DD265401A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7- (AZABICYCLOACYL) -QUINOLINE CARBOXYLIC ACID AND NAPHTHYDRIDE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess werden neue 7-(Azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und naphthyridoncarbonsaeure-Derivate der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Vinyl u. ae.; R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. ae.; R3 einen Rest der Formel N(CH2)nN u. ae.;X1 Fluor, Chlor oder Nitro; A N oder C-R6; R6 Wasserstoff, Fluor, Methyl, Nitro u. a. Formel (I)According to the invention, novel 7- (azabicycloalkyl) -quinolonecarboxylic acid and naphthyridonecarboxylic acid derivatives of the general formula (I) are prepared in which, for example: R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl and the like. ae .; R 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms and the like ae .; R3 is a radical of the formula N (CH 2) n N u. ae; X1 fluorine, chlorine or nitro; A N or C-R6; R6 is hydrogen, fluorine, methyl, nitro and the like. a. Formula (I)
Description
Y NY N
ZN-ZN
in welcherin which
Y fürR4-N,O,S,Y for R 4 -N, O, S,
Z für-(CH2)n-,-CH2-O-CH2-,-CH2-S-CH2-,-CH2-S-,Z is - (CH 2 ) n -, - CH 2 -O-CH 2 -, - CH 2 -S-CH 2 -, - CH 2 -S-,
-CH2-N-CH2-,-CH 2 -N-CH 2 -,
η für 1,2 oder 3,η for 1,2 or 3,
R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl,R 4 is hydrogen, optionally hydroxy-substituted alkyl, alkenyl or alkynyl having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by nitro or amino-substituted benzyl,
Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl und R6 für Wasserstoff oder Methyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Nitro und A für N oder C-R6 steht, worinOxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl and R 6 is hydrogen or methyl, X 1 is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR 6 is in which
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Nitro steht oder auch gemeinsam mit R1 eine Brücke der StrukturR 8 represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or nitro or together with R 1 represents a bridge of the structure
-0-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3 oder-O-CH 2 -CH-CH 3 , -S-CH 2 -CH-CH 3 or
-CH2-CH2-CH-CH3 -CH 2 -CH 2 -CH-CH 3
bilden kanncan form
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalzo sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.and their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the underlying carboxylic acids.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 7-(A2abicycloalky))-chinoloncarbonsaure- und -naphthyrldoncarbonsBure-Derlvate sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatistotfe.The present invention relates to a process for the preparation of novel 7- (A2abicycloalky)) -quinolonecarboxylic acid and -naphthyrldonecarboxylic acid derivatives as well as antibacterial agents and feed additives containing them.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß i-Ethyl-e-fluor-M-dihydro^-oxo^-d-piperazinylJ-S-chinolincarbonsäuren (DE-PS 2084097 und 2939786), 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren (EP-PS 49355, DE-PS 3142854), 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren (JP-PS 60032790), g-Fluor^S-dihydro-S-methyl^-oxo-IO-d-piperazinyD^H-pyridoli^.S-delli^lbenzoxacin-e-carbonsäuren (EP-PS 47005), i-Aryl-efluor-IAdihydro^-oxo^-d-piperazinyO-S-chinolincarbonsSuren (EP-PS 131839) und Azabicycloalkylchinoloncarbonsäuren (EP-PS 159174) antibakteriell wirksam sind.It has already been disclosed that i-ethyl-e-fluoro-M-dihydro ^ -oxo ^ -d-piperazinyl-S-quinolinecarboxylic acids (German Pat. Nos. 2084097 and 2939786), 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acids (EP-PS 49355, DE-PS 3142854), 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- ( 1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids (Japanese Patent Publication No. 60032790), g-fluoro-S-dihydro-S-methyl-o-oxo-IO-d-piperazinyl-D-H-pyridolino-1,3-delli ^ lbenzoxacin-e-carboxylic acids (EP-PS 47005), i-aryl-efluoro-IAdihydro ^ -oxo ^ -d-piperazinyO-S-quinolinecarboxylic acids (EP-PS 131839) and Azabicycloalkylchinoloncarbonsäuren (EP-PS 159174) are antibacterially effective.
Ziol der Erfindung ist die Dereitstellung von neuen Verbindungen mit hoher antioakterieller Wirkung, insbesondere im grampositiven Bereich.Ziol of the invention is the provision of new compounds with high anti-microbial activity, especially in the gram-positive area.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschafton und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with the desired property and process for their preparation.
Es wurde gefunden, daß die neuen 7-(Azabicycloalkyl)-chincloncarbonsäure- beziehungsweise -naphthyridoncarbonsäure-Derivate der Formel (I)It has been found that the novel 7- (azabicycloalkyl) -quinonecarboxylic acid or -naphthyridonecarboxylic acid derivatives of the formula (I)
COOF2 COOF 2
(D,(D,
in welcherin which
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Vinyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamine), Dimethylamine Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl,R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, methoxy, amino, methylamines), dimethylamines phenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl,
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl, R3 für einen Rest der FormelR 2 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, R 3 is a radical of the formula
in welcherin which
Y fürR4-N,O,S,Y for R 4 -N, O, S,
Z f ür -(CH j)n~, -CHH)-CH;, -CH7-S-CH7-, -CH7-S-,Z represents - (CH j) n -, -CHH) -CH ;, -CH 7 -S-CH 7 -, -CH 7 -S-,
T -CH2-N-CH2-,T is -CH 2 -N-CH 2 -,
η für 1,2 oder 3,η for 1,2 or 3,
R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl, Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oderR 4 is hydrogen, optionally substituted by hydroxy alkyl, alkenyl or alkynyl with 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by nitro or amino-substituted benzyl, oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms or
(5-Mothyl-2-oxo· 1,3-dioxol-4-yl)methyl, R* für Wasserstoff oder Methyl steht, X1 fürFluor.ChloroderNitround "A für N oder C-Re steht, worin(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, R * is hydrogen or methyl, X 1 is fluoro, chloro or nitro "A is N or CR e , in which
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Nitro steht oder auch gemeinsam mit R' eine Brücke der Struktur -0-CH7-CH-OH3, -S-CH7-CH-CH3 oder -CH7-CH7-CH-CH3 R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or nitro or together with R 'is a bridge of the structure -0-CH 7 -CH-OH 3 , -S-CH 7 -CH-CH 3 or -CH 7 -CH 7 -CH-CH 3
bilden kann,can form
mit der Maßgabe, diß für den Fall, daß X' für Fluor, R2 und H und A für CF oder N stehen und R' für Ethyl, Cyclopropyl, Fluorethyl oder Vinyl steht odir Re mit R1 eine Brücke der Struktur -0-CH7-CH-CH3 bildet, η ungleich 2 ist und R3 nicht für den Rest R4 - N ^Λ N - 'tenon kann, sowie ausgenommen die Verbindung 7-(2,5-Diazabicyclo|2,2,2|oct-2-yl)-1 -ethyl-6-fluoro-1,4-with the proviso Diss for the case that X 'represents fluorine, R 2 and H and A is CF or N, and R' is ethyl, cyclopropyl, fluoroethyl or Vi nyl ste ht Odir R e where R 1 a bridge of the structure -O-CH 7 -CH-CH 3 , η is not equal to 2 and R 3 is not the radical R 4 - N ^ Λ N - 'tenone, and excluding the compound 7- (2,5-diazabicyclo | 2, 2,2-oct-2-yl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-
dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure,dihydro-4-oxo-quinolinecarboxylic acid,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali·, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren eine hohe antibakterielle Wirkung insoesondere im grampositiven Bereich aufweisen.and their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts as well as the alkali, alkaline earth ·, silver and guanidinium salts of the underlying carboxylic acids have a high antibacterial effect especially in the gram-positive region.
Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Bohandlung von Fischen zur Therapie oder Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.They are therefore suitable as active ingredients for human and veterinary medicine, veterinary medicine also includes the treatment of fish for the treatment or prevention of bacterial infections.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind 7-(Azabicycloalkyl)-chinoioncarbonsäure- beziehungsweise -naphthyridoncarbonsäure-Derivateder Formel (I)The invention further provides 7- (azabicycloalkyl) -quininocarboxylic acid or -naphthyridonecarboxylic acid derivatives of the formula (I)
COOR2 COOR 2
(D,(D,
in welcherin which
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl, R3 für einen im Ringsystem durch Hydroxy oder Methyl ein- oder mehrfach substituierten Rest der FormelR 2 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, R 3 is a radical in the ring system by hydroxy or methyl mono- or polysubstituted radical the formula
in welcherin which
Y fürR4-N,O,S,Y for R 4 -N, O, S,
R5 -CH2-N-CH2-*R 5 -CH 2 -N-CH 2 - *
η für 1,2 oder 3,η for 1,2 or 3,
gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl, Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen oderoptionally substituted by nitro or amino-substituted benzyl, oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms or
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl und R5 fürWaeserstoffoder Methyl steht, X1 für Fluor, Chlor oder Nitro und A für N oder C-R* steht, worin(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl and R 5 isWaeserstoffoder methyl, X 1 is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR *, wherein
-0-CH7-CH-^H3, -S-CH7-CH-CH3 oder -CH7-CH7-CH-CH3 -O-CH 7 -CH- ^ H 3 , -S-CH 7 -CH-CH 3 or -CH 7 -CH 7 -CH-CH 3
bilden kanncan form
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäurenand their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the underlying carboxylic acids
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R' für Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, 2-Hydroxyethyl, Vinyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Methylamino, Phenyl,4-Fluorphenyl, Preference is given to those compounds of the formula (I) in which R 'is methyl, ethyl, cyclopropyl, 2-hydroxyethyl, vinyl, 2-fluoroethyl, methoxy, methylamino, phenyl, 4-fluorophenyl,
2,4-Difluorphenyl, R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, R3 für einen Rest der Formel2,4-difluorophenyl, R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, R 3 is a radical of the formula
Y^N-.Y ^ N-.
