JPS60204772A - イソオキサゾール誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次式１： で表わされるイソオキサゾール誘導体の新規な調製方法
に関する。

〔廃ａへ０Ｉオー←成βＶ′支力１ヒ〕前記式Ｉの化合
物はチェナマイシンの調ＭＫ対する中間体として、本出
願人のハンガリー特許出願番号６６１７８３から公知で
ある。

前記式Ｉの化合物が、次式■： で表わされる化合物から非常に簡単な方法で得られるこ
とが見い出された。

弐■（式中Ｒ１はＣ１〜６アルキル基を表わす）の化合
物は、米国特許４，２６９，７７２からチェナマイシン
の調製用の中間体として公知である。しかるに１本発明
者等の実験によれば、弐■の化合物が該米国特許におい
て開示されている還元方法に委ねるチェナマイシンの合
成は、実際的には実施不可能である。本発明の例５及び
例６に記載されているように、弐■の化合物から得られ
る式■の化合物は式Ｖ二 （式中８１はＣ４〜６アルキル基を表わす）の化合物に
変換でき、更にこの後者の化合物は引き続き式・■： 以下余白 の化合物に変換でき、これはチェナマイシンの合成用と
して重要な中間体である。式Ｖの化合物はヨーロタ／４
特許出願番号３２，４００に記載された方法に従いチェ
ナマイシンに変換できる。

本発明は次式Ｉ： の化合物の調製方法に関する。この方法は次式ｎ１＝ｃ
ｏｏｃｎ。

（式中、Ｒ１はＣ５〜６アルキル基を表わす）で表わさ
れる化合物を、適当な酸化剤を用いて処理し、次式■： Ｃ００ＣＨ。

（式中、Ｒは水素又はＣ４〜６アルキル基を表わす） で表わされる生成化合物を加水分解し、次いで得られた
生成物をそれ自身公知の方法で回収することを特徴とす
る。

本発明に係る方法の第一工程は、弐■の化合物を酸化す
ることである。酸化剤として、ヨウ化カリウム及びノ１
０ダン、たとえばヨウ素、臭素又は塩素を含有する水溶
液を用いるか、あるいはまた該ハロダンの代わ如にハロ
ダン化水素酸、主として次亜塩素酸を用いることもでき
る。弐■の化合物を、高温で、好ましくは還流温度で反
応有機溶媒中酸化に委ねることができる。この反応中、
式ｎ（式中Ｒは水素原子である）の化合物が得られる。

この化合物を抽出によシ回収し、次いで加水分解し、式
Ｉの化合物を得る。

酸化剤として、好ましくは活性の形で使用することもで
きる。このタイプの酸化は反応に不活性な有機溶剤中で
行なわれ、反応中成■（式中ＲはＣ１〜６アルキル基で
ある）の化合物が得られる。

この化合物を所望により、回収し次いで加水分解に委ね
る。しかしながら、式■の化合物全直接加水分解に委ね
る方が更に好ましい。

両方の場合において、加水分解は酸を用いて好ましく促
進されるが、塩基もまた同様に使用することができる。

後者の場合には収率はいく分低下する。

加水分解生成物は溶剤の蒸発により回収できる。

本発明上以下の実施例により非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ ５−メチル−４−メトキシカル？ニルイソオキサゾール
−３−イル−酢酸 ７．５コのテトラヒドロフランに溶解した２２９＃（１
０ミリモル）のトランス−５−メチル−４−メトキシカ
ルがニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イ
ル−酢酸の溶液に、２５ｍの水に溶解したｓ、　６８１
　（３４ミリモル）のヨウ化カリウム及び２．６８．９
（１０，５ミリモル）のヨウ素溶液を添加し、次いで反
応混合物を攪拌しながら６時間還流する。過剰のヨウ素
を、亜硫酸水素ナトリウムを添加して分解し次いで混合
物を各々１０ｍ１のジクロロメタンを用い５回抽出する
。−緒にした有機相に１０ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶
液を用い二回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過し次いで蒸発させる。残留物を、エーテルを用いて
砕くことによ如結晶化せしめる。

収率：１．５６ＩＩ１９憾） 融点＝１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００−２４００．１７３０（ブロ
ード）。

