.35 g of ren) -1-piperazinyl] -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

분해점 245내지 255℃Decomposition point 245 ~ 255 ℃

[실시예 25]Example 25

에톡시메틸렌말론산 디니트릴 1.6g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법과 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-7-[4-(2, 2-디시아노비닐렌)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4g을 거의 용해되지 않는 생성물로 수득하고, 이를 메탄올로 세척한다.The reaction was carried out similarly to the method of Example 23, except that 1.6 g of ethoxymethylenemalonic acid dinitrile was used, and 1-cyclopropyl-7- [4- (2,2-dicyanovinylene) -1-pi 4 g of ferrazinyl] -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained as little soluble products which are washed with methanol.

분해점 275내지 283℃Decomposition point 275-283 ℃

질량 스펙트럼 : m/e=363(M⁺-CO₂), 362(M⁺-COOH), 315,287,245 및 44(100%, CO₂).Mass spectra: m / e = 363 (M ⁺ -CO ₂ ), 362 (M ⁺ -COOH), 315,287,245 and 44 (100%, CO ₂ ).

[실시예 26]Example 26

1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1 -피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(실시예 B) 3.45g과 아크릴로니트릴 4.5g을 실시예 9와 유사하게 반응시켜 7-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸-1-피페라지닐-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3g을 수득한다. 융점 230내지 206℃.3.45 g of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (3-methyl-1 -piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid (Example B) and acrylonitrile 4.5 g was reacted similarly to Example 9 to obtain 7- [4- (2-cyanoethyl) -3-methyl-1-piperazinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro 3 g of 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are obtained. Melting point 230-206 캜.

원소분석 : C₂₁H₂₃FN₄O₃(398.4)Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₃ FN ₄ O ₃ (398.4)

계 산 치 : C 63.3 H5.8 N 14.1Calculated Value: C 63.3 H5.8 N 14.1

실 측 치 : C 63.0 H5.9 N 13.8Found: C 63.0 H5.9 N 13.8

본 발명에 따른 화합물은 그람-양성균 및 그람-음성균에 대해서 우수한 작용을 나타낸다. 다음 표는 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 세균에 대한 최소억제농도를 표시한 것이다. 최소억제농도는 이소센시테스트 한천(Isosensitest agar)상에서 다점식 접종기 (Multipoint Inokulator (Denley)]를 사용한 한천 희석시험으로 얻는다.The compounds according to the invention show excellent action against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria. The following table shows the minimum inhibitory concentrations for some bacteria of the compounds according to the invention. Minimum inhibitory concentrations are obtained by agar dilution using a Multipoint Inokulator (Denley) on an isosensitest agar.

Claims (3)

일반식(Ⅴ)의 화학물을 알칼리 또는 산 조건하에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 퀴놀론카복실산 및 그의 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 수화물을 제조하는 방법.Characterized by hydrolyzing the chemical of formula (V) under alkaline or acid conditions, to prepare quinolonecarboxylic acid of formula (Ib) and pharmaceutically useful acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts and hydrates thereof. Way.

상기식에서,In the above formula, A는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 라디칼

=CH-을 나타내고 ;A is a straight or branched chain alkylene or radical having 1 to 6 carbon atoms

= CH-; R²는 수소, 알킬부위에 탄소원자 1내지 6개를 함유하는 알콕시 카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내며 ;R ² represents hydrogen, alkoxy carbonyl, cyano, chlorine, acetyl or phenyl containing 1 to 6 carbon atoms in the alkyl site; R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸을 나타내고 ;R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ may be the same or different and represent hydrogen or methyl; X는 할로겐 또는 니트로를 나타내며 ;X represents halogen or nitro; R'는 탄소수 1내지 6의 알킬을 나타낸다.R 'represents alkyl having 1 to 6 carbon atoms. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, A가 탄소수 1내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는

=CH-을 나타내고 ;A is C1-C5 linear or branched alkylene, or

= CH-; R²는 수소, 알킬부위에 탄소원자 1내지 5개를 함유하는 알콕시 카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내며 ;R ² represents hydrogen, alkoxy carbonyl, cyano, chlorine, acetyl or phenyl containing 1 to 5 carbon atoms in the alkyl site; R³, R⁴, R⁵및 R⁶가 수소 또는 메틸을 나타내고 ;R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ represent hydrogen or methyl; X가 불소 또는 니트로를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론카복실산을 제조하는 방법.A process for producing a quinolone carboxylic acid of formula (I), wherein X represents fluorine or nitro. 제1항에 있어서,The method of claim 1, A가 탄소수 1내지 5의 직쇄 알킬렌 또는

=CH-을 나타내고 ;A is C1-C5 straight chain alkylene or

= CH-; R²가 수소, 에톡시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내며 ;R ² represents hydrogen, ethoxycarbonyl, cyano, chlorine, acetyl or phenyl; R³가 수소를 나타내고 ;R ³ represents hydrogen; R⁴가 수소를 나타내며 ;R ⁴ represents hydrogen; R⁵가 수소 또는 메틸을 나타내고 ;R ⁵ represents hydrogen or methyl; R⁶가 수소를 나타내며 ;R ⁶ represents hydrogen; X가 불소,염소 또는 니트로를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론카복실산을 제조하는 방법.A process for producing a quinolone carboxylic acid of general formula (I), wherein X represents fluorine, chlorine or nitro.