in welcherin which
Y fürR4-N,O,Y for R 4 -N, O,
F5 für -(CH2Jn-, -CH2-O-CH2-, -CH2-N-CH2-,F 5 represents - (CH 2 J n -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -N-CH 2 -,
η für 1,2 oder 3,η for 1,2 or 3,
gegebenenfalls d'jrch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl oder Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, X' für Fluor, Chlor odor Nitro und A für N oder C-R* steht, worinoptionally substituted by nitro or amino substituted benzyl or oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms and R 5 is hydrogen or methyl, X 'is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR *, wherein
-0-CH7-CH-CH3 OdOr-CH7-CH7-CH-CH3 -O-CH 7 -CH-CH 3 OdOr-CH 7 -CH 7 -CH-CH 3
bilden kann,can form
mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X1 für Fluor, R* und H und A für CF oder N stehen und R1 für Ethyl, Cyclopropyl, Fluorethyl oder Vinyl steht oder R* mit R' eine Brücke der SImICtUr-O-CH7-CH-CH3 bildet, η ungleich 2 hit und R1 nicht für den Restwith the proviso that in the event that X 1 is fluorine, R * and H and A is CF or N and R 1 is ethyl, cyclopropyl, fluoroethyl or vinyl or R * with R 'is a bridge of SImICtUr-O -CH 7 -CH-CH 3 forms, η not equal to 2 hit and R 1 not for the rest
dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure,und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- unddihydro-4-oxo-quinolinecarboxylic acid, and their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and
J , T N- , Y ZJ, T N, YZ
in welcherin which
Y fürR4-N,Y for R 4 -N,
Z Wr-(CH2In-,Z Wr- (CH 2 I n -,
n für 1 oder 2,n for 1 or 2,
gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl oder Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 fürWasserstoffoder Methyl steht, X' für Fluor, Chlor oder Nitro und A für N oder C-R" steht, worinoptionally substituted by nitro or amino benzyl or oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms and R 5 is hydrogen or methyl, X 'is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR ", wherein
-0-CHj-CH-CH3 oder-CH2-CHHpH-CH3 -O-CHj-CH-CH 3 or -CH 2 -CHHpH-CH 3
bilden kann,can form
mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X' für Fluor, R2 für H und A für CF oder N stehen und R1 für Ethyl, Cyclopropyl, Fluorethyl oder Vinyl steht oder Re mit R' eine Brücke der Struktur -0-CH2-CH-CH3 bildet, η ungleich 2 ist und R3 nichi für den Rostwith the proviso that in the event that X 'is fluorine, R 2 is H and A is CF or N, and R 1 is ethyl, cyclopropyl, fluoroethyl or vinyl, then R e is a bridge of structure -0-CH 2 -CH-CH 3 forms, η is not equal to 2 and R 3 nichi for the rust
& r\Ts & R \ T s
dihydro-4-oxo-chinolincarbonsäure,dihydro-4-oxo-quinolinecarboxylic acid,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- undand their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and
2,4-Difluorphenyl, R7 fürWasserstoff, Methyl, Ethyl, R3 für einen ein- oder mehrfach, bevorzugt 2fach, durch Methyl substituierten Rest der Formel2,4-difluorophenyl, R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, R 3 is a mono- or polysubstituted, preferably 2-fold, methyl-substituted radical of the formula
Y Z N- , Y Z N-, YZN-Y Z N, Y Z N, YZN
in welcherin which
Y fürR4-N,O,Y for R 4 -N, O,
Z IZ I
für -<CH2)n-, -CH2-O-CH2-, -CH2-N-CH2-,for - <CH 2 ) n -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -N-CH 2 -,
η für 1,2 oder 3,η for 1,2 or 3,
gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl oder Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 iür Wasserstoff oder Methyl steht, X' für Fluor, Chlor oder Nitro und A für N oder C-R" steht, worinoptionally substituted by nitro or amino-substituted benzyl or oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms and R 6 stands for hydrogen or methyl, X 'is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR ", wherein
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Nitro steht oder auch gemeinsam mit R' eine Brücke der Struktur .. -0-CH2-CH-CHL-S-CH2-CH-CH3OdOr-CH2-CH2-CH-CH3 R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or nitro or together with R 'is a bridge of the structure. -O-CH 2 -CH-CHL-S-CH 2 -CH-CH 3 OdOr-CH 2 -CH 2 -CH-CH 3
bilden kann,can form
mit dor Maßgabe, daß für den Fall, daß X' für Fluor, R2 und H und A für CF oder N stehen und R1 für Ethyl, Cyclopropyl, Fluorethyl oder Vinyl steht oder II* mit R1 eine Brücke der Struktur -0-CH2-CH-CH3 bildet, η ungleich 2 ist und R3 nicht für den Rest und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren. Bosonders bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R' für Ethyl, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Vinyl, Methylamino, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, R3 für einen im Ringsystem ein- oder mehrfach, bevorzugt 2fach, durch Methyl substituierten Rest der Formelwith the proviso that in the event that X 'is fluorine, R 2 and H and A is CF or N and R 1 is ethyl, cyclopropyl, fluoroethyl or vinyl or II * with R 1 is a bridge of structure -0 -CH 2 -CH-CH 3 forms, η is not equal to 2 and R 3 is not the radical and its pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the underlying carboxylic acids. Also particularly preferred are those compounds of the formula (I) in which R 'is ethyl, cyclopropyl, 2-fluoroethyl, vinyl, methylamino, phenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, R 3 is a one or more times in the ring system, preferably 2 times, substituted by methyl radical of the formula
in welcherin which
Y fürR4-N,Y for R 4 -N,
Z für-(CH2)n-,Z is - (CH 2 ) n -,
η für 1 oder 2,η for 1 or 2,
gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Benzyl oder Oxoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 für Wassbrstoff od« r Methyl steht, X' für Fluor, Chlor oder Nitro und A fü: N oder C-R6 steht, worinoptionally substituted by nitro or amino benzyl or oxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms and R 5 is Wassbrstoff or 'methyl, X' is fluorine, chlorine or nitro and A is N or CR 6 , wherein
-0-CHHfH-CH3OdOr-CH7-CHi-CH-CH3 -O-CHHfH-CH 3 OdOr-CH 7 -CHi-CH-CH 3
bilden kann,can form
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guamdiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren. Weiterhin wurde gefunden, dnß man die Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn Verbindungen dor Formel (II)and their pharmaceutically usable hydrates and acid addition salts and the alkali, alkaline earth, silver and guamdinium salts of the underlying carboxylic acids. Furthermore, it has been found that the compounds of the formula (I) are obtained when compounds of the formula (II)
COOR2 COOR 2
in welcher R1, R2, X' und A die oben angegebene Bedeutung haben und X2 für Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, steht, mit Azabicycloalkanen der Formel (III)in which R 1 , R 2 , X 'and A have the abovementioned meaning and X 2 is halogen, in particular fluorine or chlorine, with azabicycloalkanes of the formula (III)
R3-H (III),R 3 -H (III),
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindungsmitteln umsetztin which R 3 has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of acid-binding agents
(Methode A).(Method A).
COOR2 COOR 2
(D,(D,
in welcherin which
R3 für einen im Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach, bevorzugt 2fach, durch Hydroxy oder Methyl substituierten Rest der FormelR 3 is a radical in the ring system optionally one or more times, preferably 2 times, substituted by hydroxy or methyl radical of the formula
A ^ Λ /TN Λ r-y\ A ^ Λ / TN Λ ry \
F4-lF 4 -l
in welcherin which
Z und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, steht, können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV)Z and R 4 have the abovementioned meaning, can also be obtained by reacting a compound of the formula (IV)
COOR2 COOR 2
(IV),(IV),
in welcherin which
T T HN Z N- , HN Z N- oder HN Z N-V^ f V-Λ/ V /T T HN Z N, HN Z N or HN Z N-V ^f V-Λ / V /
in welcherin which
R4-X3 R 4 -X 3
in welcherin which
umsetzt (Methode B).(Method B).
Man erhält erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in der R4 für CH3-CO-CH2CH2 steht, auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Methylvinylketon (Methode C).Compounds of the formula (I) according to the invention in which R 4 is CH 3 -CO-CH 2 CH 2 are also obtained by reacting a compound of the formula (IV) with methyl vinyl ketone (Method C).
Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode A 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und 1,4-Diazabicyclo[3.2.1 !octan als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If, in the reaction according to method A, 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and 1,4-diazabicyclo [3.2.1] octane are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
COOH BaseCOOH base
-HFRF
COOHCOOH
Verwendet man bei der Umsetzung der Methode B i-Cyclopcopyl-7 (2,5-diazabicyclo|2.2.2loct-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Ethyliodid als Ausgangsstoffe, so kpnn der Roaktionsablauf durch das folpende Formelschema wiedergegeben werden:Is used in the implementation of the method B i-cyclopcopyl-7 (2,5-diazabicyclo | 2.2.2loct-2-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and ethyl iodide as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following formula scheme:
COOHCOOH
BaeeBAEE
♦ C2H5-J♦ C 2 H 5 -J
-HJ-HJ
COOHCOOH
Verwendet man bei der Umsetzung nach Methode C1 -Cyclopropyl-7-(3,8-diazabicyclo(3.2.1 )oct-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Methylvinylketon als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:If, in the reaction according to method C1, cyclopropyl-7- (3,8-diazabicyclo (3.2.1) oct-3-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and methyl vinyl ketone are used as starting compounds, the reaction sequence can be represented by the following formula scheme:
COOHCOOH
♦ CH3-CO-CH=CH2 ♦ CH 3 -CO-CH = CH 2
CH2-COCH2CH2 CH 2 -COCH 2 CH 2
COOHCOOH
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:The compounds of the formula (II) used as starting materials are known or can be prepared by known methods. Examples include:
7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3142L54), 1-Cyclopropyl-6,7-ilifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoüncarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 113091), 6Chlor-1-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4oxo-3chinolincarbonsäure(Dout8che Patentanmeldung 3420743), 8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-dlfluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3420743), 1-Cyclopropyl-6,7,(llrifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3318145),7-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (German Patent Application 3142L54), 1-cyclopropyl-6,7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo 3-chinoicarboxylic acid (European Patent Application 113091), 6-chloro-1-cyclopropyl-7,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (Doutchche Patent Application 3420743), 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-dichlorofluoro 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (German Patent Application 3420743), 1-cyclopropyl-6,7, (IIrifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (German Patent Application 3318145),
e.e-Dichlor-i-cyclopropyl^-fl'ior-M-dihydro^-oxo-S-chinolinca bonsfiure (DeutschePatentanmeldung3420743),7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarb /nsäure (Europäische Patentanmeldung 113091),6,7-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon8äure (Europäische Patentanmeldung 113091),i-Cyclopropyl-ej-difluor-IAdihydro-e-methyl^-oxo-a-chinolincarbonsäure,i-Cyclopropyl^-chlor-ö-fluor-IAdihydro-e-nitro^oxo-S-chinolincarbonsäure,ej-Difluor-i-ethyl-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsä'jre,7-Chlor·6·fluor-1-ethyl-1,4-dίhydro-4-oxo-3-chίnolincarbo.1säure,7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-Chlor-6-f luor-1,4-dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-Chlor-6·fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3·chinolincarbon8äure,ej-Difluor-IAdihydro^-oxo-i-phenyl-S-chinolincarbonsäure,y-Chlor-i-cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäure,6,7-DiCIiIi ι -1 -cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäuro,1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester(Deutsche Patentanmeldung 3318145),9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7 H-pyrido-[1,2,3-del(1 ^!benzoxacin-e-carbonsäure (Europäische Patentanmeldungee-dichloro-i-cyclopropyl-fluoro-M-dihydro-oxo-S-quinolinecarboxylic acid (German Patent Application 3420743), 7-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo 3-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 113091), 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 113091), i-cyclopropyl-ej-difluoro-IAdihydro- e-methyl ^ -oxo-a-quinolinecarboxylic acid, i-cyclopropyl ^ -chloro-ö-fluoro-IAdihydro-e-nitro ^ oxo-S-quinolinecarboxylic acid, ej-difluoro-i-ethyl-i ^ -dihydro ^ -oxo S-chinolincarbonsä'jre, 7-chloro · 6 · fluoro-1-ethyl-1,4-dίhydro-4-oxo-3-chίnolincarbo.1säure, 7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7-chloro-6-fluoro -1,4-dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7-chloro-6 · fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3 · chinolincarbon8äure, ej-difluoro-IAdihydro ^ -oxo-i-phenyl-S-quinolinecarboxylic acid, y-chloro-i-cyclopropyl-e-fluoro-i ^ -dihydro ^ -oxo-ie-naphthyridine din-S-carboxylic acid, 6,7-di-chloro-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1, e-naphthyridine-S-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1 , 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (German Patent Application 3318145), 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3- del (1) benzoxazine-e-carboxylic acid (European Patent Application
8,9-Difluor-6,7-dihydro-5-methyl-1 -oxo-1 H.SH-benzoli.jl-chinolicin^-carbonsäure,7-Chlor-6-f luor-1 -phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure (Europäische Patentanmeldung 153580),7-Chlor-e-fluor-1-(4-flucrphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthydrin-3-carbonsäure (Europäische Patentanmeldung 153580),8,9-Difluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1 H.SH-benzoli.jl-quinolicin -carboxylic acid, 7-chloro-6-fluoro-1-phenyl-1,4 dihydro-4-oxo-1, e-naphthyridine-S-carboxylic acid (European Patent Application 153580), 7-chloro-e-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthydrin-3-carboxylic acid (European Patent Application 153580),
i-Amino-ej.e-trifluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Deutsche Patentanmeldung 3409922),6,7,8 Trifluor-IAdihydro-i-dimethylamino^-oxo-S-chinolincarbonsäureiDeutscho Patentanmeldung 3409922),7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäure,7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,ej-Difluor-i-li-fluorphenyO-IAdihydro-e-methyl^-oxo-S-chinolincarbonsäure,6-Chlor-7-fluor-1-(4'fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 131839),6Chlor-7-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 131839),6,7,8-Trif luor-1 -(4-fluorphenyl)-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 154780),6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphflnyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-nhinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 154780),ej.e-Trifluor-i^dihydro^-oxo-i-phenyl-S-chinolincarbonsäure (Europäische Patentanmeldung 154780),7-Chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,ßJ-Difluor-'i^-dihydro^-oxo-i-vinyl-S-chinolincarbonsöure.i-Amino-ej.e-trifluoro-IAdihydro ^ -oxo-S-quinolinecarboxylic acid (German Patent Application 3409922), 6,7,8 trifluoro-IAdihydro-i-dimethylamino ^ -oxo-S-quinolinecarboxylic acid German Patent Application 3409922), 7-Chloro -6-fluoro-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-1-phenyl-3-quinolinecarboxylic acid, 7-chloro-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-8 -nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, ej-difluoro-i-li-fluorphenyO-IAdihydro-e-methyl ^ -oxo-S-quinolinecarboxylic acid, 6-chloro-7-fluoro-1- (4'fluorphenyl) - 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 131839), 6-chloro-7-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 131839), 6,7,8-trifluoro-1 - (4-fluorophenyl) -1-dihydro-oxo-S-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 154780), 6,7,8-trifluoro-1- (2 , 4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-ninolinecarboxylic acid (European Patent Application 154780), ej.e-trifluoro-i-dihydro-oxo-i-phenyl-S-quinolinecarboxylic acid (European Patent Application 154780) , 7-chloro-1-et hyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, SSJ-difluoro-'i ^ -dihydro ^ -oxo-i-vinyl-S-chinolincarbonsöure.
