JPS60120895A - ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ハロ　−０−メチルエリスロマイシンＡ中間体の
製法に関し、−一 ・　、・更 に詳しくは６−０−メチル−２’−０，Ｎ−ビス（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシ
ンＡの製法に関する。

エリスロマイシンＡに比して、６−０−メチルエリスロ
マイシンＡは、ダラム陽性菌、ある種のグラム陰性菌、
マイコプラズマに対する試験管内抗菌活性が強く、更に
経口投与時の血中濃度が高く、また血中持続性がすぐれ
ているので、従ってその生体内抗菌活性もエリスロマイ
シンＡの抗菌活性よりはるかに高い。

６−０−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシ
ンＡのエリスロノライド部分の６位の水酸基をメチル化
することによって得ることができる。

しかしながら、エリスロマイシンＡはその分子中に５個
の水酸基を有しており、この６位にある特定の水酸基だ
けをメチル化すること自体が困難であシ、またこの６位
にある水酸基は第３級の水酸基であるから、そのメチル
化が特に困難でありた。

しかも、エリスロマイシンＡは酸性条件下でも塩基性条
件下でも不安定で変化を受けやすく、その水酸基のメチ
ル化はほぼ中性条件下で行なわなければならない、など
、数多くの制約があるので、６−０−メチルエリスロマ
イシンＡの製造は困難であった。

６−０−メチルエリスロマイシンＡの合成については、
特開昭５７−８２４００号公報に記載の方法があるが、
この方法はアルカリ金属水素化物（たとえば、水素化リ
チウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、ア
ルカリ金属アミド（たとえば、リチウムアミド、ナトリ
ウムアミドなど）やブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドなどを使用するため、反応に無水の条件を
必要とし、添加操作も面倒クヨ、副反応が進行しやすく
、目的物の収率、純度の再現性に問題があり、大量合成
法としては適当でない。

本発明者らは、鋭意研究の結果、水酸化カリウムまたは
水酸化ナトリウムを用いることによシエリスロマイシン
Ａ誘導体の６位の第３級水酸基を容易にメチル化するこ
とができ、且つ前記従来技術の欠点を解消させることが
できることを見い出して本発明を完成した。

本発明の方法は、非プロトン性極性溶媒中、水酸化カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、２′−〇、Ｎ−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリ
スロマイシンＡ〔以下、化合物１と称する。化合物Ｉは
、イー・エッチ・フリン（Ｅ、　Ｈ、Ｆｌｙｎｎ　）ら
（ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃ
ａ、ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）第７７
巻第５１０４ページ（１９５５年））の方法に従って合
成することができる。〕にメチル化剤を作用させて０−
メチル化することを特徴とする６−０−メチル−２’−
０，Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメ
チルエリスロマイシンＡｌｔ下、化合物■と称する。）
の製法である。

ここにおいて、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム
は、粉末もしくは市販のベレット、または９〜１２規定
の水溶液として、化合物Ｉに対して０．９〜１．３モル
当量を、一度に、または２〜６回に分けて添加する。こ
の塩基の添加時には、必要ルホキシドと他の有機溶媒と
の混合溶媒を指す。

ジメチルスルホキシドと混合可能な有機溶媒は、反応試
薬に対しては不活性な有機溶媒であり、たとえば、ジメ
トキシメタン、１．２−ジメトキシエタ／、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセ
トン、メチルエチルケトン、アセトニリル、ジクロロメ
タン、１．２−ジクロロエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラメチン／スルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどを挙げることができる。反応溶媒
として最も好ましいのは、ジメチルスルホキシド単独、
マたはジメチルスルホキシドと１．２−ジメトキシエタ
ンの１：１〜１：２の混合溶媒である。

メチル化剤は、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル
などのノ・ロゲン化メチル；ジメチル硫酸。

ｐ−）ルエンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホ
ン酸メチルエステルなどを指す。メチル化剤として最も
好ましいものはヨウ化メチルである。

