JPS5993043A - ロイコトリエン「つき」抗体 - Google Patents
ロイコトリエン「つき」抗体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の背)5′L
ロイコトリエン類は1979年になって始めて化学的に
同定されたのであるか、実際にはその月占夕己は、19
38年オーストラリアにおいて、研究者達が、平濶筋を
徐々に収出さぜる緩作用・1勺−物質(S RS )を
発明した時に始且つている。ロイコトリエン類の化学的
同定によりえられた知見から、このSR8は、プロスタ
クランシン類やトロンホキサン類に化学的に関係した、
それまでは未知の3種の物質の混合体であることが判明
した。ロイコトリエン類は、白血球によって造られ、3
個の共役二重結合を有するので、このように名付けられ
た。ロイコトリエン類は肺の末梢小気道、および気管や
気管支なとの中火大気道に主として影響をおよほす。花
粉や塵埃などの」;うなアレルキー誘発因子か存在する
と、刺戟された細胞の膜内に捕獲された脂肪物質から、
ロイコトリエン類か生産される。このfFlll胞内て
おこる一連の反応によって、異才中のロイコトリン>、
l’j l絹が生成し、細胞膜を透過して血液中に運は
れる。そして気道の狭塞を起こし、呼吸不能に到らしめ
る。 発明の目的 本発明の目的は、このロイコトリエンの作用を防止する
拮抗体として、あるいはロイコトリエンの合成を阻止す
る抑制剤として、作用する化合物を提供することである
。本発明の他の目1」υは、経口後4により、このロイ
コトリエンの作用を防止するあるいはその合成を阻止す
る化合物を提供することである。さらに他の目的は、吸
入投与、静脈内後布、直腸内股布、局所股布、皮下又は
筋肉内等の非経口膜力、あるいは鼻からの投与によって
、上記の効果をおさめる化合物を提供することである。 又他の目的は、このような化合物の製造方法を提供する
ことであり、又その合成に有用な中間体を提供すること
てあ−リ、これらの化合物を投与するのに適した栗創処
力を提供することである。本発明のこれらの1」的およ
びさらに他の目的は、以下述へるところから明らかにな
るであろう。 詳1誦な説明 本発明はロイコトリエンに対し拮抗体として作用する化
合物に関する。又その製造方法、製造に用いられる中間
体、およO・その化合物の使用方法に関する。本発明の
化合物は、対ロイコトリエン拮抗活性を有するので、抗
喘息、抗アレルギー、および抗炎症剤として有用で・チ
シ、アレルギー性が炎、および慢性気管支カタルの治療
に、又乾癖やアトピー性湿疹のような反Jib病の治療
にも有効である。これらの化合物は更らに心臓血管を含
む血讃系に関するロイコトリエン類の作用に拮抗ずへ又
はその作用を111止するのに有用である。 本発明の化合物は次式のいずれかて表わされ、その製剤
上許容される塩又は1゛俊イ・]加塩を含む。 R” Xl1式中、R
は夫々独立に、H原子;on基;直鎖状又は分岐状であ
ってよいC1−06アルキル基;直鎖状又は分岐状であ
ってよいC,C6アルケニル基;トリフルオルメチル基
;直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルコキシ
基; S H基;1〔鎖状又は分岐状であってよい自−
06チオアルキル基;フェニル基;置換基として自−C
3アルキル又はハロケンを有するフェニル基;ヘンシル
基;アルキルの炭素原子数が2〜4個のフェニルアルキ
ル基;ハロケン原子;アミノ基;R4がH原子又は直鎖
状又は分岐状であってよいC1−C6アルキル基である
ところのN(R4)2基; C00Iえ4基;CH20
R4基;ホルミル基;CNジIにトリフルオルメチルチ
オ基;又(/iニトロJl’) ’f kわし、谷R’
u夫々独立に、R4基1011.1ノlly’ +C
oolえ4基;N(R4)2基;SR4基: C112
OR1基;又はCHO基を表わし;あるいは二つのR’
Y′ばS原子、スルフィニル基、スルホニル基、R11
がH原子、直鎖状又は分岐状であってよいC,−C4ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよいC,−C4ア
ルカノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基、
であるとI ころの5=NR,、基;RI2が■(原子又は直鎖状又
は分岐状であってよい自−C4アルキル基であるところ
のNH+4基:R13か直鎖状又は分岐状であってよい
C,−C4アルキル基又は直鎖状又は分岐状であってよ
いC,−C4アルコキシ基であるところの O 1 N−C−R,3)iK:NcN基、 C■I2ツー8、又はc=o基を表わす。 Y i: Y ’又はO原子を表わす。 R、は夫々独立に、H原子又はc、−C3アルキル基を
表わす。 mは夫ノ?独立にO〜6の整数を表わす。 7R7 \で R6は夫々独立に■I原子又はC,−C4アルキル基を
表わし、 R7は夫々独立にN原子、又はC,−C4アルキルジ1
りを表わし、 R8は夫り独立にT(原子又はcl−C4アルキル基を
表わずか、括弧内のCとCが三重結合て結びついている
ときu R8は存仕しない。 R5はCOOR4基;CI−■20■I基;CHO渚1
;;テトラゾリル基;ヒ1くロキシメチルケトン残J、
ij ;R14がOI−1基、C,−C6アルキル基、
C、−C6アルコキシ基、フェニル基1.1直換基とし
て自−C3アルキル、cl−c3アルコキシ、ハロケン
、OH、ハロアルキル、COOHlCN、フォルミル、
C,C6アシル、又(I′1c1c4パ〜フルオルアル
キルを有するフェニル基であるところのN FI S
02R44基; C0NH302Rz基; CN 、J
j!; ;CON (R7)2基;酸性OH基を含む中
環又は二環式複素環残基;又はC0OR+sWiζを示
す。但しP−15なよ R
6(−CH2) −C(CH2) −R+ aであっ
て、Rに \てS(は夫)2独立にO〜3の数、R16は(A)3
〜12個の核炭素原子を含み、NおよびSから運はれた
1又は21固の核へテロ原子を含む(但し少くとも1個
+d N原子)単環又は二環式複素環残基であって、各
項ば5又は6員屋である。あるいは (B) W−R,7基である。但しこ\でWはO原子
、S原子、又はN II基を示し、R17は炭素原子数
21以下の(1)炭化水素残基又は(2)有機非環式カ
ルボン1峻のアシル基又は環中のへテロ原子数か1以下
のイ〕截単57式カルホン酸のアシル基を示ず。 r :l’、−よひq(は夫々独立にO〜20の数を示
ず、イj!シrとqの合H」は20ケ越えてはならない
。 1) (fiO又はlの数を示す。 R31I′i後掲の■式又はv式に示すごとく、直鎖状
又は分岐状であってよいCI C6アルキル基又は直鎖
状又は分岐状であってよいC3−C6アルケニル基を表
わす。 R9は直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルキ
ル基; OTT基、直鎖状又は1分岐状であってよいc
、−c6アルコキシ基:又は(CR2) R5基を表
わす。 R’I OばF(原子、直鎖状又は分岐状であって(、
) よいc、−C6アルキル基;R4C−基、又はR40C
■■2−基を表わす。 上に述べた置換基の定義に加えて、X1弐又は)31式
の化合物は、R2が 7R7 本式で丁16 、R7,R8,R5+ r r p +
および(1は上述のとおりである。但しR7の1つか0
)(基であるときはY′ばO原子であってもよい。 と5で用いた゛′夫々独立に″という用i4jあるいt
」−それに相当する用語は、多くの「り能な位、、1的
異性体および/又は可能な構造変化を記述するのに用い
られている。例えば上記のR2R7’R7 よびqは炭素原子数がO〜20 +1V+の可能なアル
カン鎖を示し、夫々置換基としてR6およびII 7を
持つものである。このアルカン鎖の竹炭素原子に結合し
ているR6および/又はR7jiQ侠基は互いにS′4
なっていても工い。従ってセクメント−(CR61t7
) −および−(CR6R7)q−は次のような種々
の構造を有することを扇味する。 HCH3I HOHHHH 本発明の化合物はいくつかの異なった経路を経て製造さ
れる。1つの方法は次式■の化合物と、次式IIの、ア
ルキルを1δ換基として有して論でもよいハロアルケニ
ルとを反応させて、次式■の相当する2−ヒドロキシ−
4−アルケニルオキシアセトフェノン誘導体を造D (
11式において、Xはハロゲン原子を示し、R6は夫々
独立にHiたはC,−C4アルキル基を示す)、このア
セトフェノンn% 4 体のクライゼン転位によって次
式1■の2,4−ジヒドロキシ−3−アルケニルアセト
フェノン誘導体をうる。この転位反応は、ll1式の化
合物を無溶媒で、−または、例えばシクロルヘンゼンの
ようなハロケン化炭化水素なとの高v1)点射媒中で約
160ないし約210°Cに加熱することによって行な
われる。次K IV式の化合物の二重結合を、例えばP
d/Cなどの;」j(媒を用する接触水添などによって
還元して、■式の相当する飽和化合物をうる。 11 次いでV式の化合物を、次式Vlaのジハロアルカン又
は次式Vlbのジハロアルケン(式中XXR,およびm
は上記と同じ意味を有する〕と反応させて、次式■の4
−ハロアルコキシ−3−アルキル−2−ヒドロキシアセ
トフェノン誘導体をつる。この反応は、■式の化合物お
よびVla式又はVlb式の化合物と混合し、例えばメ
チルエチルケトン(M E K )、アセトン、テトラ
ヒドロフラン(T HF )、トリクライム、ジクロル
メタンなどの不活性溶媒中で、塩基の存在下に還流する
ことによって、行なわれる。還流昌度は60〜130゛
C程度が好ましい。塩基としては例えd、LiCO3+
Na2CO3又はに2C03などのアルカリ金属炭酸塩
を用いれはよい。 Via式のジハロアルカンの具体例としては、1.3−
ジブロムプロパン、2−メチル−1゜3−シフロムプロ
パン、2,2−ジメチル−1,3−ジブロムプロパン、
3−クロル−2−クロルメチル−1−プロペン、■、3
−ジブロムフタン、■、4−ジブロムブタン、1゜5−
シフロムペンタン、1.6−シフロムヘキサン、】、7
−シフロムへブタン、1,8−ジブロムオクタン、1,
9−シフロムノナン、i−、]、 ]O−ジブロムテカ
ンおよび1゜12−シフロムドデカンがあげられる。V
Ib式のジハロアルケンの具体列としてeよ、1゜4−
シフロム−2−ノナンかりげられる。 X −(CJ() −C−(Cl) −X V
lam m 弧 R′ X−(CH)、rl−C二重 (CfI)m−Xvl
bジハロアルカン又はジハロアルケンの代りにエピハ
ロヒドリン、例えはエピクロルヒドリンをIV式又は7
式の化合物と同条件下で反応さぜ、次式v■の4.−
(2、3−エポキシプロポキシ)−3−アルキル(又1
d 3−アルケニル)−2−ヒドロキシ−アセトフェノ
ン誘尋体を合成してもよい。 別の方、去では、11式の化合物と7式の化合物とを反
応さぜ、次式■の4−アルケニノしオギシー:う−アル
キルー2−ヒトロキシーアービトフエノン誘導体をえ、
これを例え(1′、l−+1〕−クロル過安息香酸外ど
の有機過酸てエボキシイヒしてVll式の化合物を造る
。 3 ■1式の化合物と次式Xの化合物との反応を、7式の化
合物とVia式又はVll)式の化合物との反応と同し
条件下で行うと、X弐ヌはXll :ceの化合物かえ
られる。 ■l1式の化合物とX式の化合物との反応を、7式の化
合物とVia式又はVlb式の化合1勿との反応と同じ
条件下で行なうと、nTか1の場合のX1式の化合物か
えられる。 こXで、Y′が−CI(2−のとき、I(Y ’はメチ
えばジチオアセタールのようなイ呆護され/こアルテヒ
ド基である。 Y′がメチレン基又はカルボニル基のときには、例えは
リチウムジイソプロピルアミド、あるいはメチルリチウ
ムなとの強塩Ji!;をX式の適当な化合物と共に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で用いる。 X式の化合物ば、次式Xl1lJ:(の化合物とアシル
ハライド又は酸無水物とのフリーチルクラフッ反応によ
って造られる。 式中、Pはx−■原子又は1]11えはメチル、ヘンシ
ル、p−ニトロヘンシル、又は3−いi −ニトロフェ
ニル)−1−フェニル−1−オキソ−3−プロピル等の
保護基を示す。 Xi式又i1: Xl1式の他の化合物は、■1式の化
合物とX式の化合物とを、7式の化合・勿とV I a
式又はVlb式の化合物との反応の場合と同し条件で反
応させることによってン−られる。 あるいは、X式又はXl1式の化合物は、X式の化合物
と、■Ia式又はVlb式の化合物又はエピハロヒドリ
ンとを、N’l1式の化合物をつる場合と同じ条件で反
応さぜ、次式):lVa、λlVb。 又はXIVcの化合物を夫々造り、これと7式の化合物
とを同一条件で反応させて造られる。 R3 B去では、XX・1■式のスルホンカルホン酸を適当な
ハロケン化アルキルと、塩基の在任下に同様に反応させ
て、相当するプロトラックエステルをつる。 C法: XVI(Y’=SO又は5O2) C法では、A法の反応生成物であるプロドラックエステ
ルを選択的(c 76化してそのスルホン又はスルホキ
シド化合物に転換する。 上記の諸7:I4造において、(R2中の)R7がOH
基であり、R=、711”COOH基である場合は、ラ
クトン環が形成されて、ヒドロキシ酸のプロドラック体
として作用することかできる。例えは式XIX 3 の化合物を、トリフルオル酢酸すとと反応脱水させ、次
式のラクトンをうる。 このラフI・ンは哺乳動物に経口投与すると、生体内で
そのヒドロキシ酸を遊離する。 X式又はXl1式の化合物の、予防又は治療の」場合の
用量は、もちろん、病気の種類、病状の程度、刈弐又は
Xl1式の1丙々の化合物、および膜力経1116によ
って異なる。一般には、li:ii乳動物体重11くg
当りH量0.2−1. OOmg桿度のΦ[Σ凹円であ
る。 本発明の4i’<剤組成物は活性成分としてX式又はX
l1式の化合物を含み、そのほか製2・バ上許容される
担体および適宜の治療成分を含んでいてもよい。本組成
物は口、直腸、IN 、肺、皮j市、局所からの投与、
あるいは非11イI」投1゜(皮下、筋肉内、笛11派
内膜力を含む)なとに適した組成を含むものであるが、
最も適した投与経路は、li;V気の種類、病状の程度
、il?il々の活性物質の41Jj ’+’jiによ
って異なぁ。本薬剤絹成物は11月Iの服用単位としで
提供されるのが便利であり、それは製剤技術上よく知ら
れた方法によって、調製される。 静脈内投与に適した用量は、1日当り、体重kg当りX
式又はXl1式の化合物として0.2−2Q mg程j
W好捷しくは] −101rtg程度であり、経口投与
の場合は7口あプとシ体重kg当りX式又はXl1式の
化合物としテ] 100 II1gHI&、好1しく
は5−40mg程度である。 吸入法によって投与するには、本発明の化合物を加工容
器又は噴曲器からエアロゾルの形態で供給するのが便利
である。吸入法において好才しい製剤は、適当な手段で
粉体として吸入されるようなカートリッジとして供給さ
れる。加圧エアロゾルの場合、定量供給用バルンを供え
ることによって1回に一定量を投与するでとができる。 本発明の、経口投与および喘息治療の場合の吸入に適し
た薬剤組成物は、所定量の有効成分を、粉体、粒体、水
溶液、水中分散液、非水媒体溶液、非水媒体中分散液、
水中油摘型エマルション、あるいu r+l+中水滴型
エマルジョンとして含む個々のカプセル、オフラード包
、又は錠剤として供給される。このような組成物は如何
なる調製法によってル・li製してもよいが、常に本有
効成分と1つ以」二の必要成分から成る相体と混ぜ、合
わせる工程がその方法には含せれる。一般に本組成物は
、有効成分と、液体相体又は倣粉固体用体又はこの両神
の担体と螢、均一に密接に混合し、さらに必要に応じて
、生成物を望ましい形体に成形することによって調製さ
れる。例え(rよ、錠Allは圧縮成形又は型にはめて
成形される、この1易合1独以」二の副成分を任意Vr
c?Jb合できる。 圧縮成形による錠Al)は、粉体又は粒体なとの自由o
W動性の形態の有効成分を肩凸な1安械て圧羅iしてJ
告られる。との」場合、バインター、訓滑剤、不活性4
1゛a釈剤、滑性、表面活性又は分散性材才用と混合す
るのは任意である。型成形による錠71すは、粉体にし
た化合物を不活性の欣β)・稀釈剤としめらせた混合物
を適当な機1ノロ;を用いて型に入れて成形することに
よって造らi+−る。各餉剤は有効成分を25〜500
〃19程、M 、各オフラード包又はカプセルも有効成
分を25〜50 Q mり程度詠むことが望ましい。 X式又はXl1式の化合物以外に、本薬剤1」1成物は
非ステロイド糸尻炎症剤(例えはインドメタシン、1′
フプロフエン、サリンタツク、フェンツーフェンなど)
。ゾメピラック、シフラニザルなとの米イ肖XA J+
i〕i’ill、あるいはシクロオキシケナーゼ抑制剤
等の他の有効成分を含んでいてもよい。さらに又、係属
中のケースl6876(米国出願417号/I59,9
24.1983年1月21日出願、こXに引用文献とし
て示したって開示されたような、あるいは尚該技−11
1:jにおいて知られている他の物質で、ロイコトリエ
ン類の生合成を抑制する成分を含有していてもよい。本
りh削に11成物は又ベナトリル、ドラマミン、ヒスタ
シル、フエネルカン等の抗ヒスタミン剤を含んでいても
よい。 このような第2の活性成分をX式又は)31式の化合物
と共に含む薬剤組成q/yII′ri、本発明のr((
α囲に含1れる。X式又は■式の化合物と第2の活性成
分との重量比は10:1から約1:10まで変えること
ができる。 次に実施例によって本発明を説明するが、これによって
本発明は制限ブれるものではない。 実施例1 d−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)A]二4呈:2,3−
ジクロノし−4−メトキシアAAt″t380 jjを
CH2Cl2 ]、 000 m VrC懸流させた液
に、塩化アセデル316gを滴下し/こ。 えられた溶液を一5゛′Cに冷却し、2,3−シフD
n 7 :ソール70.8gをCH2Cl250 me
に溶かした故を加え、液温か室温になってから、4時間
撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、;30分間i
覚拌後、有機ノーをデカンティションで除き、水層をC
H2α2で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗い
、乾燥CN a 2 S 04により)後、小容積に1
で濃縮した。これにヘキサンを加えて結晶を生成させ、
これをF取して標記化合物をえた。融点73−77°C
0元素分、υT、、目算値: Cr 49.3 ’I
: H+ 3.68 ;α 、323G。 測定値:C,49,09;H,3,6];α 、32.
