CN101835777A

CN101835777A - 碳头孢烯β-内酰胺抗生素

Info

Publication number: CN101835777A
Application number: CN200880112919A
Authority: CN
Inventors: 艾伦·斯科特·韦格曼; 海因茨·恩斯特·莫泽
Original assignee: Achaogen Inc
Current assignee: Achaogen Inc
Priority date: 2007-10-25
Filing date: 2008-10-24
Publication date: 2010-09-15
Also published as: CA2701286A1; US8445476B2; WO2009055696A1; AU2008316688A1; IL205301A0; US20100267686A1; JP2011500845A; MX2010004407A; TW200925158A; EA201070504A1; KR20100093532A; EP2205600A1

Abstract

本发明揭示具有如下化学结构(I)和(II)的碳头孢烯β-内酰胺抗生素，包括其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯和前药，其中Ar²、R¹、R²和R³如本文中所定义。所述化合物适用于治疗细菌感染，尤其由耐甲氧西林葡萄球菌属(meticillin-resistantStaphylococcus spp)引起的细菌感染。

Description

碳头孢烯β-内酰胺抗生素

相关申请案的交叉引用

本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2007年10月25日申请的美国临时专利申请案第60/982,695号和2007年10月25日申请的美国临时专利申请案第60/982,697号的权利。上述申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及新颖的碳头孢烯β-内酰胺抗生素，和这些化合物治疗细菌感染、尤其由耐常规β-内酰胺的细菌种类引起的感染的用途。

背景技术

在过去的三十年里，已有多种抗生素可用于临床使用。一类可见显著发展的抗生素是β-内酰胺，从1965年以来，已有超过70种β-内酰胺进入临床使用中。令人遗憾的是，这些抗生素的广泛使用使得耐药株(resistant strain)数目的增加令人惊恐，尤其临床上重要的细菌更是如此，诸如沙门氏菌属(Salmonella)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌属(Pseudomonas)和葡萄球菌属(Staphylococcus)。

细菌对头孢菌素的耐药性主要通过三种机理发生：(a)由β-内酰胺酶破坏抗生素；(b)因细菌外膜组成发生变化而导致渗透性降低；和(c)改变青霉素结合蛋白(PBP)，从而干扰β-内酰胺结合。最后一个途径尤为重要，因为β-内酰胺与PBP的结合对抑制肽聚糖生物合成来说必不可少(肽聚糖是一种必需的细菌细胞壁组分)。某些诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，“MRSA”)和各种肠球菌属细菌等***(Gram-positive bacteria)对β-内酰胺抗生素具有高度耐药性。MRSA的耐药性是因为存在一种PBP(称为PBP2a)，其与β-内酰胺抗生素的结合极微弱。治疗由MRSA引起的感染的选择有限，且需要具有针对这些菌株的活性的新颖抗生素。

近年来，β-内酰胺抗生素的新家族，即碳头孢烯(1)间或会被吹捧为具有对抗MRSA和其它耐药种类的前景。在化合物(1)中，R₁和R₂一般是描述为芳香族和杂芳香族实体，且R₃一般是报导为任选取代的烷基。

然而，碳头孢烯化合物迄今已显现的一个问题在于，研究这一家族的研究人员尚不能在MRSA效能与血清蛋白结合之间实现可接受的平衡。也就是说，显示MRSA活性相对较早地与亲油性相关；碳头孢烯的亲油性越大，效能越高。令人遗憾的是，所述化合物的亲油性越大，高蛋白质结合的趋势也越大。蛋白质结合会降低在血液中循环的游离药物的浓度。较低的循环游离药物浓度通常产生较少的有效β-内酰胺。MRSA活性β-内酰胺需面对的另一问题是缺乏口服生物可用性。历史上，头孢菌素不仅在口服给药时吸收较差，而且还会因化学不稳定性而在酸性胃环境中遭受水解降解。碳头孢烯提供治疗社区获得性MRSA的优点，这种社区获得性MRSA最宜用口服抗生素治疗。由于碳头孢烯因其分子结构而在本质上对胃环境较稳定，所以这类β-内酰胺研发成口服药剂的可能性大得多。

不考虑上述情况，碳头孢烯仍是一种处理MRSA和其它耐药细菌种类的引人兴趣的途径。然而，需要一类新颖的碳头孢烯来实现MRSA效能、蛋白质结合和口服可用性的必要平衡。本发明解决这一需要且提供其它相关优点。

发明内容

简言之，本发明针对新颖的碳头孢烯β-内酰胺抗生素，包括其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯和前药，且针对这些化合物治疗细菌感染、尤其由耐常规β-内酰胺的细菌种类(诸如MRSA)引起的感染的用途。

在一个实施例中，提供一种具有如下结构(I)的化合物：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

R₁选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和-C(＝O)R^1a，

其中：

R^1a选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；

R²选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；

Ar²是具有5个环原子的杂芳基，选自：

Ar²是具有6个环原子的杂芳基，选自：

R⁵选自氢、氯、溴、氟、碘、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、-SO₂R^5a、-SR^5a、-C(＝O)R^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NR^5aR^5b和-OR^5a，

其中：

R^5a选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；且

R^5b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，

或R^5a和R^5b连同其所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

R⁶选自氯、溴、氟、碘、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、-SO₂R^6a、-SR^6a、-C(＝O)R^6a、-C(＝O)NR^6aR^6b、-NR^6aR^6b和-OR^6a，

其中：

R^6a选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；且

R^6b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，

或R^6a和R^6b连同其所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

R⁷选自氢、氯、溴、氟、碘、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、-SO₂R^7a、-SR^7a、-C(＝O)R^7a、-C(＝O)NR^7aR^7b、-NR^7aR^7b和-OR^7a，

其中：

R^7a选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；且

R^7b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，

或R^7a和R^7b连同其所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，且

R⁷不为-CH₂S(CH₂)₂NH₂。

在另一个实施例中，提供一种具有如下结构(II)的化合物：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

R¹选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和-C(＝O)R^1a，

其中：

R³选自氢、氯、溴、氟、碘、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-SO₂R^3a、-SOR^3a、-SR^3a、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)NR^3aR^3b、-NR^3aR^3b和-OR^3a，其中：

R^3a选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；且

R^3b选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和氨基酸，

或R^3a和R^3b连同其所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且

Ar²为任选取代的单环芳基或任选取代的单环杂芳基，其中Ar²不经任选取代的芳基或任选取代的杂芳基取代。

在其它实施例中，提供一种医药组合物，其包含具有结构(I)或结构(II)的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

在其它实施例中，提供一种在疗法中使用具有结构(I)或结构(II)的化合物的方法。具体来说，本发明提供一种治疗细菌感染的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与医药学上有效量的具有结构(I)或结构(II)的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。在某些实施例中，细菌感染可能由耐β-内酰胺抗生素细菌引起，诸如由耐甲氧西林葡萄球菌属细菌引起。

在其它实施例中，提供一种具有一种如下结构的化合物：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。

在其它实施例中，提供一种医药组合物，其包含具有上述四种结构之一的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

在其它实施例中，提供一种在疗法中使用具有上述四种结构之一的化合物的方法。具体来说，本发明提供一种治疗细菌感染的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与医药学上有效量的具有上述四种结构之一的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。在某些实施例中，细菌感染可能由耐β-内酰胺抗生素细菌引起，诸如由耐甲氧西林葡萄球菌属细菌引起。

在参考下文实施方式后，本发明的这些方面和其它方面将为显而易见的。

附图说明

图1显示实例48的化合物1的功效，所述化合物在中性粒细胞减少小鼠大腿MRSA菌株(ATCC 33591)感染模型中给药。

图2显示实例60的比较化合物2在中性粒细胞减少小鼠大腿MRSA菌株(ATCC33591)感染模型中的功效。

图3显示实例48的化合物1的血清浓度-时间曲线，所述化合物通过静脉推注以10mg/kg向大鼠(n＝3)给药。

具体实施方式

在下文描述中，阐述某些具体细节以全面了解本发明的各种实施例。然而，所属领域的技术人员应了解，在无这些细节的情况下也可实施本发明。

除非上下文另有要求，否则说明书和随附权利要求书通篇中的“包含”一词和其变化形式应解释成开放性包括的意思，即“包括(但不限于)”。

本说明书通篇所提及的“一个实施例”或“一实施例”意指本发明的至少一个实施例中包括这一实施例所描述的特定特征、结构或特性。因此，在本说明书通篇各处所出现的措辞“在一个实施例中”或“在一实施例中”不必全都指同一实施例。此外，特定特征、结构或特性可以任何适合的方式组合在一个或一个以上实施例中。

如本说明书和随附权利要求书中所使用，除非相反说明，否则以下术语具有所指定的含义：

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“硫代”是指＝S取代基。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链烃基或支链烃基，不含不饱和度，具有1至12个碳原子(C₁-C₁₂烷基)，优选具有1至8个碳原子(C₁-C₈烷基)或1至6个碳原子(C₁-C₆烷基)，且经单键与分子其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本说明书中特别另作说明，否则烷基可任选经取代。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链烃基或支链烃基，含有至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选具有2至8个碳原子，且经单键与分子其余部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中特别另作说明，否则烯基可任选经取代。

“炔基”是指仅包含碳和氢原子的直链烃基或支链烃基，含有至少一个三键，任选含有至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选具有2至8个碳原子，且经单键与分子其余部分连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中特别另作说明，否则炔基可任选经取代。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指使分子其余部分与一个基团键联的二价直链烃或支链烃，仅由碳和氢组成，不含不饱和度且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链经单键与分子其余部分连接且经单键与所述基团连接。亚烷基链与分子其余部分和所述基团的连接点可为链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中特别另作说明，否则亚烷基链可任选经取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指使分子其余部分与一个基团键联的二价直链烃或支链烃，仅由碳和氢组成，含有至少一个双键且具有2至12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基链经单键与分子其余部分连接且经双键或单键与所述基团连接。亚烯基链与分子其余部分和所述基团的连接点可为链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中特别另作说明，否则亚烯基链可任选经取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指使分子其余部分与一个基团键联的二价直链烃或支链烃，仅由碳和氢组成，含有至少一个三键且具有2至12个碳原子，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链经单键与分子其余部分连接且经双键或单键与所述基团连接。亚炔基链与分子其余部分和所述基团的连接点可为链内的一个碳或任两个碳。除非本说明书中特别另作说明，否则亚炔基链可任选经取代。

“烷氧基”是指式-OR_a基团，其中R_a是含1至12个碳原子的如以上所定义的烷基。除非本说明书中特别另作说明，否则烷氧基可任选经取代。

“烷氧基烷基”是指式-R_b-O-R_a基团，其中R_b是如以上所定义的亚烷基链，且R_a是如以上所定义的烷基。氧原子可与亚烷基链和烷基中的任何碳键结。除非本说明书中特别另作说明，否则烷氧基烷基可任选经取代。

“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环***基团。出于本发明的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环***，所述***可包括稠环或桥环***。芳基包括(但不限于)从以下衍生的芳基：乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、屈(chrysene)、荧蒽(fluoranthene)、芴、as-二环戊二烯并苯(as-indacene)、s-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、丙烯合萘(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲(triphenylene)。除非本说明书中特别另作说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”中)打算包括任选取代的芳基。

“芳烷基”是指式-R_b-R_c基团，其中R_b是如以上所定义的亚烷基链且R_c是一个或一个以上如以上所定义的芳基，例如苯甲基、二苯基甲基等。除非本说明书中特别另作说明，否则芳烷基可任选经取代。

“芳烯基”是指式-R_d-R_c基团，其中R_d是如以上所定义的亚烯基链且R_c是一个或一个以上如以上所定义的芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则芳烯基可任选经取代。

“芳炔基”是指式-R_eR_c基团，其中R_e是如以上所定义的亚炔基链且R_c是一个或一个以上如以上所定义的芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则芳炔基可任选经取代。

“芳氧基”是指式-OR_b基团，其中R_b是如以上所定义的芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则芳氧基可任选经取代。

“芳烷氧基”是指式-OR_b基团，其中R_b是如以上所定义的芳烷基。除非本说明书中特别另作说明，否则芳烷氧基可任选经取代。

“环烷基”或“碳环”是指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环烃基，可包括稠环或桥环***，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，且为饱和的或不饱和的且经单键与分子其余部分连接。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片烯基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非本说明书中特别另作说明，否则环烷基可任选经取代。

“环烷基烷基”是指式-R_bR_g基团，其中R_b是如以上所定义的亚烷基链，且R_g是如以上所定义的环烷基。除非本说明书中特别另作说明，否则环烷基烷基可任选经取代。

“环烷基烯基”是指式-R_dR_g基团，其中R_d是如以上所定义的亚烯基链，且R_g是如以上所定义的环烷基。除非本说明书中特别另作说明，否则环烷基烯基可任选经取代。

“环烷基炔基”是指式-R_eR_g基团，其中R_e是如以上所定义的亚炔基，且R_g是如以上所定义的环烷基。除非本说明书中特别另作说明，否则环烷基炔基可任选经取代。

“稠合”是指本文所述的任何环结构与本发明化合物中现有的环结构稠合。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上任何成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的碳原子都可经氮原子置换。

“卤基”是指溴、氯、氟或碘。

“卤烷基”是指经一个或一个以上如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。除非本说明书中特别另作说明，否则卤烷基可任选经取代。

“卤烯基”是指经一个或一个以上如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的烯基。除非本说明书中特别另作说明，否则卤烯基可任选经取代。

“卤炔基”是指经一个或一个以上如以上所定义的卤基取代的如以上所定义的炔基。除非本说明书中特别另作说明，否则卤炔基可任选经取代。

“杂环基”或“杂环”是指由2至12个碳原子和1至6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的稳定3至18元非芳香环基。除非本说明书中特别另作说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环***，所述***可包括稠环或桥环***；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经季铵化；且杂环基可部分饱和或完全饱和。这些杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中特别另作说明，除非本说明书中特别另作说明，否则杂环基可任选经取代。

“氮杂环基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂环基，且所述杂环基与分子其余部分的连接点为杂环基中的氮原子。除非本说明书中特别另作说明，否则氮杂环基可任选经取代。

