JPS5965094A - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の製造法Info
- Publication number
- JPS5965094A JPS5965094A JP57176825A JP17682582A JPS5965094A JP S5965094 A JPS5965094 A JP S5965094A JP 57176825 A JP57176825 A JP 57176825A JP 17682582 A JP17682582 A JP 17682582A JP S5965094 A JPS5965094 A JP S5965094A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- formula
- carboxylic acid
- derivative
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式(III)
で示されるセファロスポリン化合物またはその塩の製造
法に関するものである。さらに、詳しくは 式(I) 11 で示される化合物、もしくはその塩、またはそれらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し式(川で示される化合物もしくはその塩、
またはそれらの誘導体とを反応させ、必要により保護基
を除去することを特徴とする 弐佃) H で示される化合物、またはその塩の製造法に関するもの
である。
法に関するものである。さらに、詳しくは 式(I) 11 で示される化合物、もしくはその塩、またはそれらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し式(川で示される化合物もしくはその塩、
またはそれらの誘導体とを反応させ、必要により保護基
を除去することを特徴とする 弐佃) H で示される化合物、またはその塩の製造法に関するもの
である。
本発明によって得られる弐佃)の化合物はダラム陽性菌
、ダラム陰性菌に対して、強力な抗菌作用を暮し、しか
も、緑am、インドールII 性7’ロチウス菌、エン
テロバク・ターエロゲ不ス菌、セラチア函といった従来
のセフ10スポリン化合物が、はとん1m効であった菌
に対しても、強力な抗菌作用を有しており、人、家きん
、原曲を含む動物における感染症して に対する治療剤とlきわめて価値ある化合物であり、一
般名セフピラミドとして知られている。
、ダラム陰性菌に対して、強力な抗菌作用を暮し、しか
も、緑am、インドールII 性7’ロチウス菌、エン
テロバク・ターエロゲ不ス菌、セラチア函といった従来
のセフ10スポリン化合物が、はとん1m効であった菌
に対しても、強力な抗菌作用を有しており、人、家きん
、原曲を含む動物における感染症して に対する治療剤とlきわめて価値ある化合物であり、一
般名セフピラミドとして知られている。
式(曲の化合物の製造方法は、特公昭54−48516
号公報、特公昭54−48518号公報及び、特開昭5
4−80197号公報に記載されている。
号公報、特公昭54−48518号公報及び、特開昭5
4−80197号公報に記載されている。
さて、式(Ill)の化合物の7位側鎖部分のうち、*
印をつけた炭素原子は不斉炭素原子であり、光学活性を
異にする二つの異性体が存在する。
印をつけた炭素原子は不斉炭素原子であり、光学活性を
異にする二つの異性体が存在する。
前記抗菌作用を示す有用な化合物は、D配置を有する。
窒素原子がアシル化されたアミノ酸(本発明の場合には
、式(Ilの化合物)のカルボン酸を活性化し、アミン
(本発明の場合には、式t[l)の化合物)と反応させ
る際には、不斉炭素原子でのラセミ化の問題が常に起こ
ることは、ペプチドの化学から、一般によく・7知られ
て、おり、また、β−ラクタムの化学の分野においても
、よく知られたことである。
、式(Ilの化合物)のカルボン酸を活性化し、アミン
(本発明の場合には、式t[l)の化合物)と反応させ
る際には、不斉炭素原子でのラセミ化の問題が常に起こ
ることは、ペプチドの化学から、一般によく・7知られ
て、おり、また、β−ラクタムの化学の分野においても
、よく知られたことである。
(たとえば、The peptides、 Edite
d by E。
d by E。
Gross、 J、Meienhofer (Acad
emic Press)1979、 PP、815 、
アンピシリンの製法(J。
emic Press)1979、 PP、815 、
アンピシリンの製法(J。
Chem、Soc、 196%lE第1440り、セフ
ァログリシンノ製法(J、Antibiotics第1
9巻第248頁(1966)およびJ 、Med、Ch
em、第9巻第746頁(1966))、あるいはセフ
ルキシ7 (J、Med、Chem、 MSl 2巻第
810頁(1969))参照)。
ァログリシンノ製法(J、Antibiotics第1
9巻第248頁(1966)およびJ 、Med、Ch
em、第9巻第746頁(1966))、あるいはセフ