bekennten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können als Racemate oder nach Auftrennung in die Enantiomerenals enantionieren-reine Azabicycloalkane eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt:confessed procedures are produced. The compounds can be used as racemates or after separation into the enantiomeric enantiomers-pure azabicycloalkanes. Examples include:
1,4-Oiazabicyclo(3.2.1 !octan (US-Pat. 3281423, J. Med. Chem. 20,1333 [1977]),8-Methyl-3,8-diazabicyclo|3.2.1 joctan-Dihydrochlorid (J. Med. Chem. 17,481 [1974]),3-Methyl-3,8diazabicyclo[3.2.1|octan-Dihydrochlorid (J. Med. Chem. 17,48111974|),2,5-Diazabicyclo|2.2.1|heptan-Dihydrochlorid (J. Org. Chem. 31,1059 [1966)),2-Methyl-2,5-dia/abicyclo|2.2.1 Iheptan-Dihydrochlorid (J. Org. Chem. 31,1059 [1966); J. Med. Chem. 17,481 [1974)),2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.?.1)hepta.-i-Dihydrochlorid (J. Org. Chem. 31,1059 [1966]),1,4-O-azabicyclo (3.2.1! Octane (US Pat. No. 3281423, J. Med. Chem., 20, 1333 [1977]), 8-methyl-3,8-diazabicyclo | 3.2.1-joctane dihydrochloride (J. Med. Chem. 17,481 [1974]), 3-methyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane dihydrochloride (J.Med.Chem., 17.48111974), 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane Dihydrochloride (J. Org. Chem., 31, 1059 [1966]), 2-methyl-2,5-dia / abicyclo | 2.2.1 heptane dihydrochloride (J. Org. Chem., 31, 1059 [1966]; J. Med. Chem., 17, 481 [1974]), 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2 → 1] hepta.-i-dihydrochloride (J. Org. Chem., 31, 1059 [1966]),
8-Ethyl-3,8-diazabicyclo(3.2.1 {octan,8-ethyl-3,8-diazabicyclo (3.2.1 octane,
8-Benzyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1 !octan,8-benzyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1! Octane,
8-(4-Nitrobenzyl)-3,8-diazubicyclo[3.2.1 !octan,8- (4-nitrobenzyl) -3,8-diaubicyclo [3.2.1! Octane,
8-(4-Nitrobenzyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1 joctan,8- (4-nitrobenzyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1 joctane,
3-Ethyl-3,8-diazabicyclo|3.2.1 !octan,3-ethyl-3,8-diazabicyclo | 3.2.1! Octane,
3-Benzyl-3,8-dia;abicyclo[3.2.1 !octan,3-Benzyl-3,8-dia; abicyclo [3.2.1! Octane,
3-(4-Aminobenzyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1 !octan,2,5-Dia?abicyclo[2.2.2)octan-Dihydrochlorid (J. Med. Chem. 17,481 (1974)),2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-Dihydrochlorid (J. Med. Chem. 17,481 [1974]),2-Ethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2)octan,3- (4-aminobenzyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane, 2,5-dia-bicyclo [2.2.2] octane dihydrochloride (J. Med. Chem., 17, 481 (1974)), 2- Methyl 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane dihydrochloride (J. Med. Chem. 17,481 [1974]), 2-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane,
2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2)octan,2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.2) octane,
2-(4-Aminobenzyl)-2,5 diazabicyclo[2.2.2]octan,8-Propyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1 !octan,2- (4-aminobenzyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane, 8-propyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1! Octane,
3-l8opropyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1 !octan,3-isopropyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1! Octane,
2-Butyl-2,5 diazabicyclo|2.2.1 !heptan,2-butyl-2,5-diazabicyclo | 2.2.1! Heptane,
2-lsobutyl-2,5diazabicyclo|2.2.2]octan,2-isobutyl-2,5diazabicyclo | 2.2.2] octane,
8-(2-Hydroxyethyl)-3,8-diazablcyclo|3.2.1 !octan,3-(2-Hydroxyethyl)-3,8diazabicyclo[3.2.1|octan,2-(2-Hydroxyethyl)-2,5diazabicyclo|2.2.1]heptan,2-(2-Hydroxyethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2loctan,1 ^-DiazabicycloO. 1.1 !heptan,8- (2-hydroxyethyl) -3,8-diazablcyclo | 3.2.1! Octane, 3- (2-hydroxyethyl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane, 2- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo 2.2.1] heptane, 2- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.2loctane, 1 ^ -diazabicycloO. 1.1! Heptan,
3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonan,3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonane,
7-Hydroxy-3,9-diazabi(.*yclo(3.3.1)nonan (Chem. Heterocyclic Compounds USSR 1,195 (19651),7-Hydroxy-9-methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1)nonan,7-hydroxy-3,9-diazabicyclo (3.3.1) nonane (Chem. Heterocyclic Compounds USSR 1,195 (19651), 7-hydroxy-9-methyl-3,9-diazabicyclo [3.3.1] nonane,
3-Oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan, 3-Oxa-9-8zabicyclo(3.3.1 lnonan, 2,5-Diazabicyclo|3.1.1 !heptan, 1,4-Diazabicyclo[3.3.1 lnonan, 2,5,9-Triazabicyclol3.2.2]nonan,3-oxa-7,9-diazabicyclo [3.3.1] nonane, 3-oxa-9-8zabicyclo (3.3.1inonane, 2,5-diazabicyclo | 3.1.1! Heptane, 1,4-diazabicyclo [3.3.1 inonane, 2,5,9-triazabicyclo3.2.2] nonane,
2-Chlorethanol, 2-Bromethanol, 2-Jodethanol, 3-Brompropanol, 4-Jodbutanol, Chloraceton, 1-Chlor- ?-butanon, 1 -Brom-3-butanon, Allylbromid, Propargylbromid. Auch Methylvinylketon ist bekannt.2-chloroethanol, 2-bromoethanol, 2-iodoethanol, 3-bromopropanol, 4-iodobutanol, chloroacetone, 1-chloro-butanone, 1-bromo-3-butanone, allyl bromide, propargyl bromide. Methyl vinyl ketone is also known.
werden können, wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N1N Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetonitril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol,can be, preferably, in a diluent such as dimethyl sulfoxide, N 1 N dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, sulfolane, acetonitrile, water, an alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol
werden.become.
vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnengenannt: Triethylamin, 1,4-Diaza-bicyclo[2.2.2!octan (DABCO), i.e-DiazabicyclolBAOlundec-T-en (DBU) odor überschüssigesAmin (III).preferably the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. Specifically, triethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), diazabicyclic BAOlundec-T-ene (DBU) or excess amine (III) are particularly suitable.
und 2000C, vorzugsweise zwischen 80 und 1800C.and 200 0 C, preferably between 80 and 180 0 C.
bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.to 6 moles of the compound (III).
n-Propanol, Isopropanol, Glykolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische diesern-propanol, isopropanol, glycol monomethyl ether or pyridine. Likewise, mixtures of these
vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnengenannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo|2.2.2)octan (DABCO) oder i.e-D'azabicyclolöAOlundec^-en (DBU).preferably the alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. Specifically, triethylamine, 1,4-diazabicyclo | 2.2.2) octane (DABCO) or delta-diazabicyclol0A1-olundecene (DBU) are particularly suitable.
und etwa 18O0C, vorzugsweise zwischen 40 und 1 O0C.and about 18O 0 C, preferably between 40 and 1 0 0 C.
vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (V) ein.preferably 1 to 1.5 moles of the compound (V).
und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 5O0C und 1000C.and about 150 ° C, preferably between 5O 0 C and 100 0 C.
bis 2 Mol Methylvinylketon ein.to 2 moles of methyl vinyl ketone.
p-Toluolsulfonsäure oder sauren Ionenaustauschern, bei Temperaturen von etwa 2O0C bis 2000C, vorzugsweise etwa 600C bis120°C umgesetzt. Das entstehende Reaktionswasser kann auch durch azeotrope Destillation mit Chloroform, Tetrachlormethan,p-toluenesulfonic acid or acidic ion exchangers, reacted at temperatures of about 2O 0 C to 200 0 C, preferably about 60 0 C to 120 ° C. The resulting water of reaction can also by azeotropic distillation with chloroform, carbon tetrachloride,
zugrundeliegenden Carbonsäure mit 4-Brommethyl- oder 4-Chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on in einem Lösungsmittel wieunderlying carboxylic acid with 4-bromomethyl- or 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one in a solvent such as
vorzugsweise 0°C bis 5O0C, erhalten.preferably from 0 ° C to 5O 0 C, was obtained.
einem Alkohol wie Glykolmonomethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene SalzHeat an alcohol such as glycol monomethyl ether and then evaporate to dryness or the precipitated salt
absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure,aspirate. Examples of suitable pharmaceutically acceptable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid,
unterschüssiger Alkali- oder Erdalkalilauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockneerhalten Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze. Durch Umsetzung eines Alkali- oderof undiluted alkali or alkaline earth liquor, filtration of undissolved betaine and evaporation of the filtrate to dryness. Pharmaceutically suitable are sodium, potassium or calcium salts. By reaction of an alkali or
6-Chlor-1-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]-oct-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1)-oct-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(1,4-DiazabicycloI3.2.1)oct-4-yl)-6-fluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.1|oct-4yl)-6-fluor-1-(4fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,7-(1,4·Diazabicyclo[3.2.1]ocl·4-yl)-1-θthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurβ,7-(1,4-Diazabicyclo(3.2.1]oct-4-yl)-1-ethyl-6-tiuor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,7-(1,4-Diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-9-fluor-6,7-dihytiro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo|i,j)chinolin-2-carbonsäure,7-(1,4-Diazabicyclo|3.2.1)oct-4-yl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo(3.2.1Ioct-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1)oct-4-yl)-6 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-ester,6-chloro-1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- ( 1,4-diazabicyclo [3.2.1) oct-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7- (1,4-DiazabicycloI3.2.1 ) oct-4-yl) -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7- (1,4-diazabicyclo [3.2.1 | oct-4-yl ) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-yl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 7- (1,4 · diazabicyclo [3.2.1] OCl • 4-yl) -1-θthyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonsäurβ, 7- (1,4-diazabicyclo (3.2.1] oct-4-yl) -1-ethyl-6-tiuor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 7- (1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-yl) -9-fluoro-6,7-dihytiro-5-methyl-1- oxo-1H, 5H-benzo | i, j) quinoline-2-carboxylic acid, 7- (1,4-diazabicyclo | 3.2.1) oct-4-yl) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo (3.2.1Ioct-4-yl) -6-fluoro 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acid- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl) esters,
i-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo|3.1.1]hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1 -Cyclopropyl-?-! 1,4-diazabicydo[3.1.1 )hept-4-yl)-6,8-difluor-1 /l-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1lhept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1]hept-4-yl)-6-fl"or-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1|hept-4-yl)-6-fljor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1]hept-4-yl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7'8-methyl-3,8-diazabicyclo|3.2.1]oct-3-yl)-4 Jxo-S-chinolincarbonsäuro,8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fiuor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1)oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-rriethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1|oct-3-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-;3-methyl-3,8-aiezabicyclo|3.2.1]oct-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-4-oxo-3-ch:nolincarbonsäure,8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methyl-3,8-diazabinyclo[3.2.1loct-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1 -Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1 |hept-2-yl)-6-fluor-1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1lhept-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon8äure,8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo|2.2.1]-hept-2-y')-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbons8ure,1-Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo(2.2.1|hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbo'söure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-fJihydro-7-|5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1|hept-2-yl)-4-oxo-3chiiiolincarbonsäure,1 -Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-I5-(2-oxopropyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ihept-0 yll-S-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5diazabicyclo(2.2.1)hopt-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo!2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure,8Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazab!cyci-;2.2.1|hept-2-yl)-4-oxo S-chinoüncarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(8-ethyl-3,8-diazabicyclol3.2.1]oct-3-yl)-6-f!uor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,i-Cyclopropyl-B-fluor-i^-dihydro^-oxo^-le-O-oxo-butyD-S.e-diazabicycloO^.Doct-S-yll-S-chinolincarbonsäure,7-I8-(4-Aminobenzyl)-3,8-diazabicycloi3.2.1]oct-3-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.i-Cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo | 3.1.1] hept-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl -? -! 1,4-diazabicydo [3.1.1] hept-4-yl) -6,8-difluoro-1/1-dihydro ^ -oxo-S-quinolinecarboxylic acid, 8-chloro-1-cyclopropyl-7- (1,4 -diazabicyclo [3.1.1lhept-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.1.1] hept-4 -yl) -6-fl "or-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.1.1 | hept-4-yl ) -6-fljor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo [3.1.1] hept-4-yl) - Methyl 4-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7'8-methyl-3,8-diazabicyclo | 3.2.1 ] oct-3-yl) -4-oxo-S-quinolinecarboxylic acid, 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (8-methyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (8-rriethyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1 | oct-3- yl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 1- cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-; 3-methyl-3,8-aiezabicyclo | 3.2.1] octane 8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-d ifluor-1,4-dihydro-7- (3-methyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -4-oxo-3-ch: nolincarbonsäure, 8-chloro-1-cyclopropyl 6-Fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-3,8-diazabinyclo [3.2.1loct-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (2.5 -diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -6-fluoro-1-dihydro-1-oxo-S-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo [2.2.1lhept-2-yl ) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon8äure, 8-chloro-1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo | 2.2.1] hept-2-y ' ) -7-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbons8ure, 1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo (2.2.1 | hept-2-yl) -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbo'söure, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-fJihydro-7- | 5- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -4-oxo-3-diolcarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-I5- (2-oxopropyl) -2,5- diazabicyclo [2.2.1 ihept- 0 -yl-S-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hopt-2-yl) - 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-dIfL fluoro-1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,5-diazabicyclo! 2.2.1] hept-2-yl) -4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid, 8Chlor-1-cyclopropyl-6- fluoro-1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,5-diazabicyclo- 2.2.1-hept-2-yl) -4-oxo S-quinonocarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (8 -ethyl-3,8-diazabicyclol3.2.1] oct-3-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, i-cyclopropyl-B-fluoro-i ^ -dihydro ^ -oxo ^ -le-O-oxo-butyD-Se ^ diazabicycloO .Doct-S-yll-S-quinolinecarboxylic acid, 7-I8- (4-aminobenzyl) -3,8-diazabicycloi3.2.1] oct-3- yl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
