JPS60156638A - バルプロ酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・パルプロｅＦｉ医薬品をは、しめ各種の用途を有す、
る有用、な化合物マある。、しかルて核酸の製埠法とし
ては■４−ヒドロキシへブタン法、■シア、）酢酸法、
■アρン酸エステル法等が知られている。

しかしながら、、これ：ら、の方法は、いずれも収率が
７Ｏ％程度であるので工業的規模での実施に当っては必
ずしも満足出来るものではない。、その上■の方法はグ
リ乎、ヤー試薬や、青酸ナトリウム等の高価でかつ取り
扱いに細心の注意が必要とされる薬品を用いねばならな
かっ、、たり１．■の・方法では反応、条件がかなシ過
酷であ、ったり、又０Ω方法ではハロゲン化プロピル等
の高価な原料が必要である等の欠点がある。　、。

し枠・ゐに本発明者は安価なしかも取り扱いも容畢な蝉
料を用−１，緩やかな反応条件で：パルプロ酸を製造、
す、る方法を見出、すさく鋭意研究を重ねた結果１．、
、． １Ｋ）　アセ、、、、ト酢酸よるチルとプリル、ハライ
ドを反応させて２．２−ジアリルアセト酢酸エステルを
得る工程、 １ｍ）　２．２−ジアリル１セト酢酸エステルをアルコ
ールと反応させてジアリル酢酸エステルを得る工程、 （３）　ジアリル酢酸エステルぎ加水分解してジアリル
酢酸とした後還元す暮か、又は　□ （３）′　ジアリル酢酸エステルを還元してパルプロ酸
エステルとした後加水分解する工程、 からなる組合せでパルプロ酸を製造する場合、その目的
が達成出来ることを見出し本発明を完成するに至った。

不発明の方法を順次説明する、 第（１）工程； アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させて２．
２−ジアリルアセト酢酸エステルを製造する。

反応式は ＣＩ、ＣＯ・ｅｌｌ、　・Ｃ０ＯＲ＋　２ＣＩ、＝ＣＣ
Ｉ−ＣＩ、・　Ｘ（Ｒ；アルキル基、Ｘ；ハロゲン） で示される。

アセト酢酸エステルとしてはアセト酢酸メチル、アセト
酢酸エチル等が用いられる。

、アリルハライドとしてはアリルブロマイド、アリル□
゛クロライドが使用可能である。

反応は塩基性触媒、例えば水酸□化す）　ＩＪクム水酸
化カリクム等のアルカリ金：属水酸花物′、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリタム等のアルカ１ノ金属炭酸塩、ナトリ
クムアルコラート、カリクムアルコラート　′等のアル
カリ金属アルコラード、その他アルカリ土類金属の水酸
イ５物、炭酸塩、７７１／　ｅう′−ト等の存在下で実
施□される。反応に当っては通常、極性有−溶媒が用い
られ、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、プ。２オ／　Ｌ−ｔ、、
ヮシｆ　ｐｂ　Ｘ　７Ｌ／　、ｊ、ヤッド等、よ多用、
れる。収率面で好ましム溶媒はジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール等である。