“杂环基烷基”是指式-R_bR_h基团，其中R_b是如以上所定义的亚烷基链且R_h是如以上所定义的杂环基，且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可在氮原子处与烷基连接。除非本说明书中特别另作说明，否则杂环基烷基可任选经取代。

“杂环基烯基”是指式-R_dR_h基团，其中R_d是如以上所定义的亚烯基链且R_h是如以上所定义的杂环基，且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可在氮原子处与亚烯基链连接。除非本说明书中特别另作说明，否则杂环基烯基可任选经取代。

“杂环基炔基”是指式-R_eR_h基团，其中R_e是如以上所定义的亚炔基链且R_h是如以上所定义的杂环基，且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可在氮原子处与炔基连接。除非本说明书中特别另作说明，否则杂环基炔基可任选经取代。

“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子和至少一个芳香环的5至14元环***基团。出于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环***，所述***可包括稠环或桥环***；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经季铵化。实例包括(但不限于)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧呯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并***基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮呯基、噁唑基、环氧乙基、1-氧离子基吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非本说明书中特别另作说明，否则杂芳基可任选经取代。

“氮杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基，且所述杂芳基与分子其余部分的连接点为杂芳基中的氮原子。除非本说明书中特别另作说明，否则氮杂芳基可任选经取代。

“杂芳基烷基”是指式-R_bR_i基团，其中R_b是如以上所定义的亚烷基链，且R_i是如以上所定义的杂芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则杂芳基烷基可任选经取代。

“杂芳基烯基”是指式-R_dR_i基团，其中R_d是如以上所定义的亚烯基链，且R_i是如以上所定义的杂芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则杂芳基烯基可任选经取代。

“杂芳基炔基”是指式-R_eR_i基团，其中R_e是如以上所定义的亚炔基链，且R_i是如以上所定义的杂芳基。除非本说明书中特别另作说明，否则杂芳基炔基可任选经取代。

“羟烷基”是指经一个或一个以上羟基取代的如以上所定义的烷基。

本文所使用的术语“经取代”意指任何上述基团(即烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂环基、氮杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、氮杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基)，其中至少一个氢原子经由诸如(但不限于)以下非氢原子的键置换：诸如F、Cl、Br和I等卤素原子；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如硫醇基、烷硫基和芳硫基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、氮氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。“经取代”还意指任何上述基团，其中一个或一个以上的键经由杂原子的高级键(例如双键或三键)置换，所述杂原子为诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。“经取代”进一步意指任何上述基团，其中一个或一个以上的键经由氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤基、羟烷基、烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂环基、氮杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、杂芳基、氮杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基的键置换。另外，上述取代基还可任选经一个或一个以上的上述取代基取代。

“前药”打算指可在生理条件下或可通过溶剂分解转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化合物的医药学上可接受的代谢前体。前药在向有需要的个体投与时可为非活性的，但在活体内转化成本发明的活性化合物。前药通常例如通过在血液中水解而在活体内快速转化生成本发明的母体化合物。前药化合物通常提供在哺乳动物生物体内溶解、与组织相容或延迟释放的优点(参见例如邦德加德(Bundgard，H.)，前药设计(Design of Prodrugs)(1985)，第7-9、21-24页(爱思唯尔，阿姆斯特丹(Elsevier，Amsterdam)))。以下文献中提供关于前药的论述：樋口(Higuchi，T.)等人，A.C.S.专题研讨会论文集(A.C.S.Symposium Series)，第14卷；和药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)，爱德华·B·罗彻(Edward B.Roche)编，美国医药协会和派加蒙出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987。

术语“前药”还打算包括任何共价键结的载体基团(carrier)，当向哺乳动物个体投与所述前药时，所述载体基团在活体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可通过以一定方式修饰本发明化合物中所存在的官能团来制备，所述方式使得所述修饰在常规操作中或在活体内裂解形成本发明的母体化合物。前药包括羟基、氨基或氢硫基与任何基团键结的本发明化合物，当向哺乳动物个体投与本发明化合物的前药时，所述基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离氢硫基。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺衍生物等。更具体来说，前药的实例包括(除下文描述的结构(I-B)和(II-B)的前药以外)(但不限于)结构(I)或(II)的化合物，其中R¹为烷基(诸如甲基)且R¹与酯基(诸如-OC(＝O)CH₃或-OC(＝O)C(CH₃)₂)键结。

本发明还打算涵盖本文所揭示结构的所有医药学上可接受的化合物，所述化合物通过使一个或一个以上原子经具有不同原子质量或质量数的原子置换进行同位素标记。可并入所揭示化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可适用于通过表征例如钠通道上的作用位点或作用模式或与钠通道上的药理学重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或度量化合物的有效性。本文所揭示结构的某些经同位素标记的化合物(例如合并有放射性同位素的化合物)适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于并入的容易性和检测手段的简便性，放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)尤其适用于这一目的。

经诸如氘(即²H)等重同位素取代可能提供某些由较高代谢稳定性产生的治疗优点，例如活体内半衰期增加或剂量需求减少，且因此在一些情况下可能受到青睐。

经诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N等正电子发射同位素取代可适用于检查底物受体占有率的正电子发射断层成像(Positron Emission Topography，PET)研究。本文所揭示结构的经同位素标记的化合物一般可通过所属领域的技术人员已知的常规技术或类似于下文所述方法的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。

本发明还打算涵盖所揭示化合物的活体内代谢产物。这些产物可通过例如所投与化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是通过酶促方法产生。因此，本发明包括利用如下方法产生的化合物，所述方法包含使本发明化合物与哺乳动物接触并保持一段足以产生其代谢产物的时间。这些产物通常如下鉴别：向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴等动物或向人类投与可检测剂量的经放射性标记的本发明化合物，预留足够时间进行代谢，和从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物。

“稳定化合物”和“稳定结构”打算指足够稳固，从而能从反应混合物中分离达到适用的纯度并调配成有效治疗剂的化合物。

“哺乳动物”包括人类，以及诸如实验室动物和家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)等家畜与诸如野生动物等非家畜。

“任选”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且这一描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。举例来说，“任选取代的芳基”意指芳基可能经取代或可能未经取代，且所述描述包括取代的芳基和未取代的芳基。

“医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括(但不限于)由美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准，可接受在人类或家畜中使用的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂(flavor enhancer)、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

“医药学上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐。

“医药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物效应和性质的盐，这些生物效应和性质并不是生物学或其它方面不想要的，且所述盐是由无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸诸如(但不限于)乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸(capric acid)、己酸、辛酸(caprylicacid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸(galactaric acid)、龙胆酸(gentisic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸(mucic acid)、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸(pamoic acid)、丙酸、焦谷氨酸(pyroglutamic acid)、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸(undecylenic acid)等。

“医药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物效应和性质的盐，这些生物效应和性质并不是生物学或其它方面不想要的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱制备而成。由无机碱衍生的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱衍生的盐包括(但不限于)以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。尤其优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

结晶化通常产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所使用，术语“溶剂化物”是指包含一个或一个以上本发明化合物分子和一个或一个以上溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在此情况下，溶剂化物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等的水合物以及相应溶剂化形式存在。本发明化合物可能是纯溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可能仅保留所获得的水或是水加一些所获得的溶剂的混合物。

“医药组合物”是指本发明化合物和所属领域中通常所接受的介质的调配物，其用于向例如人类等哺乳动物传递生物活性化合物。因此，这类介质包括所有医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

“有效量”或“治疗有效量”是指当向哺乳动物(优选人类)投与本发明化合物时足以对哺乳动物(优选人类)的细菌感染实现如下文所定义的治疗的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将视所述化合物、病状和其严重程度、投药方式和待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由所属领域的技术人员根据其自身知识和本发明按常规确定。

如本文所使用的“治疗”涵盖治疗患有相关疾病或病状的哺乳动物(优选人类)的所述相关疾病或病状，且包括：

(i)预防哺乳动物发生疾病或病状，尤其当所述哺乳动物易感染所述病状但尚未获诊患有所述病状时；

(ii)抑制疾病或病状，即阻止其发展；

(iii)减轻疾病或病状，即使疾病或病状消退；或

(iv)减轻由疾病或病状引起的症状，即减轻疼痛但不解决基础疾病或病状。如本文所使用，术语“疾病”和“病状”可互换使用，或其不同之处可能在于特定不适或病状可能不具有已知的病原体(因此尚未研究出病原学)且因此尚未被视为疾病，而是仅视为不想要的病状或症候群，其中临床医师已鉴别出一组大体上特定的症状。

本发明化合物或其医药学上可接受的盐可含有一个或一个以上不对称中心且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，所述形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸可定义为(D)-或(L)-。本发明打算包括所有这些可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成单体或手性试剂制备，或使用例如色谱和分步结晶等常规技术拆分。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯性双键或其它几何不对称中心时，除非另外说明，否则所述化合物打算包括E与Z几何异构体。同样地，还打算包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由相同原子通过相同键键结构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物且包括“对映异构体”，对映异构体是指分子相互成不重叠镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移动到同一分子上的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

“MIC”表示最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration)，是指与未处理对照组相比，本发明化合物的这一浓度(μg/mL)抑制细菌菌株的生长和/或增殖达至少80％。

“MRSA”是指耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

“细菌感染”是指在患者中形成足以对患者的健康和快乐产生有害影响和/或引发与特定细菌相关的可辩别症状的病原菌群体。

“耐β内酰胺细菌”是指使得β内酰胺抗生素的最低抑菌浓度(MIC)大于8μg/mL的细菌。

如上所述，在本发明的一个实施例中，提供具有抗菌活性的化合物，所述化合物具有如下结构(I)：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

Ar²是具有5个环原子的杂芳基，选自：

Ar²是具有6个环原子的杂芳基，选自：

其中：

R⁷不为-CH₂S(CH₂)₂NH₂。

在其它实施例中，R¹为氢。

在其它实施例中，R¹为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

在其它实施例中，R¹为取代的烷基且为任选取代的卤烷基。举例来说，在某些实施例中，R¹是选自-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₂F、-CHFCHF₂、-CHFCF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃和-CH₂CH₂CH₂F。

在其它实施例中，R¹为取代的烷基且为任选取代的烷氧基烷基或任选取代的羟烷基。举例来说，在某些实施例中，R¹为-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe或-CH₂CH₂OCF₃。

在其它实施例中，R¹为取代的烷基且为-CH₂CH₂SMe、-CH₂CH₂SO₂Me、-CH₂CH₂NMe₃、-CH₂CH₂NMe₂或-CH₂CN。

在其它实施例中，R¹为烯基且为-CH₂CH＝CH₂。

在其它实施例中，R¹为取代的烯基且为任选取代的卤烯基。举例来说，在某些实施例中，R¹为-CH₂CH＝CCl₂或-CH₂CH＝CF₂。

在其它实施例中，R¹为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。

在其它实施例中，R²为氢。

在其它实施例中，R²为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

在其它实施例中，R²为取代的烷基且是选自卤烷基、-(CH₂)_nOR^2a、-(CH₂)_nN(R^2a)₂、-(CH₂)_nN(R^2a)₃、-(CH₂)_nSOR^2a、-(CH₂)_nSO₂R^2a和-(CH₂)_nCN；n为1或2；且各R^2a独立地为任选取代的烷基。举例来说，在某些实施例中，R²是选自-CH₂F、-CH₂CN、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂N(CH₃)₃和-CH₂CH₂N(CH₃)₂。

在其它实施例中，R²为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

在其它实施例中，R²为芳基且为苯基。

在其它实施例中，R²为取代的芳基且为取代的苯基。

在其它实施例中，R²为杂芳基且为包含至少一个N原子的6元环。

在其它实施例中，所述化合物是结构(I)的医药学上可接受的盐，具有如下结构(I-A)：

其中M是碱金属原子。

在其它实施例中，所述化合物是结构(I)的前药，具有如下结构(I-B)：

其中R²和Y合起来选自：

其中R²和Y合起来选自：

其中Y¹为-CH₂-、-O-、-S-、-SO₂-、-NH-、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-、-NCH₂CH₂CH₃-或-NCH₂CF₃-。

在其它实施例中，R⁵是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

在其它实施例中，R⁶是选自氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

在其它实施例中，R⁷是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

同样如上所述，在本发明的另一个实施例中，提供具有抗菌活性的化合物，所述化合物具有如下结构(II)：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

在其它实施例中，R¹为氢。

在其它实施例中，R¹为烯基且为-CH₂CH＝CH₂。

在其它实施例中，R²为氢。

在其它实施例中，R²为芳基且为苯基。

在其它实施例中，R²为取代的芳基且为取代的苯基。

在其它实施例中，所述化合物是结构(II)的医药学上可接受的盐，具有如下结构(II-A)：

其中M是碱金属原子。

在其它实施例中，所述化合物是结构(II)的前药，具有如下结构(II-B)：

其中R²和Y合起来选自：

其中R²和Y合起来选自：

在其它实施例中，R³为氢。

在其它实施例中，R³为-NR^3aR^3b。举例来说，在某些实施例中，R³为-NH₂。

在其它实施例中，R³为-OR^3a且R^3a为任选取代的烷基。举例来说，在某些实施例中，R^3a为-CH₃或-CF₃。

在其它实施例中，R³为取代的烷基且为任选取代的卤烷基。举例来说，在某些实施例中，R³为-CF₃。

在其它实施例中，Ar²是选自：

其中R⁵选自氢、氯、溴、氟、碘、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、-SO₂R^5a、-SR^5a、-C(＝O)R^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NR^5aR^5b和-OR^5a，

其中：

或R^5a和R^5b连同其所连接的N原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。

举例来说，在某些实施例中，R⁵是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

在其它实施例中，Ar²是选自：

其中：

应了解，本文所揭示结构的化合物的如上文所述的任何实施例和本文关于本文所揭示结构的化合物中的Ar²、R¹、R²和R³基团所述的任何特定取代基都可独立地与本文所揭示结构的化合物的其它实施例和/或取代基组合形成上文未特别阐述的本发明实施例。另外，如果在一个具体实施例和/或权利要求中列举关于任何特定取代基的取代基列表，那么应了解各个别取代基可从所述具体实施例和/或权利要求中删除，且剩余的取代基列表应视为在本发明的范围内。