1-Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) -6fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
8-Chlor-1 cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2|oct-2-yl)-7-fluor-1/-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2loct-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydru-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-inethyl-2,5-diazabicyclo(2.2.2|oct-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2|oct-2-yl)-4-oxo-3-chino!incarbonsäure,8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazablcyclo[2.2.2)oct-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyc!opropyl-7-{3,9-diazabicyclo[3.3.1|non-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-hydroxy-3,9-diazabicyclo[3.3.1)non-3yl)-4-oxo-3-chinolincarhünsäure,f-Cyclopropyl-B-f luor-1,4-dihydro-7-(3-oxa-7,9-diazabicyclo|3.3.1|non-7-yl)-4-oxo-3-chlnolincarbonsäure,7-(5-Allyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1lhept-2-yl)-1-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,1 -Cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-propargyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2)oct-2-yl)-3-chinolincarbonsäure.8-chloro-1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) -7-fluoro-1-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-7- (2,5-diazabicyclo [2.2.2loct-2-yl) -6-fluoro-1,4-dihydru-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-7- (5-inethyl-2,5-diazabicyclo (2.2.2 | oct-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-7- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.2 | oct-2-yl)! -4-oxo-3-quino incarbonsäure, 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-7- (5-methyl-2,5-diazablcyclo [2.2.2) oct-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-Cyc! opropyl-7- {3,9-diazabicyclo [3.3.1 | non-3-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (7-hydroxy 3,9-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, f-cyclopropyl-1,3-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-oxa-7,9-diazabicyclo) 3.3.1 (non-7-yl) -4-oxo-3-chlorolincarboxylic acid, 7- (5-allyl-2,5-diazabicyclo (2.2.1lhept-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7- (5-propargyl-2,5-diazabicyclo [2.2.2) oct-2-yl) -3-quinolinecarboxylic acid.
750,0 mg750.0 mg
Die Lackhülle enthält:The paint cover contains:
Poly-(O-hydroxypropyl-O-methyl)-cellulose 15cp 6,0 mgPoly (O-hydroxypropyl-O-methyl) -cellulose 15cp 6.0 mg
MacrogoUOOOrec. INN 2,0 mg Polyethylenglykole (DAB)MacrogoUOOOrec. INN 2.0 mg polyethylene glycols (DAB)
Titan-(IV)-oxid 2,0 mgTitanium (IV) oxide 2.0 mg
10,0 mg10.0 mg
Die orfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime, insbesondere gegen Enterobakteriaceen; vor allem auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.The orformungsgemäßen compounds show low toxicity a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative bacteria, especially against Enterobakteriaceen; especially against those that are resistant to various antibiotics, such. Penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides, tetracyclines.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art,These valuable properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine as well as substances for the preservation of inorganic and organic materials, especially organic materials of all kinds,
z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.z. As polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Frreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebesr art und/oder geheilt werden.The compounds of the invention are effective against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms can be controlled and the diseases caused by these agents can be prevented, treated and / or cured.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnlichu Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufe-i werden.The compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine caused by these pathogens.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:For example, local and / or systemic diseases caused and / or prevented by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept.Gram-positive cocci, z. Staphylococci (Staph aureus, Staph epidermidis) and streptococci (Strept agalactiae, Strept.
faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen wie Enterobakteriaceen, z.B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acinetobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakterielle Spektrum die Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) sowie sirikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sowie die Gattung Clostridium; ferner Mykoplesmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z. B.faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); Gram-negative cocci (Neisseria gonorrhoeae) and Gram-negative rods such as Enterobacteriaceae, e.g. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob.friendii, Citrob. Divernis), Salmonella and Shigella; Klebsiella (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia , as well as the genus Acinetobacter. In addition, the antibacterial spectrum includes the genus Pseudomonas (Ps. Aeruginosa, Ps. Maltophilia) and sirikt anaerobic bacteria such. B. Bacteroides fragilis, members of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus and the genus Clostridium; also mycoplasmas (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) as well as mycobacteria, e.g. B.
Mycobacterium tuberculosis.Mycobacterium tuberculosis.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden könner seien beispielsweise genannt;The above enumeration of pathogens is merely exemplary and by no means limiting. Examples of diseases which are caused by the named pathogens or mixed infections and which can be prevented, improved or cured by the compounds according to the invention are mentioned;
Infektionskrankheiten beim Menschen wie zum Beispiel Otitis, Pharyngitis, Pneumcnie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie, Enteritis, Leberabszesse, Urethritis, Prostatitis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, zystische Fibröse, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse . nlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwundon, Infektionen ir·ι Mundbereich, Infektionen lach Zahnoperationen Osteomyelitis, septische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicitis, Cholangitis, intraabdominble Abszesse, Pankreat tis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis und Infektionen des Nervensystems, Salpingitis, Endometritis, Genital-Infektionen, Pelvepperitonitis und Augeninfektionen.Infectious diseases in humans such as otitis, pharyngitis, pneumonia, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systemic infections, bronchitis (acute, chronic), septic infections, upper respiratory tract diseases, diffuse panbronchiolitis, pulmonary emphysema, dysentery, enteritis, liver abscesses, urethritis , Prostatitis, epididymitis, gastrointestinal infections, bone and joint infections, cystic fibrosis, skin infections, postoperative wound infections, abscesses. nlegmone, wound infections, infected burns, burn wounds, infections in the mouth, infections after dental operations osteomyelitis, septic arthritis, cholecystitis, peritonitis with appendicitis, cholangitis, intraabdominal abscesses, pancreatitis, sinusitis, mastitis, mastitis, tonsillitis, typhoid, meningitis and infections of the nervous system, salpingitis, endometritis, genital infections, pelvic peritonitis and eye infections.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:Apart from humans, bacterial infections can also be treated in other species. Examples include:
Schwein: CoIi- liarrhoe, Enterotoxämie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Agalakt-ae-Svndrom, Mastitis; Wiederkäuer (Rind, Schaf, Zieije): Diarrhöe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;Pig: Coiliarrhea, enterotoxemia, sepsis, dysentery, salmonellosis, metritis-mastitis-agalact-ae-syndrome, mastitis; Ruminants (bovine, ovine, caprine): diarrhea, sepsis, bronchopneumonia, salmonellosis, pasteurellosis, mycoplasmosis, genital infections;
Pferd: Bronchopneumonien, Fohlenlähme, puerperale und postpuerperale Infektionen, Salmonelloso; Hund und Katze: Bronchopneumonie, Diarrhöe, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis; Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, E. coli-lnfektionen, chronische Luftwogserkrankungen, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.Horse: bronchopneumonia, foal disease, puerperal and postpuerperal infections, salmonellosis; Dog and cat: bronchopneumonia, diarrhea, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis; Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, E. coli infections, chronic respiratory diseases, salmonellosis, pasteurellosis, psittacosis.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie zum Beispiel Pasteurella, Bruceila, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebakterien, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersmia, erweitert.Likewise, bacterial diseases in the rearing and keeping of farmed and ornamental fish can be treated, with the antibacterial spectrum on the aforementioned pathogens on other pathogens such as Pasteurella, Bruceila, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebacteria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsien, Yersmia, expanded.
Zur.-vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wii kstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more compounds according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiton. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1,2, 3 oder 4 Einzeldosen oder yh, '/3 oder Ί* einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage unit. This means that the preparation in the form of individual parts, for. As tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active substance content corresponding to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can z. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or y h, '/ 3 or Ί * a single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nichttoxischen, inorten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Non-toxic carriers which are suitable pharmaceutically suitable in-plants include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all types.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien !ableiten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations which may be mentioned are dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben wie (a) Füll· und Streckmittel, ζ. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit um Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, ζ Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin quarternäre Ammonium verbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cety !alkohol, Glycerinmonosti und Bentonit und (i) Gleitmittel z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und teste FTablets, dragees, capsules, pills and granules may contain the active substance (s) in addition to (a) fillers and extenders, ζ. Starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, ζ agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarder, e.g. Paraffin quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. Alcohol, glycerol monostyrene and bentonite; and (i) lubricants e.g. Talc, calcium and magnesium stearate and test F
unter (a) bis (i) abgeführten Stoffe.substances removed under (a) to (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, cjegeber enthaltenden, Überzügen und Huller, versehen sein und auch so zusammengesetzt »ein, d bevorzugt in einen bestimmten Teil des intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert .ibgeb Polymersubstanznn und Wachse veiwendet werden können.The tablets, dragees, capsules, pills and granules may be provided with the usual coagulant-containing coatings and hullers, and may also be compounded so that they may be preferentially used in a particular portion of the intestinal tract, optionally retarded polymeric substances and waxes.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angeThe active ingredient (s) may optionally be selected from one or more of those listed above
mikroverkapseltei Form vorliegen.mikroverkapseltei Fo r m are present.
Suppositorien können neben dem oder don Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen Tr; Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C,^Alkohol mit C,6Fettsi Salben, Pasten, Ci emes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tr pflanzliche Fette, Wac hse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglyk< Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Suppositories may contain the usual water-soluble Tr; Polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (eg C 1 -C 4 alcohol with C 6 fatty alcohols, pastes, cements and gels may contain, in addition to the active substance (s) the usual powdered vegetable fats, wax, paraffins, starch, Tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycol <talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
Puder und Sprays können neben dem odei den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enl Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dies üblichen Treibmittel, /.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays can, in addition to the odei the active ingredients, the usual carriers enl silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these conventional blowing agents, /.B. Chlorofluorohydrocarbons.
Lösungen und Emuls onen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen 1 rager Lösungsvermittler und Emulgatoren, ζ. b. Wasser, Ethyhlkohoi, Isopropylalkohol, Ethylc Benzylbunzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylonglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesonderi Maiskeimöl, Oüvonöl Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydofurfur Fettsäureester des Scrbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions may contain, in addition to the active substance (s), the usual 1-solution solubilizers and emulsifiers, ζ. b. Water, Ethyhlkohoi, isopropyl alcohol, Ethylc Benzylbunzoat, propylene glycol, 1,3-Butylonglykol, dimethylformamide, oils, in particular corn oil, Oüvonöl castor oil and sesame oil, glycerol, glycerol formal, Tetrahydofurfur fatty acid esters of scriban or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und I Suspensionen können neben dom oder don Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffo wie flü tthylalkohol, P;opylo iglykol, Suspendiermittel, ζ. B. ethoxylierte Isostoarylalkoholo, PoI^ mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant od Die genannten FormiJierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffo so geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefforminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, ι. For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be used in sterile and suspension in addition to dom or don drugs, the usual Trägerstoffo such as ethyl alcohol, P; opylo iglykol, suspending, ζ. B. ethoxylated Isostoarylalkoholo, PoI ^ microcrystalline cellulose, Aluminiummetahydroxid, bentonite, agar-agar and tragacanth The FormiJierungsformen can also colorants, preservatives so taste-improving additives, eg. B. Pfefforminzöl and eucalyptus oil and sweetener, ι.