ルキシ7 (J、Med、Chem、 MSl 2巻第
810頁(1969))参照)。
このラセミ化の問題を防ぐ店共に、副反応を防ぎまた不
安定なβ−ラクタム化合物を分解させることなく、収率
よく合成することが肝要である。
安定なβ−ラクタム化合物を分解させることなく、収率
よく合成することが肝要である。
前記、特公昭54−48516号、同54−48518
号公報及び特開昭54−80197号公報の実施例には
、反応温度−45’−60℃の低温下、クロル炭酸アル
キルを用いて、式(I)のカルボン酸を活性化し、つい
で式(ロ)のシリルエステル誘導体を反応させ、式([
11)の化合物を合成することが記載されている。
号公報及び特開昭54−80197号公報の実施例には
、反応温度−45’−60℃の低温下、クロル炭酸アル
キルを用いて、式(I)のカルボン酸を活性化し、つい
で式(ロ)のシリルエステル誘導体を反応させ、式([
11)の化合物を合成することが記載されている。
この実施例の方法を工業的規模で実施するには、いくつ
かの問題点がある。すなわち、−45℃〜−60℃の低
温で反応を行う際は反応釜の材質もその低温にあわせた
ものに制限されて、またその低温を確保するためには、
高価な専用の低温設備を必要とすると共に、ランニング
コストも大巾に増加する。
かの問題点がある。すなわち、−45℃〜−60℃の低
温で反応を行う際は反応釜の材質もその低温にあわせた
ものに制限されて、またその低温を確保するためには、
高価な専用の低温設備を必要とすると共に、ランニング
コストも大巾に増加する。
さらに、式(I)のカルボン酸のクロル炭酸アセミ化□
を促進し、弐曲)の化合物の収率及び純度を著しく低下
させる。これらの問題は、製造の規模か大きくなる程、
倍加されてくる困難な問題である。本発明者らは、副反
応及びラセミ化を抑制すると共に反応温度をより緩和に
することができる方法を鋭意研究した。
を促進し、弐曲)の化合物の収率及び純度を著しく低下
させる。これらの問題は、製造の規模か大きくなる程、
倍加されてくる困難な問題である。本発明者らは、副反
応及びラセミ化を抑制すると共に反応温度をより緩和に
することができる方法を鋭意研究した。
その結果、011記、ピバロイルクロライドによる式(
Ilのカルボン酸の活性化が、−80℃以上に反応温度
を上昇させても副反応及びラセミ化を起こしにクク、弐
皿)の目的とするセフ10スポリン化合物が収率よく合
成できることをみいだし本発明を完成した。
Ilのカルボン酸の活性化が、−80℃以上に反応温度
を上昇させても副反応及びラセミ化を起こしにクク、弐
皿)の目的とするセフ10スポリン化合物が収率よく合
成できることをみいだし本発明を完成した。
以下に、本発明の方法についてさらに詳しく説明する。
式(Ilの塩としては、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン ピペリジン、N−エチルピペリジンといった有機塩基と
の塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムと
いったアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩があげら
れ、式(I)の誘導体としては、ピリジン環上、または
フェニル環上の水酸基が通常の保&−i1i.で置換さ
れている化合物があげられる。そのような通常の保護基
は、たとえばMcOmie,l 、F.W,’ Pro
te−ctive groups in ()rgan
ic Chemistry ’。
アミン、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン ピペリジン、N−エチルピペリジンといった有機塩基と
の塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムと
いったアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩があげら
れ、式(I)の誘導体としては、ピリジン環上、または
フェニル環上の水酸基が通常の保&−i1i.で置換さ
れている化合物があげられる。そのような通常の保護基
は、たとえばMcOmie,l 、F.W,’ Pro
te−ctive groups in ()rgan
ic Chemistry ’。
Plcnum Press:London and N
ew York,1973;Chapter 4または
Greene 、T.W, ’ Protect iv
egroups in Organic Synthe
sis ’, John Wiley& Sons:N
ew YOrk,1931;chapter 3 に
記載されでいる。
ew York,1973;Chapter 4または
Greene 、T.W, ’ Protect iv
egroups in Organic Synthe
sis ’, John Wiley& Sons:N
ew YOrk,1931;chapter 3 に
記載されでいる。