举例来说，在结构(I)的化合物的一个实施例中，R¹和R²是氢，且所述化合物具有如下结构：

在结构(I)的化合物的另一个实施例中，R¹是烷基(诸如甲基)且R²是氢，且所述化合物具有如下结构：

类似地，在结构(II)的化合物的一个实施例中，R¹和R²是氢，且所述化合物具有如下结构：

此外，类似地，在结构(II)的化合物的另一个实施例中，R¹是烷基(诸如甲基)且R²是氢，且所述化合物具有如下结构：

作为另一个实例，在结构(II)的化合物的上述实施例的其它实施例中，R³是-NH₂，且所述化合物具有以下两种结构之一：

作为另一个实例，在结构(I)的化合物的另一个实施例中，Ar²是具有6个环原子的杂芳基，选自：

类似地，作为另一个实例，在结构(II)的化合物的另一个实施例中，Ar²是具有6个环原子的杂芳基，选自：

应进一步了解，在本说明书中，可容许所描绘的各式的取代基和/或变量的组合，只要这些组合产生稳定化合物即可。

出于投药的目的，本发明化合物可以化学原料形式投与，或可调配成医药组合物。本发明的医药组合物包含本文所揭示结构的化合物和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。组合物中存在的本文所揭示结构的化合物的量有效治疗特定相关疾病或病状，即所述量足以治疗细菌感染，且优选对患者的毒性为可接受的。本文所揭示结构的化合物的抗菌活性可由所属领域的技术人员例如如下文所述加以确定。所属领域的技术人员可容易地确定适当的浓度和剂量。

本发明化合物具有针对广谱***和革兰氏阴性细菌以及肠细菌和厌氧菌的抗菌活性。代表性易感生物体一般包括生长可受本发明化合物抑制的革兰氏阳性和革兰氏阴性、需氧和厌氧生物体，诸如葡萄球菌属、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、八叠球菌属(Sarcina)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、假单胞杆菌属、不动杆菌属(Acinetobacter)、变形杆菌属(Proteus)、弯曲菌属(Campylobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、奈瑟菌属(Nisseria)、芽胞杆菌属(Baccillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、消化球菌属(Peptococcus)、梭菌属(Clostridium)、沙门氏菌属、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、布鲁氏菌属(Brucella)生物体和其它生物体。具体来说，本发明化合物具有针对耐常规β-内酰胺的细菌种类(诸如MRSA)的抗菌活性。

可通过用于类似效用的药剂的任何已接受的投药模式，投与呈纯形式或呈适当医药组合物形式的本发明化合物或其医药学上可接受的盐。本发明的医药组合物可通过合并本发明化合物与适当的医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂来制备，且可调配成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂、凝胶剂、微球体和气雾剂。投与这些医药组合物的典型途径包括(但不限于)经口、表面、经皮、吸入、不经肠、舌下、经颊、经直肠、经***和鼻内。如本文所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。调配本发明的医药组合物以便在向患者投与所述组合物后使其中所含的活性成分为生物可用的。将向个体或患者投与的组合物采用一个或一个以上剂量单位的形式，其中例如片剂可为单个剂量单位，且呈气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。所属领域的技术人员已知或将显而易见制备这些剂型的实际方法；例如参见雷明顿药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(20thEdition)(费城药学与科学学院(Philadelphia College ofPharmacy and Science)，2000)。待投与的组合物在任何情况下都将根据本发明教示含有治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐以便治疗相关疾病或病状。

本发明的医药组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为颗粒物，以致所述组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可为液体，此时所述组合物为例如口服糖浆、可注射液体或适用于例如吸入投药的气雾剂。

当打算经口投药时，所述医药组合物优选呈固体或液体形式，其中本文视为固体或液体的形式包括半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式。

对于用于经口投药的固体组合物，医药组合物可调配成散剂、颗粒剂、压制片剂(compressed tablet)、丸剂、胶囊、口香糖(chewing gum)、糯米纸囊剂(wafer)等形式。这类固体组合物通常应含有一种或一种以上惰性稀释剂或可食用载剂。另外，可能存在一种或一种以上以下物质：粘合剂，诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，诸如海藻酸、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，诸如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；调味剂，诸如胡椒薄荷(peppermint)、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。

当医药组合物呈胶囊(例如明胶胶囊)形式时，除上述类型的物质以外，所述组合物还可含有液体载剂，诸如聚乙二醇或油。

医药组合物可呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。举两个例子来说，液体可用于经口投药或通过注射传递。当打算经口投药时，除本发明化合物以外，优选组合物还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一者或一者以上。在打算通过注射投与的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂中的一者或一者以上。

无论为溶液、悬浮液或是其它类似形式，本发明的液体医药组合物都可包括一种或一种以上的以下佐剂：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液(Ringer′s solution)、等张氯化钠、不挥发油(诸如可充当溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。不经肠制剂可密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选佐剂。可注射的医药组合物优选为无菌的。

打算不经肠投药或经口投药的本发明的液体医药组合物应含有一定量的本发明化合物以便获得适合剂量。

本发明的医药组合物可能打算表面投药，在此情况下，载剂可适合包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质例如可包含一种或一种以上的以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(诸如水和乙醇)和乳化剂以及稳定剂。用于表面投药的医药组合物中可能存在增稠剂。如果打算经皮投药，那么所述组合物可包括经皮贴片或离子电渗器件。

本发明的医药组合物可能打算以例如栓剂形式经直肠投药，所述栓剂将在直肠中融化并释放药物。用于直肠投药的组合物可含有油脂性基质作为适合的无刺激赋形剂。这些基质包括(不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

本发明的医药组合物可包括各种改变固体或液体剂量单位的实体形式的物质。举例来说，所述组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的物质。形成包衣壳的物质通常是惰性的且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可包裹在明胶胶囊中。

呈固体或液体形式的本发明的医药组合物可包括结合本发明化合物且由此帮助传递所述化合物的试剂。可能具有这种能力的适合试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。

本发明的医药组合物可由可以气雾剂形式投与的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示在从具有胶体性质的***到由加压包装组成的***范围内的多种***。传递可通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适合泵***来实现。本发明化合物的气雾剂可在单相、双相或三相***中传递以传递活性成分。气雾剂的传递包括必要的容器、激活器(activator)、阀门、子容器(subcontainer)等，其合起来可形成试剂盒。所属领域的技术人员可能不需过度的实验即可确定优选气雾剂。

本发明的医药组合物可通过医药领域中熟知的方法制备。举例来说，打算通过注射投与的医药组合物可通过合并本发明化合物与无菌蒸馏水以形成溶液来制备。可加入表面活性剂来促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用以促进所述化合物在水性传递***中溶解或均匀悬浮的化合物。

本发明化合物或其医药学上可接受的盐是以治疗有效量投与，这一剂量将视多种因素而变化，所述因素包括所使用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药模式和时间；***率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及个体经受的疗法。

本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物也可与一种或一种以上其它治疗剂同时投与、在其投药之前或之后投与。所述组合疗法包括投与含有本发明化合物和一种或一种以上其它活性剂的单个医药剂量调配物，以及以各别医药剂量调配物形式投与本发明化合物和各活性剂。举例来说，本发明化合物和其它活性剂可在单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊)中一起投与患者，或各药剂可在各别口服剂量调配物中投与。当使用各别剂量调配物时，本发明化合物和一种或一种以上其它活性剂可在基本上相同的时间投与，即并行或在分开交错的时间(即依次)投与；应了解，组合疗法包括所有这些方案。

以下实例说明制备本发明化合物的各种方法，本发明化合物即具有本文所揭示的结构的化合物，诸如结构(I)或结构(II)的化合物：

其中Ar²、R¹、R²和R³如上所述。应了解，所属领域的技术人员应能够利用类似方法或所属领域的技术人员已知的方法制备这些化合物。参见例如美国专利第5,077,287号；阿佩尔鲍姆(Appelbaum，P.C.)等人，微生物学新观点(Current Opinion inMicrobiology)，2005，8：510-517；巴塞迪(Bassetti，M.)等人，研究用药物的新观点(Current Opinion in Investigational Drugs)，2003，4(8)：944-952；库柏(Cooper，R.D.G)等人，研究用药物的专家观点(Exp.Opin.Invest.Drugs)，1994，3(8)：831-848；埃尔斯顿(Elston，D.M.)，美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol)，2007，56(1)：1-16；彻(Furuya)等人，自然(Nature)，2006，4：36-45；格林卡(Glinka，T.W.)，研究用药物的新观点(Current Opinion in Investigational Drugs)，2002，3(2)：206-217；格林卡(Glinka，T.W.)等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)，2000，53(10)：1045-1052；格林卡(Glinka，T.W.)等人，生物有机和医药化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry)，2003，11：591-600；古佐(Guzzo，P.R.)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1994，59(17)：4862-4867；海克(Hecker，S.J.)等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)，2000，53(11)：1272-1281；海克(Hecker，S.J.)等人，抗微生物剂和化学疗法(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)，2003，47(6)：2043-2046；杰克逊(Jackson，B.G.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1990，31(44)：6317-6320；杰克逊(Jackson，B.G.)，四面体快报(Tetrahedron Letters)，2000，56：5667-5677；洛兹(Lotz，B.T.)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1993，58(3)：618-625；劳瑞(Lowy)等人，临床研究杂志(J.Clinical Investigation)，2003，111(9)：1265-1273；明思纳(Misner，J.W.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，2003，44：5991-5993；持田(Mochida，K.)等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)，1989，42(2)：283-292；和里斯(Rice，L.B.)，美国医药杂志(Am.J.Medicine)，2006，119(6A)：S11-S19。还应了解，所属领域的技术人员应能够以下文描述的类似方式，通过使用适当的起始组分且根据需要改变合成参数来制备下文未具体说明的本文所揭示结构的其它化合物。一般来说，起始组分可从诸如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)、蓝开斯特合成公司(Lancaster Synthesis，Inc.)、美布里奇(Maybridge)、马曲克科学(Matrix Scientific)、TCI和美国氟化学品公司(Fluorochem USA)等来源获得，或可根据所属领域的技术人员已知的来源合成(参见例如高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第5版(威利(Wiley)，2000年12月))，或可如本文中所述来制备。

所属领域的技术人员应了解，在本文所述的过程中，中间化合物的官能团可能需要用适合的保护基加以保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸基。羟基的适合保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。氨基、甲脒基和胍基的适合保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R″(其中R″是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸基的适合保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基可根据所属领域的技术人员已知且如本文所述的标准技术加入或去除。保护基的使用详细描述于格林(Green，T.W.)和乌兹(P.G.M.Wutz)，有机合成的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1999)，第3版，威利(Wiley)。所属领域的技术人员应了解，保护基还可为聚合物树脂，诸如王树脂(Wangresin)、里克树脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。

此外，所有以游离碱或游离酸形式存在的本发明化合物都可通过利用所属领域的技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理而转化成其医药学上可接受的盐。本发明化合物的盐可利用标准技术转化成其游离碱或游离酸形式。

出于说明而非限制目的提供以下实例。

实例

实例1

生成手性碳头孢烯核心

(6R，7S)-7-保护的氨基-3-氯(或三氟甲磺酸酯)-8-氧代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯

方案A

可利用选择性保护基操作使埃文斯(Evans)方案中的最终化合物转化成数种重要的碳头孢烯中间体。可用亲核基团置换3位三氟甲磺酸酯，得到硫键联基团，参见例如特纳斯奇(Ternansky，R.J.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1993，36：1971-1976，和

中(Hatanaka，M.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1983，24(44)：4837-4838。还可通过施蒂勒反应(Stille reaction)使三氟甲磺酸酯转化成烯，在3位得到双键键联基团。可去除7位的Boc以与酸偶合。参见例如埃文斯(Evans，D.A.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1985：3783-3787，和埃文斯(Evans，D.A.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1985：3787-3790。

方案B

波杜洛法(Bodurow method)产生以下关于3位硫键联的类似物的方案所需的中间体。可通过氢化或皂化使Bz保护的酯转化成游离酸。参见例如波杜洛(Bodurow，C.C)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1989：2321-2324。

实例2

由7位三氟甲磺酸酯进行施蒂勒偶合(Stille coupling)，且转化成溴甲基酮

参见例如霍恩巴克(Hornback，W.J.)，美国化学学会年会(American ChemicalSociety National Meeting)，摘要153，华盛顿(Washington)，1990。

实例3

由7位三氟甲磺酸酯进行羰基化

库克(G.K.Cook)、霍恩巴克(W.J.Hornback)、乔丹(C.L，Jordan)、麦当劳三世(J.H，McDonald III)和·门罗(J，E.Munroe)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54：5828-5830。

实例4

由7位三氟甲磺酸酯转化成甲酸、乙烯基、醛、和亚甲基键联杂环

方案A

方案B

参见例如***扎克(Blaszczak，L.C.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1990，33(6)：1656-62。

实例5

在7位进行偶合

(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-氯-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三乙胺盐

向双(2-苯并噻唑基)-二硫化物(0.013mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三苯基膦(0.013mol)。搅拌所述混合物15分钟，随后加入(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基)乙酸(0.010mol)。搅拌混合物1小时且冷却到0℃。在另一个烧瓶中，使(7R)-7-氨基-3-氯-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐(0.008mol)悬浮于二氯甲烷(50mL)中，且加入三乙胺(4.0g，0.04mol)。在室温下搅拌悬浮液0.5小时，随后转移到含7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑基-4)-2-三苯甲氧基亚氨基]甲酸的活化酯的烧瓶中。使所得澄清溶液升温到室温并搅拌48小时。用每份100mL的水洗涤反应混合物两次，且分离有机层，经无水MgSO₄干燥，过滤且浓缩到约50mL。用***(250mL)处理油性残余物，过滤固体并干燥，得到粗产物。HPLC分析表明其含有约0.004mol呈三乙胺盐形式的所要化合物1。

(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-氯-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯

将粗产物(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-三苯基甲氧基亚氨基]-乙酰胺基]-3-氯-a-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三乙胺盐(0.004mol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，且依次用50％NaPO₄H₂O和水洗涤两次。经无水MgSO₄干燥有机层，过滤且用二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液(40mL的0.5mol/L溶液，0.02mol)处理，接着在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物到干燥，且将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。然后在硅胶(200g)上色谱分离乙酸乙酯溶液。用乙酸乙酯∶己烷(1∶6)洗提非极性副产物，且用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗提产物。蒸发后，获得标题酯。HPLC表明其含有约0.004mol所要产物2。

(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基]-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯

向5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(0.0045mol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碳酸钾(1.0g，0.0076mol)。在室温下搅拌混合物1小时，随后加入(7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-氯-8-氧代-1-氮杂-双环[4:2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(0.0039mol)。继续搅拌18小时。将混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。分离有机层，用水(30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥且用旋转蒸发器去除溶剂。用***(50mL)处理所得稠油状物，过滤所形成的固体并干燥，得到约0.0028mol的粗产物3。

(7R)-7-[(Z)2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基]乙酰胺基]-3-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基]-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

将三氟乙酸(10mL)、三乙基硅烷(5mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷却到0℃，且数份加入来自前一步骤的(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-[5-氨基-1，3，4噻二唑-2-基硫基]-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(约0.0028mol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，使之升温到室温且蒸发到干燥。用***(50mL)处理残余物，过滤所形成的固体并干燥，得到粗产物。用Diaion HP-20树脂纯化粗产物，最初用水洗提直到pH值呈中性，之后用乙腈∶水80∶20洗提产物。蒸发溶剂，得到约0.0013mol标题化合物4。

(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-巯基-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯

将(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]-乙酰胺基]-3-氯-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯2-甲酸二苯基甲酯(0.0036mol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液冷却到-20℃，且逐滴加入硫化铵的水溶液(20％，5.7mL)。在-20℃下搅拌混合物4小时，然后倾入pH 3的磷酸盐缓冲液(100mL)中。过滤所得固体，用水洗涤且干燥，得到粗标题化合物5(约0.0036mol)。

(7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-(3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫基甲基)吡啶-4-基硫基]8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯

在室温下，向(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]-乙酰胺基]-3-巯基-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2烯-2-甲酸二苯基甲酯(0.0036mol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫基甲基)-4-氯吡啶(1.3g，0.0043mol)。搅拌过夜后，用水(200mL)处理反应混合物，过滤所形成的固体并干燥，得到粗标题化合物6(约0.0027mol)。

(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基]乙酰胺基]-3-[3(氨基乙基硫基甲基)吡啶-4-基硫基]-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐

将三氟乙酸(10mL)、三乙基硅烷(5mL)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷却到0℃，且数份加入(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)-2-(三苯基甲氧基亚氨基]乙酰胺基]-3-[3-(N-叔丁氧羰基氨基乙基硫基甲基)-吡啶-4-基硫基]-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛2-烯-2-甲酸二苯基甲酯(约0.0027mol)。在0℃下搅拌反应混合物6小时，使之升温到室温，且蒸发到干燥。用***(50mL)处理残余物，过滤所形成的固体并干燥，得到粗产物。用Diaion HP-20树脂纯化粗产物，其中用水洗提直到pH值呈中性，之后用乙腈∶水80∶20洗提，得到产物7(约0.0002mol)。

实例6

7位的头孢比普(Ceftobiprole)型亚甲基连接子

用于制造头孢比普的程序可应用于碳头孢烯化合物。参见例如加拿大专利第2408941号、欧洲专利第1289998号和第1435357号、日本专利第2003535059号、美国专利申请案第2002/019381号、美国专利第6,504,025号和国际PCT申请公开案第WO01/90111号。

实例7

制备7位的亚烷基键联基团

方案A

参见例如美国专利第4,855,418号，和费莲娜(Farina，V.)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1988，29(47)：6043-6。

方案B

参见例如中国专利第1763046号；肖(Xiao，T.Z.)等人，中国医药工业杂志(ChineseJ.Pharmaceuticals)，2004，35(7)：388-390；基姆(Kim，G.T.)等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)，2004，57(7)：468-472；国际PCT申请公开案第WO 2005/100330号；国际PCT申请公开案第WO 2005/100367号；和花木(Hanaki，H.)等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)，2005，58(1)：69-73。

实例8

方法A、B、C、D和E

方法A：向(6R，7S)-7-(叔丁氧羰基氨基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸叔丁酯(参见实例9)(502mg，1.04mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入三乙基硅烷(TES)(116mg，10mmol)。将混合物冷却到0℃，且加入2，2，2-三氟乙酸(TFA)(10mL)。然后，使混合物升温到室温且搅拌4小时，在减压下浓缩并用石油醚洗涤，得到白色固体(580mg粗固体)。所得产物不经进一步纯化即使用。

方法B：使(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(1.5g，4.3mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(15mL)中，且加入三乙胺(2.1g，21mmol)。在室温下搅拌悬浮液0.5小时，且在0℃下在搅拌下加入(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯1(参见实例10)(1.4g，4.3mmol)。使混合物升温到室温并搅拌48小时，且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(EA)中，用稀盐酸水溶液(pH＝4)洗涤，用盐水洗涤，经NaSO₄干燥，过滤，然后在真空中去除溶剂，得到2.6g微黄色固体。所得产物不经进一步纯化即使用。

方法C：将(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(2.6g，粗固体)溶解于THF中，且逐滴加入二苯基(重氮甲烷)(4.9g，25mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后，在真空中浓缩溶剂，且加入石油醚(P.E)，实现沉淀。所得产物不经进一步纯化即使用。

方法D：在冰中冷却1，3，4-噻二唑-2-硫醇2(47mg，0.39mmol)的无水THF溶液，且用NaH(14mg，0.36mmol)处理。10分钟后，在-30℃下，通过注射器将悬浮液加入(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(226mg，0.33mmol)的无水四氢呋喃(THF)溶液中。经2小时使温度达到0℃。用冷盐酸(水溶液)、盐水洗涤混合物，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。利用凝胶柱色谱(EA∶P.E，2∶1)纯化残余物，得到白色固体(114mg，53％)。

方法E：将三乙基硅烷(TES)(0.5mL)、2，2，2-三氟乙酸(TFA)(1mL)和二氯甲烷(DCM)(1mL)的溶液冷却到0℃，且数份加入(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(114mg，0.17mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后蒸发到干燥，用***洗涤，得到(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(82mg，粗固体)，利用制备型HPLC纯化，得到26mg白色固体，产率：31％。

方法F

类似于方法B，使(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(1.5g，4.3mmol)悬浮于四氢呋喃(THF)(15mL)中，且加入三乙胺(2.1g，21mmol)。在室温下搅拌悬浮液0.5小时，且在0℃下在搅拌下加入(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯(参见实例10)(2.5g，4.3mmol)。使混合物升温到室温并搅拌48小时，且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(EA)中，用稀盐酸水溶液(pH＝4)洗涤，用盐水洗涤，经NaSO₄干燥，过滤，然后在真空中去除溶剂，得到3.6g微黄色固体。所得产物不经进一步纯化即使用。

在0℃下，向(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(55mg，0.074mmol，1.0eq)的THF(1mL)溶液中加入CH₂N₂的Et₂O溶液(10mL，0.74mol，10eq)。搅拌所得悬浮液6小时。在真空中浓缩反应混合物，得到粗产物。利用硅胶柱色谱使用P.E/EA＝4∶1作为洗提剂来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的所要产物，产率为18％。

方法G

向二叔丁基-2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基)双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯(156mg)的乙腈(10mL)溶液中加入14.4mg NaBH₄。在室温下搅拌混合物18小时，且混合物不经纯化即用于下一步骤中。将(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(参见方法F)加入所述溶液中，搅拌3.5小时，且蒸发到干燥。对残余物进行柱色谱(P.E/EA，2∶1)，且获得270mg呈白色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，产率为30％。

实例9

制备(6R，7S)-叔丁基-7-(叔丁氧羰基氨基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯

步骤1：将(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(4.28g，20.0mmol)、K₂CO₃(0.28g，2.03mmol)和碳酸二乙酯(20mL，166mmol)的混合物在回流下加热16小时。用水(10mL)洗涤所得混合物，且用CH₂Cl₂(300mL)萃取。干燥(MgSO₄)有机相，过滤且浓缩。从甲苯中再结晶残余物，得到呈白色固体状的所要化合物(4S，5R)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮。产率为88％，ESI-MS：240.1[M⁺]

步骤2：在氩气下，将NaH(0.66g，60％矿物油分散液，20.8mmol)放入三颈烧瓶中，且用无水己烷(15mL)洗涤。向NaH中加入THF(50mL)，随后向悬浮液中加入(4S，5R)-4，5-二苯基噁唑烷-2-酮的THF溶液，且在室温下搅拌混合物2小时。然后，在30分钟的时间内逐滴加入溴乙酸乙酯，且搅拌混合物30分钟。用水(100mL)中止反应，且用CH₂Cl₂萃取。用水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物，得到乙基-2-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)乙酸酯。

将乙基2-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)乙酸酯的THF(20mL)溶液加入KOH(2.99g，53.3mmol)的H₂O/MeOH/THF(35mL，H₂O/MeOH/THF＝3∶3∶8)溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。然后，向混合物中加入1M盐酸水溶液(100mL)。用Et₂O(3×100mL)萃取所要产物，且用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。从甲苯中再结晶残余物，得到2-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)乙酸，产率为83％。ESI-MS：298.1[M⁺]。

步骤3：用10N氢氧化钠水溶液(180mL)处理甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(125g，0.75mol)，且用二氯甲烷萃取。用饱和NaCl水溶液反洗二氯甲烷溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩，得到甘氨酸丁基酯(60g)。依次用1当量肉桂醛(26.4g，0.2mol)和干燥剂(诸如70g硫酸镁，用量为每克起始氨基酸酯或酰胺约2克干燥剂)处理化合物叔丁基-2-氨基乙酸酯(31.5g，0.24mol)的二氯甲烷溶液。在周围温度下搅拌反应直到如薄层色谱法所测量，所有反应物都耗尽。反应通常在3小时后完成。然后过滤反应混合物，且用二氯甲烷洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到所要的亚胺，其按原样用于后续步骤中。

步骤4：将2-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)乙酸(5.95g，20mmol)溶解于CH₂Cl₂中。然后，依次加入DMF(0.04mL，0.6mmol)和(COCl)₂(2.6mL，30mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时且浓缩。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。在-78℃下向酰基氯(acid chloride)(6.32g，20.0mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(4.18mL，30.0mmol)。20分钟后，在相同温度下逐滴加入亚胺(4.91g，20.0mmol)的无水CH₂Cl₂(50mL)溶液。去除冷却浴，且在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2小时。然后，依次用水(100mL)、1N HCl(50mL)、饱和NaHCO₃水溶液(100mL)洗涤反应混合物。经MgSO₄干燥有机层，过滤且浓缩，得到粗物质，用极少量CH₃OH洗涤，得到白色固体叔丁基-2-((3S，4R)-2-氧代-3-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)-4-((E)-苯乙烯基)吖丁啶-1-基)乙酸酯。ESI-MS：525.1[M⁺]。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.46-6.91(m，15H)，6.80(d，15.6Hz，1H)，6.37(dd，8.1/15.9Hz，1H)，5.93(d，8.1Hz，1H，)，5.28(d，8.1Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.60(d，17.7Hz，1H)，3.77(d，18.0Hz，1H)，1.358(s，9H)。

步骤5：依次向相应的叔丁基-2-((3S，4R)-2-氧代-3-((4S，5R)-2-氧代-4，5-二苯基噁唑烷-3-基)-4-((E)-苯乙烯基)吖丁啶-1-基)乙酸酯(1mmol)的THF(30mL)溶液中加入帕尔曼催化剂(Pearlman′s catalyst)(2g)和二碳酸二叔丁酯(6.5g，30mmol)。在室温下，在氢气气氛(120psi)下搅拌所得混合物48小时。然后经硅藻土过滤混合物。在减压下蒸发滤液，随后用甲醇使所得粗产物结晶，得到2-((3S，4R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯乙基吖丁啶-1-基)乙酸酯(2.63g，65％)。ESI-MS：405.2[M⁺]

步骤6：在室温下，向叔丁基-2-((3S，4R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯乙基吖丁啶-1-基)乙酸酯(2.1g，5.19mmol)于四氯化碳(30mL)、乙腈(30mL)和水(45mL)中的混合物中加入高碘酸(17.24g，75.26mmol)。搅拌双相混合物直到两相都变澄清，且加入三氯化钌水合物(236mg，1.05mmol)。继续搅拌直到TLC检测不到起始物质(4小时)。冷却反应混合物到0℃，且加入***(300mL)，同时剧烈搅拌10分钟。分离有机相，且用***(2×150mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥，过滤且浓缩。利用色谱(CH₂Cl₂∶EA＝2∶1)纯化所得粗产物，得到3-((2R，3S)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代吖丁啶-2-基)丙酸(1.2g，62％)。ESI-MS：373.2[M⁺]

步骤7：向冷(0℃)的3-((2R，3S)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代吖丁啶-2-基)丙酸(6.8g，16.83mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液(维持在氮气下)中加入103.7mg(0.85mmol)二甲基氨基吡啶、苯硫酚(2.32g，21.04mmol)和二环己基碳化二亚胺(DCC)(4.34g，21.04mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，且在室温下搅拌6小时。将混合物倾入400mL二氯甲烷中，且用碳酸氢钠水溶液(50％饱和)、1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。经硫酸钠干燥有机相，过滤且蒸发到干燥，得到呈部分结晶油状的标题化合物。利用色谱(CH₂Cl₂∶EA＝4∶1)纯化所得粗产物，得到叔丁基-2-((3S，4R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-(3-氧代-3-(苯基硫基)丙基)吖丁啶-1-基)乙酸酯(7.5g，89％)。ESI-MS：465.2[M⁺]