Die therapeutisch wirksamen Vorbindungen sollen in don oben aufgeführten pharmazouli einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugswoiso von etwa 0,5 bis 95GgW-0O, der Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außor den orfindungsjiThe therapeutically effective Vorbindungen should be in the above pharmazouli a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95GgW- 0 O, the above pharmaceutical preparations may aor the Orfindungsji
pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.contain active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in ubliclThe preparation of the pharmaceutical preparations listed above takes place in ublicl
z. B. durch Mischen dos oder dor Wirkstoffe mit dem oder don Trägorstoffen.z. B. by mixing dos or dor agents with the don or donors.
Die genannton Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parontc iiibkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbo, Tropfen) und < Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden.The genannton preparations can be used in humans and animals either orally, rectally, parontc iiibkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (powders, salbo, drops) and <cavities, body cavities.
Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungon, Losungen und Suspensionen Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalbon werden. Bei Tieren k.inn dio Aufnahme auch über das Futtor oder Trinkwasser in geoi;(n<!Suitable preparations are injection solution, solutions and suspensions, infusion formulations, emulsions, ointments or drops. For local therapy dermatological formulations, silver and other salts, ear drops, eye salve will be. In animals k.inn dio intake also via the Futtor or drinking water in geoi; ( n <!
Ferner könnon Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Promixo, Konzentrate, G Aerosole, Sprays, Inhalato bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner könnon dio < andere Trägermaterialien wie /um Beispiel Kunststoffe, (Kunsistoffkotten zur lokalen TIuFurthermore, gels, powders, powders, tablets, sustained-release tablets, Promixo, concentrates, G aerosols, sprays, inhalants can be used in humans and animals. Furthermore, dio <other support materials such as, for example, plastics, (Kunsistoffkotten to local TIu
eingearbeitet werden.be incorporated.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vo orfindungsgomäßon Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vor/ugswu 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mohrorer Einzolgabon, zur Erzielung der gewünscht Einzolgabe enthält don oder dio orfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Monger 3 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch orfordorlich nein, von don gonannlon Dosi Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht dos zu behandelnden Objekts, der Art Art der Zubereitunp und der Applikation des Arznoimittols sowie dom Zoitraum bzw. InteIn general, in both human and veterinary medicine, it has as active ingredients in total amounts of about 0.5 to about 500, before / about 24 hours, optionally in the form of monoruclear monoline, to achieve the desired single dose contains don or the active substances according to the invention preferably in Monger 3 to 30 mg / kg of body weight. However, it may orfordorlich no, of don gonannlon Dosi dependence on the type and body weight dos object to be treated, the type of preparation and the application of Arznoimittols and Dom Zoitraum or Inte
Verabreichung erfolgt.Administration takes place.
So kann es in einigen Fällen ausreichend soin, mit weniger als dor obongonannton Mong anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmongo üborschritton worden muß. Dio Fos!Thus, in some cases, it may be sufficient to pass the above-mentioned drug mongoose sufficiently with less than the obongonannton mong other cases. Dio Fos!
optimalen Dosierung und Applikationsari der VVirkstoffo kann durch jeden Fachmann auloptimal dosage and Anwendungsari the VVirkstoffo can aul by any specialist
erfolgen.respectively.
Die neuen Verbindungen könnon in don ublichon Konzentrationen und Zubereitungen zu Futterzutoreitungen oder mit dom Trinkwasser gegoren worden. Dadurch kann oino Info gram-positivo Bakterien verhindert, gobossert und/oder goheiit werden und dadurch ein Verbesserung der Voiwortung dos Futters erreicht wordon.The new compounds may have been fermented in don ublichon concentrations and preparations to feed power lines or with dom drinking water. Thus, oino info gram-positivo bacteria can be prevented, gobossert and / or goheiit and thereby an improvement in the voiwortung the feed achieved wordon.
In dor nachstehenden TaboMo sind oinige MHK-Werto im Vergleich zu i-Cyclopropyl-G-flut 3-chiiiolincnrbonsäure (Ciprofloxacin) angegeben:In the TaboMo below, all of the MIC values are given in comparison to i-cyclopropyl G-tide 3-chlorobenzobutyric acid (ciprofloxacin):
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägorstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, 2. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, M.innit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B.Tablets, dragees, capsules, pills and granules may contain the active substance (s) in addition to the usual excipients, such as (a) fillers and extenders, 2. B. starches, lactose, cane sugar, glucose, minnin and silica, (b) Binders, e.g. B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthalt« mittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, 1.B.Carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, eg glycerol, (d) disintegrants, 1. B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B.Agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) solution retarder, e.g. Paraffin and (f) resorption accelerators, e.g. B.
quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, i. B. Cotylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmit'el, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylopglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, i. Cotyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent, e.g. Kaolin and bentonite and (i) lubricants e.g. As talc, calcium and magnesium stearate and solid Polyethylopglykole or mixtures of substances listed under (a) to (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittoln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmton Teil des intestinaltraktes gegebenenfalls verzöge 1 abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.The tablets, dragees, capsules, pills and granules may be provided with the usual, optionally Opakisierungsmittoln containing coatings and shells and also be composed so that they give the active substance or only preferably in a bestimmton part of the intestinal tract delay 1, being used as embedding masses z. B.
Polymorsubstanzep und Wachse vei wendet werden können.Polymorsubstanzep and waxes vei can be used.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder nohreren der obon angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) may optionally be in microencapsulated form with one or more of the excipients listed above.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichon wasserlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B.Suppositories may contain the usual water-soluble excipients in addition to the active substance or substances, for. B.
Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofeit und höhere Ester (z. B. C,4-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Polyethylene glycols, fats, z. As cocoa and higher esters (eg, C, 4 -alcohol with Ci 6 fatty acid) or mixtures of these substances.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffo enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser StoffeOintments, pastes, creams and gels, in addition to the active ingredient or the usual Trägerstoffo contain, z. As animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances
Puder und Sprays können neben dem odei den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsulfat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays may in addition to the odei the active ingredients contain the usual carriers, eg. As lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium sulfate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain the usual propellants, eg. For example, chlorofluorocarbons.
Lösungen und Emulsionen können neben dem odor don Wirkstoffen die üblichen Λ r.igerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.b. Wasser, Ethylilkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbonzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatol, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycorin, Glycerinformal, Tetrahydofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions may comprise the customary Λ r.igerstoffe such as solvents, solubilizing agents and emulsifiers, eg water, Ethylilkohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, Benzylbonzoat, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils in addition to the odor do drugs, especially Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycorine, glycerol formal, tetrahydofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, or mixtures of these substances.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in sterilor und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions may also be present in a sterile and blood isotonic form.
Suspensionen können nebon dom oder den Wirkstoffen dio üblichen Trägerstoffe wo flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Siispendiermittol, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyothylensorbit- und Sorbitan-Estor, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffo enthalten.Suspensions may be dom or the active ingredients dio standard carriers where liquid diluents, eg. For example, water, ethyl alcohol, propylene glycol, Siispendiermittol, z. Example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these Stoffo included.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstofto sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also colorants, Konservierungsstofto and odor and flavor-improving additives, eg. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. For example, saccharin.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den obon aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew.-%, der Gosamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95,% by weight of the mixture of the gosad.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above may contain, in addition to the compounds according to the invention, other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bokannton Methoden,The preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations is carried out in the usual way according to bokannton methods,
z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.z. B. by mixing the active substance or substances with the carrier or excipients.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier ontwedor oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, s ibkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden.The preparations mentioned can be applied orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, sibkutan), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) in humans and animals, and for the treatment of infections in cavities, body cavities.
Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die oralo Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapio können ophtalmologischo und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalbon, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen.Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops. For local therapy, ophthalmic and dermatological formulations, silver and other salts, ear drops, eye salves, powders or solutions may be used. In animals, uptake can also take place via the feed or drinking water in suitable formulations.
Fernor können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tablotten, Promixo, Konzentrate, Granulate, Pollets, BoIi, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werdon. Ferner können din ertindungsgomäßon Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffkern zur lokalen Therapie), Kol'agen oder Knochenzement eingearbeitet werden.Fernor gels, powders, powders, tablets, sustained-release tablets, Promixo, concentrates, granules, Pollets, BoIi, capsules, aerosols, sprays, inhalants in humans and animals are used. In addition, compounds can be incorporated in other carrier materials such as, for example, plastics (plastic core for local therapy), collagen or bone cement.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßon Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erziolung der gewünschton Ergebnisse zu vorabroichon. Eine Einzelgabe enthält den oder die orfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch orfordorlich sein, von don genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht dos zu behandelnden Objekts, der Art und dor Schwere dor Erkrankung, dor Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zoitraum bzw. Intervall, innorhalb welchem dio Verabreichung erfolgt.In general, it has proven to be advantageous both in human and in veterinary medicine, the active ingredient according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single dues, to the Erziolung the desired results to vorabroichon. A single dose contains the active compound (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg of body weight. However, it may be necessary to deviate from dosages mentioned above, depending on the type and body weight of the object to be treated, the nature and severity of the disease, the nature of the preparation and application of the drug, and the interval or interval within which administration takes place.
So kann es in oinigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Mongo Wirkstoff aus/ukommon, wähond in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten wordon muß. Die Fostlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch joden Fachmann aufgrund seines Fachwissens loiclv erfolgen.So it may be sufficient in oinigen cases, with less than the above-mentioned mongo drug from / ukommon, whnond in other cases the above-mentioned amount of active ingredient wordon muston exceeded. The Fostlegung of the respectively required optimal dosage and mode of administration of the active ingredients can be done by iodine specialist due to his expertise loiclv.
Die neuen Verbindungen können in don üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegehen worden. Dadurch kann eine Infektion durch grarn-negativo oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheiit werden und dadurch eino Förderung dos Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.The new compounds may have been used in don common concentrations and preparations along with the feed or with feed preparations or with the drinking water. As a result, infection by grarn-negative or gram-positive bacteria can be prevented, ameliorated and / or cured, thereby achieving promotion of growth and improvement of utilization of the feed.
Inder nachstehenden Tabelle sind einige MHK-Werte im Vergleich zu 1 -Cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piporezinyl)· 3-chinolincarbonseure (Ciprofloxacin) angegeben:The following table gives some MIC values as compared to 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1 -piporezinyl) -3-quinolinecarboxylic acid (ciprofloxacin):
OOHOOH
• HCl ' H2OHCl 'H 2 O
cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo(3.2.1)oct-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonseure-Hydrochlorid-Hydratvom.Schmelzpunkt 310°C (unter Zersetzung).cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo (3.2.1) oct-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride hydrate from the melting point 310 ° C (under Decomposition).
OOHOOH
χ HClχ HCl
Man setzt 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurci analog Beispiel 1 um und erhält 1-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo(3.2.1]oct-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbcinsäure vom Schmelzpunkt 275-282°C (unter Zervjizung) und daraus das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt > 3100C unter Zenietzung (schon ab etwa 26O0C wird die Substanz langsam dunkel).1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is reacted analogously to Example 1 to give 1-cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo (3.2.1) oct-4-yl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 275-282 ° C (under Zervjizung) and therefrom the hydrochloride of melting point> 310 0 C under Zenieretzung ( already from about 26O 0 C the substance slowly becomes dark).
OOHOOH
χ HClχ HCl
Man setzt analog Beispiel 1 7-ChIoM -cyclopropyl-1 Adihydro-e-nitro^-oxo-S-'.hinollncarbonsäure um und erhält 1 -Cyclopropyl-7-( 1 ^-diazabicyclolS^. 1 loct-4-yl)-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3- chinolinorbonväure-Hydrochlorld vom Schmelzpunkt 303-307 0C (unter Zersetzung).Analogously to Example 1, 7-chloro-cyclopropyl-1-adihydro-e-nitro-o-oxo-S-n-butylcarboxylic acid is reacted to give 1-cyclopropyl-7- (1-diazabicyclo) -1-oct-4-yl. 1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3- chinolinorbonväure-Hydrochlorld of melting point 303-307 0 C (with decomposition).