式(I)のカルボン酸の活性化の隙の溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、n−ブタノール、トリフェニルホスフェ
ート、アセト= ) Ilル、ニトロメタン、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルモルホリン、メチルイソブチルケ
トンといった極性溶媒、またはこれらの混合溶媒、また
はこれら極性溶媒とベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、n−ヘキサンとの
混合溶媒が使用されるが、好ましくはジメチルアセトア
ミドまたはジメチルアセトアミドを含む混合溶媒が使用
される。ジメチルアセトアミドを含む混合溶媒の比率は
特に限定されないが。
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、n−ブタノール、トリフェニルホスフェ
ート、アセト= ) Ilル、ニトロメタン、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルモルホリン、メチルイソブチルケ
トンといった極性溶媒、またはこれらの混合溶媒、また
はこれら極性溶媒とベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、n−ヘキサンとの
混合溶媒が使用されるが、好ましくはジメチルアセトア
ミドまたはジメチルアセトアミドを含む混合溶媒が使用
される。ジメチルアセトアミドを含む混合溶媒の比率は
特に限定されないが。
ジメチルアセトアミドを約20%以上含む混合溶媒が好
ましい。
ましい。
また、これら溶媒に多少の水分が混していても、カルボ
ン酸の活性化は大きくは妨げられない。
ン酸の活性化は大きくは妨げられない。
式(I)の塩として、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属との塩が使用された場合には、カルボン酸の活性化
の腺に、少量の有機塩基を添加しておくことが望ましい
。有機塩基としては、ピリジン、アルキル置換ピリジン
、ハロゲン原子置換ピリジン、トリエチルアミン、トリ
(n−ブチル)アミン、N−メチルモルホリン、N−エ
チルモルホリン、1.4−ジメチルピペラジン、N−メ
チルピペリジンなどがあげられ、添加する量としては、
式CI+の塩に対し、好ましくは、O,1〜0.8モル
か使用される。式TI)のアルカリ金属塩または、アル
カリ土類金属塩の中では、ことにナトリウム塩の使用が
望ましい。式(Ilのカルボン酸、 の活性化の際の
反応温度としては、−80℃アミン、トリエチルアミン
、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、N−
メチルピペリジン、N−エチルピペリジンといった有機
塩基との塩、ナトリウム、カリウム、リチウムといった
アルカリ金属との塩があげられる。式((1)の誘導体
としては、そのカルボン酸が保護基によって置換された
化合物を言う。
金属との塩が使用された場合には、カルボン酸の活性化
の腺に、少量の有機塩基を添加しておくことが望ましい
。有機塩基としては、ピリジン、アルキル置換ピリジン
、ハロゲン原子置換ピリジン、トリエチルアミン、トリ
(n−ブチル)アミン、N−メチルモルホリン、N−エ
チルモルホリン、1.4−ジメチルピペラジン、N−メ
チルピペリジンなどがあげられ、添加する量としては、
式CI+の塩に対し、好ましくは、O,1〜0.8モル
か使用される。式TI)のアルカリ金属塩または、アル
カリ土類金属塩の中では、ことにナトリウム塩の使用が
望ましい。式(Ilのカルボン酸、 の活性化の際の
反応温度としては、−80℃アミン、トリエチルアミン
、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン、N−
メチルピペリジン、N−エチルピペリジンといった有機
塩基との塩、ナトリウム、カリウム、リチウムといった
アルカリ金属との塩があげられる。式((1)の誘導体
としては、そのカルボン酸が保護基によって置換された
化合物を言う。
保護基は、式(I)の活性化合物との反応後、たとえば
、酸性または翁アルカリ性溶媒中で、加溶媒分解(加水
分解またはアルコリシス)水素添加分解、還元、酸化、
親核的置換、光反応、または酵素反応によって、容易に
カルボン酸を与えるような基が望ましい。そのような保
護基としては、シリルエステル、有機スズエステル、ト
ルエンスルホニルエチルエステル、パラニトロベンジル
エステル ジルエステル、フェナシルエステル、2−フリルメチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ll’j 換ジ
フェニルメチルエステル、p−メトキシベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンゾイルオキシメチルエステ
ル、低級アルカノイルオキシメチルエステル、ジメチル
メチレンアミノエステル、バラニトロフェニルエステル
、メチルスルボニルフェニルエステル、メチルチオフェ