步骤8：向18.12g(39mmol)叔丁基-2-((3S，4R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-(3-氧代-3-(苯基硫基)丙基)吖丁啶-1-基)乙酸酯的无水THF(300mL)溶液(维持在氩气、-78℃下)中加入156mL(156mmol)六甲基二硅基氨基锂(1M/L)(也维持在氩气、-78℃下)。约6小时后，将混合物倾入1000ml氯化铵水溶液(50％饱和度)中，且用1M HCl水溶液调节pH值到3。用800ml的数份二氯甲烷萃取酸化的混合物三次。合并萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发浓缩。最初使用己烷-乙酸乙酯(约3∶1，v/v)经二氧化硅色谱分离残余物，接着用相同溶剂的(2∶1，v/v)混合物洗提产物。蒸发所要洗提份直到干燥，得到(6R，7S)-叔丁基-7-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(10.2g，74％)。ESI-MS：377.1[M⁺]

步骤9：在-40℃下，将三氟甲烷磺酸酐(338.4mg，1.2mmol)的CH₂Cl₂溶液快速加入(6R，7S)-叔丁基-7-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(354mg，1mmol)和DIPEA(193mg，1.5mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中。15分钟后，将反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(10mL)中。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。合并萃取物，用盐水(1×5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩，得到438mg(91％)呈白色固体状的(6R，7S)-叔丁基-7-(叔丁氧羰基氨基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。ESI-MS：486.2[M⁺]。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.71(d，6.9Hz，1H)，5.20(dd，4.2/6.9Hz，1H)，3.85(dd，4.2/8.4Hz，1H)，2.62(d，2.7Hz，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38(s，9H)

实例10

制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯

步骤1：在0℃下，在1.5小时内向甲醇(400mL)中缓慢加入化合物SOCl₂(200mL，2.74mol)。然后一次性加入(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸1(61g，0.30mol)，且在70℃下搅拌反应混合物24小时。浓缩得到白色固体，将所述固体分配在乙酸乙酯(500mL×3)与水(200mL)之间。洗涤有机相(饱和NaHCO₃、水)，经Na₂SO₄干燥且浓缩，得到56g呈白色固体状的(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸酯2，产率为85％。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：在100℃下，将(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸酯2(60g，0.28mol)和NH₂OH·HCl(140g，1.98mol)于甲醇(400mL)和H₂O(200mL)中的溶液搅拌24小时。浓缩得到黄色糖浆，将所述糖浆分配在乙酸乙酯(1L)与水(400mL)之间。用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。经NaSO₄干燥有机相，过滤且浓缩到干燥。使粗固体从DCM/PE(20∶1，1L)中结晶5次，收集产物且获得20g呈白色固体状的(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸酯3，产率为45％。产物不经进一步纯化即使用。

步骤3：在0℃下，向(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸酯3(10g，0.05mol)的THF(50mL)溶液中加入5.5g TEA，搅拌10分钟。然后，在0℃下加入14g三苯甲基氯，且在这一温度下搅拌反应溶液2小时。浓缩得到白色固体，将所述固体分配在乙酸乙酯(500mL)与水(200mL)之间。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水层。用1％NaOH水溶液(200mL)洗涤有机相三次。经NaSO₄干燥有机相，过滤且浓缩到干燥。使所获得的固体从石油醚(1L)中结晶。收集产物，且获得15g呈白色固体状的(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸酯4，产率为68％。产物不经进一步纯化即使用。

步骤4：将(Z)-甲基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸酯4(15g，33.8mmol)于2.5M NaOH(80mL)和乙醇(40mL)中的溶液加热到平缓回流历时2小时。冷却反应溶液且加入THF(40mL)。然后用5％HCl水溶液调节反应溶液到PH值为3。用EA(100mL)萃取整个反应溶液。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤且浓缩。获得呈白色固体状的粗产物(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸5(12g，28.0mmol)，产率为70％。产物不经进一步纯化即使用。

步骤5：在0℃下，向(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸5(5.4g，12mmol)的无水乙腈溶液中加入TEA(1.265g，12.5mmoL)。搅拌反应溶液10分钟。在30分钟内向反应溶液中加入二硫醚(4.9g，14.7mmoL)。然后，在30分钟内加入亚磷酸三乙酯(3.545g，21.35mmoL)的CH₃CN(30mL)溶液。在室温下搅拌反应27小时且过滤。用CH₃CN(50mL)洗涤所获得的固体三次，得到(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯B6(3.2g，46％)。

实例11

制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯

根据实例10由(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸1制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯2，产率为40％。产物不经进一步纯化即使用。ESI-MS：352.4[M+H]

实例12

制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯

步骤1：向(Z)-乙基-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸酯1(21.5g，0.1mol)的DMF(100mL)溶液中加入Et₃N(30.6mL，0.22mol)。然后，在20分钟内加入TrCl(64g，0.22mol)，在50℃下搅拌反应溶液48小时直到LC-MS表明反应结束。将反应溶液缓慢倾入水(600mL)中。获得呈白色固体状的(Z)-乙基-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸酯2，产率为85％。所得产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：向(Z)-乙基-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸酯2(14.5g，20.7mmol)于H₂O(10mL)和二噁烷(80mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1.7g，41.4mmol)。使反应溶液回流24小时直到LC-MS表明已不存在起始物质。然后，在搅拌下加入200mL水。在搅拌下冷却混合物到0℃到5℃的温度，且过滤沉淀的固体，用二噁烷洗涤，且在真空下干燥，得到10.0g呈白色固体状的(Z)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸3，产率为72％。所得产物不经进一步纯化即使用。

步骤3：在5分钟内，向(Z)-2-(2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸3(67g，0.1mol)的DMF(400mL)溶液中加入NCS(25g，0.19mol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时。向反应溶液中加入600mL水，且用300mL乙酸乙酯萃取整个反应溶液。用200mL饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩到干燥。使残余物从乙酸乙酯中结晶，得到呈白色固体状的粗产物(Z)-2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸。利用柱色谱(50％EtOAc的石油酯溶液)纯化所得产物，得到呈白色固体状的(Z)-2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸4(76g，80％)。

步骤4：根据实例10由(Z)-2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酸4制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯5。利用柱色谱(20％DCM的石油酯溶液)纯化所得产物，得到白色固体，产率为20％。ESI-MS：8653.2[M+H]。所述化合物可用于类似于方法A-G的方法中。

实例13

制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯

步骤1：如实例12中所述，由(Z)-乙基-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸酯1制备(Z)-乙基-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸酯2。利用柱色谱(50％EtOAc的石油酯溶液)纯化所得产物，产率为80％。

步骤2：根据实例10由(Z)-乙基-3-((Z)-氨基(甲基硫基)亚甲基氨基)-2-(甲氧基亚氨基)丙酸酯制备(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯3。利用柱色谱(20％DCM的石油酯溶液作为洗提剂)纯化所得产物(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯3，得到白色固体，产率为16％。ESI-MS：345.9[M+H]。所述化合物可用于类似于方法A-G的方法中。

实例14

制备1，2-二(吡啶-3-基)二硫醚

步骤1：在室温下，向3-羟基吡啶1(9.5g，0.1mol)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(4.0g，0.1mol)。然后，搅拌反应混合物10分钟，且一次性加入二甲基硫代氨基甲酰氯(dimethylcarbamothioic chloride)(12.4g，0.1mol)。加热反应溶液到80℃历时1小时。用水稀释反应混合物，用EA从水中萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤且浓缩。利用柱色谱纯化残余物，得到呈微黄色油状的O-吡啶-3-基-二甲基硫代氨基甲酸酯2(16.5g，91％)。¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)：8.48(d，1H)，8.39(s，1H)，7.45(d，1H)，7.34(m，1H)，3.46(s，3H)，3.37(s，3H)。

步骤2：将O-吡啶-3-基-二甲基硫代氨基甲酸酯2(3.6g，20mmol)的二苯醚(100mL)溶液加热到回流历时2小时。TLC表明已不存在O-吡啶-3-基-二甲基硫代氨基甲酸酯，浓缩。利用柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的S-吡啶-3-基二甲基硫代氨基甲酸酯3(2.8g，77％)。¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.37(d，1H)，7.67(d，1H)，7.22(m，1H)，3.11(s，3H)，3.03(s，3H)。

步骤3：在0.5小时内，向CH₃OH(10mL)中加入钠(1.8g，77mmol)。在室温下搅拌混合物直到所有金属都溶解。然后，加入S-吡啶-3-基二甲基硫代氨基甲酸酯3(2.8g，15.4mmol)，且加热反应溶液到回流历时2小时，冷却到室温，用水稀释，调节到pH值为6且用EA从水中萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤且浓缩。获得0.9g呈黄色油状的吡啶-3-硫醇4。¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)：8.51(s，1H)，8.37(d，1H)，7.67(d，1H)，7.22(m，1H)，3.0(s，1H)。

步骤4：利用柱色谱纯化吡啶-3-硫醇4，在纯化过程中形成1，2-二(吡啶-3-基)二硫醚5。获得0.65g油状物，产率为38.4％。¹HNMR(400MHZ，CDCl₃)：8.68(s，2H)，8.51(d，2H)，7.83(d，2H)，7.28(m，2H)。

实例15

制备4，5-二甲基噻唑-2-硫醇

步骤1：在0℃下向4，5-二甲基噻唑1(4.7mL，44mmol)的溶液中逐滴加入溴(6.8mL，132mmol)，且在室温下搅拌过夜。用水稀释反应，且用EA萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤且浓缩。利用柱色谱纯化残余物，得到3.9g澄清油状物，产率为47％。

步骤2：在80℃下，向硫脲(7.6g，100mmol)的乙醇(100mL)溶液中逐滴加入2-溴-4，5-二甲基噻唑2(3.9g，20.3mmol)的乙醇(10mL)溶液。加入后，加热混合物到回流再历时2小时，且浓缩。利用柱色谱(P.E/EA2∶1)纯化残余物，得到1.3g呈白色固体状的4，5-二甲基噻唑-2-硫醇3，产率为44％。ESI-MS：146.2[M+H]

实例16

制备1，2，3-噻唑-5-硫醇钠

将5-氯-1，2，3-噻二唑1(0.24g，1.99mmol)、Na₂S·9H₂O(0.48g，2.0mmol)和乙醇(10mL)的混合物加热到回流历时2小时且浓缩。获得500mg呈白色固体状的1，2，3-噻唑-5-硫醇钠2，产率为100％。ESI-MS：140.1[M⁺]

实例17

制备1，2-二(噻唑-4-基)二硫醚

步骤1：在室温下，向叔丁基硫醇(3.38mL，30mmol)的溶液中逐份加入钠(0.69g，30mmol)，且搅拌0.5小时。然后，加入4-溴噻唑1(0.49g，3.0mmol)，且加热混合物到回流过夜。LC-MS表明形成所要产物且浓缩反应。将残余物溶解于EA中，经硅胶过滤，且再次浓缩滤液。残余物直接用于下一步骤中。

步骤2：将上一步骤的残余物溶解于浓盐酸中，加热所得混合物到120℃历时24小时直到LC-MS表明不存在4-(叔丁基硫基)噻唑2。浓缩反应溶剂，向残余物中加入氨，再次浓缩，利用柱色谱(P.E/EA 1∶1)纯化，得到24mg呈白色固体状的1，2-二(噻唑-4-基)二硫醚3，产率为6.9％。ESI-MS：233.2[M+H]

实例18

制备2-((4-巯基吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯

步骤1：在-60℃下向4-氯吡啶1(15g，0.1mol)的THF(250mL)溶液中逐滴加入LDA(0.11mmol)，且在这一温度下搅拌1小时。然后，加入DMF(9.3mL，0.12mol)且在室温下搅拌过夜。用EA从水中萃取产物。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤且浓缩。利用柱色谱(P.E/EA 10∶1)纯化残余物，得到4.6g白色固体，产率为65％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：10.51(s，1H)，9.05(s，1H)，8.08(d，1H)，7.45(d，1H)。

步骤2：在100℃下，将4-氯烟醛2(4.6g，32.6mmol)、2-甲基-2-丙硫醇(4.4mL，32.6mmol)、K₂CO₃(9.0g，65.2mmol)和DMF(70mL)的混合物搅拌12小时直到TLC表明已不存在4-氯烟醛。用水稀释反应混合物，用EA萃取且浓缩有机层。利用柱色谱(P.E/EA 12∶1)纯化残余物，得到6.3g澄清油状物，产率为99％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：10.63(s，1H)，9.03(s，1H)，8.65(d，1H)，7.50(d，1H)，1.40(s，9H)。

步骤3：向4-(叔丁基硫基)烟醛3(0.97g，5.0mmol)的CH₃OH(10mL)溶液中逐份加入0.38g(10.0mmol)NaBH₄。在室温下搅拌混合物过夜。用水稀释反应混合物，用EA萃取。浓缩有机层，且利用柱色谱(P.E/EA 2∶1-0∶1)纯化残余物，得到0.9g黄色油状物，产率为91.4％。ESMS：m/z 198.1(M+H)。

步骤4：在0℃下向(4-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)甲醇4(0.8g，4.1mmol)的DMF(15mL)溶液中逐滴加入0.45mL(6.15mmol)SOCl₂，且在室温下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用EA萃取且浓缩有机层。利用柱色谱(P.E/EA 5∶1)纯化残余物，得到0.80g棕色油状物，产率为90.5％。ESMS：m/z 216.0[M+H]。

步骤5：在室温下，将4-(叔丁基硫基)-3-(氯甲基)吡啶5(0.8g，4.1mmol)、3.46mL(20.5mmol)N-Boc-氨基乙硫醇、0.15g(1.0mmol)NaI和DMF(15mL)的混合物搅拌1小时。用水稀释反应混合物且用EA萃取。浓缩有机层，且利用柱色谱(P.E/EA 2∶1)纯化残余物，得到1.39g油状物，产率为96％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.56(s，1H)，8.41(d，1H)，7.44(d，1H)，4.96(s，1H)，4.12(s，2H)，3.35(m，2H)，2.61(m，2H)，1.40(m，9H)，1.27(m，9H)。

步骤6：将叔丁基2-((4-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯6溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在叔丁基-2-((4-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯。浓缩反应混合物，且残余物直接用于下一步骤中。

步骤7：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-硫醇7(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)。用水稀释反应混合物且用EA萃取。浓缩有机层，且利用柱色谱纯化残余物，得到0.48g黄色油状物，产率为93％。ESMS：m/z 401.2(M+H)。