34゜ B工)lh冗2,3−シクロルー11−メトキシへ2.
3−シクロルー4−メトキシアセトフェノン589、メ
タノール450nce、 70 %過塩素酸溶液88m
12からなる、混合液を0℃に冷却し、これに三硝酸タ
リ「ツム三水塩117gを加えた。この混合物を放置し
て、(1グ(fiiJ+が室温に戻つ−てから18時間
撹拌した。えられた反応混合物を水7007ne中に注
ぎ、CFI2α25007117!で2回抽出した。抽
出(改を合わせて、水、5係N a HC03溶液、さ
らに水で順次読a1し、乾燥(Na2S04)後真柴下
で接縮した。この謎縮物をシリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ清製し、標記化合物を油状物質としてえた。 このもの’d N TVI Rスペクトルにより容易に
同定できた。NMRスペクトル(CDの3中、単位pp
m、以下同様):3.85(3J(、S)、3.78
(2II、 S )、3.68 (311XS )。 C工+□I!:2,3−ジクロル−/1−ヒドロキシヘ
ンセンh′[:酸メチルエステルの合成2.3−ジクロ
ル−4−メトキシヘンセン酢酸メチ/L エステル46
jJを濃T−I B r 350 Tneと共に18
時間還流した。えられた反応混合1勿を水1.4. A
中に注き、函−酸エチル(50017Ie X 2回)
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥(Na2SO4)、
蒸発乾固後、残渣を酢l)!2エチル(20% ) /
ヘキサン混合液中でスラリー化し、2,3−シクロルー
4−ヒドロキシヘンセンl!11・酸(IA!ft点]
89−190 ’C)をえた。これをJ’AI’l酸
のメタノール許/Vi、1001ttと共に室温で30
分間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残液をヘキサ
ン中でスラリー化し、E過、風乾して標記化合物をえた
。融点105−]006°C 0素分析、計算値: C,4598:H+3.43:α
、30.16゜ 測定値: C,/16.10;H,365;α、30.
13゜ DエイZ: ) 2 、3−シクロルー4−ジメチルチ
オカルバモイルオキシヘンセン酎:酸 2.3−シクロルー4−ヒドロキシヘンセン酢酸メチル
エステル11./1.9をD M F 1.00meに
WEかし、これに99係水素化ナトリウム1.3.9を
加え、水素カスの発生がおさ捷る1て、混合液を撹拌し
た。塩化ジメチルチオカルバモイル6、5.9を加え、
室61Aで18時間撹拌後、この反応混合aIi、を水
200 md2中に注ぎ、エーテル500 mlで抽出
した。抽出戚を水洗、乾’yE (Na2SO4) 、
真・空d縮し、えられた油状物質をシリカケルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物をえた。Ni!I
1点87−イ93°c。 元素分析 計算値: C,44,73;H,4,06;N、4.3
4;S、9.95 :α、22.00、 測定値: C+44.44;H+4.15;’N+4.
05;S、9.05; α、21.65゜ E工程:2,3−ジクロル−4−ジメチルカルバモイル
チオベンセン酢酸メチル エステルの合成 2.3−ジクロル−4−ジメチルチオカルバモイルベン
ゼン酢酸メチルエステル10.7gをチッ素雰囲気下で
30分間250℃に加熱した、えられた反応混合物を室
温に冷却し、シリカケルによるクロマトグラフィで]′
前装して標記化合物をえた。融点119−1.22°c
0元素分析 計算値: C,44,73;H,4,06;N、4.3
4;S、9.95;α、22.00 、。 測定値: C,44,50;H,4,21;N、4゜2
5;S、10.19;α、22.57゜ F工程=2,3−ジクロル−4−メルカプトベンゼン酢
酸メチルエステルのナト 2.3−ジクロル−4−ジメチルカルバモイルチオベン
ゼン酢酸メチルエステル322gを、ナトリウムメトオ
キシド855 m9をメタノール60fn1.に溶かし
た液と共に1時間還流した。えられた反応混合物はメタ
ノール60m1中に標記化合物の(ナトリウム塩)約1
0ミリモルを含んでおり、この液をその捷1次のG工程
に用いた。 G工程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル F工程で−えられた溶液30m1に、4−(3−プロム
プロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフ
ェノンL73gを加え、2時間還流した。えられた反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥(Na2 SO4) 、真空濃縮後、シリカ
ケルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物をえ
た。融点82−85℃。 H工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル ベンゼン酢酸の合成 G工程でえたエステル9641114?をl N Na
OH溶液10m1にとかし、メタノール30 +nlと
共に30分間還流した。揮発分を真空蒸発し、えられだ
残渣を水に溶かし、溶液を20%クエン酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出液を水洗、乾燥(N
a2SO4) 、真空濃縮して、標記化合物をえた。融
点119−122°c。 実施例2 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
、3−ジクロルベンゼン酢酸:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルヘンゼン酢酸メチ ルエステルの合成 実施例1のG工程と同様に、但し4−(3−ブロムプロ
ポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノ
ンの代シに4−(2゜3−エポキシプロポキシ)−3−
プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、標
記化合物をえた。融点85−88℃。 B工程:4−(3−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2 ′−ヒドロキシプロピルチオ)−2゜ 3−ジクロルベンゼン酢酸の合成 実施例1のH工程と同様にして、但し、実施例1のG工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用いて、標記化合物をえた。融点1.51−15
3℃。 実施例3 4− (3−(/I−アセチル−3〜ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロ
ルベンセン酢1l−S−オキシド A工程: 4− (3−(/I−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル ベンゼン酢酸メチルエステル−8− オキシドの合成 実施例1のG工程でえた生成物14gをCH2ce、2
357nllに溶かし、m−クロル過安息香酸560
m9で15分間o 0cで処理した。 Ca (OHh 3 jjを加え、えられた懸濁液を
10分間撹拌し、濾過して固形物を除き、r液を真空濃
縮して標記化合物をえた。融点153−155℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ プロピルチオ)−2,3−ジクロル 実施例1のH工程と同様にして、但し実Mpレリ1のG
工程でえたエステルの代りに、本実施例人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点162−164
°C6 実施例4 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−2,3−ジ
クロルベンゼン1詐醒A工程:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−2,3−ジ クロルベンゼン酢酸メチルエステル の合成 実施例1のG工程でえた生成物1.4.9をCH2の2
35−に溶かし、室温で2時間、m−クロル過安息香酸
1.15 gで処理した。 Ca (OR)2 4 gを加え、えられた懸濁液を1
0分間撹拌後、濾過し、E液を真空濃縮して標記化合物
をえた。一点115−118℃。 EI程:4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−2,3−ジ クロルベンゼン酢酸の合成 実施例1の■(工程と同様にして、但し実施例10G工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点180−181°
C0 実施例5 4、、− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ
)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8−オキシド A工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) =2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルベンゼン酢酸メチ 実施例3のA工程と同様にして、但し実施例IのGIG
のエステルの代シに実施例2の人工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。融点149−752°G。 B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8 −オキシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG工程
のエステルの代シに、本実施例のA工程でえたエステル
を用い、標記化合物をえた。融点166−170℃。 実施例6 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸 A工程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2,3−ジクロルベンゼン酢 実施例4のへ工程と同様にして、但し実施同10G工程
でえたエステルの代りに、実施12す2のへ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。H,;4H1!点
122−125°CB工程:/I−(3−(7I−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2,3−シクロルヘンゼン1’+i−実施例1の
H工程と同様にして、但し実施列10G工程のエステル
の代りに、本実力亀例のA工杓1でえたエステルを用い
、標記化合物をえた。融点1.81−183°c。 実施例7 /I−(3−(4−アセチル−3−ヒ1くロキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2−フルオル−
ベンゼン酢酸 A工程:4−メトキシ−2−フルオルアセトフェノンの
合成 実施例1のA工程と同様にして、但し2゜3−ジクロル
アニリールの代シにm−フルオルーアニリールを用い、
傅記化合物をえ/こ。 一点50−52℃。 B工程:4−メトキシ−2−フルオルヘンゼ実施例1の
13工程と同様に、但し2,3−ジクロル−4−メトキ
シアセトフェノ′ンの代りに11−メトキシ−2−フル
オルアセトフェノンを用いて、標記化合物をえた。沸点
+−12−115°C/ 1 torr。 C]二;%l : 4−ヒドロキシ−2−フJレオルヘ
ン実施例1のC工程と同様にして、但し2゜;3−ジク
ロル−4−メトキシヘンゼン自省酸メチルエステルの代
pに4−メトキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチルエ
ステルを用い、4−ヒドロキシ−2−フルオルベンゼン
9’IE酸を粘着性の固体としてえた。これをHののメ
タノール溶液で処理し、標記化合物を油状物質としてえ
た。NMRスペクトル: (p、pm )(CDC13
) : 3.70 (3I−I、 S XCH3
0)、3.5 5 (2H,,8% CH2)。 D工程=2−フルオル−4−ジメチルチオカルバモイル
オキシベンゼン酢酸メチ ルエステルの合ノ戎 実施例1の1〕工程と同様にして、但し/1−ヒドロキ
シ−2,3−ジクロルヘンセン酢酸メチルエステルの代
りに4−ヒドロキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点]]3−]]
/IQC8 E工程:2−フルオル−4−ジメチルカルバモイルチオ
ベンゼンQ’l: t’12メチルエステルの合成 実施例jのE工程と同様にして、但し2゜3−ジクロル
−4−ジメチルチオカルバモイルオキシベンゼン11!
’j eメチルエステルの代9に2−フルオル−4−ジ
メチルチオカルバモイルオキシベンゼン酢rt2メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点79−81°
゛C9F工程:2−フルオル−4−メルカプトヘンゼン
酢酸メチルエステルのナトリウ ム塩の合成 実施・Vす1のF工程と同様にして、但し2゜3−シク
ロルー4−ジメチル力ルバモイルーチオヘンゼン門[酸
メチルエステルの代りに2−フルオル−4−ジメチルカ
ルバモイルチオ−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物の溶液をえた。これはその1X次の工程に用
いた。 C工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2−フルオルヘン 実施例10G工程と同様にして、但し実施、/lJ ]
のF工程でえた溶液の代シに、本実施例のFI程でえた
溶液を用い、標記化合′吻をえた。融点63−65℃。 H工程:4− (3−(/I−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2−フルオルベン セン酢酸の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施り111の
G工程のメチルエステルの代9に本実施例のG工程でえ
たメチルエステルを用い、標記化合物をえた。融点15
4−156°C8実施例 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
−フルオルヘンセン酢A工程: 4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンゼン酢酸メチルエ 実〃11U例7のG工程と同様にして、但し4−(3−
ブロムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに、4−(2,3−エポキシプロポ
キシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 元素分析 計算値: c 、 61.31 ;Jl、 6.o4;
F、4.21 ;S 、7.] 1 。 測定値:C,6]、、08;I(,6,51,;F、3
.93;S、6.69゜ BT程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルヘンセン酢酸ナトリウ 実施例7のH工程と同様にして、但し実施例7のG]二
程のエステルの代りに本実〃山側のA工程でえた製品を
用い、標記化合物の遊離酸を油状物質としてえた。これ
を当量のN a OH6赦で処理し、水を蒸発除去して
標記化合物をえた。融点75−83℃。 元素分析 計算値:C,55,45;H,5,50;F、3.98
;S、6.73゜ 測定値:C,55,55;H,5,56;F、4.71
;S 、 6.99 。 実施例9 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンセンl1lIl:酸メチルエステル3
のA工程と同様にして、但し実h[!i例1のG工程の
エステルの代シに、実施例8のA工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。 B]ニイ呈:/I−(3−<4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンセン酢酸−8−オ キシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例10G工程
のエステルの代9に、本実施例のA工程でえた製品を用
い、標記化合物をえた。 実施例 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2−フルオルヘンセン自[酸、および4.−(3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ)−1−プロペニルスルホニル)−2−フルオA
工程:’4−(3−(4−アセチル−3−ヒト・ロキシ
ー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル)−2−フルオルベンセン酢酸メ 実施・I/lJ 4のA工程と同様にして、但[2実施
例1のG工程のエステルの代9に、実施例8のA工程で
えたエステルを用い、標記化合物をえた。融点]、 1
8− ] 19°C0B工程:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2−フルオルヘンセン酢酸、 および4.−(3−(4−アセチル− 3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ ノキシ)−1−プロペニルスルホニ ル)−2−フルオルヘンセン酢酸の 実施例1の■(工程と同様にして、但し実施し1]1の
C工程のエステルの代りに本実流側A工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物の混合物’Eえた。これをジエチ
ルエーテルから再結晶し、l−(3−(4−アセチルー
:う−ヒドロキシー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒ
ドロキシプロピルスルホニル)−2−フルオルヘンセン
酢酸をえた。−i点11.9−1、20 ’C;0再結
晶母液をシリカケルによるクロマトクラフイで精製し、
4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−1−プロペニル)スルホニル−2−
フルオルヘンセン1」に目(?をえた。簡虫点249−
251°C0 実 力布 ′1り1j11 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)=3−フルオルヘン−
ピン14′日酸 A工4:’A : 4−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−3−フルオルヘンセン酢酸メチ 実施iメIj7のD工程と同様にして、但し4−ヒドロ
キシ−2−フッしオルヘンセン酢自架メチルエステルの
代りに4−ヒドロキシ−3−フルオルヘンセン酢酸メチ
ルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDCl3 )
3、70 (3H1S % CH30)、3.60(2
I]、S XCH2)、3.4−0 (3H1SXCH
3N)、3.33(3II、 S、CH3N)。 B工程=4−ジメチルカルバモイルチオ−3−フルオル
ヘンセン酢酸メチルエス テルの合成 実施例7のE工程と同様にして、但し4−ジメチルチオ
カルバモイル−2−フルオルヘンセン!4’を二N’1
2メチルエステルの代りに4−ジメチルチオカルバモイ
ル−3−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状を白質としてえた。 N M Rスペクトル: (ppm ) (CDα3
)3.70(3H1S、 CH3)、363(2H,
。 S、CH2)、3.07 (6H,、S 、 (CH
3)2N)。 C工程:3−フルオル−4−ノルカフ0トヘンゼン酢酸
メチルエステルのナトリウ 実力山側7のF工程と同様にして、但し4−ジメチルカ
ルバモイルチオ−2−フルオル−ベンゼン酢酸メチルエ
ステルの代りに4−ジメチルカルバモイルチオ−3−フ
ルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。これはそのI−次工程に用いた。 D工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオルヘン 実施例7のC工程と同様にして、但し実施例1のF工程
でえた(@液の代りに、本実施例のC工程でえた溶液を
用い、標記化合(吻を油状物質としてえた。 N M Rスペクトル:(pp+羽)(CDα3)]、
2.70 (]、 HXS、 フェノール性OH)、
J−71−Iz 、 CH2O) 、3.67 (3H
% 8%Cl−130>、3.57(2H151C■
−12)、25;3(3■(,51CH3CO)。 E工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオルヘン ゼン酢酸の合成 実施例7のH工程と同様にして、但し、実施例7のC工
程でえたエステルの代りに、本実施例のD工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点84−85’C
;0実力011/リ 12 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−フルオノしヘン゛ビン門l二Lt+9 A工程:/l−(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−フルオルヘンセン酢酸メチルエ ステルの合成 実カ也例1]のD工程と同様にして、但し4−(3−ブ
ロムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒ1(ロキシア
セトフエノンの代シに4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDα3)12
.70 (]、 HXS、)、7.53 (]、 HX
d。 J=9Hz)、6.33 (I HXdXJ=9Hz)
、3.67 (3HXS )、357 (2H,S )
、2.53 (3HXS )。 B工程:4−(:う−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルチオ) −3−フルオルヘンゼン酢酸の合成 実施例1の)(工程と同様にして、但し4−(3−(l
I−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキ
シ)プロピルチオ)−2゜3−シクロルヘンゼン酢酸メ
チルエステルの代りに本実施1flJ A工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点113−
114℃。 実施例13 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)A工m : ’I−
ジメチルチオカルバモイルオキシ−3−クロルヘンゼン
酢酸メチル 実施例7のD工程と同様にして、但し4−ヒドロキシ−
2−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルの代りに4−
ヒドロキシ−3−クロルヘンセンを昨を唆メチルエステ
ルを用い、(票記化合物をえた。融点76−78”C。 B工程:4−ジメチルカルバモイルチオ−3−クロルベ
ンセン酢酸メチルエステ 実力由例7のE工程と同様にして、但し・1−ジメチル
チオカルバモイルオキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代シに4−ジメチルチオカルバモイルオ
キシ−3−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (pprn > (CDC13)
3.6 0 (3HXS )、 3.50(2HX
S)、2.90(6H,S)。 C]二イ呈:3−クロル−4−メルブコブトヘンセン酢
酸メチルエステルのナトリウム 実施例7のF工程と同イNJ〈にして、但しlI −ジ
メチルカルバモイルチオ−2−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代りに、4−ジメチルカルバモイル千オ
ー3−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、標記
化合物の溶液をえた。これをその寸\次の工程に用い/
こ 。 I) ]二不呈:4− (3−(4−アセチル−3−ピ
ードロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)
−3−クロルヘンセ 実施例7のC工程と同様にして、但し実施例1のF工程
でえた溶液の代りに本実施例のC工程てえた溶液を用い
、標記化合物をえた。 融点66−68°C0 E工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−クロルベンセ ン酢酸の合成 実施例7の1(工程と同様にして、但し実施例7のG工
程でえたエステルの代りに、本実施例のD工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点79−8