ニルエステル 1 −ブチルエステル、4−ピコリルエ
ステル、ヨードエチルエステル、トリクロルエチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、8.4−ジメトキ
シまたは、3.5−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2,2
1−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチルオ
キシカルボニル基、トリクロルアセチルオキシカルボニ
ル基、あるいは 一COO−N=C)lR# (R′はアルキル、アリール基を示す)など、ペプチド
化学の分野あるいはペニシリン、セファロスポリンの化
学の分野で使用されるカルボン酸の保護基があげられる
が、シリルエステルが簡便に使用される。
、酸性または翁アルカリ性溶媒中で、加溶媒分解(加水
分解またはアルコリシス)水素添加分解、還元、酸化、
親核的置換、光反応、または酵素反応によって、容易に
カルボン酸を与えるような基が望ましい。そのような保
護基としては、シリルエステル、有機スズエステル、ト
ルエンスルホニルエチルエステル、パラニトロベンジル
エステル ジルエステル、フェナシルエステル、2−フリルメチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ll’j 換ジ
フェニルメチルエステル、p−メトキシベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンゾイルオキシメチルエステ
ル、低級アルカノイルオキシメチルエステル、ジメチル
メチレンアミノエステル、バラニトロフェニルエステル
、メチルスルボニルフェニルエステル、メチルチオフェ
ニルエステル 1 −ブチルエステル、4−ピコリルエ
ステル、ヨードエチルエステル、トリクロルエチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、8.4−ジメトキ
シまたは、3.5−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2,2
1−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチルオ
キシカルボニル基、トリクロルアセチルオキシカルボニ
ル基、あるいは 一COO−N=C)lR# (R′はアルキル、アリール基を示す)など、ペプチド
化学の分野あるいはペニシリン、セファロスポリンの化
学の分野で使用されるカルボン酸の保護基があげられる
が、シリルエステルが簡便に使用される。
また、シリルエステルの際lこは、シリル化することが
可能な他の部位、即ちアミノ基がシリル化されていても
よい。シリルエステルとしては、トリメチルシリルエス
テル、トリエチルシリルエステル、(−ブチルジメチル
シリルエステル、イソプロビルジメチルシリルエステル
、メチルジメトキシシリルエステル、ジメチルモノメト
キシシリルエステルあるいはジメチルジクロルシランと
のエステル体など、通常知られているシリルエステルが
あげられる。
可能な他の部位、即ちアミノ基がシリル化されていても
よい。シリルエステルとしては、トリメチルシリルエス
テル、トリエチルシリルエステル、(−ブチルジメチル
シリルエステル、イソプロビルジメチルシリルエステル
、メチルジメトキシシリルエステル、ジメチルモノメト
キシシリルエステルあるいはジメチルジクロルシランと
のエステル体など、通常知られているシリルエステルが
あげられる。
式(II)の化合物は、その塩またはそれらの誘導体を
用いるのが好ましく、式(川の化合物の塩またはそれら
の誘導体は、好ましくは溶媒に溶解させ式(Ilの活性
化誘導体と反応させる。
用いるのが好ましく、式(川の化合物の塩またはそれら
の誘導体は、好ましくは溶媒に溶解させ式(Ilの活性
化誘導体と反応させる。
式+11)の化合物の塩またはそれらの誘導体の溶媒と
しては、不活性な溶媒であれば特に制限ド、アセトニト
リル、ニトロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、アセトン、メチルエチル ルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコー
ル類などの有機溶媒または、水、または、有機溶媒と水
との混合溶媒が使用される。
しては、不活性な溶媒であれば特に制限ド、アセトニト
リル、ニトロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、アセトン、メチルエチル ルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコー
ル類などの有機溶媒または、水、または、有機溶媒と水
との混合溶媒が使用される。
式(I)の活性化誘導体と式(口)の塩またはそれらの
誘導体を反応させる際には、塩基の存在により、さらに
収率をあげることができる。そのような塩基としては、
トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど゛の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
11.・塩基が適当である。
誘導体を反応させる際には、塩基の存在により、さらに
収率をあげることができる。そのような塩基としては、
トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど゛の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
11.・塩基が適当である。
式(I)の活性化誘導体と式(n)の塩または、それら
の誘導体との反応は、−80℃〜+80℃の温度で、好
まし〈実施されるが、−80℃〜−5℃で実施するのが
、特に望ましい。
の誘導体との反応は、−80℃〜+80℃の温度で、好
まし〈実施されるが、−80℃〜−5℃で実施するのが
、特に望ましい。
次に本発明の内容を具体的に実施例をもって説明するが
、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
実施例1
1) D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジ
ン−8−カルボンアミド)−αーPーヒドロキシフェニ
ル酢酸のナトリウム塩1、94F.ピリジン、0. 0
6 wlおよびN,N−ジメチルアセトアミド16譚
lの混液を一20℃に冷却し、ピバロイルクロライド0
、 7 2 fをigi下し、10分間攪拌する。同温
下トルエン8 mlを滴下しさらに20分間攪拌して混
合酸無水物溶液を得た。
ン−8−カルボンアミド)−αーPーヒドロキシフェニ
ル酢酸のナトリウム塩1、94F.ピリジン、0. 0
6 wlおよびN,N−ジメチルアセトアミド16譚
lの混液を一20℃に冷却し、ピバロイルクロライド0
、 7 2 fをigi下し、10分間攪拌する。同温
下トルエン8 mlを滴下しさらに20分間攪拌して混
合酸無水物溶液を得た。
別途に7−アミノ−8−(l−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−8−龜フエムー4ーカルボン酸1
.64FをアセトニトリルLOylに懸濁させ、これに
N。
−イルチオメチル)−8−龜フエムー4ーカルボン酸1
.64FをアセトニトリルLOylに懸濁させ、これに
N。
0−ビストリメチルシリルアセトアミド2、54tを加
え20〜80℃で30分間攪に注入する。その後トリエ
チルアミン0.512を加え、−20℃で15時間攪拌
し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応を終了した
。この反応液を冷水2 8 0 ml中に注入し、18
%塩酸を用いてP H = 2. 5に調整した。析出
晶をr取し水lOwtで洗浄したのち乾燥して、7−〔
D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−
カルボンアミド)−α−(P−ヒドロキシフェニル)ア
セトアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−8一セfーエムー4ーカルボン酸の結
晶8.082を得た。9ス嚇+oo.1%, 純度91
.0%2)l)においてピリジンのかわりに他の有機塩
基を用いた場合の結果は以下の通りである。
え20〜80℃で30分間攪に注入する。その後トリエ
チルアミン0.512を加え、−20℃で15時間攪拌
し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応を終了した
。この反応液を冷水2 8 0 ml中に注入し、18
%塩酸を用いてP H = 2. 5に調整した。析出
晶をr取し水lOwtで洗浄したのち乾燥して、7−〔
D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−
カルボンアミド)−α−(P−ヒドロキシフェニル)ア
セトアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−8一セfーエムー4ーカルボン酸の結
晶8.082を得た。9ス嚇+oo.1%, 純度91
.0%2)l)においてピリジンのかわりに他の有機塩
基を用いた場合の結果は以下の通りである。
應 有機塩基 使用量 収賛 純度(1)
4−エチルピリジン 0.0 6ml 9 8.
8% 80.5%(212.6−ルチジン 0.
0 6m/ 9 6.0% 78.8%(3)ト
リエチルアミン 0.0 8ml 9 6.8
% 77、7%(4)N−メチルモルホリン 0.0
8ml 9 4.0% 74.0%実施例2 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチ ルピリジン−8−カルボンアミド)−αーPーヒドロキ
シフェニル酢酸のナトリウム塩1.94f.ピリジン0
.06譚lおよびN。
4−エチルピリジン 0.0 6ml 9 8.
8% 80.5%(212.6−ルチジン 0.