步骤8：将叔丁基-2-((4-(叔丁氧羰基硫基)-吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯8(200mg，0.5mmol)、CH₃ONa(10mmol)、CH₃OH(40mL)的混合物加热到回流过夜，直到TLC表明已不存在叔丁基-2-((4-(叔丁氧羰基硫基)吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯。用水稀释反应混合物且用浓盐酸调节水层到pH值为6，用EA从水中萃取。浓缩有机层，且利用柱色谱纯化残余物，得到0.48g呈黄色油状的9，产率为73％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.85(s，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，5.26(s，1H)，3.97(s，2H)，3.35(m，2H)，2.65(m，2H)，1.44(s，9H)。

实例19

制备1，2-双(5-甲基噻吩-2-基)二硫醚

步骤1：在0℃下，在0.5小时内向ClSO₂OH(10mL，155mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液中加入噻吩1(4.4mL，51mmol)。在这一温度下再搅拌反应溶液3小时。然后，将反应混合物倾入冰水中且用CH₂Cl₂萃取2次。用盐水洗涤有机层，浓缩且获得6.0g呈浅色油状的5-甲基噻吩-2-磺酰氯2，产率为59.5％。

步骤2：在-60℃下，在20分钟内向LiAlH₄(0.93g，24.4mmol)的THF(50mL)溶液中加入5-甲基噻吩-2-磺酰氯2(1.2g，6.1mmol)的THF(10mL)溶液。在室温下搅拌反应溶液1小时，用Na₂SO₄·10H₂O中止且过滤。浓缩滤液，且利用柱色谱(P.E/EA5∶1)纯化残余物，得到0.6g呈黄色油状的1，2-双(5-甲基噻吩-2-基)二硫醚3，产率为76％。₁HNMR(400Hz，CDCl₃)：6.96(d，2H)，6.66(d，2H)，2.50(s，6H)。

实例20

制备二叔丁基2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯

步骤1：向3-溴吡啶1(4.74g，30mmol)的CH₂Cl₂(50mL)溶液中逐份加入间氯过苯甲酸(10g，85％，49mmol)。在室温下搅拌反应溶液1小时。TLC表明已不存在起始物质。然后向反应混合物中加入Na₂S₂O₃(3.0g，19mmol)。过滤所得混合物。浓缩滤液，利用柱色谱使用EA作为洗提剂进行纯化，且获得呈浅黄色油状的3-溴吡啶-1-氧化物2(5.0g，96％)。

步骤2：将3-溴吡啶-1-氧化物2(3.48g，20mmol)、TMSCN(5.94g，60mmol)、Et₃N(5.05mL，40mmol)和CH₃CN(30mL)的混合物加热到回流历时4小时，直到TLC表明已不存在3-溴吡啶-1-氧化物2。浓缩反应混合物，且利用柱色谱(P.E∶EA＝10∶1)纯化残余物。获得呈白色固体状的0.3g 5-溴-2-氰基吡啶/3.0g 3-溴-2-氰基吡啶3，产率为82.0％。

步骤3：使NaH(0.9g，22.5mmol)悬浮于无水THF中，向悬浮液中加入2.53mL叔丁基硫醇(22.5mmol)，加热所得混合物到50℃历时1小时，直到停止析出H₂。向白色悬浮液中加入2-氰基-3-溴吡啶(2.74g，15mmol)且在N₂下加热反应到回流历时1.5小时。LC-MS表明已不存在3-溴-2-氰基吡啶，且经硅胶过滤反应。浓缩滤液，且利用柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，获得2.88g呈浅色油状的3-(叔丁基硫基)-2-氰基吡啶4，产率为99％。

步骤4：将5.2g(130mmol)NaOH溶解于5mL H₂O和5mL乙醇中。向这一溶液中加入2.5g 3-(叔丁基硫基)-2-氰基吡啶4(13mmol)。加热混合物到回流历时1小时，同时向溶液中鼓N₂以去除析出的NH₃。然后冷却反应到室温，用水稀释且用EA萃取。调节水层到pH值为2，且用EA从水中萃取。用盐水洗涤有机层，经硫化钠干燥且浓缩。获得2.38g固体5，产率为87％。

步骤5：向3-(叔丁基硫基)吡啶甲酸5(0.53g，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CH₃I(0.23mL，3.75mmol)和K₂CO₃(0.69g，5.0mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，且用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取。用盐水洗涤有机层且浓缩。利用柱色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物且获得0.45g呈浅色油状的甲基-3-(叔丁基硫基)吡啶甲酸酯6，产率为80％。

步骤6：向CaCl₂(0.56g，5.0mmol)和甲基-3-(叔丁基硫基)吡啶甲酸酯6(0.45g，2.5mmol)的乙醇(10mL)溶液中逐份加入NaBH₄(0.38g，10mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物过夜，且用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物，获得0.40g黄色油状物7，产率为82％。

步骤7：在0℃下，向(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲醇7(0.8g，4.1mmol)的DMF(15mL)溶液中逐滴加入SOCl₂(0.45mL，6.15mmol)。在室温下搅拌反应溶液1小时，用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化残余物。获得0.80g油状物8，产率为90.5％。

步骤8：将3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶8(4.4g，20.4mmol)、NaCN(2.0g，40.8mmol)和DMSO(40mL)的混合物加热到60℃历时2小时。然后用EA从水中萃取所要产物。用盐水洗涤有机层且浓缩。利用柱色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化残余物且获得3.4g微黄色油状物9，产率为81％。

步骤9：向NiCl₂(0.13g，0.96mmol)和2-(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)乙腈9(0.1g，0.48mmol)于CH₃OH(15mL)中的悬浮液中逐份加入NaBH₄(0.18g，4.8mmol)。在室温下搅拌反应溶液过夜。用EA从水中萃取产物。用盐水洗涤有机层且浓缩。获得0.05g油状物10，产率为51％。

步骤10：将2-(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)乙胺10溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，且残余物直接用于下一步骤中。

步骤11：将上一步骤的粗产物2-(2-氨基乙基)吡啶-3-硫醇11溶解于氨中，且向反应溶液中鼓空气，直到LC-MS表明已不存在2-(2-氨基乙基)吡啶-3-硫醇。浓缩反应混合物，且残余物直接用于下一步骤中。

步骤12：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基))二乙胺12(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入0.56g(3.4mmol)Boc₂O。在室温下搅拌混合物1小时。然后用水稀释反应混合物，用EA萃取。用盐水洗涤有机层且浓缩。利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物，且获得0.48g白色固体13，产率为93％。ESI-MS：507.7[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(m，2H)，7.77(m，2H)，7.13(m，2H)，3.62(m，4H)，3.13(m，4H)，1.43(s，18H)。

实例21

制备二叔丁基3，3′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基))双(丙-3，1-二基)二氨基甲酸酯

步骤1：在-60℃下，向CH₃CN(7.2mL，139mmol)的THF溶液中逐滴加入正丁基锂(5.6mL，13.9mmol)。在这一温度下搅拌混合物4小时，然后加入3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶1(3.0g，13.9mmol)，再搅拌2小时且在这一温度下用水中止。然后，用EA从水中萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用PE∶EA＝5∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得0.8g油状物，产率为26％。

步骤2：向NiCl₂(0.13g，0.96mmol)和3-(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)丙腈2(0.1g，0.48mmol)于CH₃OH(15mL)中的悬浮液中逐份加入NaBH₄(0.18g，4.8mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物过夜，且用EA从水中萃取。用盐水洗涤有机层且浓缩。获得0.05g油状物，产率为50.5％。

步骤3：将3-(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)丙胺3溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤4：将上一步骤的粗产物溶解于氨中，向其中鼓空气，直到LC-MS表明已不存在2-(3-氨基丙基)吡啶-3-硫醇4，浓缩，直接用于下一步骤中。

步骤5：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和4-(3-((2-(3-氨基丙基)吡啶-3-基)二硫基)吡啶-2-基)丁-1-胺5(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。然后用水稀释反应混合物且用EA萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物，获得0.48g白色固体6，产率为93％。ESI-MS：579.6[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(m，2H)，7.78(m，2H)，7.14(m，2H)，4.86(s，2H)，3.19(m，4H)，2.98(m，4H)，1.94(m，4H)，1.47(s，18H)。

实例22

制备3，3′-二(二硫烷基)二吡啶-2-胺

步骤1：在100℃下将3-(叔丁基硫基)吡啶甲酸1(10g，47mmol)、DPPA(12mL，56.4mmol)、Et₃N(7.9mL，56.4mmol)和甲苯(300mL)的混合物搅拌过夜。TLC表明已不存在起始物质，且反应混合物直接用于下一步骤中。

步骤2：向上一步骤的甲苯溶液中加入NaOH水溶液，加热混合物到回流历时2小时，冷却到室温，用EA从水中萃取，用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用PE∶EA＝5∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得3.8g固体，产率为44％。步骤3：将3-(叔丁基硫基)吡啶-2-胺3(360mg，2mmol)溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在3-(叔丁基硫基)吡啶-2-胺3。浓缩反应混合物，且残余物直接用于下一步骤中。

步骤4：将上一步骤的粗产物4溶解于氨中，向其中鼓空气，直到LC-MS表明不存在起始物质。过滤溶液，获得170mg呈微黄色固体状的3，3′-二(二硫烷基)二吡啶-2-胺5，产率为68％。ESI-MS：251.2[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.08(m，2H)，7.34(m，2H)，6.53(m，2H)，5.23(s，6H)。

实例23

制备二叔丁基2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯

步骤1：在室温下将3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶1(0.8g，4.1mmol)(从实例20步骤7获得)、N-Boc-氨基乙硫醇(3.46mL，20.5mmol)、NaI(0.15g，1.0mmol)和DMF(15mL)的混合物搅拌1小时。然后用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用PE∶EA＝2∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得1.39g呈少量油状的叔丁基2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯2，产率为95.5％。

步骤2：将叔丁基-2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯2溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，且获得微黄色固体2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-硫醇3，其直接用于下一步骤中。

步骤3：将粗产物2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-硫醇3溶解于氨中，且向其中鼓空气，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，且获得微黄色固体2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)二乙胺4，其直接用于下一步骤中。

步骤4：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)二乙胺4(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，用水稀释且用EA萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物，获得0.48g黄色固体二叔丁基2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯5，产率为93％。ESI-MS：600.06[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(s，2H)，7.92(m，2H)，7.18(m，2H)，5.12(s，2H)，3.98(s，4H)，3.30(s，4H)，2.64(s，4H)，1.42(s，18H)。

实例24

制备二叔丁基3，3′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)二吡咯烷-1-甲酸酯

步骤1：在室温下将3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶1(0.8g，4.1mmol)、N-Boc-氨基乙硫醇(3.46mL，20.5mmol)、NaI(0.15g，1.0mmol)和DMF(15mL)的混合物搅拌1小时。然后用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用PE∶EA＝2∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得1.39g油状物，产率为96％。

步骤2：将叔丁基-3-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)吡咯烷-1-甲酸酯2溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤3：将上一步骤的粗产物溶解于氨中，向其中鼓空气，直到LC-MS表明已不存在2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-硫醇3。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤4：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和1，2-双(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基)二硫醚4(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。然后用水稀释反应混合物，用EA萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物，获得0.48g呈白色固体状的二叔丁基-3，3′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)二吡咯烷-1-甲酸酯5，产率为93％。ESI-MS：652.0[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(s，2H)，7.91(m，2H)，7.19(m，2H)，3.98(s，4H)，3.60(m，2H)，3.640(m，2H)，3.30(s，4H)，3.10(m，2H)，2.15(m，2H)，1.83(m，2H)，1.43(s，18H)。

实例25

制备二叔丁基2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)双(甲基氨基甲酸酯)

步骤1：在室温下将3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶1(0.8g，4.1mmol)、N-Boc氨基乙硫醇(3.46mL，20.5mmol)、NaI(0.15g，1.0mmol)和DMF(15mL)的混合物搅拌1小时。然后用EA从饱和Na₂CO₃水溶液中萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用P.E∶EA＝2∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得1.39g油状物，产率为96％。

步骤2：向叔丁基2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯2(2.9g，8.1mmol)的THF溶液中加入NaH(0.65g，16.2mmol)，搅拌0.5小时，然后加入CH₃I(0.56mL，8.9mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。然后，用EA从水中萃取反应混合物，用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用P.E∶EA＝2∶1作为洗提剂来纯化残余物，获得2.27g呈少量油状的叔丁基2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基(甲基)氨基甲酸酯3，产率为76％。

步骤3：将叔丁基-2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基(甲基)氨基甲酸酯3溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在叔丁基-2-((3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲基硫基)乙基(甲基)氨基甲酸酯3。浓缩反应混合物，且残余物直接用于下一步骤中。

步骤4：将上一步骤的粗产物溶解于氨中，向反应溶液中鼓空气，直到LC-MS表明已不存在2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-硫醇4。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤5：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(N-甲基乙胺)5(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物，用EA萃取，用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物。获得0.48g呈黄色固体状的2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)双(甲基氨基甲酸酯)6，产率为93％。ESI-MS：628.1[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(s，2H)，7.94(m，2H)，7.21(m，2H)，4.11(s，4H)，3.36(s，4H)，2.84(s，6H)，2.66(s，4H)，1.45(s，18H)。

实例26

制备二叔丁基-3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基)二氨基甲酸酯

步骤1：在密封管中加热3-(叔丁基硫基)-2-(氯甲基)吡啶1(0.8g，4.1mmol)和氨(410mmol)的混合物到120℃历时2小时。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤2：将(3-(叔丁基硫基)吡啶-2-基)甲胺2溶解于浓盐酸中，加热到回流历时24小时，直到LC-MS表明已不存在起始物质。浓缩反应混合物，直接用于下一步骤中。

步骤3：将步骤2的粗产物2-(氨基甲基)吡啶-3-硫醇3溶解于氨中，向其中鼓空气直到LC-MS表明已不存在起始物质，浓缩，直接用于下一步骤中。

步骤4：向Et₃N(0.48mL，2.55mmol)和3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)二甲胺4(0.85mmol)的CH₃OH溶液中加入Boc₂O(0.56g，3.4mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物，用EA萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩且利用柱色谱使用EA作为洗提剂来纯化残余物，获得0.48g呈微黄色固体状的二叔丁基-3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基)二氨基甲酸酯5，产率为93％。ESI-MS：479.6[M+H]。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.43(m，2H)，7.80(m，2H)，7.18(m，2H)，5.98(s，2H)，4.58(s，4H)，1.49(s，18H)。