OOHOOH
χ HClχ HCl
Man setzt analog Beispiel 1 7-ChIoM -cyclopropyl-e-fluor-i ,4-dihydro-4-oxo 1 ,e-naphthyridin-S-carbons^-ure um und erhält 1-Cyclopropyl-7-(1,4-di.izabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-uxo-1,8-naphth/ridin-3-carbons9 "e-Hydrochloridvom Schmelzpunkt >30C°C unter Zersetzung.Analogously to Example 1, 7-chloro-cyclopropyl-e-fluoro-i, 4-dihydro-4-oxo-1, e-naphthyridine-S-carboxylic acid is reacted to give 1-cyclopropyl-7- (1,4- di.izabicyclo [3.2.1] oct-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-uxo-1,8-naphtho-tridine-3-carbonyl 9 "e-hydrochloride of melting point> 30 ° C Decomposition.
OOHOOH
κ HClκ HCl
Man setzt analog Beispiel 1 i-Ethyl-e^.e-trifluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureum und erhält 7-(1.4-Diazabicyclo|3.2.1loct-4-yl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 308-312°C unter Zersetzung.1-Ethyl-e1.-trifluoro-1-dihydro-3-oxo-S-quinolinecarboxylic acid is prepared analogously to Example 1, giving 7- (1,4-diazabicyclo-3.2.1-oct-4-yl) -1-ethyl-6,8- difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride of melting point 308-312 ° C with decomposition.
OOHOOH
χ HClχ HCl
und 1,2g (10,7mmol) 1,4-Diazabicyclo|3.2.1)-octan in 25ml Oimethylsulfoxid wird mit 2,2g (20mmol)1,4-Diazabicyclo|2.2.2|octan versetzt und 5 Stunden auf 1200C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 40ml Acetonitril verrührt, der ungelöste Rückstand abgesaupt und durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormothan/ Methanol/20% wäßrige Ammoniaklösung (2:4:1 (als Laufmittel qareinigt. Man isoliert 1,2 g Festprodukt, das durch Lösen in 8 ml halbkonzentrierter Salzsäure und Ausfällen mit 30ml Ethanol ins Hydrochlorid überführt wird. Ausbeute: 1,1g IC-i^ADiazabicyclolS^.iloct^-yD-S-fluor^.S-dihydro-S-methyl^-oxo^H-pyridoli^ carbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 355°C unter Zersetzung (wird ab etwa 290"C dunkel).and 1.2 g (10,7mmol) of 1,4-diazabicyclo | 3.2.1) octane in 25 ml Oimethylsulfoxid is reacted with 2.2 g (20 mmol) of 1,4-diazabicyclo | 2.2.2 | octane added and the mixture 5 hours at 120 0 C heated. The mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is stirred with 40 ml of acetonitrile, the undissolved residue is removed and purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol / 20% aqueous ammonia solution (2: 4: 1 as eluent, 1.2 g of solid product are isolated which is converted into the hydrochloride by dissolving in 8 ml of half-concentrated hydrochloric acid and precipitating with 30 ml of ethanol. Yield: 1.1 g of IC-i ^ ADiazabicycloSi, .siloct ^ -d-S-fluoro-.s-dihydro-S-methyl ^ - Oxo ^ H-pyridoli ^ carboxylic acid hydrochloride of melting point 355 ° C with decomposition (becomes dark from about 290 "C).
OOHOOH
x HClx HCl
Man setzt analog Beispiel 1 6,7,8 Trifluor-1-(4-fluorphenyl|-1,4-dihydro-4oxo-3chinolincarbonsäure um und erhält 7(1,4-Diazabicyclo[3.2.1)oct-4-yl)-6,8-difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vo η Schmelzpunkt 310-3140C unter Zersetzung.6,7,8-trifluoro-1- (4-fluorophenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are reacted analogously to Example 1, giving 7 (1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-yl). -6,8-difluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride of melting point 310-314 0 C with decomposition.
OOHOOH
2,0g (6mmol)7-Chlor-1-Gyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarl)onsäure werden in einer Mischung aus2.0 g (6 mmol) of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are dissolved in a mixture of
-16- 26S401-16- 26S401
10ml Acetonitril und 25ml Dimethylformamid mit 0,7g (6mmol) 1,4-Oiazabicyclo[2.2.2]octan und 0,7g (6mmol)1,4-Diazabicyclo[3.2.1 !octan versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt und mit Wasserversetzt. Man läßt unter Eiskühlung auskristallisieren, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet.10 ml of acetonitrile and 25 ml of dimethylformamide with 0.7 g (6 mmol) of 1,4-oiazabicyclo [2.2.2] octane and 0.7 g (6 mmol) of 1,4-diazabicyclo [3.2.1! Octane and heated under reflux for 2 hours. It is then concentrated and treated with water. It is allowed to crystallize out with ice cooling, filtered off, washed with water and dried.
chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 215-2320C (unter Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Glykolmonomethylether/quinolinecarboxylic acid of melting point 215-232 0 C (with decomposition). After recrystallization from glycol monomethyl ether /
erhalten:receive:
a) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoesäurea) 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoic acid
OOHOOH
Unter Eiskühlung und Mühren werden 34ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise mit 40ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. In dieses Nitriergemisch trägt man portionsweise 20,9g 2,4-Dichlor-5-fluor-benzoesäuro ein, wobei die Temperatur auf 45- 500C steigt. Dann wird noch 3 Stunden auf 90-1000C erhitzt, das auf Raumtemperatur abgekühlte Gemisch auf 350ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wird in 30ml Methanol heiß gelöst und die Lösung mit 150ml Wasser versetzt.Under ice-cooling and stirring, 34 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise with 40 ml of concentrated nitric acid. In this nitration mixture carries portionwise a 20,9g 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoesäuro, whereby the temperature rises to 45- 50 0 C. Then it is heated for 3 hours to 90-100 0 C, poured the cooled to room temperature mixture to 350ml of ice water, the precipitate was filtered off with suction and washed with water. The moist crude product is dissolved in 30 ml of hot methanol and the solution is mixed with 150 ml of water.
Der Niederschlag wird kalt abgesaugt, mit Methanol/Wasser gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet. Es werden 21,2 g rohe 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoesaure erhalten. Sie ist genügend rein für die weiteren Umsetzungen. Eine Probe aus Toluol/Potrolether umkristallisiert liefert Kristalle vom Schmelzpunkt 1920C. b) 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoylchloridThe precipitate is filtered off with suction, washed with methanol / water and dried at 80 ° C. under reduced pressure. There are obtained 21.2 g of crude 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoic acid. It is sufficiently pure for the further implementations. A sample of toluene / Potrolether recrystallized yields crystals of melting point 192 0 C. b) 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoyl chloride
OClOCl
Cl j Cl NO2 Cl j Cl NO 2
106,6g 2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoesäure werden mit 250ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand im Feinvakuum fraktioniert. Bei 110-115°C/0,08-O,09mbar gehen 104,7 g 2,4-Dichlor-5fluor-3nitro-banzoy!chlorid über. Beim Stehen bilden sich Kristalle vom Schmelzpunkt 35-370C106.6 g of 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoic acid are refluxed with 250 ml of thionyl chloride for 2 hours. The excess thionyl chloride is then distilled off at normal pressure and the residue is fractionated in a fine vacuum. At 110-115 ° C / 0.08-O, 09mbar go 104.7 g of 2,4-dichloro-5fluor-3nitro-banzoy! Chloride over. On standing, crystals of melting point 35-37 0 C are formed
c) (2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-essig8äureethylester c) (2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoyl) -acetic acid ethyl ester
OCH2COOC2H5 OCH 2 COOC 2 H 5
10,1 g Magnesiumspane werden in 21 ml Ethanol mit 2,1 g Tetrachlormethan versetzt und nach Beginn der Wasserstoff-Entwicklung ein Gemisch aus 66,6g Malonsäurediethylester, 40ml Ethanol und 150ml Toluol bei 50-600C tropfenweise zugefügt. Man rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur nach, kühlt auf -5 bis - 1O0C und tropft langsam eine Lösung von 109,2g 2,4-üichlor-5-fluor-3-nitro-benzoylchlorid in 50ml Toluol zu. Danach wird 1 Stunde bei O0C geröhrt, über Nacht auf Raumtemperatur gebracht und noch 2 Stundon auf 40-5O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlur.g mit einem Gemisch aus 160ml Wasser uno 10,4ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert und der vereinigte organische Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung geweschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält 144,5g (2,4Dichlor-5-fliior-3-nitrobenzoyD-maloneäurediethylester als Rohprodukt. Dieses wird nach Zugabe von 200 ml Wasser und 0,6g 4-Toluolsulfonsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es werden 118g substituierter Benzoylessigester als Rohprodukt erhalten. Er besitzt eine für die weiteren Umsetzungen genügende Reinheit, d) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsnure10.1 g of magnesium turnings are placed in 21 ml of ethanol with 2.1 g of carbon tetrachloride and after the onset of hydrogen evolution, a mixture of 66,6g diethyl malonate, 40 ml of ethanol and 150 ml of toluene at 50-60 0 C was added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at this temperature, cooled to -5 to - 1O 0 C and slowly added dropwise a solution of 109.2g 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoyl chloride in 50 ml of toluene. Then 1 hour at 0 ° C is quilted brought overnight to room temperature and heated for 2 Stundon at 40-5O 0 C. The reaction mixture is added under Eiskühlur.g with a mixture of 160ml of water and 10.4ml concentrated sulfuric acid and the organic phase separated. The aqueous phase is extracted with toluene and the combined organic extract washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed. 144.5 g (2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzyld-malonic acid diethyl ester as crude product are obtained, which, after addition of 200 ml of water and 0.6 g of 4-toluenesulphonic acid, is refluxed for 3 hours, the mixture is extracted with methylene chloride, The extract is dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo, giving 118 g of substituted benzoylacetic ester as crude product and having a purity which is sufficient for the further reactions, d) 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydroxypropyl- 8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsnure
OOHOOH
244,8g (2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-e3Sigsäureethylester werden mit 166g Orthoameisensäuretriethylester und 185g Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf 150-160'C erhitzt. Man en „ι !-i Vakuum ein und erhält 270g.' (2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsäure-ethyloster als öligen Rückstand.244.8 g (2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl) -e3-acetic acid ethyl ester are heated to 150-160 ° C. with 166 g of triethyl orthoformate and 185 g of acetic anhydride for 3 hours. Put in a vacuum and get 270g. (2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoyl) -3-ethoxy-acrylic acid ethoxylate as an oily residue.
38g dieser Zwischenstufe werden in 80ml Ethanol unter Eiskühlung tropfenweise mit 5,9g Cyclopropylamin versetzt und 1 Stunde bei 20°C gerührt. Das ausgefallene Produkt wird nach Zugabe von 100ml Wasser abgesaugt, mit Ethanol/H2O (1:1) gewaschen und getrocknet. Man erhält 32,8g 2-(2,4-Dichlor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester vom Schmelzpunkt 143-1460C.38 g of this intermediate are added dropwise in 80 ml of ethanol with ice cooling with 5.9 g of cyclopropylamine and stirred at 20 ° C for 1 hour. The precipitated product is filtered off with suction after addition of 100 ml of water, washed with ethanol / H 2 O (1: 1) and dried. This gives 32.8 g of 2- (2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitro-benzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylsäureethylester of melting point 143-146 0 C.
7,8g der vorgenannten Verbindung werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan mit 3,1 g (1,8-Diazabicyclo-I5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt und 4 Stunden auf 100X erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen, die Methylenchlorü-Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Es werden 7,2g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydrc-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmelzen die hellbraunen Kristalle bei 174-175X. Ausbeut»: 6g.7.8 g of the abovementioned compound are mixed in 30 ml of anhydrous dioxane with 3.1 g of (1,8-diazabicyclo-I5.4.0! Undec-7-ene (DBU) and heated for 4 hours to 100 ° C. The solvent is distilled off in vacuo the residue is taken up in methylene chloride / water, the methylene chloride phase is separated off, dried with sodium sulfate and the methylene chloride is distilled off to give 7.2 g of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydroc-8-nitrobenzene. After recrystallization from acetonitrile, the light brown crystals melt at 174-175X. Yield: 6g.
35,4g dieses Esters werden in einem Gemisch aus 195ml Essigsäure, 142ml Wasser und 22ml konzentrierter Schwefelsäure 1,6 Stunden auf 15O0C erhitzt. Die Lösung wird in 500 ml Eiswasser gngoüsen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewiischen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 31,8g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 260-261 °C.35,4g of this ester are heated in a mixture of 195ml acetic acid, 142ml of water and 22ml of concentrated sulfuric acid 1.6 hours at 15O 0 C. The solution is poured into 500 ml of ice water, the precipitate is filtered off with suction, gewiischen with water and dried in vacuo. Yield: 31.8 g of 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 260-261 ° C.