1°C8実施例14 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)人工程:4− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ) プロピルチオ)−3−クロルヘンセ ンr」にt’j;2メチルエステルー8−オキシドの合
成 実施例3のA工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代シに実施例13のD工程でえたニス
チルを用いて、標記化合物をえた。融点90−91℃。 B工程:4−(3−(zi−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−クロルヘンゼ ン酢酸−8−オキシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し、実施例1のG工
程でえたエステルの代りに、本実施例の人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点] 30−13
2°C0実施例15 4−(3−(/I−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−クロル
−ヘンセン酢酸 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−クロル ベン・レン酢酸メチルエステルの合成 実施例4のA工程と同様にして、但し実施例IのG工程
でえた代りに、実施例13のD工程でえたエステルを用
い、標記化合物をえた。融点98−100℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−クロノし ヘンゼン酢l°曖の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例1のG工
程でえたエステルの代りに本実施例の人工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点132−134°
”C0実施例 4− (3−(4−アセチル−;3−ヒ1シロキシー2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒトロキドロキシー2−
プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸メチノしエス テルの合成 実流側13のD工程と同様にして、1旦し4−(3−ブ
ロムプロポキシ)−3−プロピノし−2−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに4− (2、3−エポキシプロポ
キシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物をえた。融点55−58℃。 13エイx;:4−(3−(/I−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ) =2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルヘンセン酢r没の合成 実施例1のH工程と同′45」)にして、但し4−(3
−(ll−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフ
ェノキシ)プロピルチオ)−2゜:3−シクロノしヘン
セン!3’f 酸メチノしエステルの代りに、本実流側
A工程でえたメチルエステルを用い、標記化合物をえた
。融点128−129℃。 実施例17 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−クロルヘンゼン酢酸−8−オキシド AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸メチルエス テル−8−オキシドの合成 実施例3のAI程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代りに、実施例16のAI程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点103−104
°C0−B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸−8−オキ 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例10G工程
でえたエステルの代シに、本実施例のAI程でえた生成
物を用い、標記化合物をえた。融点119−123℃。 実施例18 4、−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル)−3−クロルベンゼン酢酸 A工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ°キシ
ー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル−3−クロルベンゼン酢酸メチル エステルの合成 実施例4のAI程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代9に、実施例16のAI程の標記化
合物を用い、標記化合物をえた。融点96−98℃。 B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒ“ドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル)−3−クロルベンゼン酢酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代シに不実施例のAI程でえた生成物
を用い、標記化合物をえた。融点110−112°c0 実施例19 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)ベンセン酢酸 AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)ヘンセン酢酸メチル エステルの合成 実施例1のG工程と同様にして、但し、2゜3−ジクロ
ル−4−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステフ賜−位
針(,4−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (cDC13)1
2.67(LHlS)、7.63(IH,d。 J = 9 I(z )、6.40 (I H,d、
J=9Hz)、4.13 (2H,t、 J=6Hz
)、3.70(3H。 S)、3.60 (2H,S、)、2.57(3H。 S)。・ BT程:4−(3−(4−アセチルー:3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)ベンゼン酢酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実力亀例10G工
程でえたエステルの代りに本実施例のAI程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点94°C0 実施例20 4、−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)ベンセン酢酸 AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒ下ロキシ
ー2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)ベンゼン−酢 実流側4のAI程と同様にして、但し実施例10G工程
でえたエステルの代9に、実施レリ19のAI程でえた
エステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル:(ppm)(CDα3)12.67
(]、H,S)、 7.63(LHl d。 J−=9Hz)、 6.40 (I Hl dX J
=9Hz)、4.1 3 (2H,t、 J=6H
z )、3.7 0(3H1S )、3.6 0
(2H,S )、 2.57<3HX S)。 B工a:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−ヘンセン 酢酸の合成 実施・し11のH工程と同様にして、但し実施例1のC
工程でえたエステルの代りに、本実施例のA工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた、融点132−13
4°C0実施例21 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−メチルプロピルチオ)−ヘン
セン酢 l被 A工g : 4− (3−ブロム−2〜メチルプロポキ
シ)−2−ヒドロキシ−3−プ ロピルアセトフェノンの合成 2.4−ジヒドロキシ−3−プロピルアセトフェノン1
0gをメチルエチルケトン250+neに溶かし、これ
に2−メチル−1,3−シフロムプロパン334g次い
でに2Co、 11gを加え、この懸7蜀液を4時間
還流下に撹拌した。固体をP別し、十分にアセトンで洗
浄し、P液を蒸発乾固し、シリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ:n製して標記化合物を油状物質としてえた
。 NMRスペクトル:(ppm)(cDα3)3.95
(2HX dX J=7Hz )、355(21(、d
、、J=7Hz )1.20 (3HX d、。 J = 7 Hz)。 B工4呈:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−メチルプロピル)−チオヘン 実施例19のA工程と同様にして、但し4−(3−フロ
ムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセト
フェノンの代9に、本実施例のA工程でえたアセトフェ
ノン誘導体を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル:(ppm)(CDC13)1、2.
65 (IIIXS )、7.58 (I H,d。 J = 91−1z )、6.40 (]、 T−1、
d 、 J = 9 Hz)、360 (3HlS)、
350 (2HlS)、2.55 (3H1S )。 C工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−メチルプロピルチオ)−ヘン セン酢酸役の合成 実姉例1の11工程と同様にして、世し実施クリ1のC
工程でえ/ζエステルの代りに本実施クリの13工程で
えたエステルを用い、4〕1“Lj己化合物をえた。融
点96−98°C0 実施例 4−(:う−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキA工程: 4− (
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフ
ェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)一 実施例2のへ工程と同様1(シて、但し実姉例1のF工
程でえた生成物の代りに、4−メルカプトヘンセン酢酸
メチルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえ
た。 NMRスペクトル: (pprn ) (CDCJ3)
]、 2.77 (I HlS)、7.67 (]、
I(、d。 J ”” 9 )Iz )、7.27 (21−IXd
、 J= 9 Hz)、6、’、) 、3 (
2H,d、 J =9 1−Iz ) 、
6.50(J HldXJ =9 Hz )、3
.67 (3HXS)。 13二■二)l”+I : ’4− (3(4−ア2チ
ル−3−ヒドロキシー2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− ヘンセン酢酸の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例1のC工
程でえたエステルの代9vrc本実施例のAI、9でえ
たエステルをMjlハ、標記化合物をえた。融点105
.4°C0 実施例23 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキへエイーγ:4−ジ
メチルチオカルバモイルオキシ−3−フルオル安息香酸
メチルエ 実施・クリアのD工程と同様にして、但し11.−ヒド
ロキシ−2−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルの
代りに、4−ヒトロギシー3−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い(X配化合物をえた。融点103−10
4°゛C6Bエイ呈:lI−ジメチル力ルバモイルチオ
ー:3−フルオル安息’tQ 酸メチルエステルの合成 実施例7のE工程と同様にして、但し4−ジメチルチオ
カルバモイルオキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルの代りに、4−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−3−フルオル安息香酸メチルエステルを用い、標記
化合物をえた。融点72−7lI℃。 C工程:4−メルカプト−3−フルオル安息香酸メチル
エステルのナトリウムtJIF(の合成 実施例7のF工程と同様にして、但し4−ジメチルカル
バモイルチオ−2−フルオルヘンセン1′l−酸メチル
エステルの代りに、4−ジメチルカルバモイルチオ−3
−フルオル−安息香酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。この溶液をその1\次の工程に用いた
。 D工程:lI−(3−(lI−アセチル−3−ヒ1〜ロ
キシー2−プロピルフェノキシ)=2−ヒドロキシプロ
ピルチオ)− 3−フルオル安息香酸メチルエステ 実施例12のA工程と同4)k&こして、但し、4−メ
ルカプト−3−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステル
の代9に4−メルカプト−3−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い、(票N己化合物をえた。融点123−
125℃。 E 工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シル2−ブロピルフエノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)一 実施例1のI−I工程と同様にして、但し実ノ屯例1の
C工程でえたエステルの代りに、本実姉1列のD工程で
えたエステルを用い、(票記化合物をえた。融点1.7
1−175’C0実j由1タリ24 4− (3−(4−アセチルー:3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)
−3−フルオル安息、F′ri”2−A]二程:lI−
(3−(4−アセチルー:う−ヒドロキシ−2−プロピ
ルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−フルオル安息香酸メチルエステ 実ン通例3のA工程と同様にして、但し実施例1のC工
程てえたエステルの代シに、実施例23のD工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。固点103−10
4°C0B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)= 3−フルオル安息香酸−8−オキシ 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例10G工
程でえたエステルの代シに、不実施レリの人工仕でえた
エステルをノ旧いて、(票を己化合物をえた。:゛よ点
72−74℃。 実施例25 /l −(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスル
ホニル)−3−フルオル安息香 1隻 A工1呈:4−(3−(7I−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル)−3−フルオル安息香酸メチ ルエステルの合成 実施例4のA工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代りに実施例23のD工程でえたエス
テルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDC13>1
2.7 5 (L H、S ) 、 7.
8 5 (] I−I 、 d 1J =
9 Hz )、6.35(IHldXJ = 9 H
z)、3、95 (3I−I 、 S )、2.54(
3H1S)。 Bエフ1♀:、1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル)−3−フルオル安息香酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG]二
程でえたエステルの代I)(/こ、本実施例(D A工
程でえたエステルを用い、標記化合へ勿 イヒ え プ
こ 。 1・11東 点 1. 2 8 − ]
2 9 °C0実施例26 4−− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル安
息香酸 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸メチルエステルの合成 実施例23のD工程と同4子にして、但し・1−(2,
3−エポキシプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロ
キシアセトフェノンの代りに4〜(3−フロムプロポキ
シ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物をえた。融点62−65℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸の合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実力m例1のG工
程でえたエステルの代りに本実施例のへ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点128−129℃
。 実施例27 4−(3−(4−アセチル−3−ヒIくロキシー2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル安息
香酸−8−オキシド八工程:4− (3−(4−アセチ
ルー:3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸メチルエステル−8−オキシド の合成 実力m例3の人工程と同様にして、但し実施′し111
のG工程でえたエステルの代りに実hW例26のA工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。IJ!点1
08−109°゛C0■3工程:4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 実施例1の■(工程と同様にして、伏し実施例1のG工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点175− +−7
G°C0実施例28 4− (3−(/l−7セチルー3−とドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−フル
オル安、IJ、香酸 へ工程:1l−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−フルオ ル安息香酸メチルエステルの合成 実施例4のへ工程と四桶にして、但し実ス・&・ρす1
のG工程てえたエステルの代りに実JA例26のA工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。融点102
−103°C,−13丁程: 4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−フルオ 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のC工程
でえたエステルの代シ、本実施例のA工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物をえた。融点181−182℃0 実施例29 /l−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルシアナミド)−ベンゼン酢
酸 A工程:4−シアナミドベンゼン船酸メチルp−アミノ
ベンゼン酢酸メチルエステル165g、酢酸ナトリウム
14g、および水]、 、57neからなる混合物を0
℃に冷却し、これにCNBr 1.3 &を加えた。こ
の懸濁液の温度が室温になってから、−晩中これを撹拌
した。 沈II!9 ’tc F別し酢酸エチル/ヘキサンから
再結晶して標記化合物をえた。tJ1点77−79°C
013二[二杵:s−(3−(4−アセチノし−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルシアナミド)−ベンゼン酢 実施例1のC工程と同様にして、但し4−メルカプト−
2,3−ジクロルヘンセン凸1三酸メチルエステルの代
りに、4−シアナミドベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物をえた。融点92−93°C0 C工程:/I−(3−(/l−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルシアナミド)−ベンゼン酢 実施例1のI(工程と同様にして、但し、実施例10G
工程でえたエステルの代シに本実施例のB工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点130−131
℃。 実施例30 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)A]二程:4−(3
−フロムプロピルチオ)−δ−オキソベンゼンブタノー
ル(Dお よび4−(3−〕〕゛ロムプロピルチ オンーδ−ヒドロキシベンゼンブタ ノ−(3−フロムプロピルチオ)−γ−オキソベンセン
ブタン酸3.4 g(10,3ミリモル)をT HF
25 +rij! VC溶かし一15°Cに冷却後、こ
れにボラ:/ / T HF 錯体]、 Oyd (1
,Q、/1ミリモル)を1時間かけて滴下した。えられ
た溶液を12時間撹拌して室温にあだ5めた。 この反応混合物をメタノールで稀釈し、30分間撹拌し
た。えられた溶液を蒸発1乾固し、残液をトルエンに溶
かし、0℃に冷却した後、過料のジアゾメタンで処理し
/ζ。12時間後、反応混合物を蒸発乾固し、HPLC
で精製して標記化合物(I)および(n)をえ/ヒ。 化合」勿(1)の質量スペクトルM+298化合物(1
■)の質量スペクトルM+300B工千♀:4− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ) プロピルチオ)−δ−ヒドロキシベ 前A工程でえた化合物(II)2.0 、? (6,2
5ミリモル)、’2.4−ジヒドロキシー3−プロピル
アセトフェノン1.94g(10ミリモル又およびに2
CO32,7すg(20ミリモル)をメチルエチルケト
ン2 Ome中で6時間加熱還流した。えられた反応混
合物τ室f品に冷却し、r過後、E液を蒸発乾固し、J
(PLCによシ精製して標記化合物をえた。 元累分析 計算値: C,66,64:H,7,46;S、7.4
1゜測定直: C,66,65;H,7,40;S、7
.30゜実施例31 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホ実施例30のB工程
でえた化合物1.0.9(232ミリモル)をクロロホ
ルムに溶かし、0°Cに冷却後、これにm−クロル過安
息香酸1、J?(4,8ミリ尚量)のクロロホルム溶液
を滴下した。この反応液を0℃で1時間撹拌した後、水
酸化カルシウム590 mgを加えて、25分間撹拌し
た。えられた反応混合物を7濾過し、e液を蒸発乾固し
、残mを酢酸エチa7ヘキサンから再結晶して、標記化
合物をえた。 融点74.−75℃。 元素分析 針具値: C,62,05;H,6,94;S、6.9
0゜測定値: C,62,07:l(,6,92:S、
6.72゜以下、同様に次の化合物をえた。 実施例32 D 、L−,1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−α−ヒ
ドロキシt・ンセン酢酸元累分析 計算i14 : Cr 63.29 : H+ 6.0
4 : S r 7.68 。 測定値: C,63,26;II、6.13;S、7.
50゜実施例33 D、L−4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−α−
ヒドロキシベンセセン元素分析 計搬、値: C,58,66;H,5,82;S、7.