メチル化剤は化合物Ｉに対して１〜８モル当量を用いる
ことができることが、通常は１〜３モル当量で十分であ
る。メチル化剤は塩基の添加に先立って反応液に加えて
おく必要がある。

本発明の方法は、以下のようにして実施することができ
る。

化合物１とメチル化剤を前記の非プロトン性極性溶媒に
溶解し、水冷下に攪拌しながら塩基を加え、０℃〜室温
で２〜５時間攪拌して反応させる。

反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフィー、
高速液体クロマトグラフィーなどによシ追跡することが
できる。

非フロトン性極性溶媒としてジメチルスルホキシドを用
いた場合は、化合物１１モルに対してヨウ化メチル１〜
１．２モル、水酸化カリウム１〜１．１モルを用いるこ
とが好ましく、またジメチルスルホキシドと１，２−ジ
メトキシエタンのに１　混合溶媒を用いた場合、化合物
１１モルに対してヨウ化メチル１．０〜４．０モル、水
酸化カリウム０．９〜１．２モルを用いることが望まし
い。

メチル化反応終了後、 ■　この反応液をその５〜１０倍量の水に注いで析出物
を戸取するか、 ■　この反応液にアミン類（たとえば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、モルホリン、
アンモニアなど）を加え、過剰のアルキル化剤を４級塩
とした後、酢酸エチルなどで抽出するかして、 化合物■の粗製物を得ることができる。

次いでこれをジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒ニジクロロメタン）に
付し、化合物■を含むフラクションを集め、これからか
なシ精製された化合物Ｈを１１へ 得ることができる。この物質は、化合物■としての純度
が８０〜９０％であるが、通常はこれ以上精製すること
なく、そのまま６−０−メチルエリスロマイシンＡの製
造に中間体として使用するととができる。

必要に応じて、この物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノール１００
：１混合溶媒）で精製し、白色泡状の化合物■を得るこ
とができる。これを更に含水エタノール（エタノール−
水２　：　１　）　ｄ”＋再結晶して、針状晶の化合物
■を得ることができる。

このようにして得た化合物■は６−０−メチルエリスロ
マイシンＡの製造に有利に利用することができる。

すなわち、化合物■をエタノールに溶解し、これに酢酸
−酢酸ナトリウム緩衝液（”２．’５Ｍ、　ｐ）ｆ５　
）を加え、パラジウム黒またはパラジウム炭素の存在下
に常温常圧で接触還元して２′−０位およびＮ位のベン
ジルオキシカルボニル基を脱離後、ホルムアルデヒド水
溶液を添加し、更に接触還元をつづけてＮ−メチル化を
行なう。

還元反応終了後、触媒を炉別し、そのＦ液を３〜１０倍
量の水に注いでｐＨ’１ｉ１０〜１０．３に調整し、生
成した析出物を戸数、水洗後、エタノールから再結晶す
ることによジロー０−メチルエリスロマイシンＡを得る
ことができる。

以上のように、本発明の方法は反応条件が穏和で反応に
無水の条件を必要とせず、反応の進行中に危険な可燃性
ガスを発生することなく安全性が高い。

また、その反応操作が容易で副反応が起シにくくその後
の精製もきわめて容易である。

従って、本発明の方法は６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡの中間体の工業的製造方法としてきわめて有用であ
る。

以下、化合物■の製造例を示す実施例と、化合物■を利
用する６−〇−メチルエリスロマイシンＡの製造例を示
す参考、例を挙げて、本発明を具体的に説明する。

実施例１ 化合物１９８．８　ｆ　（，０１モル）とヨウ化メチル
１５−をジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシエ
タン１：１に混合溶媒１０００−に溶解し、水冷下に攪
拌しながら８５％水酸化カリウム粉・末７、２６　ｆ　
（ｔ　ｆモル当量）を一度に添加し、次いで室温で２時
間攪拌した。