O IlO Il
:ooh: ooh
530 mg (2mmol) i-Cyclopropyl-ej-difluor-M-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsaure werden in 4ml Acetonitril und 6ml Dimethylformamid mit 530mg (2mmol) 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-Dihydrochlorid und 880mg (7,9mmol) 1,4-Diazabicyclo|2.2.2.!octan 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (0,8g vom Schmelzpunkt 194-205X und Zersetzung) wird mit Dichlormethan/Methanol/17% wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (150:40:1) als Laufmittel an 60g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 0,57 g (66% der Theorie) 7-(5-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 |hept-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 205-214X (unter Zersetzung).530 mg (2 mmol) of i-cyclopropyl-ej-difluoro-M-dihydro ^ -oxo-S-quinolinecarboxylic acid are dissolved in 4 ml of acetonitrile and 6 ml of dimethylformamide with 530 mg (2 mmol) of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane Dihydrochloride and 880 mg (7.9 mmol) of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane were refluxed for 6 hours. The reaction mixture is concentrated, the residue is stirred with water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The crude product obtained (0.8 g of the melting point 194-205X and decomposition) is purified by chromatography on dichloromethane / methanol / 17% aqueous ammonium hydroxide solution (150: 40: 1) as eluant on 60 g of silica gel. This gives 0.57 g (66% of theory) of 7- (5-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 205-214X (with decomposition).
O IlO Il
:ooh: ooh
HoC-N J NHoC-N J N
Analog Beispiel 11 wird mit 8Methyl-3,8-diazabicyclo-|3.2.1]octan-Dihydrochlorid umgesetzt und das Rohprodukt aus Glykolmonomethylethor umkristallisiert. Man erhält 1 -Cyclopropyl-6-fluor-1 Adihydio^-i.e-methyl-S.e-diazabicyclolS^. 1 |oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 273-278X (unter Zersetzung).Analogously to Example 11 is reacted with 8Methyl-3,8-diazabicyclo- | 3.2.1] octane dihydrochloride and recrystallized the crude product from glycol monomethyl ether. This gives 1-cyclopropyl-6-fluoro-1-adihydio ^ -i.e-methyl-S.e-diazabicyclolS ^. 1-oct-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 273-278X (with decomposition).
OOHOOH
HClHCl
methyl-1,4-diazabicyclo|3.2.1]Gct-4-yl)-4-oxo-3chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt >300X (untermethyl-1,4-diazabicyclo [3.2.1] gct-4-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride of melting point> 300X (under
a) 3-Methyl-3-methoxycarbonylmethylpiporazin-2-ona) 3-methyl-3-methoxycarbonylmethylpiporazin-2-one
H3 H 3
Man löst unter Rühren 160g (1 mol) Citraconsäuredimethylester in 300ml absolutem Ether und fügt 66g (1,1 mol) Ethylendiamin hinzu. Die Lösung kommt nach kurzer Zeit zum Rückfluß und wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert.While stirring, 160 g (1 mol) of citraconic acid dimethyl ester are dissolved in 300 ml of absolute ether and 66 g (1.1 mol) of ethylenediamine are added. The solution comes to reflux after a short time and is stirred overnight at room temperature. The precipitated product is filtered off and recrystallized from dioxane.
b) 2-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpiperazin Hb) 2- (2-hydroxyethyl) -2-methylpiperazine H
Zu einer Suspension von 30,4g (0,8mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man eine heiße Lösung von 74,6g (0,4mol) 3-Methyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin-2-on in 300ml absolutem Dioxan. Anschließend rührt man 16 Stunden unter Rückfluß.To a suspension of 30.4 g (0.8 mol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise a hot solution of 74.6 g (0.4 mol) of 3-methyl-3-methoxycarbonylmethylpiperazin-2-one in 300 ml of absolute dioxane. Then it is stirred for 16 hours under reflux.
Dann wird abgekühlt, mit 30 ml Wasser, 30 ml 15%iger wäßriger Kalilauge und wieder 30 ml Wasser das überschüssige LiAIH4 zerstört und die anorganischen Salze abgesaugt. Diese werden noch fünfmal mit Chloroform gründlich durchgerührt. Die organischen Phasen worden über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und destilliert.Then it is cooled, with 30 ml of water, 30 ml of 15% aqueous potassium hydroxide solution and again 30 ml of water, the excess LiAIH 4 destroyed and the inorganic salts are filtered off with suction. These are thoroughly stirred five more times with chloroform. The organic phases were dried over potassium carbonate, concentrated and distilled.
c) 2-(2-Chlorethyl)-2-methylpiperazin-Dihydrochlorid Hc) 2- (2-chloroethyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride H
2HCl2HCl
2-(2-Hydroxyethyl)-2 methylpiperazln in 600 ml Chloroform. Dann wird bis zum Ende der SOrEntwicklung unter Rückflußerhitzt.2- (2-hydroxyethyl) -2-methylpiperazole in 600 ml of chloroform. Then, until the end of SO r, development is refluxed.
iwt Rückfluß erhitzt. iwt reflux heated.
Schmelzpunkt: > 300 °CMelting point:> 300 ° C
d) 5-Methyl· 1,4-diazabicyclo(3.2.1 !octan d) 5-methyl-1,4-diazabicyclo (3.2.1! octane
Man löst 100g (0,42MoI) 2-(2-Chlorethyl)-2-methylplperazin · 2 HCI in 100ml Wasser und tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 70g (1,75MoI) Natriumhydroxid in 70ml Wasser hinzu. Die Temperatur wird unter 4O0C gehalten. Anschließend erhitzt man 1 Stunde auf 80°C. Die Lösung wird mit Wasser versetzt, um ausgeschiedenes Natriumchlorid aufzulösen und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Dann wird mehrfach mit Chloroform extrahiert, die organischen Phasen über Kaliumcarbonat getrocknet, eingenngt und destilliert.Dissolve 100 g (0.42 mol) of 2- (2-chloroethyl) -2-methylplperazine.2 HCl in 100 ml of water and, with ice-cooling, add a solution of 70 g (1.75 mol) of sodium hydroxide in 70 ml of water. The temperature is kept below 4O 0 C. Then heated for 1 hour at 80 ° C. Water is added to the solution to dissolve excreted sodium chloride and saturated with potassium carbonate. Then it is extracted several times with chloroform, the organic phases dried over potassium carbonate, eingenngt and distilled.
Ausbeute: Siedepunkt:Yield: boiling point:
45 g (85 % der Theorie) 60°C/6mbar.45 g (85% of theory) 60 ° C / 6mbar.
0OC2H5 0OC 2 H 5
in 80ml Ethanol suspendiert und bei Rückflußtemperatur ein trockener Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Nach beendeter Umsetzung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mii Natriumcarbonat-Lösung auf pH8 eingestellt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,1g chinolincarbonsäureethylestor vom Schmelzpunkt 196-199T.suspended in 80 ml of ethanol and introduced at reflux temperature, a dry hydrogen chloride stream. After completion of the reaction, the mixture is concentrated, the residue dissolved in water, adjusted with sodium carbonate solution to pH 8, extracted with dichloromethane, dried with sodium sulfate and the filtrate was concentrated. The residue is recrystallized from ethanol / water. This gives 1.1 g of quinolinecarboxylic acid ethyl ester of melting point 196-199T.
0OH0OH
x HClx HCl
Man setzt analog Beispiel 1 6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure um und erhält 7-(1,4-Diazabicyclo (3.2.1 ]oct-4-y!)-6,8-difluor-1-(2,4-fJifluorphenyl)-1,4dihydro-4-oxo-3ci\inolincarbonsaure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 329-3310C unter Zersetzung.6,7,8-Trifluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is reacted analogously to Example 1 to obtain 7- (1,4-diazabicyclo (3.2. 1] oct-4-yl) - 6,8-difluoro-1- (2,4-f-5-fluorophenyl) -1,4dihydro-4-oxo-3-cinolincarbonsaure hydrochloride of melting point 329-331 0 C with decomposition.
OOHOOH
κ HClκ HCl
Man setzt analog Beispiel 1 GJ.e-Trifluor-M-dihydro-i-methylarr.ino^-oxo-S-chinolincarbonsäuro um und erhält 7-0 4-Diazabicyclo|3.2.1]oct-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 300-305°C unter Zersetzung.The procedure is analogous to Example 1 GJ.e-trifluoro-M-dihydro-i-methylarr.ino ^ -oxo-S-quinolincarbonsäuro to obtain 7-0 4-diazabicyclo | 3.2.1] oct-4-yl) -6, 8-difluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride of melting point 300-305 ° C with decomposition.
IlIl
COOHCOOH
CH,CH,
2,6b g dOmmol) i-Cyclopropyl-BJ-difluor-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure'werden in 20ml Acetonitril und 10ml Dimethylformamid mit 2,7g (24mmol) 1,4-Diazabicyclo |2.2.2)octan und 2,1g (17mmol)2-Methyl-1,4-diozabicyclo[3.2.1)octan versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wild eingedampft, der Rückstand mi' Wasser versetzt (pH7), das ungelöste Kristallisat abgesaugt, mü Wasser gewaschen und aus Giykoimonomethylether umkristallisiert. Man erhält 1,4g2.6b g of dmmol) i-cyclopropyl-BJ-difluoro-1-dihydro-oxo-S-quinolinecarboxylic acid are dissolved in 20 ml of acetonitrile and 10 ml of dimethylformamide with 2.7 g (24 mmol) of 1,4-diazabicyclo | 2.2.2) octane and 2 , 1g (17 mmol) of 2-methyl-1,4-diozabicyclo [3.2.1] octane and heated under reflux for 6 hours. The mixture evaporated wild, the residue with water (pH 7), the undissolved crystals filtered off, washed water and recrystallized from Giykoimonomethylether. You get 1.4g
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1,4-diazabicyclo[3.2.1l-oct-4-yl)-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 255-257 0C (unter Zersetzung).1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,4-diazabicyclo [3.2.1l-oct-4-yl) -oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 255-257 0 C. (with decomposition).
Das hierfür benötigte 2-Methyl-1,4diazabicyclo[3.2.1 ]octan wird auf folgendem Wege erhalten:The required 2-methyl-1,4-diazabicyclo [3.2.1] octane is obtained in the following way:
ö-Methyl^-methoxycarbonylmethylpiporazin-S-onö-methyl ^ -methoxycarbonylmethylpiporazin-S-on
"'COOCH3 "'COOCH 3
0 H0 H
Man mischt 81 g (1,1 mol) 1,2-Propylendiamin, 144g (1 mol) Maleinsäuredimethylester und 250ml absoluten Ether. Die Mischung kommt zum Rückfluß und wird gelegentlich mit Eiswasser gekühlt.81 g (1.1 mol) of 1,2-propylenediamine, 144 g (1 mol) of dimethyl maleate and 250 ml of absolute ether are mixed. The mixture comes to reflux and is occasionally cooled with ice water.
Anschließend rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Man saugt ab, wäscht mit wenig eiskaltem Isopropanol und trocknet an der Luft. Die Mutterlaugen werden eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.Then it is stirred overnight at room temperature. It is suctioned off, washed with a little ice-cold isopropanol and dried in air. The mother liquors are concentrated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
Ausbeute: 95 g (51 %d. Th.)Yield: 95 g (51% of theory)
Schmolzpunkt: 102-1050CMelting point: 102-105 0 C
2-(2-Hydroxyethyl)-5-methylpiperazin2- (2-hydroxyethyl) -5-methylpiperazine
OHOH
H3 C ^ N I HH 3 C ^ NIH
Zu einer Suspension von 30,4g (0,8mol) LiAlH4 in 300ml abs. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 74,5g (0,4mol) 5-Metyl-2-methoxycarbonylmethylpiperaz!n-3-on in 300ml abs. Tetrahydrofuran. Anschließend erhitzt man 16 Stdn. unter Rückfluß. Dann zersetzt man überschüssiges LiAIH4 nacheinander mit 30ml Wasser, 30ml 1.'i%iger Kalilauge und 30ml Wasser, saugt die anorganischen Salze ab und rührt sie mehrfach mit Dichlormethan durch. Die organischen Phasen werden über K2CCj getrocknet, eingeengt und destilliert.To a suspension of 30.4 g (0.8 mol) LiAlH 4 in 300 ml abs. Tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 74.5 g (0.4 mol) of 5-methyl-2-methoxycarbonylmethylpiperaz! N-3-one in 300 ml abs. Tetrahydrofuran. Then heated for 16 hrs. Under reflux. Then, excess LiAlH 4 is decomposed successively with 30 ml of water, 30 ml of 1.'i% potassium hydroxide solution and 30 ml of water, the inorganic salts are filtered off with suction and stirred several times with dichloromethane. The organic phases are dried over K 2 CCj, concentrated and distilled.