]2゜測定値: C+58.75:I−1,5,85:
S、6.97゜i’J!点160 = 161°c。 実施例 D、L−/I−(3−(4−アビチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)プロポ元素分析 、11 表1−1直 :C,65,66;H,6,5
1゜11111ンJt値:C,65,79;J(,6,
56゜実施例35 D 、L−−4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フ
ロム−α−ヒドロキシヘンD 、L−4−−(3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ
)プロピルチオ)−3−フルオル−α−ヒドロキシベ実
施例37 D、L−2−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ)プ実流側:う8 4−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−3
−メチル−3(E)〜フ実流側39 4−(7I−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(E)−フ実流側40 4− (4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピノしチオ)フェニル)
−3−メチル−3(Z) −フテン酸メチルエステル 実施例41 /1.−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)
−3−メチル−3(Z)−ラテン1浚 本発明の化合物で不斉炭素を有するものは、個々の分割
された光学異性(4およびラセミ体を含むものとiIJ
¥釈されたい。 出11脈人 メルク フロスト 力ナタ。 インコーボレーテツド 第1頁の続き 9Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号C0
7C1251086667−4H 1471066667−4H 147/14 6667−4 H
1611007144−4H @発 明 者 レジャン・フォーティンカナダ国エッチ
1エッチ1エヌ 3ケベツク・モントリオール・ プールヴアード・レジャー4820 0発 明 者 イヴアン・ギュインドンカナダ国エッチ
9シー1ワイ7 ケベック・−イル・ビザード・プ ラス・クロツセ409 0発 明 者 ジョシュア・ロカツチ カナダ国エッチ7ダブリユ4ジ −9ケベツク・ラヴアル・ショ ムデイ・カンタベリー・スクエ ア416 0発 明 者 クリスチャン・ヨアキムカナダ国エッチ
3エックス2イ −5ケベツク・モントリオール ・コート・エステ−・ルク・ロ ード5770アパートメント12 手続補正書 昭和58年12月27ト1 特許庁長官 若杉和夫殿 1事イ・1の表示昭和58年 特 許 願第18°99
8万2 発明の名称 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 4代理人 6捕11:、の内外 別紙のとおり (1)「特許請求の範囲」を別紙のとお
同定されたのであるか、実際にはその月占夕己は、19
38年オーストラリアにおいて、研究者達が、平濶筋を
徐々に収出さぜる緩作用・1勺−物質(S RS )を
発明した時に始且つている。ロイコトリエン類の化学的
同定によりえられた知見から、このSR8は、プロスタ
クランシン類やトロンホキサン類に化学的に関係した、
それまでは未知の3種の物質の混合体であることが判明
した。ロイコトリエン類は、白血球によって造られ、3
個の共役二重結合を有するので、このように名付けられ
た。ロイコトリエン類は肺の末梢小気道、および気管や
気管支なとの中火大気道に主として影響をおよほす。花
粉や塵埃などの」;うなアレルキー誘発因子か存在する
と、刺戟された細胞の膜内に捕獲された脂肪物質から、
ロイコトリエン類か生産される。このfFlll胞内て
おこる一連の反応によって、異才中のロイコトリン>、
l’j l絹が生成し、細胞膜を透過して血液中に運は
れる。そして気道の狭塞を起こし、呼吸不能に到らしめ
る。 発明の目的 本発明の目的は、このロイコトリエンの作用を防止する
拮抗体として、あるいはロイコトリエンの合成を阻止す
る抑制剤として、作用する化合物を提供することである
。本発明の他の目1」υは、経口後4により、このロイ
コトリエンの作用を防止するあるいはその合成を阻止す
る化合物を提供することである。さらに他の目的は、吸
入投与、静脈内後布、直腸内股布、局所股布、皮下又は
筋肉内等の非経口膜力、あるいは鼻からの投与によって
、上記の効果をおさめる化合物を提供することである。 又他の目的は、このような化合物の製造方法を提供する
ことであり、又その合成に有用な中間体を提供すること
てあ−リ、これらの化合物を投与するのに適した栗創処
力を提供することである。本発明のこれらの1」的およ
びさらに他の目的は、以下述へるところから明らかにな
るであろう。 詳1誦な説明 本発明はロイコトリエンに対し拮抗体として作用する化
合物に関する。又その製造方法、製造に用いられる中間
体、およO・その化合物の使用方法に関する。本発明の
化合物は、対ロイコトリエン拮抗活性を有するので、抗
喘息、抗アレルギー、および抗炎症剤として有用で・チ
シ、アレルギー性が炎、および慢性気管支カタルの治療
に、又乾癖やアトピー性湿疹のような反Jib病の治療
にも有効である。これらの化合物は更らに心臓血管を含
む血讃系に関するロイコトリエン類の作用に拮抗ずへ又
はその作用を111止するのに有用である。 本発明の化合物は次式のいずれかて表わされ、その製剤
上許容される塩又は1゛俊イ・]加塩を含む。 R” Xl1式中、R
は夫々独立に、H原子;on基;直鎖状又は分岐状であ
ってよいC1−06アルキル基;直鎖状又は分岐状であ
ってよいC,C6アルケニル基;トリフルオルメチル基
;直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルコキシ
基; S H基;1〔鎖状又は分岐状であってよい自−
06チオアルキル基;フェニル基;置換基として自−C
3アルキル又はハロケンを有するフェニル基;ヘンシル
基;アルキルの炭素原子数が2〜4個のフェニルアルキ
ル基;ハロケン原子;アミノ基;R4がH原子又は直鎖
状又は分岐状であってよいC1−C6アルキル基である
ところのN(R4)2基; C00Iえ4基;CH20
R4基;ホルミル基;CNジIにトリフルオルメチルチ
オ基;又(/iニトロJl’) ’f kわし、谷R’
u夫々独立に、R4基1011.1ノlly’ +C
oolえ4基;N(R4)2基;SR4基: C112
OR1基;又はCHO基を表わし;あるいは二つのR’
Y′ばS原子、スルフィニル基、スルホニル基、R11
がH原子、直鎖状又は分岐状であってよいC,−C4ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよいC,−C4ア
ルカノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基、
であるとI ころの5=NR,、基;RI2が■(原子又は直鎖状又
は分岐状であってよい自−C4アルキル基であるところ
のNH+4基:R13か直鎖状又は分岐状であってよい
C,−C4アルキル基又は直鎖状又は分岐状であってよ
いC,−C4アルコキシ基であるところの O 1 N−C−R,3)iK:NcN基、 C■I2ツー8、又はc=o基を表わす。 Y i: Y ’又はO原子を表わす。 R、は夫々独立に、H原子又はc、−C3アルキル基を
表わす。 mは夫ノ?独立にO〜6の整数を表わす。 7R7 \で R6は夫々独立に■I原子又はC,−C4アルキル基を
表わし、 R7は夫々独立にN原子、又はC,−C4アルキルジ1
りを表わし、 R8は夫り独立にT(原子又はcl−C4アルキル基を
表わずか、括弧内のCとCが三重結合て結びついている
ときu R8は存仕しない。 R5はCOOR4基;CI−■20■I基;CHO渚1
;;テトラゾリル基;ヒ1くロキシメチルケトン残J、
ij ;R14がOI−1基、C,−C6アルキル基、
C、−C6アルコキシ基、フェニル基1.1直換基とし
て自−C3アルキル、cl−c3アルコキシ、ハロケン
、OH、ハロアルキル、COOHlCN、フォルミル、
C,C6アシル、又(I′1c1c4パ〜フルオルアル
キルを有するフェニル基であるところのN FI S
02R44基; C0NH302Rz基; CN 、J
j!; ;CON (R7)2基;酸性OH基を含む中
環又は二環式複素環残基;又はC0OR+sWiζを示
す。但しP−15なよ R
6(−CH2) −C(CH2) −R+ aであっ
て、Rに \てS(は夫)2独立にO〜3の数、R16は(A)3
〜12個の核炭素原子を含み、NおよびSから運はれた
1又は21固の核へテロ原子を含む(但し少くとも1個
+d N原子)単環又は二環式複素環残基であって、各
項ば5又は6員屋である。あるいは (B) W−R,7基である。但しこ\でWはO原子
、S原子、又はN II基を示し、R17は炭素原子数
21以下の(1)炭化水素残基又は(2)有機非環式カ
ルボン1峻のアシル基又は環中のへテロ原子数か1以下
のイ〕截単57式カルホン酸のアシル基を示ず。 r :l’、−よひq(は夫々独立にO〜20の数を示
ず、イj!シrとqの合H」は20ケ越えてはならない
。 1) (fiO又はlの数を示す。 R31I′i後掲の■式又はv式に示すごとく、直鎖状
又は分岐状であってよいCI C6アルキル基又は直鎖
状又は分岐状であってよいC3−C6アルケニル基を表
わす。 R9は直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルキ
ル基; OTT基、直鎖状又は1分岐状であってよいc
、−c6アルコキシ基:又は(CR2) R5基を表
わす。 R’I OばF(原子、直鎖状又は分岐状であって(、
) よいc、−C6アルキル基;R4C−基、又はR40C
■■2−基を表わす。 上に述べた置換基の定義に加えて、X1弐又は)31式
の化合物は、R2が 7R7 本式で丁16 、R7,R8,R5+ r r p +
および(1は上述のとおりである。但しR7の1つか0
)(基であるときはY′ばO原子であってもよい。 と5で用いた゛′夫々独立に″という用i4jあるいt
」−それに相当する用語は、多くの「り能な位、、1的
異性体および/又は可能な構造変化を記述するのに用い
られている。例えば上記のR2R7’R7 よびqは炭素原子数がO〜20 +1V+の可能なアル
カン鎖を示し、夫々置換基としてR6およびII 7を
持つものである。このアルカン鎖の竹炭素原子に結合し
ているR6および/又はR7jiQ侠基は互いにS′4
なっていても工い。従ってセクメント−(CR61t7
) −および−(CR6R7)q−は次のような種々
の構造を有することを扇味する。 HCH3I HOHHHH 本発明の化合物はいくつかの異なった経路を経て製造さ
れる。1つの方法は次式■の化合物と、次式IIの、ア
ルキルを1δ換基として有して論でもよいハロアルケニ
ルとを反応させて、次式■の相当する2−ヒドロキシ−
4−アルケニルオキシアセトフェノン誘導体を造D (
11式において、Xはハロゲン原子を示し、R6は夫々
独立にHiたはC,−C4アルキル基を示す)、このア
セトフェノンn% 4 体のクライゼン転位によって次
式1■の2,4−ジヒドロキシ−3−アルケニルアセト
フェノン誘導体をうる。この転位反応は、ll1式の化
合物を無溶媒で、−または、例えばシクロルヘンゼンの
ようなハロケン化炭化水素なとの高v1)点射媒中で約
160ないし約210°Cに加熱することによって行な
われる。次K IV式の化合物の二重結合を、例えばP
d/Cなどの;」j(媒を用する接触水添などによって
還元して、■式の相当する飽和化合物をうる。 11 次いでV式の化合物を、次式Vlaのジハロアルカン又
は次式Vlbのジハロアルケン(式中XXR,およびm
は上記と同じ意味を有する〕と反応させて、次式■の4
−ハロアルコキシ−3−アルキル−2−ヒドロキシアセ
トフェノン誘導体をつる。この反応は、■式の化合物お
よびVla式又はVlb式の化合物と混合し、例えばメ
チルエチルケトン(M E K )、アセトン、テトラ
ヒドロフラン(T HF )、トリクライム、ジクロル
メタンなどの不活性溶媒中で、塩基の存在下に還流する
ことによって、行なわれる。還流昌度は60〜130゛
C程度が好ましい。塩基としては例えd、LiCO3+
Na2CO3又はに2C03などのアルカリ金属炭酸塩
を用いれはよい。 Via式のジハロアルカンの具体例としては、1.3−
ジブロムプロパン、2−メチル−1゜3−シフロムプロ
パン、2,2−ジメチル−1,3−ジブロムプロパン、
3−クロル−2−クロルメチル−1−プロペン、■、3
−ジブロムフタン、■、4−ジブロムブタン、1゜5−
シフロムペンタン、1.6−シフロムヘキサン、】、7
−シフロムへブタン、1,8−ジブロムオクタン、1,
9−シフロムノナン、i−、]、 ]O−ジブロムテカ
ンおよび1゜12−シフロムドデカンがあげられる。V
Ib式のジハロアルケンの具体列としてeよ、1゜4−
シフロム−2−ノナンかりげられる。 X −(CJ() −C−(Cl) −X V
lam m 弧 R′ X−(CH)、rl−C二重 (CfI)m−Xvl
bジハロアルカン又はジハロアルケンの代りにエピハ
ロヒドリン、例えはエピクロルヒドリンをIV式又は7
式の化合物と同条件下で反応さぜ、次式v■の4.−
(2、3−エポキシプロポキシ)−3−アルキル(又1
d 3−アルケニル)−2−ヒドロキシ−アセトフェノ
ン誘尋体を合成してもよい。 別の方、去では、11式の化合物と7式の化合物とを反
応さぜ、次式■の4−アルケニノしオギシー:う−アル
キルー2−ヒトロキシーアービトフエノン誘導体をえ、
これを例え(1′、l−+1〕−クロル過安息香酸外ど
の有機過酸てエボキシイヒしてVll式の化合物を造る
。 3 ■1式の化合物と次式Xの化合物との反応を、7式の化
合物とVia式又はVll)式の化合物との反応と同し
条件下で行うと、X弐ヌはXll :ceの化合物かえ
られる。 ■l1式の化合物とX式の化合物との反応を、7式の化
合物とVia式又はVlb式の化合1勿との反応と同じ
条件下で行なうと、nTか1の場合のX1式の化合物か
えられる。 こXで、Y′が−CI(2−のとき、I(Y ’はメチ
えばジチオアセタールのようなイ呆護され/こアルテヒ
ド基である。 Y′がメチレン基又はカルボニル基のときには、例えは
リチウムジイソプロピルアミド、あるいはメチルリチウ
ムなとの強塩Ji!;をX式の適当な化合物と共に、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中で用いる。 X式の化合物ば、次式Xl1lJ:(の化合物とアシル
ハライド又は酸無水物とのフリーチルクラフッ反応によ
って造られる。 式中、Pはx−■原子又は1]11えはメチル、ヘンシ
ル、p−ニトロヘンシル、又は3−いi −ニトロフェ
ニル)−1−フェニル−1−オキソ−3−プロピル等の
保護基を示す。 Xi式又i1: Xl1式の他の化合物は、■1式の化
合物とX式の化合物とを、7式の化合・勿とV I a
式又はVlb式の化合物との反応の場合と同し条件で反
応させることによってン−られる。 あるいは、X式又はXl1式の化合物は、X式の化合物
と、■Ia式又はVlb式の化合物又はエピハロヒドリ
ンとを、N’l1式の化合物をつる場合と同じ条件で反
応さぜ、次式):lVa、λlVb。 又はXIVcの化合物を夫々造り、これと7式の化合物
とを同一条件で反応させて造られる。 R3 B去では、XX・1■式のスルホンカルホン酸を適当な
ハロケン化アルキルと、塩基の在任下に同様に反応させ
て、相当するプロトラックエステルをつる。 C法: XVI(Y’=SO又は5O2) C法では、A法の反応生成物であるプロドラックエステ
ルを選択的(c 76化してそのスルホン又はスルホキ
シド化合物に転換する。 上記の諸7:I4造において、(R2中の)R7がOH
基であり、R=、711”COOH基である場合は、ラ
クトン環が形成されて、ヒドロキシ酸のプロドラック体
として作用することかできる。例えは式XIX 3 の化合物を、トリフルオル酢酸すとと反応脱水させ、次
式のラクトンをうる。 このラフI・ンは哺乳動物に経口投与すると、生体内で
そのヒドロキシ酸を遊離する。 X式又はXl1式の化合物の、予防又は治療の」場合の
用量は、もちろん、病気の種類、病状の程度、刈弐又は
Xl1式の1丙々の化合物、および膜力経1116によ
って異なる。一般には、li:ii乳動物体重11くg
当りH量0.2−1. OOmg桿度のΦ[Σ凹円であ
る。 本発明の4i’<剤組成物は活性成分としてX式又はX
l1式の化合物を含み、そのほか製2・バ上許容される
担体および適宜の治療成分を含んでいてもよい。本組成
物は口、直腸、IN 、肺、皮j市、局所からの投与、
あるいは非11イI」投1゜(皮下、筋肉内、笛11派
内膜力を含む)なとに適した組成を含むものであるが、
最も適した投与経路は、li;V気の種類、病状の程度
、il?il々の活性物質の41Jj ’+’jiによ
って異なぁ。本薬剤絹成物は11月Iの服用単位としで
提供されるのが便利であり、それは製剤技術上よく知ら
れた方法によって、調製される。 静脈内投与に適した用量は、1日当り、体重kg当りX
式又はXl1式の化合物として0.2−2Q mg程j
W好捷しくは] −101rtg程度であり、経口投与
の場合は7口あプとシ体重kg当りX式又はXl1式の
化合物としテ] 100 II1gHI&、好1しく
は5−40mg程度である。 吸入法によって投与するには、本発明の化合物を加工容
器又は噴曲器からエアロゾルの形態で供給するのが便利
である。吸入法において好才しい製剤は、適当な手段で
粉体として吸入されるようなカートリッジとして供給さ
れる。加圧エアロゾルの場合、定量供給用バルンを供え
ることによって1回に一定量を投与するでとができる。 本発明の、経口投与および喘息治療の場合の吸入に適し
た薬剤組成物は、所定量の有効成分を、粉体、粒体、水
溶液、水中分散液、非水媒体溶液、非水媒体中分散液、
水中油摘型エマルション、あるいu r+l+中水滴型
エマルジョンとして含む個々のカプセル、オフラード包
、又は錠剤として供給される。このような組成物は如何
なる調製法によってル・li製してもよいが、常に本有
効成分と1つ以」二の必要成分から成る相体と混ぜ、合
わせる工程がその方法には含せれる。一般に本組成物は
、有効成分と、液体相体又は倣粉固体用体又はこの両神
の担体と螢、均一に密接に混合し、さらに必要に応じて
、生成物を望ましい形体に成形することによって調製さ
れる。例え(rよ、錠Allは圧縮成形又は型にはめて
成形される、この1易合1独以」二の副成分を任意Vr
c?Jb合できる。 圧縮成形による錠Al)は、粉体又は粒体なとの自由o
W動性の形態の有効成分を肩凸な1安械て圧羅iしてJ
告られる。との」場合、バインター、訓滑剤、不活性4
1゛a釈剤、滑性、表面活性又は分散性材才用と混合す
るのは任意である。型成形による錠71すは、粉体にし
た化合物を不活性の欣β)・稀釈剤としめらせた混合物
を適当な機1ノロ;を用いて型に入れて成形することに
よって造らi+−る。各餉剤は有効成分を25〜500
〃19程、M 、各オフラード包又はカプセルも有効成
分を25〜50 Q mり程度詠むことが望ましい。 X式又はXl1式の化合物以外に、本薬剤1」1成物は
非ステロイド糸尻炎症剤(例えはインドメタシン、1′
フプロフエン、サリンタツク、フェンツーフェンなど)
。ゾメピラック、シフラニザルなとの米イ肖XA J+
i〕i’ill、あるいはシクロオキシケナーゼ抑制剤
等の他の有効成分を含んでいてもよい。さらに又、係属
中のケースl6876(米国出願417号/I59,9
24.1983年1月21日出願、こXに引用文献とし
て示したって開示されたような、あるいは尚該技−11
1:jにおいて知られている他の物質で、ロイコトリエ
ン類の生合成を抑制する成分を含有していてもよい。本
りh削に11成物は又ベナトリル、ドラマミン、ヒスタ
シル、フエネルカン等の抗ヒスタミン剤を含んでいても
よい。 このような第2の活性成分をX式又は)31式の化合物
と共に含む薬剤組成q/yII′ri、本発明のr((
α囲に含1れる。X式又は■式の化合物と第2の活性成
分との重量比は10:1から約1:10まで変えること
ができる。 次に実施例によって本発明を説明するが、これによって
本発明は制限ブれるものではない。 実施例1 d−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)A]二4呈:2,3−
ジクロノし−4−メトキシアAAt″t380 jjを
CH2Cl2 ]、 000 m VrC懸流させた液
に、塩化アセデル316gを滴下し/こ。 えられた溶液を一5゛′Cに冷却し、2,3−シフD
n 7 :ソール70.8gをCH2Cl250 me
に溶かした故を加え、液温か室温になってから、4時間
撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、;30分間i
覚拌後、有機ノーをデカンティションで除き、水層をC
H2α2で抽出した。抽出液を合わせて、食塩水で洗い
、乾燥CN a 2 S 04により)後、小容積に1
で濃縮した。これにヘキサンを加えて結晶を生成させ、
これをF取して標記化合物をえた。融点73−77°C
0元素分、υT、、目算値: Cr 49.3 ’I
: H+ 3.68 ;α 、323G。 測定値:C,49,09;H,3,6];α 、32.