この反応液を水５０００ｍ７！に攪拌しながら注ぎこみ
、析出物を戸数し、水洗後乾燥し、粗生成物約１０２２
を得た。

これをジクロロメタン１００−に溶解し、シリカゲル・
カラムクロマトグラフィー（ニー・メルク・ダルムシュ
タット社製カラムクロマトグラフィー用シリカゲル６０
，７０〜２３０メツシユ、５００ｆ：溶出溶媒ニジクロ
ロメタン）に付した。薄層クロマトグラフィー分析（ニ
ー・メルク・ダルムシュタット社製薄層クロマトグラフ
ィープレート、シリカゲル６０　Ｆ２５４プレコーテツ
ド、０．２５■厚；展開溶媒：酢酸エチル−ジクロロメ
タン１：２混合溶媒；不飽和Ｎ展開槽）でＲｆ値０．４
２　、（出発物質化合物１のＲｆ値；０．１７）を示す
フラクションを集め、減圧下に濃縮乾固し、白色泡状物
質として化合物［４ｏ、１ｒを得た。

この物質１ｆをクロロホルム２１１１／に溶解シ、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ニー・メルり・ダル
ムシュタット社製カラムクロマトグラフィー用シリカゲ
ル６０．７０〜２５０メツシユ。

２００　ｆ、　カラムサイズ５０ｍΦＸ５７０ｍ、溶出
溶媒：クロロホルム−メタノール１００：１混合溶媒）
に付し、この溶出液を更に薄層クロマトグラフィー（ニ
ー・メルク・ダルム７ユタノト社製薄層クロマトグラフ
ィーグレートシリカゲル６０Ｆ２５４　プレコーテッド
、０．２５＋ｅ＋厚；展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ールｓ　ｏ　：　１ａ合溶媒；飽和Ｎ展開槽）によシ分
析し、Ｒｆ値０．３２を示すフラクションを集め、減圧
下に溶媒を留去して白色泡状物質０．８５２を得た。

これをエタノール−水２：１混合溶媒から再結晶し、針
状晶として化合物１０．７８９を得た。

ｍ、ｐ、１０５〜１１０℃ 元素分析値　Ｃ＋ｌｌ３Ｈ，、Ｎｏ１７　１００２．１
７として理論値（％）：Ｏ６５，５２、Ｈ７，９５、Ｎ
　１．４０実測値（％）：０６１２４　、Ｈ７，５５、
Ｎ　１．４１工ＲｖＫＢ”　ｃｍ−’　：３４２０．　
ｊ７４５（ｓｈ）、　１７３５（ａｈ）。

ｍａｘ。

１７３０．１７００（ｓｈ）、Ｌ６８５ＩＨ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　δ＝３．ＯＯ（３Ｈ，ｓ、　６−ＱＣシ
）！３０−　ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣ！ｔ３　）　δ＝５０．
４５（０−６−ＱＣ！Ｈ３）実施例２ 化合物１　１２０Ｆ（０，１２２モル）とヨウ化メチル
２０−をジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシエ
タン１：１混合溶媒８００ｄに溶解し、水冷下に攪拌し
ながら８５％水酸化カリウム粉末５．７６２（０，４７
モル当量）を加え、３０分攪拌後、更に水酸化カリウム
粉末３．７６９　（０，４７モル当量）を加えて２時間
攪拌した。

この反応液にトリエチルアミン４０−を０〜１０℃で滴
下して３０分攪拌し、次いでこれを酢酸エチル３０００
−と飽和食塩水１０００−との混液に注ぎこみ、攪拌後
酢酸エチル層を分離した。

この酢酸エチル層を飽和食塩水１０００−で２回洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して
泡状物質１１８りを得た。

以下、実施例１に準じて処理し、化合物ＩＩ　４７．４
２を得た。

実施例３ 化合物１　１．９８ｆ（０，００２モル）とヨウ化メチ
ル０．１５ｍＡ′ｆｔジメチルスルホキシド６０−に容
解し、８５％水酸化カリウム粉末１４６ｗＩＩ（１，１
％ル当量）を添加し、室温で５時間攪拌した。