实例27

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶1)纯化所得产物，产率为91％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为63.5％。ESI-MS：m/z 495.8[M+H]。

实例28

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝4∶1)纯化所得产物(微黄色粉末)，产率为30％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为40.5％。ESI-MS：m/z 511.8[M+H]。

实例29

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝4∶1)纯化所得产物且获得白色固体，产率为64％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为57％。ESI-MS：m/z 599.9[M+H]。

实例30

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝5∶2)纯化所得产物且获得白色固体，产率为42％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为31％。ESI-MS：m/z 611.8[M+H]。

实例31

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶1)纯化所得产物且获得微黄色固体，产率为43％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为51％。ESI-MS：m/z 524.8[M+H]。

实例32

合成(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物且获得微黄色固体，产率为47％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为20％。ESI-MS：m/z 537.9[M+H]。

实例33

合成(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝2∶1)纯化所得产物且获得呈白色固体状的所要化合物，产率为93％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为20％。ESI-MS：m/z 530.8[M+H]。

实例34

合成(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶1)纯化所得产物且获得呈微黄色固体状的所要化合物，产率为46％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈微黄色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为31％。ESI-MS：m/z 495.9[M+H]。

实例35

合成(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(噻唑-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(噻唑-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝5∶2)纯化所得产物且获得呈白色固体状的所要化合物，产率为65％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(噻唑-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备呈白色固体状的(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(噻唑-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为36％。ESI-MS：m/z 500.8[M+H]。

实例36

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯

步骤1：根据方法F由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯，产率为28％。获得浅黄色固体。

步骤2：使用方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯，产率为71％。获得黄色固体。

步骤3：使用方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸甲酯1，产率为21％。获得黄色固体作为所要产物。ESMS：m/z 565.1[M+H]。

实例37

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和吡啶-4-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物，产率为35％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(呈浅黄色固体状)，产率为28％。ESI-MS：m/z509.9[M+H]。

实例38

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和4，5-二甲基噻唑-2-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物(白色粉末)，产率为39％。

步骤2：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为25％。ESI-MS：m/z 543.2[M+H]。

实例39

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基))双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯制备2-(3-巯基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和2-(3-巯基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-3-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物(白色粉末)，产率为39％。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)吡啶-3-基硫基)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(2-氨基乙基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为25％。ESI-MS：m/z 552.8[M+H]。

实例40

制备(6R，7S)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由3，3′-二(二硫烷基)二吡啶-2-胺制备2-氨基吡啶-3-硫醇，产率为98％。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和2-氨基吡啶-3-硫醇制备(6R，7S)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物(白色粉末)，产率为39％。

步骤3：根据方法G由(6R，7S)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-氨基吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为29％。ESI-MS：m/z524.8[M+H]。

实例41

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)双(甲基氨基甲酸酯)制备2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，产率为99％。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物(白色粉末)，产率为33％。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(甲基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为22％。ESI-MS：m/z612.9[M+H]。

实例42

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-3，3′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)二吡咯烷-1-甲酸酯制备3-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和3-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶2)纯化所得产物(白色粉末)，产率为36％。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(2-((吡咯烷-3-基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为27％。ESI-MS：m/z 624.9[M+H]。

实例43

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基)二氨基甲酸酯制备(3-巯基吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和(3-巯基吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝1∶1)纯化所得产物(白色粉末)，产率为35％。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((叔丁氧羰基氨基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-(氨基甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(白色粉末)，产率为25％。ESI-MS：m/z 538.8[M+H]。

实例44

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法B由(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸盐和(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，产率为90％。这一产物不经进一步纯化即使用。获得白色固体。

步骤2：根据方法C由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和二苯基(重氮甲烷)制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为96％。获得白色固体。

步骤3：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和吡啶-4-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝2∶1)纯化所得产物(白色粉末)，产率为35％。

步骤4：根据方法E在5小时内由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(呈白色固体状)，产率为31％。ESI-MS：m/z 461.9[M+H]。

实例45

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝2∶1)纯化所得产物，产率为36％。

步骤2：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(呈白色固体状)，产率为33％。ESI-MS：m/z 483.8[M+H]。

实例46

制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和1，3，4-噻二唑-2-硫醇制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝3∶1)纯化所得产物，产率为40％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(呈白色固体状)，产率为30％。ESI-MS：m/z 468.9[M+H]。

实例47

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯制备2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯。这一产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：PE∶EA＝2∶1)纯化所得产物，产率为42％。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(呈白色固体状)，产率为37％。ESI-MS：m/z 550.9[M+H]。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.91(s，1H)，9.19(m，1H)，8.03(s，2H)，7.95(brs，H)，7.80(d，5.6Hz，1H)，7.35(m，1H)，5.46(m，1H)，4.00(s，2H)，3.86(m，1H)，3.02(m，2H)，2.72(m，2H)，2.12(m，2H)，1.64(m，2H)。

实例48

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和2-((4-巯基吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯。利用柱色谱(洗提溶剂：DCM∶EA＝2∶1)纯化所得产物，产率为42％。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。利用制备型HPLC纯化粗产物，得到(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1(呈白色固体状)，产率为43％。ESI-MS：m/z 550.9[M+H]。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.90(s，1H)，9.20(d，5.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.40(d，5.6Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.82(s，2H)，7.19(d，1.2Hz，1H)，5.54(m，1H)，4.00(m，1H)，3.88(m，2H)，3.03(m，2H)，2.65(m，2H)，2.50(m，2H)，2.00(m，2H)。

实例49

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法B由(Z)-S-苯并[d]噻唑-2-基2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)硫代乙酸酯和(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，产率为100％。所得白色固体产物不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法C由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为100％。所得白色固体产物不经进一步纯化即使用。

步骤3：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为61％。利用凝胶柱色谱(P.E/EA2∶1作为流动剂)纯化所得白色固体产物。

步骤4：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为33％。ESI-MS：m/z 497.9[M+H]

实例50

制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和1，3，4-噻二唑-2-硫醇制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为53％。利用凝胶柱色谱(P.E/EA4∶1作为流动剂)纯化所得白色固体产物。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-3-(1，3，4-噻二唑-2-基硫基)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为31％。利用制备型HPLC纯化所得白色固体产物。ESI-MS：m/z 482.9[M+H]

实例51

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法G由二叔丁基-2，2′-(3，3′-二(二硫烷基)双(吡啶-3，2-二基)双(亚甲基))双(二硫烷基)双(乙烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯制备2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯，产率为100％。微黄色溶液不经进一步纯化即使用。

步骤2：根据方法G由2-((3-巯基吡啶-2-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸叔丁酯和(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为30％。利用凝胶柱色谱(P.E/EA 3∶1作为流动剂)纯化所得白色固体产物。

步骤3：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(2-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-3-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为50％。利用制备型HPLC纯化所得白色固体产物。ESI-MS：m/z 565.0[M+H]

实例52

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和叔丁基-2-((4-巯基吡啶-3-基)甲基硫基)乙基氨基甲酸酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，产率为72％。利用凝胶柱色谱(P.E/EA 2∶1作为流动剂)纯化所得白色固体产物。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为49％。利用制备型HPLC纯化所得白色固体产物。ESI-MS：m/z 564.9[M+H]

实例53

制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

步骤1：根据方法D由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯和吡啶-4-硫醇制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯，60％。利用凝胶柱色谱纯化所得白色固体产物。

步骤2：根据方法E由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯制备(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1，产率为33％。利用制备型HPLC纯化所得白色固体产物。ESI-MS：m/z 475.9[M+H]。

实例54

方法H

在0℃下，向(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(3.0g，4.03mmol，1.0eq)和Bu₄NI(148mg，0.403mmol，0.1eq)的DMF(60mL)溶液中加入TEA(1.22g，0.0121mol，3.0eq)。然后，向所得溶液中加入新戊酸碘(I-pivalate)(4.0g，0.0165mol，4.0eq)。在0℃下搅拌所得溶液历时50分钟。向反应混合物中加入冷水(300mL)。然后用EA(300mL)萃取所得混合物2次。用水(300mL×2)、盐水(300mL)洗涤EA相，经Na₂SO₄干燥，过滤且在室温下蒸发。将残余物溶解于THF(4mL)中，缓慢加入剧烈搅拌的石油醚(100mL)中，过滤，且得到呈浅棕色固体状的粗产物，产率为100％，其不经进一步纯化即使用。

实例55

制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-氨基乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯

步骤1：根据方法H由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，产率为100％。获得粗浅棕色固体。

步骤2：使用方法D由(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。利用制备型TLC(EA∶PE＝3∶1)纯化粗产物，得到浅黄色固体，产率为20％。

步骤3：将(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基7-(2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-3-(3-((2-(叔丁氧羰基氨基)乙基硫基)甲基)吡啶-4-基硫基)-8-氧代-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(10mg，0.01mmol，1.0eq)溶解于HCOOH(1.0mL)中，在室温下搅拌24小时，由LC-MS检测反应程序。在室温下蒸发所得混合物。用Et₂O(2mL)洗涤残余物2次。获得浅棕色固体作为所要产物1，产率为60％。ESMS：m/z665.2[M+H]。

实例56

制备(6R，7S，Z)-甲基7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯

步骤1：根据方法F由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。利用硅胶柱色谱(EA∶PE＝1∶2)纯化产物，产率为35％。获得浅黄色固体。

步骤2：使用方法D由(6R，7S，Z)-甲基7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯制备(6R，7S，Z)-甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。利用硅胶柱色谱(EA∶PE＝2∶1)纯化产物，产率为31％。获得白色固体。

步骤3：使用方法E由(6R，7S，Z)-甲基7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯制备(6R，7S，Z)-甲基-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯1。利用制备型HPLC纯化产物，产率为20％。获得黄色固体作为所要产物。ESMS：m/z 509[M+H]。

实例57

制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯

步骤1：根据方法H由(6R，7S，Z)-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，产率为66.6％。获得浅黄色固体。

步骤2：使用方法D由(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(三氟甲基磺酰氧基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。利用柱色谱(洗提溶剂PE∶AE＝1∶1)纯化所得产物，产率为24％。获得黄色固体。

步骤3：使用方法E由((6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(5-氯-2-(三苯甲基氨基)噻唑-4-基)-2-(三苯甲氧基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯制备(6R，7S，Z)-新戊酰氧基甲基-7-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(吡啶-4-基硫基)-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯1，产率为22％。获得黄色固体作为所要产物。ES-MS：m/z 609.1[M+H]。

实例58

根据上述实例中所述的合成途径制备以下化合物。

表1

实例59

MIC分析方案

已明确，β-内酰胺抗生素的有效性与游离(未结合)药物的浓度超出MIC的时间量有关。对欲使用任何切实可行的给药方案在患者中形成足够的游离药物浓度来说，＞97％的血清蛋白结合值被认为太高。此外，显示70％人类血清结合的化合物的游离药物的量是97％血清结合的化合物的10倍(30％对3％)。

应了解，在任何给定系列的化合物中，将观察到连续的生物活性。在最优选实施例中，本发明化合物的活性将显示优于针对耐常规β-内酰胺抗生素(诸如甲氧西林和氨苄西林)的细菌感染的万古霉素或头孢噻肟(cefotaxime)。可使用(但不限于)以下程序来评估本发明化合物。

可以如下方式获得细菌分离株的活体外MIC：将测试化合物并入阳离子调节的米勒-海顿肉汤(Mueller-Hinton broth，CAMHB)中的一系列两倍稀释液中。向含测试化合物的CAMHB中加入经稀释以提供均一接种物的不同菌株。对于各菌株，包括无测试化合物的孔作为生长对照组。肉眼观察到完全抑制生长的化合物浓度即定义为MIC。这些实验中所使用的程序一般是由临床和实验室标准研究所(Clinical and LaboratoryStandards Institute，CLSI)标准化的程序，如题为“M7-A7。需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试方法；获批标准第7版(M7-A7.Methods for dilution antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grow aerobically；approved standard-seventh edition.)”(2006)的CLSI出版物中所述，这一出版物以引用的方式并入本文中，其引用就如同在本文中完整阐述一般。下文举例说明这一程序，但也应了解，可根据需要对所述程序进行修改。

如果测试化合物可溶于水溶液中，那么以2倍的待测试浓度范围在CAMHB中制备所述化合物的两倍稀释液。或者，使用二甲亚砜(DMSO)以10倍的待测试浓度范围制备两倍稀释液。使用诸如头孢噻肟、万古霉素或亚胺培南(imipenem)等参考药物作为阳性对照组。从纯培养物中获取少量分离的菌落，所述纯培养物是在琼脂板上制备且悬浮于PBS中直到悬浮液浊度与0.5McFarland标准物匹配，所述标准物等于约10⁸CFU/mL。进一步在CAMHB中稀释这一溶液，如果化合物在CAMHB中稀释，那么稀释到10⁶CFU/mL，且如果化合物在DMSO中稀释，那么稀释到5×10⁵CFU/mL。将含化合物稀释液的CAMHB板与高密度接种物等体积混合，或向低密度接种物中加入10μLDMSO稀释液。当金黄色葡萄球菌是测试生物体且所述化合物是苯唑西林(oxacillin)、β-内酰胺或本发明的碳头孢烯化合物时，向生长培养基中加入2％NaCl。然后在35℃下培育板16-20小时。然后观察所述板以确定测试化合物的何种浓度为MIC。