0 6m/ 9 6.0% 78.8%(3)ト
リエチルアミン 0.0 8ml 9 6.8
% 77、7%(4)N−メチルモルホリン 0.0
8ml 9 4.0% 74.0%実施例2 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチ ルピリジン−8−カルボンアミド)−αーPーヒドロキ
シフェニル酢酸のナトリウム塩1.94f.ピリジン0
.06譚lおよびN。
N−ジメチルアセトアミド16wCの混液を−20℃に
冷却し、ピバロイルクロライド0.729を滴下し10
分間攪拌する。同温下トルエン8 rilを滴下しさら
に20分間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
冷却し、ピバロイルクロライド0.729を滴下し10
分間攪拌する。同温下トルエン8 rilを滴下しさら
に20分間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
別途に7−アミノ−3−(l−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボンM1
.64fをジクロルメタンlOg/に懸濁させ、これに
トリメチルクロロシラン2.72Fを加え、さらにトリ
エチルアミン2.28tを加え25〜30℃で1時間攪
拌して得た溶液を一20℃に冷却した。
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボンM1
.64fをジクロルメタンlOg/に懸濁させ、これに
トリメチルクロロシラン2.72Fを加え、さらにトリ
エチルアミン2.28tを加え25〜30℃で1時間攪
拌して得た溶液を一20℃に冷却した。
次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注入する。そ
の後トリエチルアミン0.511を加え、−20℃で1
5時間攪拌し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応
を終了した。この反応液を冷水280 ml中に注入し
18%塩酸を用いてp H= 2.5に調整した。析出
晶を沖取し水10+/で洗浄したのち乾燥して7−CD
−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−カ
ルボンアミド)−α−(p−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イル
チオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸の結晶2
.84fを得た。収率98.2%、純度73.8%(高
速液体クロマトグラフィによ□る) 実施例3 1)−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3
−カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル酢酸
1.819%N、N−ジメチルアセトアミドl 4.5
atの混液に炭酸す) IJウム0.82 tを加え
、50℃で1時間攪拌した。0℃まで冷却したのちピリ
ジン0.06−mlを加え次いで一20℃まで冷却した
。ピバロイルクロライド0.72fを滴下し10分間撹
拌する。同温下トルエン8 mlを滴下しさらに20分
間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
の後トリエチルアミン0.511を加え、−20℃で1
5時間攪拌し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応
を終了した。この反応液を冷水280 ml中に注入し
18%塩酸を用いてp H= 2.5に調整した。析出
晶を沖取し水10+/で洗浄したのち乾燥して7−CD
−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−カ
ルボンアミド)−α−(p−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イル
チオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸の結晶2
.84fを得た。収率98.2%、純度73.8%(高
速液体クロマトグラフィによ□る) 実施例3 1)−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3
−カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル酢酸
1.819%N、N−ジメチルアセトアミドl 4.5
atの混液に炭酸す) IJウム0.82 tを加え
、50℃で1時間攪拌した。0℃まで冷却したのちピリ
ジン0.06−mlを加え次いで一20℃まで冷却した
。ピバロイルクロライド0.72fを滴下し10分間撹
拌する。同温下トルエン8 mlを滴下しさらに20分
間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
別途に7−アミノ−3−(l−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸1
.64fをアセトニトリルL(1+lに懸〜させ、これ
にN。
−イルチオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸1
.64fをアセトニトリルL(1+lに懸〜させ、これ
にN。
0−ビストリメチルシリルアセトアミド・2.649を
加え、20〜30℃で30分間攪拌して得た溶液を一2
0℃まで冷却した。
加え、20〜30℃で30分間攪拌して得た溶液を一2
0℃まで冷却した。
次にこの溶成を前記混合酸無水物溶液中に注入する。そ
の後トリエチルアミン0.512を加え一20℃で15
時間攪拌し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応を
終了した。この反応液を冷水280 ml中に注入し1
8%塩酸を用いてp H= 2.5に調整した。析出晶
を枦取し、水10*/で洗浄したのち乾燥して7−〔D
−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カ
ルボンアミド)−α−(p−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イル
チオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸の結晶2
.89fを得た。収率94.6%。純度78.5%(高
速液体クロマトグラフィによる。) 実施例4 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−
カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル酢酸の
ナトリウム塩9.72F、ピリジン0.3ゴおよびN、
N−ジメチルアセトアミド7 ’I mlの混液を一2
0℃に冷却し、ピバロイルクロライド3.622を7丙
下し、10分間攪拌する。同温下ジクロルメタン381
11を滴下しさらに20分間4W押して混合酸無水物溶
成を得た。
の後トリエチルアミン0.512を加え一20℃で15
時間攪拌し、更に2時間を要して0℃まで昇温し反応を