１７１０．１６００ｃ＋ｍ　。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）　、δ＝２．６３（３Ｈ
）、３．７６ｍ（３Ｈ）。

３．８８　ｍ　（２Ｈ）　、１０．１０　ｍ（ＩＨ）。

例２ ４−カルがキシル−５−メチルイソオキサゾール−３−
イル−酢酸 例１の方法に従って得られた１、９９Ｎ（１０ミリモル
）の５−メチル−４−メトキシカルゲニルーイソオキサ
ゾール−３−イルー酢＠ｔ’、１０ｍ／の水及び１Ｑｉ
ｊの濃塩酸混合物中で乳化し次いで２時間還流する。得
られた溶液を熱状態中清澄化し、次いで濾過し更に濾液
を最初の量の半分にまで濃縮する。濃縮物を冷却し、得
られた結晶を濾過し次いで乾燥する。

収率：１．７８Ｎ（９６優） 融点：２３０℃（水より） ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−２４００．１７２０．１６
９０，１６１０ｃＩＬ−１゜ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ２．５５　ｍ　（３Ｈ）
　、　３．８５　＠（２Ｈ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ２．４　ｇ　（
３Ｈ）　、　３．５５　ｍ　（２Ｈ）　。

例３ ５−メチル−４−メトキシカル？ニルイソオキサゾール
−３−イルー酢酸エチル ３ＩＩのトランス−５−メチル−４−メトキシカルダニ
ルー４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルー酢
酸エチル及び１００ｍ／の乾燥ベンゼンに溶解した１５
ｇの活性二酸化マンガンの混合物を、６時間還流する。

反応中に脱離した水を共沸蒸留によシ連続的に除去する
。反応終了後、反応混合物を濾過し次いで濾液を減圧下
で蒸発乾固する。

収率：１．８Ｎ（６０係） 沸点：１１５℃１０．２−匂 ＩＲ（ｆｌｌｍ）：１７１５，１７２５ｃＩＬ　−’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）　：　ａ　１．２５ｔ　（３Ｈ
）　、２．６５１　（３Ｈ）　。

３．８０Ｂ（３Ｈ）、３．８Ｎｍ　（２Ｈ）、４．１５
４（２Ｈ） 例４ ５−メチル−４−ブトキシカルボニルイソオキサゾール
−３−イル−酢酸 例３に従って得られた０、５Ｎの５−メチル−４−メト
キシカル前ニルーイソオキサゾール−３−イル一酢醍エ
チル及び２０優の塩酸３麻の混合物を３０分間還流し、
次いで反応混合物を蒸発させ更に残留物全エーテルで砕
き結晶化させる。

収率：０．４＃（９０係） この化合物の物理定数は例１の化合物のそれと一致する
。

例５ ５−メチル−４−ｎ−ブトキシカルボニルイソオキサゾ
ール−３−イルー酢酸ｎ−ブチル例２の方法に従って得
られた１３＃（７０，２ミリモル）の４−カル前キシー
５−メチルイソオキサゾール−３−イル−酢酸を、６０
−のｎ−ブタノール、１５０ゴのベンゼン及び１５ｍ／
の濃硫酸混合物中、水分離器を備えた還流冷却器を用い
て１６時間還流し、次込で反応混合物を氷上に添加する
。層が分離し次いで水層を各々７５ｍのベンゼンで二回
抽出する。引き続き一緒にした有機相を各々１０（１ｎ
Ｊの水で二回洗浄し、更に５チの炭酸水素す）　ＩＪウ
ム水溶液７５ｄで洗浄し最後に各各７５ｍ１の水で二回
洗浄する。有機相を塩化カルシウムで乾燥し次いで減圧
下で蒸発させる。２５ｇの油状残留物を得、これは更に
精製することなく次の反応工程で用いることができる。