アセト酢酸エステル、アリルハライドの使用量は前者１
モルに対し後者　２〜Ｓ　モルが適当である。

又、塩基性触媒はアセト酢酸エステル１モルに対して１
．５モル以と好ましくは２〜５モルの量使用される。

溶媒はアセト酢酸エステルと毎月あるいは５０重量倍の
も・１．程用までの範囲で用いるのが実用的である。

かかる塾ハリの仕込み手段は任意であり、一括仕込み、
分割仕込み、連続仕込み等いずれ・も実施可能である。

反応ｇＬ亀は室温〜、！Ｊｌ１点下好ましくは５０ん１
゛００℃程度、又反お時間は２〜２４時間の範囲がいず
れも有利である。

反応終了後は冷却し、未溶解分を戸別したのち、ＩＪｊ
液を濃縮する。次いでベンゼン等により抽出を看ない抽
出液より溶剤を留去させることにより目的物□を得る。

必要であれば精製が行われる。

２．２−ジアリルアセト酢酸エステルの収率は仕込みの
アセト酢酸エステルに対し９□０％以上の高収率であ□
る。

第（２）工程； ２．２−ジアリルアセト酢酸エステルとアルコールを反
応させてジアリル酢酸エステルを製造する。

反応式は ＣＨ，−Ｃ１１＝ＣＨ。

■ Ｃｌ、Ｃｏ・Ｃ−ＣＯＯＲ＋　Ｒ’ＯＨ穣 Ｃｌ、−ＣＨ−ＣＨ。

（Ｒ，Ｒ’はアルキル基） アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパツ
ール、ブタノール、ヘキサノール等、炭素数・が１〜６
程・度のアルコールが用いられる、アルコールは反応薬
剤と共に溶媒の作用も有しているので、□かかる工程に
おいて特に他の溶媒を　□用いる必要はない。

この工゛程忙おｉても前記第ｔｌ）工程で用いられたの
と同一の塩基性触媒が使用される。

該触媒＃ｉ２．２−ジアリルアセト酢酸エステル１モル
に対し０．０１モル以上好ましくは０．１〜１．０モル
の範囲内で用いられる。

又、・アルコール＄１２．２−ジアリルアセト酢酸エス
テル１モルに対し！１〜５０モルの範囲で使用される。

かかる薬剤の仕込み手段は第（１）工程と同じく特に制
限はない。反応時間は０．５〜１０時間、反応温度は５
０〜沸点が実用的である。

反応終了後は反応液を一給し、これに含水ベンゼン等の
溶媒を加え、水層部のｐＨを８〜１′０にコントロール
する。次いで系を充分混合、放置して有機溶剤層を分液
する。

該液から溶剤を留去する仁とによって液体状の目的物が
得られる。必要であれ□ば精製が行われる。

ジアリル酢酸エステルの収″率は２．２−ジアリルアセ
ト酢酸エステルに対して９５９６以上である。

第（３）工程； □　ジアリル酢酸エステルを加水分解しジアリル酢酸と
したのち還元してパルプロ酸を製造する。

反応式は Ｃ１ｌ、−ＣＩ＜Ｈ，Ｃ１１ｌ−ＣＨ＜Ｈ。

ｕｃ−ｃｏｏｎ　で示される。

■ ＣＩ、−ＣＨ，−ＣＨ。

加水分解はアルカリ又は酸の存在下、水媒体でジアリル
酢酸エステルを還流しながら、加熱して実施される。反
応時間Ｆ１２〜５時間程度である。

反応液をｐＨ９〜１０としベンゼン等で抽出する。

水層側のｐＨを２程度に調整した後、放置し有機層を分
液する。液状のジアリル酢酸が得られる。

次いで核酸を還元する。

還元は接触水素還元法、試薬還元法等任意の手段で実施
出来るが、工業的には接触水素還元法が有利である。　
′ 接触水素還元を行なうに際しては無溶媒でも良いが水、
メタノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸、醋酸
、特に好ましくは酢酸等の低級脂肪族カルボン酸メタノ
ール等の低級アルコール溶媒を使用される。溶媒原料ジ
アリル酢酸の重量に対して少なくと２倍電以上、好まし
くは５〜２０倍量が適当である。

接触、水素還元を行なうに当っては、２ネーニツケルな
ど、のニッケル系触媒、バッジ、クム炭素などのパラジ
クム系触媒、または白金触媒を用−ることができる。反
Ｆ）は１．常圧又は加圧、下、で実施でき、反ｆ）温度
は溶媒によ、って異なるが通常室温〜２００℃が好適で
ある。

かくして還元が終了、した後は、常法に従って触媒成分
を除去したのち、反応液より反、応溶媒を留去するか、
あるいれ加・水したのち酸性にし溶媒抽出し、抽出液か
ら抽出溶媒を除去すれば・、パルプロ酸が得られる、勿
論必要に応じて精製処理を実施出来る。

パルプロ酸はジアリル酢酸に対して９５．９６以上の高
収率で得ら、れる。　・。

本発明では上記の第（３）工程以外に、第（３１′工程
即ちシア・リル酢酸エステルを先に還元してパルプロ飲
エステルとし、次に加水分解してパルプロ酸、を製造す
る方法であっても目的物が同様に得られる、１ 反応式は で示される。