34゜ B工)lh冗2,3−シクロルー11−メトキシへ2.
3−シクロルー4−メトキシアセトフェノン589、メ
タノール450nce、 70 %過塩素酸溶液88m
12からなる、混合液を0℃に冷却し、これに三硝酸タ
リ「ツム三水塩117gを加えた。この混合物を放置し
て、(1グ(fiiJ+が室温に戻つ−てから18時間
撹拌した。えられた反応混合物を水7007ne中に注
ぎ、CFI2α25007117!で2回抽出した。抽
出(改を合わせて、水、5係N a HC03溶液、さ
らに水で順次読a1し、乾燥(Na2S04)後真柴下
で接縮した。この謎縮物をシリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ清製し、標記化合物を油状物質としてえた。 このもの’d N TVI Rスペクトルにより容易に
同定できた。NMRスペクトル(CDの3中、単位pp
m、以下同様):3.85(3J(、S)、3.78
(2II、 S )、3.68 (311XS )。 C工+□I!:2,3−ジクロル−/1−ヒドロキシヘ
ンセンh′[:酸メチルエステルの合成2.3−ジクロ
ル−4−メトキシヘンセン酢酸メチ/L エステル46
jJを濃T−I B r 350 Tneと共に18
時間還流した。えられた反応混合1勿を水1.4. A
中に注き、函−酸エチル(50017Ie X 2回)
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥(Na2SO4)、
蒸発乾固後、残渣を酢l)!2エチル(20% ) /
ヘキサン混合液中でスラリー化し、2,3−シクロルー
4−ヒドロキシヘンセンl!11・酸(IA!ft点]
89−190 ’C)をえた。これをJ’AI’l酸
のメタノール許/Vi、1001ttと共に室温で30
分間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残液をヘキサ
ン中でスラリー化し、E過、風乾して標記化合物をえた
。融点105−]006°C 0素分析、計算値: C,4598:H+3.43:α
、30.16゜ 測定値: C,/16.10;H,365;α、30.
13゜ DエイZ: ) 2 、3−シクロルー4−ジメチルチ
オカルバモイルオキシヘンセン酎:酸 2.3−シクロルー4−ヒドロキシヘンセン酢酸メチル
エステル11./1.9をD M F 1.00meに
WEかし、これに99係水素化ナトリウム1.3.9を
加え、水素カスの発生がおさ捷る1て、混合液を撹拌し
た。塩化ジメチルチオカルバモイル6、5.9を加え、
室61Aで18時間撹拌後、この反応混合aIi、を水
200 md2中に注ぎ、エーテル500 mlで抽出
した。抽出戚を水洗、乾’yE (Na2SO4) 、
真・空d縮し、えられた油状物質をシリカケルによるク
ロマトグラフィで精製して標記化合物をえた。Ni!I
1点87−イ93°c。 元素分析 計算値: C,44,73;H,4,06;N、4.3
4;S、9.95 :α、22.00、 測定値: C+44.44;H+4.15;’N+4.
05;S、9.05; α、21.65゜ E工程:2,3−ジクロル−4−ジメチルカルバモイル
チオベンセン酢酸メチル エステルの合成 2.3−ジクロル−4−ジメチルチオカルバモイルベン
ゼン酢酸メチルエステル10.7gをチッ素雰囲気下で
30分間250℃に加熱した、えられた反応混合物を室
温に冷却し、シリカケルによるクロマトグラフィで]′
前装して標記化合物をえた。融点119−1.22°c
0元素分析 計算値: C,44,73;H,4,06;N、4.3
4;S、9.95;α、22.00 、。 測定値: C,44,50;H,4,21;N、4゜2
5;S、10.19;α、22.57゜ F工程=2,3−ジクロル−4−メルカプトベンゼン酢
酸メチルエステルのナト 2.3−ジクロル−4−ジメチルカルバモイルチオベン
ゼン酢酸メチルエステル322gを、ナトリウムメトオ
キシド855 m9をメタノール60fn1.に溶かし
た液と共に1時間還流した。えられた反応混合物はメタ
ノール60m1中に標記化合物の(ナトリウム塩)約1
0ミリモルを含んでおり、この液をその捷1次のG工程
に用いた。 G工程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル F工程で−えられた溶液30m1に、4−(3−プロム
プロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフ
ェノンL73gを加え、2時間還流した。えられた反応
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥(Na2 SO4) 、真空濃縮後、シリカ
ケルによるクロマトグラフィで精製して標記化合物をえ
た。融点82−85℃。 H工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル ベンゼン酢酸の合成 G工程でえたエステル9641114?をl N Na
OH溶液10m1にとかし、メタノール30 +nlと
共に30分間還流した。揮発分を真空蒸発し、えられだ
残渣を水に溶かし、溶液を20%クエン酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出液を水洗、乾燥(N
a2SO4) 、真空濃縮して、標記化合物をえた。融
点119−122°c。 実施例2 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
、3−ジクロルベンゼン酢酸:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルヘンゼン酢酸メチ ルエステルの合成 実施例1のG工程と同様に、但し4−(3−ブロムプロ
ポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノ
ンの代シに4−(2゜3−エポキシプロポキシ)−3−
プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、標
記化合物をえた。融点85−88℃。 B工程:4−(3−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2 ′−ヒドロキシプロピルチオ)−2゜ 3−ジクロルベンゼン酢酸の合成 実施例1のH工程と同様にして、但し、実施例1のG工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用いて、標記化合物をえた。融点1.51−15
3℃。 実施例3 4− (3−(/I−アセチル−3〜ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロ
ルベンセン酢1l−S−オキシド A工程: 4− (3−(/I−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2,3−ジクロル ベンゼン酢酸メチルエステル−8− オキシドの合成 実施例1のG工程でえた生成物14gをCH2ce、2
357nllに溶かし、m−クロル過安息香酸560
m9で15分間o 0cで処理した。 Ca (OHh 3 jjを加え、えられた懸濁液を
10分間撹拌し、濾過して固形物を除き、r液を真空濃
縮して標記化合物をえた。融点153−155℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ プロピルチオ)−2,3−ジクロル 実施例1のH工程と同様にして、但し実Mpレリ1のG
工程でえたエステルの代りに、本実施例人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点162−164
°C6 実施例4 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−2,3−ジ
クロルベンゼン1詐醒A工程:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−2,3−ジ クロルベンゼン酢酸メチルエステル の合成 実施例1のG工程でえた生成物1.4.9をCH2の2
35−に溶かし、室温で2時間、m−クロル過安息香酸
1.15 gで処理した。 Ca (OR)2 4 gを加え、えられた懸濁液を1
0分間撹拌後、濾過し、E液を真空濃縮して標記化合物
をえた。一点115−118℃。 EI程:4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−2,3−ジ クロルベンゼン酢酸の合成 実施例1の■(工程と同様にして、但し実施例10G工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点180−181°
C0 実施例5 4、、− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ
)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8−オキシド A工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) =2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルベンゼン酢酸メチ 実施例3のA工程と同様にして、但し実施例IのGIG
のエステルの代シに実施例2の人工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。融点149−752°G。 B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8 −オキシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG工程
のエステルの代シに、本実施例のA工程でえたエステル
を用い、標記化合物をえた。融点166−170℃。 実施例6 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸 A工程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2,3−ジクロルベンゼン酢 実施例4のへ工程と同様にして、但し実施同10G工程
でえたエステルの代りに、実施12す2のへ工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。H,;4H1!点
122−125°CB工程:/I−(3−(7I−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2,3−シクロルヘンゼン1’+i−実施例1の
H工程と同様にして、但し実施列10G工程のエステル
の代りに、本実力亀例のA工杓1でえたエステルを用い
、標記化合物をえた。融点1.81−183°c。 実施例7 /I−(3−(4−アセチル−3−ヒ1くロキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2−フルオル−
ベンゼン酢酸 A工程:4−メトキシ−2−フルオルアセトフェノンの
合成 実施例1のA工程と同様にして、但し2゜3−ジクロル
アニリールの代シにm−フルオルーアニリールを用い、
傅記化合物をえ/こ。 一点50−52℃。 B工程:4−メトキシ−2−フルオルヘンゼ実施例1の
13工程と同様に、但し2,3−ジクロル−4−メトキ
シアセトフェノ′ンの代りに11−メトキシ−2−フル
オルアセトフェノンを用いて、標記化合物をえた。沸点
+−12−115°C/ 1 torr。 C]二;%l : 4−ヒドロキシ−2−フJレオルヘ
ン実施例1のC工程と同様にして、但し2゜;3−ジク
ロル−4−メトキシヘンゼン自省酸メチルエステルの代
pに4−メトキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチルエ
ステルを用い、4−ヒドロキシ−2−フルオルベンゼン
9’IE酸を粘着性の固体としてえた。これをHののメ
タノール溶液で処理し、標記化合物を油状物質としてえ
た。NMRスペクトル: (p、pm )(CDC13
) : 3.70 (3I−I、 S XCH3
0)、3.5 5 (2H,,8% CH2)。 D工程=2−フルオル−4−ジメチルチオカルバモイル
オキシベンゼン酢酸メチ ルエステルの合ノ戎 実施例1の1〕工程と同様にして、但し/1−ヒドロキ
シ−2,3−ジクロルヘンセン酢酸メチルエステルの代
りに4−ヒドロキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点]]3−]]
/IQC8 E工程:2−フルオル−4−ジメチルカルバモイルチオ
ベンゼンQ’l: t’12メチルエステルの合成 実施例jのE工程と同様にして、但し2゜3−ジクロル
−4−ジメチルチオカルバモイルオキシベンゼン11!
’j eメチルエステルの代9に2−フルオル−4−ジ
メチルチオカルバモイルオキシベンゼン酢rt2メチル
エステルを用い、標記化合物をえた。融点79−81°
゛C9F工程:2−フルオル−4−メルカプトヘンゼン
酢酸メチルエステルのナトリウ ム塩の合成 実施・Vす1のF工程と同様にして、但し2゜3−シク
ロルー4−ジメチル力ルバモイルーチオヘンゼン門[酸
メチルエステルの代りに2−フルオル−4−ジメチルカ
ルバモイルチオ−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物の溶液をえた。これはその1X次の工程に用
いた。 C工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2−フルオルヘン 実施例10G工程と同様にして、但し実施、/lJ ]
のF工程でえた溶液の代シに、本実施例のFI程でえた
溶液を用い、標記化合′吻をえた。融点63−65℃。 H工程:4− (3−(/I−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−2−フルオルベン セン酢酸の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施り111の
G工程のメチルエステルの代9に本実施例のG工程でえ
たメチルエステルを用い、標記化合物をえた。融点15
4−156°C8実施例 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
−フルオルヘンセン酢A工程: 4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンゼン酢酸メチルエ 実〃11U例7のG工程と同様にして、但し4−(3−
ブロムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに、4−(2,3−エポキシプロポ
キシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 元素分析 計算値: c 、 61.31 ;Jl、 6.o4;
F、4.21 ;S 、7.] 1 。 測定値:C,6]、、08;I(,6,51,;F、3
.93;S、6.69゜ BT程: 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルヘンセン酢酸ナトリウ 実施例7のH工程と同様にして、但し実施例7のG]二
程のエステルの代りに本実〃山側のA工程でえた製品を
用い、標記化合物の遊離酸を油状物質としてえた。これ
を当量のN a OH6赦で処理し、水を蒸発除去して
標記化合物をえた。融点75−83℃。 元素分析 計算値:C,55,45;H,5,50;F、3.98
;S、6.73゜ 測定値:C,55,55;H,5,56;F、4.71
;S 、 6.99 。 実施例9 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンセンl1lIl:酸メチルエステル3
のA工程と同様にして、但し実h[!i例1のG工程の
エステルの代シに、実施例8のA工程でえたエステルを
用い、標記化合物をえた。 B]ニイ呈:/I−(3−<4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 2−フルオルベンセン酢酸−8−オ キシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例10G工程
のエステルの代9に、本実施例のA工程でえた製品を用
い、標記化合物をえた。 実施例 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2−フルオルヘンセン自[酸、および4.−(3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ)−1−プロペニルスルホニル)−2−フルオA
工程:’4−(3−(4−アセチル−3−ヒト・ロキシ
ー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル)−2−フルオルベンセン酢酸メ 実施・I/lJ 4のA工程と同様にして、但[2実施
例1のG工程のエステルの代9に、実施例8のA工程で
えたエステルを用い、標記化合物をえた。融点]、 1
8− ] 19°C0B工程:4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルスルホニ ル)−2−フルオルヘンセン酢酸、 および4.−(3−(4−アセチル− 3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ ノキシ)−1−プロペニルスルホニ ル)−2−フルオルヘンセン酢酸の 実施例1の■(工程と同様にして、但し実施し1]1の
C工程のエステルの代りに本実流側A工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物の混合物’Eえた。これをジエチ
ルエーテルから再結晶し、l−(3−(4−アセチルー
:う−ヒドロキシー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒ
ドロキシプロピルスルホニル)−2−フルオルヘンセン
酢酸をえた。−i点11.9−1、20 ’C;0再結
晶母液をシリカケルによるクロマトクラフイで精製し、
4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−1−プロペニル)スルホニル−2−
フルオルヘンセン1」に目(?をえた。簡虫点249−
251°C0 実 力布 ′1り1j11 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)=3−フルオルヘン−
ピン14′日酸 A工4:’A : 4−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−3−フルオルヘンセン酢酸メチ 実施iメIj7のD工程と同様にして、但し4−ヒドロ
キシ−2−フッしオルヘンセン酢自架メチルエステルの
代りに4−ヒドロキシ−3−フルオルヘンセン酢酸メチ
ルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDCl3 )
3、70 (3H1S % CH30)、3.60(2
I]、S XCH2)、3.4−0 (3H1SXCH
3N)、3.33(3II、 S、CH3N)。 B工程=4−ジメチルカルバモイルチオ−3−フルオル
ヘンセン酢酸メチルエス テルの合成 実施例7のE工程と同様にして、但し4−ジメチルチオ
カルバモイル−2−フルオルヘンセン!4’を二N’1
2メチルエステルの代りに4−ジメチルチオカルバモイ
ル−3−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状を白質としてえた。 N M Rスペクトル: (ppm ) (CDα3
)3.70(3H1S、 CH3)、363(2H,
。 S、CH2)、3.07 (6H,、S 、 (CH
3)2N)。 C工程:3−フルオル−4−ノルカフ0トヘンゼン酢酸
メチルエステルのナトリウ 実力山側7のF工程と同様にして、但し4−ジメチルカ
ルバモイルチオ−2−フルオル−ベンゼン酢酸メチルエ
ステルの代りに4−ジメチルカルバモイルチオ−3−フ
ルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。これはそのI−次工程に用いた。 D工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオルヘン 実施例7のC工程と同様にして、但し実施例1のF工程
でえた(@液の代りに、本実施例のC工程でえた溶液を
用い、標記化合(吻を油状物質としてえた。 N M Rスペクトル:(pp+羽)(CDα3)]、
2.70 (]、 HXS、 フェノール性OH)、
J−71−Iz 、 CH2O) 、3.67 (3H
% 8%Cl−130>、3.57(2H151C■
−12)、25;3(3■(,51CH3CO)。 E工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオルヘン ゼン酢酸の合成 実施例7のH工程と同様にして、但し、実施例7のC工
程でえたエステルの代りに、本実施例のD工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点84−85’C
;0実力011/リ 12 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−フルオノしヘン゛ビン門l二Lt+9 A工程:/l−(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−フルオルヘンセン酢酸メチルエ ステルの合成 実カ也例1]のD工程と同様にして、但し4−(3−ブ
ロムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒ1(ロキシア
セトフエノンの代シに4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDα3)12
.70 (]、 HXS、)、7.53 (]、 HX
d。 J=9Hz)、6.33 (I HXdXJ=9Hz)
、3.67 (3HXS )、357 (2H,S )
、2.53 (3HXS )。 B工程:4−(:う−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルチオ) −3−フルオルヘンゼン酢酸の合成 実施例1の)(工程と同様にして、但し4−(3−(l
I−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキ
シ)プロピルチオ)−2゜3−シクロルヘンゼン酢酸メ
チルエステルの代りに本実施1flJ A工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点113−
114℃。 実施例13 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)A工m : ’I−
ジメチルチオカルバモイルオキシ−3−クロルヘンゼン
酢酸メチル 実施例7のD工程と同様にして、但し4−ヒドロキシ−
2−フルオルヘンセン酢酸メチルエステルの代りに4−
ヒドロキシ−3−クロルヘンセンを昨を唆メチルエステ
ルを用い、(票記化合物をえた。融点76−78”C。 B工程:4−ジメチルカルバモイルチオ−3−クロルベ
ンセン酢酸メチルエステ 実力由例7のE工程と同様にして、但し・1−ジメチル
チオカルバモイルオキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代シに4−ジメチルチオカルバモイルオ
キシ−3−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、
標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (pprn > (CDC13)
3.6 0 (3HXS )、 3.50(2HX
S)、2.90(6H,S)。 C]二イ呈:3−クロル−4−メルブコブトヘンセン酢
酸メチルエステルのナトリウム 実施例7のF工程と同イNJ〈にして、但しlI −ジ
メチルカルバモイルチオ−2−フルオルヘンセン酢酸メ
チルエステルの代りに、4−ジメチルカルバモイル千オ
ー3−クロルヘンゼン酢酸メチルエステルを用い、標記
化合物の溶液をえた。これをその寸\次の工程に用い/
こ 。 I) ]二不呈:4− (3−(4−アセチル−3−ピ
ードロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)