終了した。この反応液を冷水280 ml中に注入し1
8%塩酸を用いてp H= 2.5に調整した。析出晶
を枦取し、水10*/で洗浄したのち乾燥して7−〔D
−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−カ
ルボンアミド)−α−(p−ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド)−8−(1−メチルテトラゾール−5−イル
チオメチル)−8−セフェム−4−カルボン酸の結晶2
.89fを得た。収率94.6%。純度78.5%(高
速液体クロマトグラフィによる。) 実施例4 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−3−
カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル酢酸の
ナトリウム塩9.72F、ピリジン0.3ゴおよびN、
N−ジメチルアセトアミド7 ’I mlの混液を一2
0℃に冷却し、ピバロイルクロライド3.622を7丙
下し、10分間攪拌する。同温下ジクロルメタン381
11を滴下しさらに20分間4W押して混合酸無水物溶
成を得た。
別途に7−アミツー3−(l−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−8−セフェム−4−カルポーンm
8.20tをアセトニトリル5O−txtに懸濁させ、
これにN、 −0−ビストリメチルシリルアセトア
ミド12.6gを加え20〜80℃で80分間攪拌して
得た溶液を一20℃に冷却した。この溶成に1jjJ記
混合醒無水物溶液を−15〜−20℃の7u:r 没で
20分間を要して滴下した。その後、トリエチルアミン
2.52 fを加え、−20℃で18時間攪拌し、更に
2時間を要して0℃まで昇温し反応を終了した。この反
応液を冷水1160g?中に注入し、18%塩酸を用い
てp H= 2.5に調整した。析出晶を沖取し、水6
0*/で洗浄したのち乾燥して7−〔D−α−(4−ヒ
ドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボンアミド)
−α−(p−ヒドロキシフエニル)アセトアミド)−8
−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−
8−セフェム−4−カルボン酸の結晶15.Ofを得た
。収率93.0%。純度77.9%(高速液体クロマト
グラフィによる。) 実施例5 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−
カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル自pn
!!g、o 2 y 、 ) リエチルアミン1.09
F及びIN 、 N−ジメチルアセトアミド36st/
の混液を一20℃lこ冷却し、ピバロイルクロライド1
.09fを4.41下し40分間IYt拌し゛CIJイ
合酸フj(を水物溶液を得た。
−イルチオメチル)−8−セフェム−4−カルポーンm
8.20tをアセトニトリル5O−txtに懸濁させ、
これにN、 −0−ビストリメチルシリルアセトア
ミド12.6gを加え20〜80℃で80分間攪拌して
得た溶液を一20℃に冷却した。この溶成に1jjJ記
混合醒無水物溶液を−15〜−20℃の7u:r 没で
20分間を要して滴下した。その後、トリエチルアミン
2.52 fを加え、−20℃で18時間攪拌し、更に
2時間を要して0℃まで昇温し反応を終了した。この反
応液を冷水1160g?中に注入し、18%塩酸を用い
てp H= 2.5に調整した。析出晶を沖取し、水6
0*/で洗浄したのち乾燥して7−〔D−α−(4−ヒ
ドロキシ−6−メチルピリジン−3−カルボンアミド)
−α−(p−ヒドロキシフエニル)アセトアミド)−8
−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−
8−セフェム−4−カルボン酸の結晶15.Ofを得た
。収率93.0%。純度77.9%(高速液体クロマト
グラフィによる。) 実施例5 D−α−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−8−
カルボンアミド)−α−P−ヒドロキシフェニル自pn
!!g、o 2 y 、 ) リエチルアミン1.09
F及びIN 、 N−ジメチルアセトアミド36st/
の混液を一20℃lこ冷却し、ピバロイルクロライド1
.09fを4.41下し40分間IYt拌し゛CIJイ
合酸フj(を水物溶液を得た。
別途に7−アミノ−3−(l−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボンfi
1.64FをアセトニトリルlOdに懸zαシさせ、こ
れにN。
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボンfi
1.64FをアセトニトリルlOdに懸zαシさせ、こ
れにN。
()−ビストリメチルシリルアセトアミド2、549を
加え20〜80℃で30分間攪拌して得た溶液を一20
℃で冷却した。
加え20〜80℃で30分間攪拌して得た溶液を一20
℃で冷却した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■)式(11 で示される化合物もしくはその塩、または、それらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し、 式(11) で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの誘導
体とを反応させ、必要により保護基を除去することを特
徴とする式(…)il で示される化合物、または、その塩の製造法。 2)式(Ilのカルボン酸の塩としてナトリウム塩を使
用することを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の方
法。 3)式(Ilのカルボン酸の塩として、トリエチルアミ
ン塩、N−メチルモルホリン塩を使用することを特徴と
する特許請求の範囲第1項記載の方法。 4)式([I)で示される化合物の塩として、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩または、N−メ
チルモルホリン塩を使用すること特徴とす、る特許請求
の範囲第1項記載の方法。 5)式(Illで示される化合物の誘導体として、シリ
ル化合物、ジシリル化合物を使用することを特徴とする
特許請求の範囲第1項記載の方法。 6)式(Ilで示される化合物のナトリウム塩を使用し
て、そのカルボン酸部分を活性化する際に、有機塩基を
添加すること特徴とする特許請求の範囲第1項記載の方
法。 7)有機塩基が、ピリジン、置換ピリジン、トリエチル
アミンまたはN−メチルモルホリンであることを特徴と
する特許請求の範囲第6項記載の方法。 8)式(Ilで示される化合物もしくはその塩、または
それらの誘導体のカルボン酸部分を活性化する際、溶媒
として、ジメチルアセトアミド、またはジメチルアセト
アミドを含む混合溶媒を使用することを特徴とする特許
請求の範囲第1Ii!l記載の方法。 9)式(I)で示される化合物もしくはその塩、または
それらの誘導体のカルボン酸部分を活性化する際、反応
温度をO〜−80℃とすることを特徴とする特許請求の