還・元の条件及び加水分解の条件は前記第（３）工程と
同様で・ある。

第□・（１）工程・ア第（３）又は（３）′工程忙よっ
て末完り１ではパ・ルプ：ロ酸がアセト酢酸エステルに
対し８′４弔以上の高・・収率・で得ら・れる。原料□
はいずれも工業的に容易に入数し得□る安価・なもめで
あり、更に反応条件□も特に厳しい条件を□必要とする
ものは□な（いので、従来法に比べて著□しく有利忙パ
ルプロ酸の製造が可能となったのである。

°次、ｉ／ｃ実例を挙げて本発明を更に詳しく―萌する
。

実施例１ □〉、２−ジアリルアセト酢酸エステルの！ｑ造□コン
デンサ□ニ、撹拌機を設えた反応器にアセト酢Ｉ！□：
′□メチル０．１モルミ□アリレレク゛ロライド６．５
モル、訳酸カリタム０．２１４ル、ジメチルホルムアミ
ド１００ｄを仕込み、５０”Ｃで１時間、６０℃で１褥
聞、９０℃で６時間反応を行った。

冷却後、反応液から未溶解分を除去し、減圧下で約７０
℃の温度にて濃縮をした。濃縮液５０ｆに水２５０ｔＩ
ｉを加え、５０１Ｒ１のベンゼンを用いて２回抽出を行
った。抽出液を水洗しベンゼンを留去すると２１ｇの淡
黄色の液体が得られた。

ガスクロマトグラフィーによる定量分析の結果、２・２
−ジアリルアセト酢酸メチルの含量が８５９６．３−ア
リルオキシクロトン酸メチルの含量が４．４％であり、
目的物の収率は仕込みアセト酢酸メチルに対して９１９
６であつた。

２．２−ジアリル酢酸メチルの製造 コンデンサー、撹拌機を設えた反応器に２．２−ジアリ
ルアセト酢酸メチル１．０モル、２８９６ナトリクムメ
チラートーメタノール溶液０．５モル、メタノール２０
０ｇを仕込み１時間還流下に反応した。

副生じた酢酸メチルを６時間にわたり留去したのち、減
圧下に濃縮を行ない黒褐色の濃縮液２４５これにベンゼ
ン１００ｄと冷水１１を加え水層側のｐＨを塩酸で４に
調整したのち激しく混合後、分液させた。ベンゼン層か
らベンゼンを留去すると淡褐色の液体が得られた。これ
を減圧蒸留すると無色の液体１４６．０　（ｌが得られ
た。

ガスクロマトグラフィー分析の結果、２．２−ジアリル
アセト酢酸メチルに対して収率９２％で２．２−ジアリ
ル酢酸メチルが製造されていることが判明した。

２．２−ジアリル酢酸の製造 ２．２−ジアリル酢酸メチル１モル、２５９６水酸化ナ
トリクム水溶液２．０モルを混合し１時間還流下で反応
を行った。反応後、濃縮を行ない６８０ｆの濃縮液を得
た。該液を５０−のベンゼンテ抽出し、水を１０〇−加
え、水層側のｐｉを塩酸で１．５に調整した。

ベンゼン層を分液した後、ベンゼンを留去すると１４５
１の無色の液体が得られた。ガスクロマトグラフィー分
析の結果、２．２−ジアリル酢酸であることが！ｌ！Ｉ
ＪＩＪＪした。収率Ｆｉ２．２−ジアリル酢酸メチルに
対して９８９６であった。

パルプロ酸の製造　□ ２．２−ジアリル酢酸０．０“６モル、酢酸６０ｄ１５
％パラジクム／活性炭０．４２９をオートクレーブに仕
込み、水素でオートクレーブ内を置換したのち、水素圧
、気圧、温度５０℃にて撹拌下に還元、を行った。２時
間後の水素の吸収が止まり反応を終ｒした。反応液から
触媒をＦ別したのち、減圧下に酢酸を留去して４．４Ｆ
の濃縮液を得た。ガスクロマトグライー分析の結果、２
．２−ジアリル酢酸の変化率１００ｇ６、核酸に対する
パルプロ酸の収率は９７９６であることが判った。