−3−クロルヘンセ 実施例7のC工程と同様にして、但し実施例1のF工程
でえた溶液の代りに本実施例のC工程てえた溶液を用い
、標記化合物をえた。 融点66−68°C0 E工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−クロルベンセ ン酢酸の合成 実施例7の1(工程と同様にして、但し実施例7のG工
程でえたエステルの代りに、本実施例のD工程でえたメ
チルエステルを用い、標記化合物をえた。融点79−8
1°C8実施例14 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)人工程:4− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ) プロピルチオ)−3−クロルヘンセ ンr」にt’j;2メチルエステルー8−オキシドの合
成 実施例3のA工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代シに実施例13のD工程でえたニス
チルを用いて、標記化合物をえた。融点90−91℃。 B工程:4−(3−(zi−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−クロルヘンゼ ン酢酸−8−オキシドの合成 実施例1のH工程と同様にして、但し、実施例1のG工
程でえたエステルの代りに、本実施例の人工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点] 30−13
2°C0実施例15 4−(3−(/I−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−クロル
−ヘンセン酢酸 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−クロル ベン・レン酢酸メチルエステルの合成 実施例4のA工程と同様にして、但し実施例IのG工程
でえた代りに、実施例13のD工程でえたエステルを用
い、標記化合物をえた。融点98−100℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−クロノし ヘンゼン酢l°曖の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例1のG工
程でえたエステルの代りに本実施例の人工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点132−134°
”C0実施例 4− (3−(4−アセチル−;3−ヒ1シロキシー2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒトロキドロキシー2−
プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸メチノしエス テルの合成 実流側13のD工程と同様にして、1旦し4−(3−ブ
ロムプロポキシ)−3−プロピノし−2−ヒドロキシア
セトフェノンの代りに4− (2、3−エポキシプロポ
キシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノン
を用い、標記化合物をえた。融点55−58℃。 13エイx;:4−(3−(/I−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ) =2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルヘンセン酢r没の合成 実施例1のH工程と同′45」)にして、但し4−(3
−(ll−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフ
ェノキシ)プロピルチオ)−2゜:3−シクロノしヘン
セン!3’f 酸メチノしエステルの代りに、本実流側
A工程でえたメチルエステルを用い、標記化合物をえた
。融点128−129℃。 実施例17 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−クロルヘンゼン酢酸−8−オキシド AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸メチルエス テル−8−オキシドの合成 実施例3のAI程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代りに、実施例16のAI程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点103−104
°C0−B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−クロルベンゼン酢酸−8−オキ 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例10G工程
でえたエステルの代シに、本実施例のAI程でえた生成
物を用い、標記化合物をえた。融点119−123℃。 実施例18 4、−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル)−3−クロルベンゼン酢酸 A工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ°キシ
ー2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル−3−クロルベンゼン酢酸メチル エステルの合成 実施例4のAI程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代9に、実施例16のAI程の標記化
合物を用い、標記化合物をえた。融点96−98℃。 B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒ“ドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル
スルホニ ル)−3−クロルベンゼン酢酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代シに不実施例のAI程でえた生成物
を用い、標記化合物をえた。融点110−112°c0 実施例19 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)ベンセン酢酸 AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)ヘンセン酢酸メチル エステルの合成 実施例1のG工程と同様にして、但し、2゜3−ジクロ
ル−4−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステフ賜−位
針(,4−メルカプトベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (cDC13)1
2.67(LHlS)、7.63(IH,d。 J = 9 I(z )、6.40 (I H,d、
J=9Hz)、4.13 (2H,t、 J=6Hz
)、3.70(3H。 S)、3.60 (2H,S、)、2.57(3H。 S)。・ BT程:4−(3−(4−アセチルー:3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)ベンゼン酢酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実力亀例10G工
程でえたエステルの代りに本実施例のAI程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点94°C0 実施例20 4、−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)ベンセン酢酸 AI程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒ下ロキシ
ー2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)ベンゼン−酢 実流側4のAI程と同様にして、但し実施例10G工程
でえたエステルの代9に、実施レリ19のAI程でえた
エステルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル:(ppm)(CDα3)12.67
(]、H,S)、 7.63(LHl d。 J−=9Hz)、 6.40 (I Hl dX J
=9Hz)、4.1 3 (2H,t、 J=6H
z )、3.7 0(3H1S )、3.6 0
(2H,S )、 2.57<3HX S)。 B工a:4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−ヘンセン 酢酸の合成 実施・し11のH工程と同様にして、但し実施例1のC
工程でえたエステルの代りに、本実施例のA工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた、融点132−13
4°C0実施例21 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−メチルプロピルチオ)−ヘン
セン酢 l被 A工g : 4− (3−ブロム−2〜メチルプロポキ
シ)−2−ヒドロキシ−3−プ ロピルアセトフェノンの合成 2.4−ジヒドロキシ−3−プロピルアセトフェノン1
0gをメチルエチルケトン250+neに溶かし、これ
に2−メチル−1,3−シフロムプロパン334g次い
でに2Co、 11gを加え、この懸7蜀液を4時間
還流下に撹拌した。固体をP別し、十分にアセトンで洗
浄し、P液を蒸発乾固し、シリカケルによるクロマトグ
ラフィでイ:n製して標記化合物を油状物質としてえた
。 NMRスペクトル:(ppm)(cDα3)3.95
(2HX dX J=7Hz )、355(21(、d
、、J=7Hz )1.20 (3HX d、。 J = 7 Hz)。 B工4呈:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−メチルプロピル)−チオヘン 実施例19のA工程と同様にして、但し4−(3−フロ
ムプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセト
フェノンの代9に、本実施例のA工程でえたアセトフェ
ノン誘導体を用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル:(ppm)(CDC13)1、2.
65 (IIIXS )、7.58 (I H,d。 J = 91−1z )、6.40 (]、 T−1、
d 、 J = 9 Hz)、360 (3HlS)、
350 (2HlS)、2.55 (3H1S )。 C工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) −2−メチルプロピルチオ)−ヘン セン酢酸役の合成 実姉例1の11工程と同様にして、世し実施クリ1のC
工程でえ/ζエステルの代りに本実施クリの13工程で
えたエステルを用い、4〕1“Lj己化合物をえた。融
点96−98°C0 実施例 4−(:う−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキA工程: 4− (
3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフ
ェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)一 実施例2のへ工程と同様1(シて、但し実姉例1のF工
程でえた生成物の代りに、4−メルカプトヘンセン酢酸
メチルエステルを用い、標記化合物を油状物質としてえ
た。 NMRスペクトル: (pprn ) (CDCJ3)
]、 2.77 (I HlS)、7.67 (]、
I(、d。 J ”” 9 )Iz )、7.27 (21−IXd
、 J= 9 Hz)、6、’、) 、3 (
2H,d、 J =9 1−Iz ) 、
6.50(J HldXJ =9 Hz )、3
.67 (3HXS)。 13二■二)l”+I : ’4− (3(4−ア2チ
ル−3−ヒドロキシー2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− ヘンセン酢酸の合成 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例1のC工
程でえたエステルの代9vrc本実施例のAI、9でえ
たエステルをMjlハ、標記化合物をえた。融点105
.4°C0 実施例23 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキへエイーγ:4−ジ
メチルチオカルバモイルオキシ−3−フルオル安息香酸
メチルエ 実施・クリアのD工程と同様にして、但し11.−ヒド
ロキシ−2−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステルの
代りに、4−ヒトロギシー3−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い(X配化合物をえた。融点103−10
4°゛C6Bエイ呈:lI−ジメチル力ルバモイルチオ
ー:3−フルオル安息’tQ 酸メチルエステルの合成 実施例7のE工程と同様にして、但し4−ジメチルチオ
カルバモイルオキシ−2−フルオルヘンセン酢酸メチル
エステルの代りに、4−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−3−フルオル安息香酸メチルエステルを用い、標記
化合物をえた。融点72−7lI℃。 C工程:4−メルカプト−3−フルオル安息香酸メチル
エステルのナトリウムtJIF(の合成 実施例7のF工程と同様にして、但し4−ジメチルカル
バモイルチオ−2−フルオルヘンセン1′l−酸メチル
エステルの代りに、4−ジメチルカルバモイルチオ−3
−フルオル−安息香酸メチルエステルを用い、標記化合
物の溶液をえた。この溶液をその1\次の工程に用いた
。 D工程:lI−(3−(lI−アセチル−3−ヒ1〜ロ
キシー2−プロピルフェノキシ)=2−ヒドロキシプロ
ピルチオ)− 3−フルオル安息香酸メチルエステ 実施例12のA工程と同4)k&こして、但し、4−メ
ルカプト−3−フルオル−ヘンセン酢酸メチルエステル
の代9に4−メルカプト−3−フルオル安息香酸メチル
エステルを用い、(票N己化合物をえた。融点123−
125℃。 E 工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シル2−ブロピルフエノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)一 実施例1のI−I工程と同様にして、但し実ノ屯例1の
C工程でえたエステルの代りに、本実姉1列のD工程で
えたエステルを用い、(票記化合物をえた。融点1.7
1−175’C0実j由1タリ24 4− (3−(4−アセチルー:3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)
−3−フルオル安息、F′ri”2−A]二程:lI−
(3−(4−アセチルー:う−ヒドロキシ−2−プロピ
ルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)− 3−フルオル安息香酸メチルエステ 実ン通例3のA工程と同様にして、但し実施例1のC工
程てえたエステルの代シに、実施例23のD工程でえた
エステルを用い、標記化合物をえた。固点103−10
4°C0B工程:4−(3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシプロピルチオ)= 3−フルオル安息香酸−8−オキシ 実施例1の11工程と同様にして、但し実施例10G工
程でえたエステルの代シに、不実施レリの人工仕でえた
エステルをノ旧いて、(票を己化合物をえた。:゛よ点
72−74℃。 実施例25 /l −(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスル
ホニル)−3−フルオル安息香 1隻 A工1呈:4−(3−(7I−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル)−3−フルオル安息香酸メチ ルエステルの合成 実施例4のA工程と同様にして、但し実施例1のG工程
でえたエステルの代りに実施例23のD工程でえたエス
テルを用い、標記化合物を油状物質としてえた。 NMRスペクトル: (ppm ) (CDC13>1
2.7 5 (L H、S ) 、 7.
8 5 (] I−I 、 d 1J =
9 Hz )、6.35(IHldXJ = 9 H
z)、3、95 (3I−I 、 S )、2.54(
3H1S)。 Bエフ1♀:、1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ) −2−ヒドロキシ−プロピルスルホ ニル)−3−フルオル安息香酸の合 成 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のG]二
程でえたエステルの代I)(/こ、本実施例(D A工
程でえたエステルを用い、標記化合へ勿 イヒ え プ
こ 。 1・11東 点 1. 2 8 − ]
2 9 °C0実施例26 4−− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル安
息香酸 A工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸メチルエステルの合成 実施例23のD工程と同4子にして、但し・1−(2,
3−エポキシプロポキシ)−3−プロピル−2−ヒドロ
キシアセトフェノンの代りに4〜(3−フロムプロポキ
シ)−3−プロピル−2−ヒドロキシアセトフェノンを
用い、標記化合物をえた。融点62−65℃。 B工程:4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸の合成 実施例1のH工程と同様にして、但し実力m例1のG工
程でえたエステルの代りに本実施例のへ工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点128−129℃
。 実施例27 4−(3−(4−アセチル−3−ヒIくロキシー2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル安息
香酸−8−オキシド八工程:4− (3−(4−アセチ
ルー:3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 香酸メチルエステル−8−オキシド の合成 実力m例3の人工程と同様にして、但し実施′し111
のG工程でえたエステルの代りに実hW例26のA工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。IJ!点1
08−109°゛C0■3工程:4− (3−(4−ア
セチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルチオ)−3−フルオル安息 実施例1の■(工程と同様にして、伏し実施例1のG工
程でえたエステルの代シに本実施例のA工程でえたエス
テルを用い、標記化合物をえた。融点175− +−7
G°C0実施例28 4− (3−(/l−7セチルー3−とドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−フル
オル安、IJ、香酸 へ工程:1l−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−フルオ ル安息香酸メチルエステルの合成 実施例4のへ工程と四桶にして、但し実ス・&・ρす1
のG工程てえたエステルの代りに実JA例26のA工程
でえたエステルを用い、標記化合物をえた。融点102
−103°C,−13丁程: 4− (3−(4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルスルホニル)−3−フルオ 実施例1のH工程と同様にして、但し実施例1のC工程
でえたエステルの代シ、本実施例のA工程でえたエステ
ルを用い、標記化合物をえた。融点181−182℃0 実施例29 /l−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルシアナミド)−ベンゼン酢
酸 A工程:4−シアナミドベンゼン船酸メチルp−アミノ
ベンゼン酢酸メチルエステル165g、酢酸ナトリウム
14g、および水]、 、57neからなる混合物を0
℃に冷却し、これにCNBr 1.3 &を加えた。こ
の懸濁液の温度が室温になってから、−晩中これを撹拌
した。 沈II!9 ’tc F別し酢酸エチル/ヘキサンから
再結晶して標記化合物をえた。tJ1点77−79°C
013二[二杵:s−(3−(4−アセチノし−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ) プロピルシアナミド)−ベンゼン酢 実施例1のC工程と同様にして、但し4−メルカプト−
2,3−ジクロルヘンセン凸1三酸メチルエステルの代
りに、4−シアナミドベンゼン酢酸メチルエステルを用
い、標記化合物をえた。融点92−93°C0 C工程:/I−(3−(/l−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ) プロピルシアナミド)−ベンゼン酢 実施例1のI(工程と同様にして、但し、実施例10G
工程でえたエステルの代シに本実施例のB工程でえたエ
ステルを用い、標記化合物をえた。融点130−131
℃。 実施例30 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)A]二程:4−(3
−フロムプロピルチオ)−δ−オキソベンゼンブタノー
ル(Dお よび4−(3−〕〕゛ロムプロピルチ オンーδ−ヒドロキシベンゼンブタ ノ−(3−フロムプロピルチオ)−γ−オキソベンセン
ブタン酸3.4 g(10,3ミリモル)をT HF
25 +rij! VC溶かし一15°Cに冷却後、こ
れにボラ:/ / T HF 錯体]、 Oyd (1
,Q、/1ミリモル)を1時間かけて滴下した。えられ
た溶液を12時間撹拌して室温にあだ5めた。 この反応混合物をメタノールで稀釈し、30分間撹拌し
た。えられた溶液を蒸発1乾固し、残液をトルエンに溶
かし、0℃に冷却した後、過料のジアゾメタンで処理し
/ζ。12時間後、反応混合物を蒸発乾固し、HPLC
で精製して標記化合物(I)および(n)をえ/ヒ。 化合」勿(1)の質量スペクトルM+298化合物(1
■)の質量スペクトルM+300B工千♀:4− (3
−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェ
ノキシ) プロピルチオ)−δ−ヒドロキシベ 前A工程でえた化合物(II)2.0 、? (6,2
5ミリモル)、’2.4−ジヒドロキシー3−プロピル
アセトフェノン1.94g(10ミリモル又およびに2
CO32,7すg(20ミリモル)をメチルエチルケト
ン2 Ome中で6時間加熱還流した。えられた反応混
合物τ室f品に冷却し、r過後、E液を蒸発乾固し、J
(PLCによシ精製して標記化合物をえた。 元累分析 計算値: C,66,64:H,7,46;S、7.4
1゜測定直: C,66,65;H,7,40;S、7
.30゜実施例31 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホ実施例30のB工程
でえた化合物1.0.9(232ミリモル)をクロロホ
ルムに溶かし、0°Cに冷却後、これにm−クロル過安
息香酸1、J?(4,8ミリ尚量)のクロロホルム溶液
を滴下した。この反応液を0℃で1時間撹拌した後、水
酸化カルシウム590 mgを加えて、25分間撹拌し
た。えられた反応混合物を7濾過し、e液を蒸発乾固し
、残mを酢酸エチa7ヘキサンから再結晶して、標記化
合物をえた。 融点74.−75℃。 元素分析 針具値: C,62,05;H,6,94;S、6.9
0゜測定値: C,62,07:l(,6,92:S、
6.72゜以下、同様に次の化合物をえた。 実施例32 D 、L−,1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−α−ヒ
ドロキシt・ンセン酢酸元累分析 計算i14 : Cr 63.29 : H+ 6.0
4 : S r 7.68 。 測定値: C,63,26;II、6.13;S、7.