以下、実施例１に準じて処理し、化合物■０８８２を得
た。

実施例４ 化合物ｌ　６０Ｆ（０，０６モル）とヨウ化メチル１５
−全ジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシメタン
１：１混合溶媒６００−に溶解し、１２規定水酸化カリ
ウム水溶液６．１　ｍ／　（１，２モル当量）を加え、
室温で３時間攪拌した。

以下、実施例１に準じて処理し、化合物１２３ｆｔ−得
た。

実施例５ 化合物１／＋ｆ（０，００６モル）とヨウ化メチル０．
７５−をジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシエ
タン１：１混合溶媒６０−に溶解し、９５％水酸化ナト
リウム粉末２８１〜（１，１モル当量）全添加し、室温
で２時間攪拌した。

以下、実施例１に準じて処理し、化合物■２．４２を得
た。

参考例１ 実施例１で得た化合物Ｈの一部２０ｆをエタノール３０
０−に溶解し、この溶液に、氷酢酸１．４８−１酢酸ナ
トリウム５．０６ｆを含有する水溶液（ｓ５ｍ／）とパ
ラジウ７．ム黒１２を加え、水素の雰囲気下、常温常圧
で７時間激しく攪拌した。

薄層クロマトグラフィー分析（ニー・メルク・ダルムシ
ュタット社製薄層クロマトグラフィープレート：シリカ
ゲル６０Ｆ２６４プレコーテツド；展開溶媒：クロロホ
ルムーメタノールー濃アンモニア水８：２：αＯｊ　（
ｖ／ｖ／ｖ）混合溶媒）によシ反応液から出発物質（化
合物Ｕ）が消失したとＪとを確認後、３５％ホルムアル
デヒド水溶液２〇−を添加し、更に７時間水素雰囲気下
に攪拌した。

反応終了後、触媒を戸別し、涙液を氷水１５０〇−に注
ぎ、２規定水酸化ナトリウムで−を１０．３に調整した
。この混合物を一夜放置後、析出物を戸数し、水で十分
洗浄し、エタノールから２回再結晶を繰シ返し、無色針
状晶として６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１０．
　ｓ　ｆｋ’４り。

参考例２ 化合物１　９８８ｆ（０，１モル）とヨウ化メチル１５
−を、ジメチルスルホキシド−１，２−ジメトキシエタ
ン１：１混合溶媒５００−に溶解し、室温で攪拌しなが
ら８５％水酸化カリウム粉末７．２６９　（１，、１モ
ル当量）を加え、室温で３時間攪拌した。

この反応液を水２５００−に攪拌しながら注ぎこみ、生
成した析出物’ｔＦ取し、水洗し乾燥した。

これを酢酸エチル２５０−に溶解し、短かいシリカゲル
カラム（シリカゲル＊ａｏｙ）に通し、酢酸エチル５０
Ｑ−で溶出した。この溶出液を集めて減圧濃縮し、白色
泡状物質ｉｉ母自≠セ啼１００２を得た。

これをエタノール１５００−に溶解し、これに氷酢酸７
．４ｍ１．、酢酸ナトリウム２５．３ｆ、水１７５−か
らなる水溶液と１０％パラジウム炭素１５１２を加え、
この混合物を常温常圧で水素雰囲気下、７時間激しく攪
拌し、次いで３５％ポルムアルデヒド水溶液１００−を
加え、更に水素雰囲気下に７時間攪拌を続けた。反応終
了後、参考例１に準じて処理し、６−ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡ１６．４９を得た。

特許出願人　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　北　川　富　造

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）非プロトン性極性溶媒中、水酸化カリウムまたは水
   酸化ナトリウムの存在下、２’−０，Ｎ−ビス（ベンジ
   ルオキシカルボニル）−Ｎ−デフチルエリスロマイシン
   Ａにメチル化剤を作用させて０−メチル化することを特
   徴とする６−０−メチル−２’−０，Ｎ−ビス（ベンジ
   ルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシン
   Ａの製法。