実施例２ 実施例１と同様の方法で２゜２−ジアリル酢酸メチルを
製造した。

ジアリル酢酸メチル０．２モル、メタノール１５〇−１
５ｇ６バラジクム／活性：村・１．６ｆをオートフレフ
グに仕込み、水素圧／気圧、４５℃にて還元を行った。

水素の吸収は２時間で止まった。

反応液から触媒を除去したのち、２００−の水と１′・
６ｆ″の水酸化ナトリ□クムを加え１時間還流下で反応
した。□該反応液か□ら溶媒１５０ｄを留去し、ついで
該濃縮液に１００ｄの水を加え濃塩酸でｐＨを′１．５
に調整した。水層を分液し、これをベンゼンで抽出し抽
出液及び分離油層から減圧蒸留に□よって９４〜ｂ したらガスクロマ□トクリ７ｔ−’ｔ＋析の結果パルプ
ロ酸の収率Ｆｉ２．２−ジアリル酢酸メチルに対して９
６９６であった。　□ 実施例３ ジメチルホルムアミドに代えてアセトン、アリルブロマ
イドに代えてアリルブロマイド０．２４モルを用い還流
下で７　ｒｔｅｒｍｊｉ応を行って２．２−ジアリルア
セト酢酸゛メチルを製□造（収率９５ｇ６）−した以外
は実施例１に準□・じてパルプロ酸を製造した。

核酸の収率は仕込みアセト酢酸メチルに対して８９％で
あらだ。

実施例４ ジメチルホルムアミドに代えてアセトニトリルを用い、
還流下で６０時間反応を行って２．２−ジアリルアセト
酢酸メチル（収率９　ｏ９６）を製造した以外＃ｉ実施
例１にｉ％じた方法を行ってパルプロ酸を製造した。収
率は仕込みアセト酢酸メチルに対して８６ｇ６であった
。

実施例５ 反応器にアセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライ
ド０．２モル、メタノール３０ｓｆｆ、２８９６ナトリ
クムメφラード−メタノール溶液１９．３９を加え、撹
拌下に３時開４０℃で反応した後、２８％ナトリクムメ
チラートーメタノール溶液１９．６ｆ１アリルクロライ
ド７．７ｆを加え１２２時間応した。次いで５０℃で５
時間反応した後、２８９６ナトリクムメ手ラードーメタ
ノール溶液５ｆを加え、還流下で８時１′酊反応して２
．２−ジアリルアセト酢酸メチルを製造１７た。更に２
８ｇ６ナトリクムメチラートーメタ／−ル溶液１１．７
１を加え還流下で反応させた後、反応液の濃縮を行った
。鼻中Ｋｔｉ２．２−ジアリル酢酸メチルが含まれてい
た。

この液に水８０Ｆと水酸化ナトリウム８ｇを加え１時同
還流下に反応させた。

反応液を濃縮後、ベンゼン及び水を加え水層側のｐＨを
１．５としてから充分撹拌し、ベンゼン層を分液した。

該抽出液からベンゼンを留去させて１４．７１の褐色の
液体を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、アセ
ト酢酸メチルに対し収率８６ｇ６でジアリル酢酸が得ら
れていることがわかった。

ジアリル酢酸０．０６モルを水酸化ナトリウム０．０６
モルを含む水溶液６０ｍと共に、オートクレーブに仕込
み５ｇ６バラジクム／活＋４４０．４２　Ｆ。

９０℃、水素圧４気圧の条件下に還元を行った。

６．５時間後に水素の吸収が止まった。

反応液から触媒をＦ別し、ｐｉを１．５に調整してから
ベンゼン抽出を行つた。減圧下にベンゼンを留去して４
．３Ｆの液体を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結
果、パルプロ酸であることがａ！必された。（収率２．
２−ジアリル酢酸に対して９８ｇ６）実施例６ ５ｇｌ６パラジクム／活性炭の代わりにラネーニッケル
６９（含水率５０９６）を使用し、水素圧１０気圧、温
度５Ｌｌ”Ｃで還元を行った以外は実施例２に準じた方
法を行った。０．５時間で水素吸収は止った。