50゜実施例33 D、L−4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−α−
ヒドロキシベンセセン元素分析 計搬、値: C,58,66;H,5,82;S、7.
]2゜測定値: C+58.75:I−1,5,85:
S、6.97゜i’J!点160 = 161°c。 実施例 D、L−/I−(3−(4−アビチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)プロポ元素分析 、11 表1−1直 :C,65,66;H,6,5
1゜11111ンJt値:C,65,79;J(,6,
56゜実施例35 D 、L−−4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フ
ロム−α−ヒドロキシヘンD 、L−4−−(3−(4
−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ
)プロピルチオ)−3−フルオル−α−ヒドロキシベ実
施例37 D、L−2−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ)プ実流側:う8 4−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−3
−メチル−3(E)〜フ実流側39 4−(7I−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(E)−フ実流側40 4− (4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピノしチオ)フェニル)
−3−メチル−3(Z) −フテン酸メチルエステル 実施例41 /1.−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)
−3−メチル−3(Z)−ラテン1浚 本発明の化合物で不斉炭素を有するものは、個々の分割
された光学異性(4およびラセミ体を含むものとiIJ
¥釈されたい。 出11脈人 メルク フロスト 力ナタ。 インコーボレーテツド 第1頁の続き 9Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号C0
7C1251086667−4H 1471066667−4H 147/14 6667−4 H
1611007144−4H @発 明 者 レジャン・フォーティンカナダ国エッチ
1エッチ1エヌ 3ケベツク・モントリオール・ プールヴアード・レジャー4820 0発 明 者 イヴアン・ギュインドンカナダ国エッチ
9シー1ワイ7 ケベック・−イル・ビザード・プ ラス・クロツセ409 0発 明 者 ジョシュア・ロカツチ カナダ国エッチ7ダブリユ4ジ −9ケベツク・ラヴアル・ショ ムデイ・カンタベリー・スクエ ア416 0発 明 者 クリスチャン・ヨアキムカナダ国エッチ
3エックス2イ −5ケベツク・モントリオール ・コート・エステ−・ルク・ロ ード5770アパートメント12 手続補正書 昭和58年12月27ト1 特許庁長官 若杉和夫殿 1事イ・1の表示昭和58年 特 許 願第18°99
8万2 発明の名称 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 4代理人 6捕11:、の内外 別紙のとおり (1)「特許請求の範囲」を別紙のとお
【)訂」且1−
る。 (2)明イ111扮第46頁第1Q−11行目の「ケー
ス16876(米国出願番号459,924.Jを「ケ
ース、米国出願番号459,924(J−訂」El−る
。 19)同上第51頁第11行目の 「バモイル」と「ベンゼ′ン」の間(二「オキシ」を挿
入する。 2、特許請求の範囲 1. 次のいずれかの式で表わされる化合物。 およびその製薬上許容される塩又は酸付加塩。 X■ 式中、Rは夫々独立f二、H原子、OH基。 直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルキル、!
、I、、 ;直鎖状又は分岐状であってよいC2−C6
アルケニル基;トリフルオルメチル基:直鎖状又は分岐
状であってよい自−06アルコキシ基; S II基;
直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6チオアルキル
ノ、にフェニル基;置換基としてC+ C3アルキル
又はハロゲンを冶するフェニルノ1にペンシル裁;フェ
ニルアルキル基;ハロゲン原子; アミノJ、% ;
R4がH原子又は直鎖状又は分岐状であってよい自−0
6アルキル裁であるところのN(R4)2基; C0O
R,、l、I4 ; co2oR,ノ占;フォルミル;
1.(、; CN基;トリフルオルメチルチオ、Ii’
j :又は二1・口塞を表わし。 R′は人々独立in、 R,基;O■で4基;C00
R4)、i; N (R,) 2基;Sn2裁;CH2
R42ル;Cl−I201(4哉;又はCOO基を表わ
し、あるいは二Y′はS原子、スルフィニル基、スルホ
ニル基I R11がH原子、直鎖状又は分岐状であって
よいC,−C4アルキル基、直(%J ;犬又は分岐状
であってよい0l−C4アJレカノイル基、フェニルス
ルホニル基、又に1トシル基であるところのO 1 S==NR1x基;R12がH 原子又tま直鎖状又は分岐状であってよい自−04アル
キル基であるところのNR12基;R13が直鎖状又は
分岐状−〇あってよいCl−C4アルキル基又は1直、
jl’4状父&より)−岐:犬であってよい自−C4ア
ルコキシ;j’、!!:で2ろる1 ところのN−C−R1,基;又はN−CN基、Cl−1
2基、c=o基を7,9わし、YはY′又は0原子を辰
わし、 R1は夫々独立に、■(原子又はC,−03アルキル基
孕妖わし、 mltよ夫々独立にθ〜6の路数’C’i?−J)(2
、て、こ\で R6は夫々独立にH原子又はc!−c4アルキル基金ぺ
わし、 R7は大々独立にH原子、OH基、又はCI −c44
アルキル全衣わし、 R8は大々独立にI(原子又はCl−C4アルキル基を
表わすが、括弧内のCとCが三重結合で趙びついている
ときはR,は存在しない。 R5は C00R4〕、!−; CH2011スル
: cito 基 ;テトラゾリルん;ヒ
ドロキシンCチJレケトン残基;R14がOH基% C
1c6アルキル基、Ct−C6アルコキシ基、フェニル
a 、it ’1% ibとして−C1−C3アルキル
、CI−C,アルコキシ、ハロゲン、OH,ハロアルキ
ル、C0OH。 CN、フォルミル、c、−coアシル、又6′よCt−
c、パーフルオルアルキルを有するフ工二九基であると
ころのCOJ・jH8O2R44基:CN基: C0N
(R7)2基;1資性0)I基を言ひ単項又は二翼式6
を素環残基:又はC0OR,5梧をR6 であって、こ\でSは夫々独立に0〜3の故を示し、R
10rよ (A)3〜12個の核炭素1賦子を含み、NおよびSか
ら選ばれた1又は21ig’lの核へテロ原子を含む(
但し少くとも1飼はN原子)単環又は二環式e、素猿残
基(6壌は5又は6.は猿である)か、あるいは (B) W −R17基を示す。但しこ\でWは01
;ai:子、S原子、又(こ丁NH基ぐ示し、R1?は
災素原子紋21以下の(1)炭化水素残基又は(2)有
機非環式カルボン1スのアシノL、28、又はt>f中
のへテロ原子数7表1以下の+4機単項式カルボン酸の
アシル基シー示す r、pよびqは夫々独立に0〜200数を示す。i+j
−L rとqの合計f+、;t 20を、・、うえては
ンよらない。 Pは0又は1のf71.を示す。 R3は本文中■式又V式に示すごとく、直鎖状又は分岐
状であってよ込C1−C,アルキル基;又は直偵状又O
よ分岐状であってよcl−c6アルキル基;直鎖状又は
分岐状であってよい自−C6アルコキシ基:又は(CH
2)rR6基を衣わし、 1t10はN原子;直鎖状又は分岐状であってよいC1
−C6アルキル基; 0 1 R2O−基、又は R,0CH2−+1;を妖わす。 2 YがO原子 y/がS f、i子、スルフィニル基
、スルホニル基、アミノJj7 %又はシアナミド基で
ある特許請求の’1ll)囲’:i’: 1項に記載の
化合物。 3、Y′がO原子、Yが01す子、S原子、スルフィニ
ル基、スルホニル基、アミノ基、又はシアナミド基であ
り、lζ2が lζ7 R。 くとも1つばOH基である)である特許、青水の’NI
2NI2項第1項i12の化合物。 4、次の名称の、′トう′ΔどF ’at!求のIl’
邑1■第1頃に記)或の比合己叡。 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロルベ
ンゼン1ゞ1’l” j俊、4−(3−(4−7セチル
ー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒ
ドロキレプロピルチオ)−2,3−ジクロルベンゼン酢
酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピノJ。 チオ)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8−オキシド
、 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−2−3−ジク
ロルベンゼン酢酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
2、3−ジクロルベンゼン[ij酸−8−オキシド、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスル小ニル
)−2,3−ジクロルベンオン1葎り亥、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒトC,1キシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2−フルオル
ベンゼン酸jへ、4−(3−(4−ア;どチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルチオ)−2−フルオルベンゼン酢1浚、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
−フルオルベンセン酢酸−8−オキシド、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2−フルオルベンビン酢酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−1−プロペニルスルホニル)−2
−フルオルベンゼン1】′I稍状状 1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオルベン1
iンロ臼、敵、4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピルチオ)−3−フルオルベンゼン酢酸、 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−クロルベンゼン
ri7EI’P、2.4− (3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ
)−3−クロルベンセン+IT:酸−8−オキシド、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−り【」ル
ベラぎンtT1月5り、4− (3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒド
ロキシプロピルチオ)−3−クロルベンゼン酢1役、 4−(3−・(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−クロルベンゼンiシi′:藪−8−オキシド、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル)−3−クロルベンセン酢(jλ、 4− (3−(4−アセテ・ルー3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)ベンセン−酢酸、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)ベンゼン−1雀
1X′2.4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)−2−メチルプロピルチオ
)−ベンゼン(1:¥敵\4−(3−(4−7セチルー
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒド
ロ千シーj Lコビルチオ)−ベンゼンj炸i’:5e
、4− (3−(4−7せデル−3−ヒドロキシ−2〜
プロビルフコニノキシ)−2−じドロキシプロピルチオ
)−3−フルオル安息香酸1 4− (3−(4−7じチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−にドロキシプロピルチオ)−
3−フルオル、′i。 7は−、et’l、2s−オキシド。 4− (3−C4−7πデル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホー
ル)−3−フルオル安息香酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル女息
香蛾メチルエステル−8−オキシト、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒ1シロキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−フル
オルシ・を息に酸、4− (3−(4−71?チル−3
−ヒドロ千シー2−プロピルフェノキシ)プロピルシア
ナミド)−ベンゼン)iI=t!5.4− (3−(4
−ア仁チルー3−ビトロキシー2−プロピルフユ、ノキ
シ)プロピルチオ)−δ−ヒドロキシベンゼンブタノー
ル、 4− (3−C4−7セチルー3−ヒドロ千ンー2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルボニル)−δ−ヒドロ
キシベンゼンブタノール、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒトEコキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−α−ヒドロキシ
ベン−zノ酢シ+2.4− (3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルスル
ホニル)−α−ヒドロキシベンゼン酢酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロポキシ)−α−ヒドロキシ−ベ
ンゼンI’;j:Iβ、4−(3−(4−アセテルー:
3−ヒドロキシ−2−、fロピルフエノキシ)プロピル
チオ)−3−ブロム−α−ヒドロ+シt\ンぎンfJ故
、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒト!ロキシー2−
プロピルフェノ千シ)プロピルチオ)−3−フルオル−
α−ヒドロキシベンゼン1hヒ酸、 2−←未二(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロポキレ)−α−ヒドロキシ
ベンゼン酢酸、4− (4−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキジ)プロピルチオ
)フェニル)−3−メチル−3(E)−ブテン酸メチル
エステル、 4− (4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロ千シー
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(E)−ブテン1凌、 4− (4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(Z)−ブテン酸メチルエステル、 4−−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ千シー
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(Z)−ブテンぽ。 5、脣ム′F請求の・+dL−シ]51項に記載の化合
物の有効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動
物とくに人間に対するロイコトリエン類の作用を抑制す
るのに有用な、・h剤組成ζ勿。 6− IF4” !+”r’ i+iW求の!;jl
) vj(、J 1項の化合q+;t t 、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、口/(Dトリエン預の合
成を(Ii+制するのに有効打、−:、ト、哺乳劇物に
投与すること’c IJl’!j徴とする、111乳・
助1吻に対するロイコトリエンJ、Hの作用全抑制する
方法。 合物とを縮合さぜることを特徴とする竹dトRt R1
#R2eR3、H/ 、y/ 、に’sおよびmは特許
請求のIjlj141’Jl ?41項に記載したとお
りの厄除を有し、Xはハロゲン原子を表iiラー0合物
とを縮合させることを・i4似とする特許し、’41
、 p、l、It2 、R3、R’ 、Y” 、Y’
、およびml−J:特許請求の範囲第3桓に記1)試
したとおシの意味ケイ3し、Xはハロゲン11]ζ子を
表わす。 9、次式のいずれかで≧〈ゎされる化合を吻とれ1 次式で衣わされる化合物とi: 縮合させることを特赦
とする、!ト≠許;:1テ求の」11Σ11j第1項の
化合物の製j返方法。 It3 イ’! シRt l ”2 # It3 e It、R
’ 、Y、Y’ aおよびmlはItを詐、1n*のI
li回第1項にml載し5たとお9の忘味を有し、Xは
ハロゲン原子孕うくわす。 10、次式のいずれかで表わされる化合物と、1 次式で表わされる化合物とを佃合させることを特徴とす
る特許請求の範囲i、i; 1頓の化合物の被造万チ。 8 但しRt IR2eR3、R,Y、Y’ 、 71%よ
びmはQ′fte「M+jノ求の範囲<u 3項に記載
したとおシの煮l14ミを有し、Xはハロゲン原子を表
わす。 11、次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、Y ’ 1 !j g ILl #丁、′、2z
R’およびmは、!)48千ζ18求の43囲を11項
にii+2 +i父したとおシの26孔味を−j71.
、Xはハロゲン原子り:表わす。 12、次式のいずh7J’でλ′・ミわさjl、る化合
9勿。 但しl Y’、 R,R,、R2,R’、およびmは特
許請求の範囲第6項(二記載したとおりの意味を有し、
Xはハロゲン原子を表わす。
る。 (2)明イ111扮第46頁第1Q−11行目の「ケー
ス16876(米国出願番号459,924.Jを「ケ
ース、米国出願番号459,924(J−訂」El−る
。 19)同上第51頁第11行目の 「バモイル」と「ベンゼ′ン」の間(二「オキシ」を挿
入する。 2、特許請求の範囲 1. 次のいずれかの式で表わされる化合物。 およびその製薬上許容される塩又は酸付加塩。 X■ 式中、Rは夫々独立f二、H原子、OH基。 直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6アルキル、!