所望にょ如、これは真空蒸留にょシ精製することができ
る（沸点：１３０〜１３１℃／　０．１　＋＋＋＋ａＨ
ｇ　）。

例６ （２Ｒ８，３Ｒ８，４ＳＲ）　−４−ベンジルアミノ−
２−メチル−６−オキソテトラヒドロビラン−３−イル
ーカルゴン酸塩酸塩 ９９、５１の氷酢酸４０ｍ１に溶解した４ＪＲｔａ、３
ミリモル）の５−メチル−４−ｎ−ブトキシカルボニル
イソオキサゾール−３−イルー酢酸ｎ−ブチルを、木炭
に担示したｌ　Ｑ　ｑ６ａ４ラジウム触媒０．５．！ｉ
＋の存在下大気圧でかつ室温で水素化する。

理論量の水素が吸収された後、触媒を濾過して除去し次
いで濾液に１．９３．９（２０ミリモル）のナトリウム
シアノトリヒドロ？レートを攪拌しながら２０分以内に
添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで８
０℃の湯浴上で更に１０分間攪拌する。反応混合物を室
温で冷却し、１．６　ｍ１（１６，５ミリモル）のベン
ズアルデヒドで処理し更に一夜放置する。次いで反応混
合物を更に１．４１量（２０ミリモル）のナトリウムシ
アノトリヒドロ？レートを用い攪拌しながら２０分以内
に処理し次いで２４時間放置する。

この様にして得られた溶液を真空下で蒸発させ次いで残
留物から５０−のｎ−へブタンを蒸留除去する。残留物
’に５０ｍ１のエーテルで処理し、次゛いで１０係炭酸
水素カリウム水溶液４０ゴを攪拌しながら滴下する。エ
ーテル相を分離し次いで水相を各々エーテル４０ＷＬ／
！で二回抽出する。−緒にしたエーテル相ｔまず４０ｍ
１の１０係の炭酸水素カリウムで洗浄し次めで１０憾の
炭酸水素カリウム溶液２０プで洗浄し、最後に各々飽和
塩化ナトリウム水溶液２０ｍＪで二回洗浄する。有機相
全蒸発乾固し、残留物全３０ゴの濃塩酸溶液中３時間還
流し、室温に冷却し、各々３０ｍ１のエーテルで洗浄し
次いで蒸発させる。

固体残留物を２０ゴのアセトンで砕き、得られた結晶を
濾別し、１０ｍ１のアセトンで一回洗浄し、各々エーテ
ル１０ｍＪで二回洗浄し、最後にＩｏｍｌＶの水で洗浄
し更に乾燥させる。

収率：２．１ｆＩ（５２係） 融点：１６３〜１６４℃。

特許出願人 リヒターグデオン　ペジエセティ ジャールアール、チー、　（外１名） 特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士西舘和之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 第１頁の続き ■発明者　ガボル　ドレシアル ［相］発　明　者　ヨゼフ　フエツテル＠発　明　者　
ジュラ　ホルニャーク ＠発明者　ヨゼフ　ニドライ Ｏ発明者　ジュラ　シミング ０発明者　カロイ　ザラエル ハンガリー国、ブダペスト　ＸＩＩ、ハエノツィ　ウッ
ツアハンガー）−４Ｊ、　−ｊ９’ペスト　ＸＩ、ヘン
ゲルマロム　ウッツア　８／ベー ハンガリー国、フタペスト　ＸＩ、ベルチェンイ　ウッ
ツア１０ ハンガリー国、ブダペスト　ＩＩＩ、パリチ　ウッツア
　７１ハンガリ一国、ブダペスト　ＸＩＩ、ホロシメ　
エシュ、ウツツア　２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式Ｉ： ＯＯＨ のイソオキサゾール誘導体の調製方法であって、次式■
   ： 而ＯＣＨ。 （式中、Ｒは０１〜６アルキル基を表わす）で表わされ
   る化合物を、適当な酸化剤を用いて処理し、次式■： 以下余白 ０ＯＣＨ３ （式中、Ｒは水素原子又は０１〜６アルキル基を表わす
   ） で表わされる生成化合物を加水分解し、次いで得られた
   生成物をそれ自身公知の方法で回収する、前記方法。 ２、酸化剤として二酸化マンガン、又はヨウ化カリウム
   及び八日ｒンもしくは・・ロダン化水素酸を含有する水
   溶液を用いる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、酸の存在下加水分解を行なう、特許請求の範囲第１
   項記載の方法。