某些代表性化合物的数据显示于下表2中。

表2

实例编号/化合物编号	ASAU001	ASAU1028	ASAU1029	ASAU002	ASAU1043	ASAU1033
实例编号/化合物编号	ASAU001	ASAU1028	ASAU1029	ASAU002	ASAU1043	ASAU1033	比较化合物1	A	B	A	B	B	B
比较化合物2	A	-	-	A	-	-	比较化合物1	A	B	A	B	B	B
比较化合物2	A	-	-	A	-	-	27/1	A	A	A	B	B	B
28/1	A	A	B	-	C	C	27/1	A	A	A	B	B	B
28/1	A	A	B	-	C	C	29/1	A	A	A	-	B	B
30/1	A	A	A	-	B	B	29/1	A	A	A	-	B	B
30/1	A	A	A	-	B	B	31/1	A	A	A	-	B	B
32/1	A	-	C	-	C	B	31/1	A	A	A	-	B	B
32/1	A	-	C	-	C	B	33/1	A	B	A	B	B	B
34/1	A	B	C	-	C	C	33/1	A	B	A	B	B	B
34/1	A	B	C	-	C	C	35/1	A	B	B	C	C	C
37/1	A	B	C	-	C	B	35/1	A	B	B	C	C	C
37/1	A	B	C	-	C	B	38/1	A	A	A	-	C	B
39/1	A	B	B	-	C	C	38/1	A	A	A	-	C	B
39/1	A	B	B	-	C	C	40/1	A	B	C	-	C	C

实例编号/化合物编号	ASAU001	ASAU1028	ASAU1029	ASAU002	ASAU1043	ASAU1033
实例编号/化合物编号	ASAU001	ASAU1028	ASAU1029	ASAU002	ASAU1043	ASAU1033	41/1	A	B	-	-	C	C
42/1	A	B	B	B	C	B	41/1	A	B	-	-	C	C
42/1	A	B	B	B	C	B	43/1	A	C	C	-	C	C
44/1	A	B	A	-	C	C	43/1	A	C	C	-	C	C
44/1	A	B	A	-	C	C	45/1	A	B	A	-	C	C
46/1	A	B	A	-	C	C	45/1	A	B	A	-	C	C
46/1	A	B	A	-	C	C	47/1	A	B	A	-	B	B
48/1	A	A	A	A	B	B	47/1	A	B	A	-	B	B
48/1	A	A	A	A	B	B	49/1	A	C	B	-	C	C
50/1	A	B	B	-	C	C	49/1	A	C	B	-	C	C
50/1	A	B	B	-	C	C	51/1	A	B	B	-	C	C
52/1	A	B	B	-	C	B	51/1	A	B	B	-	C	C
52/1	A	B	B	-	C	B	53/1	A	B	B	-	C	C

*说明：

**MIC说明：

MIC≤1.0μg/mL＝A

1.0μg/mL＜MIC≤8.0μg/ml＝B

MIC＞8.0μg/mL＝C

***比较化合物：

比较化合物1为：

头孢比普

比较化合物2为：

实例60

大腿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)感染模型

使用多个组，每组含6只重22±2g的雄性无特定病原体CD-1小鼠。通过两次腹膜内注射环磷酰胺使动物产生免疫抑制，第一次在感染前4天(第-4天)以150mg/kg注射，且第二次在感染前1天(第-1天)以100mg/kg注射。第0天，在动物的右大腿中肌肉内(0.1毫升/大腿)接种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(ATCC 33591)，每只小鼠1×105CFU。然后，2小时后投与媒剂和/或测试物质(静脉内、皮下或经口)。接种后26小时，从各存活测试动物采集右大腿肌肉。然后用陶钵(ceramic mortar)使移出的肌肉组织在3至4ml PBS(pH 7.4)中均质化。使用0.1ml组织匀浆进行连续10倍稀释，且涂铺在含米勒-海顿肉汤的1.5％细菌琼脂(Bacto Agar)上以测定CFU。99％或99％以上(≥99％)的动物中每克右大腿肌肉的CFU减少，表明具有显著活性。参见例如安迪士(Andes，D.)等人，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents andChemotherapy)，46：1665-1670(2002)；和格里菲斯(Griffith，D.C.)等人，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，50：1628-1632(2006)。

代表性化合物(即实例48的化合物1)的数据显示于图1中。测试化合物以每天60、120或240mg/kg皮下给药，例外为万古霉素以每天220mg/kg的单次剂量给药。在这一模型中，实例48的化合物1显示高功效，在每天60mg/kg(每日三次给药，20mg/kg/8h)的最低剂量下产生1个对数杀灭(log kill)，且比每12小时以每天220mg/kg的人类等效剂量(每日两次给药，110mg/kg/12h)给药的万古霉素有效。此外，实例48的化合物1的功效优于先前关于实例60的比较化合物2所报导的图2中所示结果(参见克雷格(Craig，W.)等人，“一种新颖碳头孢烯BP-102在中性粒细胞减少小鼠大腿中针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌株和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株(MSSA和MRSA)的活体内活性”(″In Vivo Activity of BP-102，a New Carbacephem，AgainstMethicillin-Susceptible and-Resistant Strains of Staphylococcus aureus(MSSA and MRSA)in the Thighs of Neutropenic Mice″)，F 1166，抗微生物剂和化学疗法跨学科会议(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，华盛顿(Washington，D.C.)(2005))。实例60的比较化合物2在每天160mg/kg(每天四次给药，g/kg/6h)的较高剂量下针对MRSA(ATCC 33591，MIC为1μg/mL)显示功效(3个对数杀灭的CFU计数)。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)的LD _90-100 败血症模型

使用多个组，每组含9只重24±2g的雄性CD-1(Crl.)衍生的雄性小鼠。通过腹膜内投与给各动物接种LD_90-100剂量(每只小鼠0.8-1.5×10⁷CFU)的悬浮于0.5ml含5％粘蛋白的脑心浸出液肉汤中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(ATCC 33591)。1、9和17小时后，静脉内、皮下或经口投与测试物质和媒剂，且在随后7天内，每天记录死亡率。相对于媒剂对照组，细菌接种后动物的死亡率减少50％或50％以上(≥50％)，表明具有显著抗微生物活性。利用非线性回归使用Graph-Pad Prism(Graph Pad Software，USA)确定MED(ED50)。参见例如戈德斯坦(Goldstein，B.P.)等人，抗微生物剂和化学疗法(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，39：1580-1588(1995)；和米西克(Misiek，M.)等人，抗微生物剂和化学疗法(AntimicrobialAgents Chemotherapy)3：40-48(1973)。

药物动力学研究

通过IV、PO或SC途径向雄性插套管的司帕拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(约250g)投与测试化合物。在投药前，将所有动物称重。在时间点2(仅静脉内动物)、5、15、30、60、120、240、360、480、1440分钟时，通过套管收集血液(约0.25mL)，转移到含EDTA的微量采血管(microtainer tube)中。收集后，在2-8℃下在约1000×g下离心分离血样历时约10分钟。收集各血浆试样，等分到群集管中，贮藏在约-20℃下直到分析。

代表性化合物(即实例48的化合物1)的数据显示于图1中。如图3中所示，实例48的化合物1显示在以10mg/kg静脉内给药的大鼠中，半衰期为1.8小时。使用对应于上述大腿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)感染模型中所使用的菌株的1μg/ml的MIC，10mg/kg化合物的未修正血浆浓度在2小时内高于MIC。大分布体积(V_SS＝1.08L/kg)表明实例48的化合物1具有良好的组织分布且可以高浓度用于感染部位。

此外，实例48的化合物1的长血浆循环时间(T_1/2＝1.8小时)和组织分布特性(V_SS＝1.08L/kg)优于先前关于实例60的比较化合物2所报导的结果(T_1/2＝1.47小时，V_SS＝0.91L/kg)。(参见格里菲斯(Griffith，D.)等人，BP-102和一系列针对耐药性***的新颖碳头孢烯活性物质的其它成员的临床前药物动力学和血清蛋白结合(″Preclinical Pharmacokinetics and Serum Protein Binding of BP-102and Other Members ofa Novel Series of Carbacephems Active Against Resistant Gram-positive Bacteria″)，F 1458，抗微生物剂和化学疗法跨学科会议(Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy)，华盛顿(Washington，D.C.)(2005))。

本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案和非专利公开案都以全文引用的方式并入本文中，其并入程度与本发明描述一致。

由上文应了解，虽然出于说明的目的，本文已描述本发明的具体实施例，但在不偏离本发明精神和范畴的情况下，可进行各种修改。因此，本发明除受随附权利要求书限制以外，不受任何限制。

Claims

1.一种化合物，其具有如下结构(I)：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

Ar²是具有5个环原子的杂芳基，选自：

Ar²是具有6个环原子的杂芳基，选自：

其中：

R⁷不为-CH₂S(CH₂)₂NH₂。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为氢。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为任选取代的卤烷基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R¹是选自-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₂F、-CHFCHF₂、-CHFCF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃和-CH₂CH₂CH₂F。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为任选取代的烷氧基烷基或任选取代的羟烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R¹为-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe或-CH₂CH₂OCF₃。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为-CH₂CH₂SMe、-CH₂CH₂SO₂Me、-CH₂CH₂NMe₃、-CH₂CH₂NMe₂或-CH₂CN。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为烯基且为-CH₂CH＝CH₂。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为取代的烯基且为任选取代的卤烯基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R¹为-CH₂CH＝CCl₂或-CH₂CH＝CF₂。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。

13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为氢。

14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中：

R²为取代的烷基且是选自卤烷基、-(CH₂)_nOR^2a、-(CH₂)_nN(R^2a)₂、-(CH₂)_nN(R^2a)₃、-(CH₂)_nSOR^2a、-(CH₂)_nSO₂R^2a和-(CH₂)_nCN；

n为1或2；且

各R^2a独立地为任选取代的烷基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R²是选自-CH₂F、-CH₂CN、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂N(CH₃)₃和-CH₂CH₂N(CH₃)₂。

17.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

18.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为芳基且为苯基。

19.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为取代的芳基且为取代的苯基。

20.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R²为杂芳基且为包含至少一个N原子的6元环。

21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(I)的医药学上可接受的盐，具有如下结构(I-A)：

其中M是碱金属原子。

22.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(I)的前药，具有如下结构(I-B)：

其中R²和Y合起来选自：

23.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(I)的前药，具有如下结构(I-B)：

其中R²和Y合起来选自：

其中Y¹是-CH₂-、-O-、-S-、-SO₂-、-NH-、-NCH₃-、-NCH₂CH₃-、-NCH₂CH₂CH₃-或-NCH₂CF₃-。

24.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其中R⁵是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

25.根据权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中R⁶是选自氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

26.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物，其中R⁷是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

27.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐或前药和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

28.一种治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的根据权利要求1至26中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求27所述的组合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述细菌感染是由耐β-内酰胺抗生素细菌引起。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述耐β-内酰胺抗生素细菌是耐甲氧西林葡萄球菌属(methicillin-resistant genus Staphylococcus)细菌。

31.一种化合物，其具有如下结构(II)：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药，

其中：

32.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为氢。

33.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

34.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为任选取代的卤烷基。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中R¹是选自-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₂F、-CHFCHF₂、-CHFCF₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃和-CH₂CH₂CH₂F。

36.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为任选取代的烷氧基烷基或任选取代的羟烷基。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中R¹为-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OMe或-CH₂CH₂OCF₃。

38.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为取代的烷基且为-CH₂CH₂SMe、-CH₂CH₂SO₂Me、-CH₂CH₂NMe₃、-CH₂CH₂NMe₂或-CH₂CN。

39.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为烯基且为-CH₂CH＝CH₂。

40.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为取代的烯基且为任选取代的卤烯基。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中R¹为-CH₂CH＝CCl₂或-CH₂CH＝CF₂。

42.根据权利要求31所述的化合物，其中R¹为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。

43.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为氢。

44.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为烷基且是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。

45.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中：

n为1或2；且

各R^2a独立地为任选取代的烷基。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中R²是选自-CH₂F、-CH₂CN、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂N(CH₃)₃和-CH₂CH₂N(CH₃)₂。

47.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为环烷基且是选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

48.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为芳基且为苯基。

49.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为取代的芳基且为取代的苯基。

50.根据权利要求31至42中任一权利要求所述的化合物，其中R²为杂芳基且为包含至少一个N原子的6元环。

51.根据权利要求31至50中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(II)的医药学上可接受的盐，具有如下结构(II-A)：

其中M是碱金属原子。

52.根据权利要求31至50中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(II)的前药，具有如下结构(II-B)：

其中R²和Y合起来选自：

53.根据权利要求31至50中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是结构(II)的前药，具有如下结构(II-B)：

其中R²和Y合起来选自：

54.根据权利要求31至53中任一权利要求所述的化合物，其中R³为氢。

55.根据权利要求31至53中任一权利要求所述的化合物，其中R³为-NR^3aR^3b。

56.根据权利要求55所述的化合物，其中R³为-NH₂。

57.根据权利要求31至53中任一权利要求所述的化合物，其中R³为-OR^3a且R^3a为任选取代的烷基。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中R^3a为-CH₃或-CF₃。

59.根据权利要求31至53中任一权利要求所述的化合物，其中R³为取代的烷基且为任选取代的卤烷基。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中R³为-CF₃。

61.根据权利要求31至60中任一权利要求所述的化合物，其中Ar²是选自：

其中：

62.根据权利要求61所述的化合物，其中R⁵是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)_2、

63.根据权利要求31至60中任一权利要求所述的化合物，其中Ar²是选自：

其中：

64.根据权利要求63所述的化合物，其中R⁵是选自氢、氯、氟、溴、碘、氰基、-CH₃、-CF₃、-SO₂CH₃、-SCH₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、-NHCH(CH₃)₂、

65.一种医药组合物，其包含根据权利要求31至64中任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐或前药和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

66.一种治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的根据权利要求31至64中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求65所述的组合物。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述细菌感染是由耐β-内酰胺抗生素细菌引起。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述耐β-内酰胺抗生素细菌是耐甲氧西林葡萄球菌属细菌。

69.一种化合物，其具有如下结构：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。

70.一种化合物，其具有如下结构：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。

71.一种化合物，其具有如下结构：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。

72.一种化合物，其具有如下结构：

或其立体异构体、医药学上可接受的盐、酯或前药。

73.一种医药组合物，其包含根据权利要求69至72中任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、医药学上可接受的盐或前药和医药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

74.一种治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的根据权利要求69至72中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求73所述的组合物。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述细菌感染是由耐β-内酰胺抗生素细菌引起。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述耐β-内酰胺抗生素细菌是耐甲氧西林葡萄球菌属细菌。