パルプロ酸の収率はジアリル酢酸メチルに対して９７％
であった。

実施例７ 実施例６を水素圧１．１気圧、４０℃で行った。

３時間で水素吸収は止った。パルプロ酸の収率は９８９
６であった。

実施例８ 実施例１で得られた２、２−ジアリル酢酸０．２モル、
ラネーニッケル６Ｆ（含水率５０％）、メタノール７０
ｄをオートクレーブに仕込み水素圧４気圧、５０℃で還
元を行った。１．５時間で水素の吸収は止まった。

パルプロ酸の収率ｔｉ、２．２−ジアリル酢酸［対して
９８％であった。

実施例９ 実施例１で得られた２、２−ジアリルｌ［０，２モル、
ラネーニッケル６ｇ（含水率、５０ｇ６）、水酸化ナト
リウム０．２モルを含む水溶液６０ｇをオートクレーブ
に仕込み水素圧２５気圧、１２０℃で還元を行、また。

４時間で水素の吸、醪は止まった。

パルプロ酸の収率１′ｉ２．２−ジアリル酢酸に対して
９９ｇ６であった。

実施例１０ アセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライド０．６
モル、メタノール１００ｄよりなる混合液に、還流下に
撹拌しながら１０９６水酸化ナトリクムーメタノール溶
液４１Ｆを６時間にわたって添加した。滴下後、４時間
ごとに２ｇの水酸化ナトリウムを６回加え、計１６時間
、還流下に反応を行った反応液からメタノールを留去し
、残渣に水１００ｄ１ベンゼン１００ｄを加えた。塩酸
にて水層側のｐｉを２にしたのち、抽出を行ない該ベン
ゼン層かラヘンゼンを留去して２．２−ジアリルアセト
酢酸メチルを得た。以下実施例１に準じた反応を行うで
パルプロ酸を製造した（収率７５９６）実施例１１ アセト酢酸メチル０．１モル、アリルクロライド０．５
モル、ｉ酸カリクム０．６モル、メタノール１００ｄを
用いて速流下で６時開反応を行って、２．２−ジアリル
アセト酢酸メチルを製造した以外は、実施例１に準じて
パルプロ酸を製造した。

鎖酸の収率は仕込アセト酢酸メチルに対して８６％であ
った。

Ｉ＃ｒＩｒＦ出願人　日木合成化学工業株式会社手ｆ１
売壱１１ｊ、Ｅ復： 昭和５９年１２月Ｂ日 １、事件の表ンド 昭和５９年特許願第１２２９７号 ２、発明の名称 パルプロ酸の！遣方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ｔ、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の鼎 □°□′□５ン補正の内容 真””ｘ’）’′ｗ１細書第１３頁第７行目のＦ、・気
＞Ｅｊを（１，１気圧］と訂正する。　・・ “”’　（２′）□ｌ□萌繍書第書箱３頁第８行目の１
２時間後の」を″　−“「２時間後に」と訂正する。　
−一：−（３）　明細書第１３頁第１９行目の「水素圧
／気圧」を、「水素圧１気圧」と訂正する。

一′： 以　上 、・　□、□ １ｉｌ　１ ：、″　・、 １１１１１１　リ　□　に　１ １璽・　″　、　′ １：１ 、　、　．１　１　□　 １　１１１　１　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　アセト酢酸工１ステルとアリルノ翫ライドを反
   応させて２．２−ジアリルアセト酢酸エステＩしを得る
   工程、 １２１　２．２−ジアリルアセト酢酸エステルをアＩレ
   コールと反応させてジアリル酢酸エステＩしを□　得る
   工程、　・ （３）　ジアリル酢酸エステルを加水分解してジアリル
   酢酸とした後還元す、るか、又は （３１′　ジアリル酢酸エステルを還元して／４’　Ｉ
   レプロ酸エステルとした後加水・分解す、・る工程。 の組合せからなるパルプロ酸の製造方法・。