Ausbeute: 31,8 g (65,1 %d. Th.)Yield: 31.8 g (65.1% of theory)
Siedepunkt: 85-87 °C/0,07mbar 2-(2-Chlorethyl)-5-methylpipera*in-DihydrochloridBoiling point: 85-87 ° C / 0.07mbar 2- (2-chloroethyl) -5-methylpipera * in dihydrochloride
fNY^^ · -HClf N Y ^^ · HCl
H3C-^iTH 3 C- iT
I HI H
Zu 95g (0,79 mol) Thionylchlorid in 125ml Methylenchlorid tropft man unter Erhitzen zum Rückfluß 28g (0,208 mol) 2(2-Hydroxyethyl)-5-methylpiperazin in 125ml Dichlormethan. Anschließend rührt man 5Stdn. unter Rückfluß. Dann tropft man 200ml Wasser vorsichtig hinzu und trennt die wäßrige Phaso ab. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und verworfen. Die wäßrigen Phasen werden eingeengt, erneut in 200ml Wasser aufgenommen und mit 3g Aktiv-Kohle 30Min. zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert, engt zur Trockne ein, versetzt mit Methanol, saugt ab und trocknet im Vakuumexsikkator P4Oi0. Ausbeute: 23,5 g (48% d. Th.) 2-Methyl-1,4-diazabicyclo|3.2.1]octanTo 95 g (0.79 mol) of thionyl chloride in 125 ml of methylene chloride is added dropwise with heating to reflux 28g (0.208 mol) of 2 (2-hydroxyethyl) -5-methylpiperazine in 125 ml of dichloromethane. Then it is stirred for 5h. under reflux. Then added dropwise 200 ml of water carefully and separates the aqueous Phaso. The organic phase is washed twice with water and discarded. The aqueous phases are concentrated, taken up again in 200 ml of water and with 3 g of active charcoal 30 min. heated to reflux. It is filtered, concentrated to dryness, mixed with methanol, filtered off and dried in a vacuum desiccator P 4 Oi 0 . Yield: 23.5 g (48% of theory) of 2-methyl-1,4-diazabicyclo | 3.2.1] octane
I HI H
Man löst 23,5g (0,1 mol) 2-(2-Chlorethyl)-6-methylplperazln-Dihydrochlorid in 20ml Wasser und tropft bei maximal 40°C 32g (0,4 mol) 50%ige Natronlauge hinzu. Dann rührt man 1 Std. bei 75°C, kühlt, sättigt mit Kaliumcarbonat und extrahiert zehnmal mit je 50ml Dichlormethan. Die organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und destilliert.Dissolve 23.5 g (0.1 mol) of 2- (2-chloroethyl) -6-methylplperazln dihydrochloride in 20 ml of water and added dropwise at a maximum of 40 ° C 32g (0.4 mol) of 50% sodium hydroxide solution. Then it is stirred for 1 hr. At 75 ° C, cooled, saturated with potassium carbonate and extracted ten times with 50ml dichloromethane. The organic phases are dried over potassium carbonate, concentrated and distilled.
Ausbeute: 9,7g(76,8%d.Th.)Yield: 9.7 g (76.8% of theory)
Siedepunkt: 60-6(>°C/0,8mbarBoiling point: 60-6 (> ° C / 0.8mbar
oxa-3-aza-bicycloI3.2.11oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 272-275°C (unter Zersetzung) (ausoxa-3-aza-bicycloI3.2.11oct-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 272-275 ° C (with decomposition) (from
3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo[3.3.1 ]octan3-Benzyl-8-oxa-3-azabicyclo [3.3.1] octane
61,2g(0,15mol)2,5-Bis-(tosyloxymethyl)-tetrahydrofuran(F.H.Nev.;:., L.F.Wiggins, J. Chem.Soc. 155(1948))300ml Toluol und 54 g (0,5 mol) Benzylamin werden 20Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert, wäscht mit Toluol, engt ein unddestilliert.61.2 g (0.15 mol) of 2,5-bis- (tosyloxymethyl) -tetrahydrofuran (FHNev. ,::, LFWiggins, J. Chem.Soc 155 (1948)) 300 ml of toluene and 54 g (0.5 mol) benzylamine are allowed to stand for 20h. heated to reflux. It is filtered, washed with toluene, concentrated and distilled.
8-Oxa-3-azabicyclo|3,2,1)octan-Hydrochlorid8-oxa-3-azabicyclo | 3.2.1) octane hydrochloride
Man löst 20g (0,098mol) S-Benzyl-e-oxa-S-azabicyclolS^.Hoctan in 150m! Methanol und setzt 8,5ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Man hydriert an 5g Pd Kohle (10%ig) bei50'Cund 50 bar. Der Katalysator wird abgesaugt, die Lösung eingeengt, der Rückstand mit Aceton verrieben, abfiltriert und über P4O10 getrocknet.Dissolve 20 g (0.098 mol) of S-benzyl-e-oxa-S-azabicyclo- s ^ .Hooctane in 150m! Methanol and add 8.5ml of concentrated hydrochloric acid. It is hydrogenated on 5 g Pd coal (10%) at 50 ° C and 50 bar. The catalyst is filtered off with suction, the solution is concentrated, the residue triturated with acetone, filtered off and dried over P4O10.
Schmp.: 202-2040CM .: 202-204 0 C
oxo-8-aza-bicycloI3,2,1)oct-8-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 283-2840C (unter Zersetzung) (ausoxo-8-aza-bicycloI3,2,1) oct-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid of melting point 283-284 0 C (with decomposition) (from
3-Oxa-8-azabicyclo[3,2,1]octan-Hydrochlorid3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride
1840 (1923]) in 140ml Methanol und setzt 9,3ml konzantrioite Salzsäure hinzu. Dann hydriert man an 5g Pd-Kohle (5%) bei 6O0Cund 60 bar. Der Katalysator wird abgesaugt, die Lösung eingeengt, der Rückstand mit Aceton verrieben, abgesaugt und im1840 (1923)) in 140ml of methanol and added 9.3ml of concentrated hydrochloric acid. Then hydrogenated on 5 g of Pd-carbon (5%) at 6O 0 C and 60 bar. The catalyst is filtered off with suction, the solution is concentrated by evaporation, the residue is triturated with acetone, filtered off with suction and concentrated by evaporation in a vacuum
Schmp.: 2360CM.p .: 236 0 C
dimethyl-1,4-diazabicyclo|3.2.1|oct-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure vom Schmelzpunkt 242-2460C (unter Zersetzung)irhalten wird.dimethyl-1,4-diazabicyclo | 3.2.1 | oct-4-yl) -4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid of melting point 242-246 0 C (with decomposition) is irhalten.
ö.ö-Dimethyl^-methoxycarbonylmethylpiperazin-S-onö.ö-dimethyl ^ -methoxycarbonylmethylpiperazin-S-on
H ιH ι
H3 CH 3 C
OOCHaOOCHa
Man mischt 80g (0,91 mol) 1,2-üiamino-2-methylpropnn, 127g (0,88ml) Maleinsäuredimethylester und 200ml absoluten Ether. Nach der exothermen Reaktion rührt man noch 16 Stunden, saugt ab, engt die Mutterlauge ein und kristallisiert aus Diisopropylether um.80 g (0.91 mol) of 1,2-diamino-2-methylpropane, 127 g (0.88 ml) of dimethyl maleate and 200 ml of absolute ether are mixed. After the exothermic reaction, the mixture is stirred for a further 16 hours, filtered off with suction, the mother liquor is concentrated and recrystallized from diisopropyl ether.
χ HCLχ HCL
3,5g (lOmmol) 6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoloncarbonsfiure werden in 3OmI Dimethylsulfoxid mit 2,7g (24mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2)octan und 2,1 g (17mmol) 2-Methyl-1,4 diazabicyclo|3.2.1|octon 2 Stunden auf 14O0C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 21. Nach Umkristallisation aus Wasser werden 1,1g 6,8-Dif luor-1 -(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1,4-diazabicyclo[3.2.1loct-4-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid vom Schmelzpunkt 278-28O0C (Zers.) erhalten.3.5 g (10 mmol) of 6,7,8-trifluoro-1- (2,4-difluoro-phenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolonecarboxylic acid are dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide with 2.7 g (24 mmol). 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane and 2.1 g (17 mmol) of 2-methyl-1,4-diazabicyclo | 3.2.1 | octone are heated to 14O 0 C for 2 hours. The work-up is carried out as in Example 21. After recrystallization from water, 1.1 g of 6,8-difluoro-1 - (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,4- diazabicyclo [3.2.1loct-4-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride of melting point 278-28O 0 C (dec.).
COOHCOOH
Analog Beispiel 17 werden 2,8g (lOmmol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4oxo-3-c'-lr>olincarbons6ure umgesetzt. Man erhält 1,3g 1-Cyclopropyl-6,8difluor-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1,4-diazabicyclo[C!.2.1)oct-4-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 239-242° (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Glykolmonomeihylether). Massenspektrum: "Ve 389 (M + ), 325,276, 247,111 97 (98%), 69,56 (98%), 32, 28 (10(1%).2.8 g (10 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-c'- lr > olincarbons6ure be implemented analogously to Example 17. This gives 1.3 g of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,4-diazabicyclo [C! .2.1) oct-4-yl) -4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid of melting point 239-242 ° (with decomposition) (recrystallized from glycol monomethyl ether). Mass spectrum: "Ve 389 (M +), 325.276, 247, 111 97 (98%), 69.56 (98%), 32, 28 (10 (1%).
3,5g (10mmol)6,7,8-Trifluor-1-(2,4-difluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoloncerboni mit 2,7g (24mmol) 1,4-Diazabicyclo|2.2.2|octan und 2,)g (17mmol) 2-Methyl-1,4-diazabi erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 21. Nach Umkristallisation aus Wasser w< phenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1,4-diazabicyclo|3.2.1]oct-4-yl)-4oxo-3-chinolincarbons 278-280' C (Zers.) erhiilten.3.5g (10mmol) of 6,7,8-trifluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolonecarbony with 2.7g (24mmol) of 1,4- Diazabicyclo | 2.2.2 | octane and 2,) g (17mmol) of 2-methyl-1,4-diazabi heated. The work-up is carried out as in Example 21. After recrystallization from water W <phenyl) -1,4-dihydro-7- (2-methyl-1,4-diazabicyclo | 3.2.1] oct-4-yl) -4oxo-3 -quinolincarbons 278-280 'C (Zers.) obtained.
• v^ Γ '• v ^ Γ '
_ NN
/ CU0 / CU 0
Analog Beispiel 17 wurden 2,8g (lOmmol) 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxa Man erhält 1,3g 1-Ον(ΙορΓοργΙ·6,8^ίίΙυοΜ,4-αίΙιναΓο-7-(2-ΓηβΙην!·1,4·αίθΖ8^ϋνϋΙο|3.2.1 vom Schmelzpunkt 2:19-242" (untor Zersetzung) (umkristellisicrt aus Glykolmonomethyli Massenspektrum: "7. 389 (Mf), 325, 276, 247, 1 Ί, 97 (98%), 69, 56 (98%), 32, 28 (100%).2.8 g (10 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxa are obtained analogously to Example 17, giving 1.3 g of 1-Ον (ΙορΓοργΙ · 6.8 ^ ίίΙυοΜ, 4- αίΙιναΓο-7- (2-ΓηβΙην! · 1.4 · αίθΖ8 ^ ϋνϋΙο | 3.2.1 of melting point 2: 19-242 "(subject to decomposition) (umkristellisicrt from glycol monomethyl mass spectrum:" 7.389 (Mf), 325, 276 , 247, 1 Ί, 97 (98%), 69, 56 (98%), 32, 28 (100%).
Claims (2)
X1 für Fluor, Chlor oder Nitro und
A für N oder C-R6 steht, worinOxoalkyl having 2 to 4 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl, R 5 is hydrogen or methyl,
X 1 for fluorine, chlorine or nitro and
A is N or CR 6 , in which
CH-CH-CH 3 , -S-CH 2 -Cl ·
CH-
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Vinyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamine, Phenyl, Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula I are prepared according to claim 1, wherein
R 1 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamines, phenyl, fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl
R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yi)-methylstands,
R 2 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl
R3 für einen im Ringsystem durch Hydroxy oder Methyl ein- oder mehrfach substituierten Rest der Formelstands,
R 3 is a mono- or polysubstituted in the ring system by hydroxy or methyl radical of the formula
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