範囲第1項記載の方法。 10)式(i)で示される化合物もしくはその塩、また
はそれらの誘導体のカルボン酸部分を活性化し、式(1
)で示される化合物のジシリル誘導体と反応させるとき
、塩基を添加することを特徴とする特許請求の範囲第1
項記載の方法、。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57176825A JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57176825A JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5965094A true JPS5965094A (ja) | 1984-04-13 |
JPH0239519B2 JPH0239519B2 (ja) | 1990-09-05 |
Family
ID=16020495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57176825A Granted JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5965094A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6137787A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-22 | イステイテユート ビオキミコ イタリアーノ ジヨバンニ ロレンツイーニ ソチエタ ペル アツイオニ | 高収率でベーター‐ラクタム抗生物質を製造するための方法 |
WO2003027072A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of repaglinide |
CN102964358A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢匹胺的制备方法 |
CN103059048A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢匹胺酸的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56128786A (en) * | 1980-02-18 | 1981-10-08 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate |
-
1982
- 1982-10-06 JP JP57176825A patent/JPS5965094A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56128786A (en) * | 1980-02-18 | 1981-10-08 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6137787A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-22 | イステイテユート ビオキミコ イタリアーノ ジヨバンニ ロレンツイーニ ソチエタ ペル アツイオニ | 高収率でベーター‐ラクタム抗生物質を製造するための方法 |
WO2003027072A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of repaglinide |
CN103059048A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢匹胺酸的方法 |
CN102964358A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢匹胺的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0239519B2 (ja) | 1990-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU676166A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов или их солей | |
JPH0564151B2 (ja) | ||
KR920002869B1 (ko) | 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 및 그의 저급 알킬실릴 유도체의 제조방법 | |
JPH0653739B2 (ja) | 3位置換カルバセフエム化合物 | |
JPH0245636B2 (ja) | ||
JPS5965094A (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
JPS59130889A (ja) | 新規なセフアロスポリン中間体 | |
US3843639A (en) | Production of cephalexin via methoxymethyl ester | |
US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
JPH0249790A (ja) | 3―置換メチル―3―セフェム―4―カルボン酸類の製造方法 | |
JPH07501072A (ja) | セフェム誘導体の製造方法 | |
JPS6129957B2 (ja) | ||
JPH03181485A (ja) | 7―(d―2―アミノ―2―フェニルアセトアミド)―3―セフェム―4―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体 | |
US4835267A (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives | |
KR810000636B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
KR820001452B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 제조방법 | |
US4508658A (en) | Pentahalophenyl ester of cyanoacetic acid derivatives | |
JPS60188389A (ja) | 7−〔α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(チオカルバモイルメトキシイミノ)アセトアミド〕−3−置換メチル−Δ↑3−セフエム−4−カルボン酸 | |
JPS5872590A (ja) | 3−ブロムメチルセフアロスポリン誘導体の製造法 | |
JPS6043073B2 (ja) | 新しいシリル化剤を利用したセフアロスポリン化合物の製造方法 | |
JPS60100571A (ja) | ジオキソ−ル誘導体 | |
KR950013571B1 (ko) | (6r, 7r)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 제조방법 | |
JPS5832886A (ja) | セフアロスポリン類 | |
JPS5946291A (ja) | セフアゾリン及びその無毒性塩の新規製造方法 | |
JPS6052709B2 (ja) | セフアマイシン誘導体の製法 |