、I、、 ;直鎖状又は分岐状であってよいC2−C6
アルケニル基;トリフルオルメチル基:直鎖状又は分岐
状であってよい自−06アルコキシ基; S II基;
直鎖状又は分岐状であってよいC,−C6チオアルキル
ノ、にフェニル基;置換基としてC+ C3アルキル
又はハロゲンを冶するフェニルノ1にペンシル裁;フェ
ニルアルキル基;ハロゲン原子; アミノJ、% ;
R4がH原子又は直鎖状又は分岐状であってよい自−0
6アルキル裁であるところのN(R4)2基; C0O
R,、l、I4 ; co2oR,ノ占;フォルミル;
1.(、; CN基;トリフルオルメチルチオ、Ii’
j :又は二1・口塞を表わし。 R′は人々独立in、 R,基;O■で4基;C00
R4)、i; N (R,) 2基;Sn2裁;CH2
R42ル;Cl−I201(4哉;又はCOO基を表わ
し、あるいは二Y′はS原子、スルフィニル基、スルホ
ニル基I R11がH原子、直鎖状又は分岐状であって
よいC,−C4アルキル基、直(%J ;犬又は分岐状
であってよい0l−C4アJレカノイル基、フェニルス
ルホニル基、又に1トシル基であるところのO 1 S==NR1x基;R12がH 原子又tま直鎖状又は分岐状であってよい自−04アル
キル基であるところのNR12基;R13が直鎖状又は
分岐状−〇あってよいCl−C4アルキル基又は1直、
jl’4状父&より)−岐:犬であってよい自−C4ア
ルコキシ;j’、!!:で2ろる1 ところのN−C−R1,基;又はN−CN基、Cl−1
2基、c=o基を7,9わし、YはY′又は0原子を辰
わし、 R1は夫々独立に、■(原子又はC,−03アルキル基
孕妖わし、 mltよ夫々独立にθ〜6の路数’C’i?−J)(2
、て、こ\で R6は夫々独立にH原子又はc!−c4アルキル基金ぺ
わし、 R7は大々独立にH原子、OH基、又はCI −c44
アルキル全衣わし、 R8は大々独立にI(原子又はCl−C4アルキル基を
表わすが、括弧内のCとCが三重結合で趙びついている
ときはR,は存在しない。 R5は C00R4〕、!−; CH2011スル
: cito 基 ;テトラゾリルん;ヒ
ドロキシンCチJレケトン残基;R14がOH基% C
1c6アルキル基、Ct−C6アルコキシ基、フェニル
a 、it ’1% ibとして−C1−C3アルキル
、CI−C,アルコキシ、ハロゲン、OH,ハロアルキ
ル、C0OH。 CN、フォルミル、c、−coアシル、又6′よCt−
c、パーフルオルアルキルを有するフ工二九基であると
ころのCOJ・jH8O2R44基:CN基: C0N
(R7)2基;1資性0)I基を言ひ単項又は二翼式6
を素環残基:又はC0OR,5梧をR6 であって、こ\でSは夫々独立に0〜3の故を示し、R
10rよ (A)3〜12個の核炭素1賦子を含み、NおよびSか
ら選ばれた1又は21ig’lの核へテロ原子を含む(
但し少くとも1飼はN原子)単環又は二環式e、素猿残
基(6壌は5又は6.は猿である)か、あるいは (B) W −R17基を示す。但しこ\でWは01
;ai:子、S原子、又(こ丁NH基ぐ示し、R1?は
災素原子紋21以下の(1)炭化水素残基又は(2)有
機非環式カルボン1スのアシノL、28、又はt>f中
のへテロ原子数7表1以下の+4機単項式カルボン酸の
アシル基シー示す r、pよびqは夫々独立に0〜200数を示す。i+j
−L rとqの合計f+、;t 20を、・、うえては
ンよらない。 Pは0又は1のf71.を示す。 R3は本文中■式又V式に示すごとく、直鎖状又は分岐
状であってよ込C1−C,アルキル基;又は直偵状又O
よ分岐状であってよcl−c6アルキル基;直鎖状又は
分岐状であってよい自−C6アルコキシ基:又は(CH
2)rR6基を衣わし、 1t10はN原子;直鎖状又は分岐状であってよいC1
−C6アルキル基; 0 1 R2O−基、又は R,0CH2−+1;を妖わす。 2 YがO原子 y/がS f、i子、スルフィニル基
、スルホニル基、アミノJj7 %又はシアナミド基で
ある特許請求の’1ll)囲’:i’: 1項に記載の
化合物。 3、Y′がO原子、Yが01す子、S原子、スルフィニ
ル基、スルホニル基、アミノ基、又はシアナミド基であ
り、lζ2が lζ7 R。 くとも1つばOH基である)である特許、青水の’NI
2NI2項第1項i12の化合物。 4、次の名称の、′トう′ΔどF ’at!求のIl’
邑1■第1頃に記)或の比合己叡。 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロルベ
ンゼン1ゞ1’l” j俊、4−(3−(4−7セチル
ー3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒ
ドロキレプロピルチオ)−2,3−ジクロルベンゼン酢
酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピノJ。 チオ)−2,3−ジクロルベンゼン酢酸−8−オキシド
、 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−2−3−ジク
ロルベンゼン酢酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
2、3−ジクロルベンゼン[ij酸−8−オキシド、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスル小ニル
)−2,3−ジクロルベンオン1葎り亥、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒトC,1キシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2−フルオル
ベンゼン酸jへ、4−(3−(4−ア;どチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルチオ)−2−フルオルベンゼン酢1浚、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−2
−フルオルベンセン酢酸−8−オキシド、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−2−フルオルベンビン酢酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−1−プロペニルスルホニル)−2
−フルオルベンゼン1】′I稍状状 1−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオルベン1
iンロ臼、敵、4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピルチオ)−3−フルオルベンゼン酢酸、 4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−クロルベンゼン
ri7EI’P、2.4− (3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ
)−3−クロルベンセン+IT:酸−8−オキシド、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−り【」ル
ベラぎンtT1月5り、4− (3−(4−アセチル−
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒド
ロキシプロピルチオ)−3−クロルベンゼン酢1役、 4−(3−・(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
3−クロルベンゼンiシi′:藪−8−オキシド、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルボニ
ル)−3−クロルベンセン酢(jλ、 4− (3−(4−アセテ・ルー3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)ベンセン−酢酸、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)ベンゼン−1雀
1X′2.4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ
−2−プロピルフェノキシ)−2−メチルプロピルチオ
)−ベンゼン(1:¥敵\4−(3−(4−7セチルー
3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒド
ロ千シーj Lコビルチオ)−ベンゼンj炸i’:5e
、4− (3−(4−7せデル−3−ヒドロキシ−2〜
プロビルフコニノキシ)−2−じドロキシプロピルチオ
)−3−フルオル安息香酸1 4− (3−(4−7じチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−にドロキシプロピルチオ)−
3−フルオル、′i。 7は−、et’l、2s−オキシド。 4− (3−C4−7πデル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホー
ル)−3−フルオル安息香酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル女息
香蛾メチルエステル−8−オキシト、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒ1シロキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−フル
オルシ・を息に酸、4− (3−(4−71?チル−3
−ヒドロ千シー2−プロピルフェノキシ)プロピルシア
ナミド)−ベンゼン)iI=t!5.4− (3−(4
−ア仁チルー3−ビトロキシー2−プロピルフユ、ノキ
シ)プロピルチオ)−δ−ヒドロキシベンゼンブタノー
ル、 4− (3−C4−7セチルー3−ヒドロ千ンー2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルボニル)−δ−ヒドロ
キシベンゼンブタノール、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒトEコキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−α−ヒドロキシ
ベン−zノ酢シ+2.4− (3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルスル
ホニル)−α−ヒドロキシベンゼン酢酸、 4− (3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロポキシ)−α−ヒドロキシ−ベ
ンゼンI’;j:Iβ、4−(3−(4−アセテルー:
3−ヒドロキシ−2−、fロピルフエノキシ)プロピル
チオ)−3−ブロム−α−ヒドロ+シt\ンぎンfJ故
、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒト!ロキシー2−
プロピルフェノ千シ)プロピルチオ)−3−フルオル−
α−ヒドロキシベンゼン1hヒ酸、 2−←未二(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロポキレ)−α−ヒドロキシ
ベンゼン酢酸、4− (4−(3−(4−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキジ)プロピルチオ
)フェニル)−3−メチル−3(E)−ブテン酸メチル
エステル、 4− (4−(3−(4−7セチルー3−ヒドロ千シー
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(E)−ブテン1凌、 4− (4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(Z)−ブテン酸メチルエステル、 4−−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロ千シー
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(Z)−ブテンぽ。 5、脣ム′F請求の・+dL−シ]51項に記載の化合
物の有効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動
物とくに人間に対するロイコトリエン類の作用を抑制す
るのに有用な、・h剤組成ζ勿。 6− IF4” !+”r’ i+iW求の!;jl
) vj(、J 1項の化合q+;t t 、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、口/(Dトリエン預の合
成を(Ii+制するのに有効打、−:、ト、哺乳劇物に
投与すること’c IJl’!j徴とする、111乳・
助1吻に対するロイコトリエンJ、Hの作用全抑制する
方法。 合物とを縮合さぜることを特徴とする竹dトRt R1
#R2eR3、H/ 、y/ 、に’sおよびmは特許
請求のIjlj141’Jl ?41項に記載したとお
りの厄除を有し、Xはハロゲン原子を表iiラー0合物
とを縮合させることを・i4似とする特許し、’41
、 p、l、It2 、R3、R’ 、Y” 、Y’
、およびml−J:特許請求の範囲第3桓に記1)試
したとおシの意味ケイ3し、Xはハロゲン11]ζ子を
表わす。 9、次式のいずれかで≧〈ゎされる化合を吻とれ1 次式で衣わされる化合物とi: 縮合させることを特赦
とする、!ト≠許;:1テ求の」11Σ11j第1項の
化合物の製j返方法。 It3 イ’! シRt l ”2 # It3 e It、R
’ 、Y、Y’ aおよびmlはItを詐、1n*のI
li回第1項にml載し5たとお9の忘味を有し、Xは
ハロゲン原子孕うくわす。 10、次式のいずれかで表わされる化合物と、1 次式で表わされる化合物とを佃合させることを特徴とす
る特許請求の範囲i、i; 1頓の化合物の被造万チ。 8 但しRt IR2eR3、R,Y、Y’ 、 71%よ
びmはQ′fte「M+jノ求の範囲<u 3項に記載
したとおシの煮l14ミを有し、Xはハロゲン原子を表
わす。 11、次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、Y ’ 1 !j g ILl #丁、′、2z
R’およびmは、!)48千ζ18求の43囲を11項
にii+2 +i父したとおシの26孔味を−j71.
、Xはハロゲン原子り:表わす。 12、次式のいずh7J’でλ′・ミわさjl、る化合
9勿。 但しl Y’、 R,R,、R2,R’、およびmは特
許請求の範囲第6項(二記載したとおりの意味を有し、
Xはハロゲン原子を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次のいずれかの式で表わされる化合物、およびその
製薬」二♂1容される基又ilJ: 酸付加塩。 式中、Rは夫々独立に、H原子、OII基、直鎖状又は
分岐状であってよいC+ −C6アルキル基;直鎖状又
は分岐状であってよいC2−C6アルケニル基;トリフ
ルオルメチル基;直鎖状又は分岐状であってよい自−0
6アルコキシ基; S T−1、?rL: ;直鎖状又
は分岐状であってよいC,−CGチオアルキル基;フェ
ニル基;置換基として自−C3アルキル又はハロケンを
有するフェニル基;ヘンシル基;フェネチル基;ハロケ
ン原子;アミノ基;R4がH原子又は直鎖状又は分岐状
であってよいC,−C6アルキル基であるところのN(
R4)蟲;COOR4基; CH20R,基;フォルミ
ル基;CN基;トリフルオルメチルチオ基;又はニトロ
基を表わし、 又(dcHo基を表わし、あるいは二つのR’4 Y′はS原子、スルフ/ニル基、スルホニル基、R11
がH原子、1ム鎖状又は分岐状であってよい自−04ア
ルキル基、直鎖状又は分岐状であってよい自−C4アル
カノイル基、フェニルスルホニル基、又はトシル基であ
るところのO 1 S二NR,1基;R12かI( 原子又は直鎖状又は分岐状であってよ いC1−C4アルキル基であるところのNR,2基;R
13が直鎖状又は分岐状であってよい自−C4アルキル
基又は直鎖状又は分岐状であってよい自−04アルコキ
シ基である1 ところのN−C−R13基;又はN−CN基、CH2基
、C=O基を表わし、 YばY′又はO原子を表わし、 R1は夫々独立に、N原子又は自−03アルキル基を表
わし、 mは夫々独立に0〜6の整数を表わし、R7R7 て、こ\で R6は夫々独立にN原子又はC,−C4アルキル基を表
わし、 R7は夫々独立にN原子、OH基、又はCI−C4アル
キル基を表わし、 R8は夫々独立に■1原子又はcl−C4アルキル基を
表わずか、括弧内のCとCが三重結合で結O・ついてい
るときはR8は存在しない。 R5はCOOR4基;CH20H基; CHO基;テト
ランリル基;ヒドロキシメチルケトン残基;R14がO
H基、C,−C6アルキル基、自−C6アルコキシ基、
フェニル基、置換基としてm−−03アルキル、ClC
5アルコキシ、ハロケン、OH,ハロアルキル、C0O
H。 CN、 フォルミル、C,−C6アシル、又はc、−C
4パーフルオルアルキルを有する)工二九基であるとこ
ろのC0NH302RI 4基;CN基; C0N(R
7)2基;酸性OH基を含む単環又は二環式複素環残基
;又はC0OR,、基を示す。但しRI 5は−(CH
2)8−C(CH2)、−RI66 てあって、こ\でSは夫々独立に0〜3の数を示し、R
16は (A)3〜12個の核炭素原子を営み、NおよびSから
選ばれた1又は2飼の核ヘテロ原子を含む(但し少くと
も1個(ri−N原子)単環又は二環代数素環残基(各
編(d5又は6員環である)か、あるいは (B) W −RI7基を示す。但しこXてWはO原
子、S原子、又はN H基を示し、R17は炭素原子数
21以下の(1)炭化水↓(・−残/、1、又は(2)
有機非環式カルボン酸のアシル基、又は」環中のへテロ
原子数が1以下の有機単環式カルボン酸のアシル基を示
す1、rおよびqは夫々独立に0〜20の数を示す。1
(↓しrとq−の合計は20を越えてはならない。 P &;i 0又は1の数を示す。 R3は本文中It’式又V式に示すごとく、直鎖状又は
分岐状であってよいcl−C6アルキル基;又は直鎖状
又は分岐状であってよいC3−C6アルケニル基を表わ
し、 R9は直鎖状又は分岐状であってよい C,−C6アルキル基;直鎖状又は分岐状であってよい
自−C6アルコキシ基;又は(C1■2)rR5基を表
わし、 RIOはN原子;直鎖状又は分岐状であっでよい自−C
6アルキル基; 0 1 R2O−基、又は ■え、OCH□−基を表わす。 2 YがO原子 y/かS原子、スルフィニル基、スル
ホニル基、アミン基、又はシアナミド基である特許請求
の範囲棺1項に記載の化合物。 3、Y′がO原子、Yか0原子、S原子、スルフィニル
基、スルホニル基、アミン基、又に、シアナミド基であ
り、R2が R7R7 くとも1つはOH基である)である特許請求の範囲第1
項に記載の化合物。 4 次の名称の、特許請求のノ1婉曲第1項に記載の化
合物。 /1−(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロ
ルヘンセン酢酸、4− (:3− (d−アセチル−3
−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロ
キシプロピルチオ) −2、3−ジクロルヘンセン西Y
酸、 /l−(3−(4−アセチルー:う−ビトロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2,3−ジクロ
ルヘン冴ン酢酸−8−オキシド、 11、− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−2,3
−シクロルヘンセ゛ン酢酸、 4〜(3−(4−アセチル−;3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
2、:3−ジクロルヘンセン酢酸−8−オキシド、 4− (3−(lI−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルボ
ニル) 2 、:3−ジクロルヘンセン酢酸、 lI −(3−(、I−アセチル−3−ヒドロキシ−2
−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−2−フルオル
ヘンセン酸LI&、’I −’ (:3− (4−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2
−ヒドロキシプロピルチオ)−2−フルオルヘンセン酢
酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
2−フルオルヘンセン酢酸−8−オキシド、 /l−(3−(4−アセチル−;3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル)−2−フルオルヘンセン酢酸、 4− (3−(4−アセチル−;う−ヒドロキシー2−
プロピルフェノキシ)−1−プロペニルスルホニル)−
2−フルオルヘンセンl−1′[二11麦\ 4−(3−(4−アセチルー:′J−ヒドロキシー2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオルヘ
ン−L7ンi(¥1.゛2.4− (3−(i−アセチ
ルー:3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)
2 eドロキシプロピルチオ)−:3−フッしオノし
ヘンセン酢酸、 /+ −(3−(−4−アレチルー:3−ヒドロキシ−
2−〕加ピルフェノキシ)フ0ロピルチオ)−3−クロ
ルヘンセン酢酸、 〆1−(:う−I: 11−アセチル〜;3−とドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ〕プロピルチオ)−3〜ク
ロルヘンセン13’l−(g2 S−オキシド、 4−(3−(lI−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−クロル
ヘンセン酢酸、4−(:う−(lI−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルチオ)−3−クロルヘンセン酢酸、 lI −(3〜C<−アセチルー:3−ヒI・ロキシー
2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチ
オ)−:3〜クロルヘンセン酢−酸−S−オキシド、 1I−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル)−3−クロルヘンセン酢酸、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−〕
0ロピルフエノ牛シ〕ブロピルチオ)ベンゼン−酢酸、 4.−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
1」ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)ヘンセン酢
1峻、 /I−(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−メチルプロピルチオ)−ヘン
セン酢酸、 4−(3−(4−アセチルー:3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)−
ヘンセン酢酸、/I−(3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプ
ロピルチオ)−3−フルオル安息香酸、 /I−(3−(/l−アセチル−3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピルチオ)
−3−フルオル安息占1獄、 /I −(3−(4−7セチルー3−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシラー2−ヒドロキシプロピルスルホ
ニル)−3−フルオル安息香酸、 4、−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル安息
香酸メチルエステル−8−オキシド、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−3−フルオル
安息香酸、11、− (3−(4−アセチル−3−ヒド
ロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルシアナミド
)−ヘンセン[lI′1.曜、4−(3−(4−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピ
ルチオ)−δ−ヒドロキシヘンセンフタノール、 4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロ
ピルフェノキシ)プロピルスルホニル)−δ−ヒドロキ
シベンゼンブタノール、 4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プ
ロピルフェノキシ)プロピルチオ)−α−ヒドロキシベ
ンゼン酢酸、4− (3−(4−アセチル−3−ヒドロ
キシ−2−プロピルフェノキシ)プロピルスルホニル)
−α−ヒドロキシヘンセン酢酸、 4− (3−(4−アセチルー:う−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロポキシ)−α−ヒドロキシ−
ヘンセン1〜′[1唆、/1.− (3−(−1−アセ
チル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロ
ピルチオ)−3−フロム−α−ヒドロキシヘンせン酢酸
、 4− (3−(4−アセチルー:う−ヒドロキシ−2−
プロピルフェノキシ)プロピルチオ)−3−フルオル−
α−ヒドロキシヘンセン酢酸、 2− (4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロポキシ)−α−ヒドロキ
シヘンセン酢酸、/1.−(4−(3−(/l−アセチ
ル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェノキシ)プロピ
ルチオ)フェニル)−3−メチル−3(E)−フテン酸
メチルエステル、 4−(/I−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(E)−フテン1〕ρ、 4− (4,−(3−(71−アセチル−3−ヒドロキ
シ−2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル
)−3−メチル−3(Z)−フテン酸メチルエステル1 .1−(4−(3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−
2−プロピルフェノキシ)プロピルチオ)フェニル)−
3−メチル−3(Z)−フテン酸、っ [、特許請求の!1ij2囲第1項に記載の化合物の有
効量と製薬的に許容される担体とを含む、哺乳動物とく
に人間に対するロイコトり工ン頑の作用を抑制するのに
有用な薬剤組成9勿。 6、 特ボI′請求の範囲第1項の化合物を、ロイコト
リエン類の作用を防止するか、ロイコトリエン類の合成
を抑?lil]するのに有効な量、哺乳動物に投与する
ことを特徴とする、哺乳動物に対するロイコトリエン類
の作用を抑制する方法。 合物とを縮合させるととを特徴とする特許R4
Rl R r Rl lR2 1R3 In’ IY’ IY
Iおよびmは特許請求のijiα囲41項に記載したと
あ−りの意味を有し、Xはノ\ロゲン原子を表わす。 合物とを縮合さぜることを特徴とする!1〒許し、R
+ Rl+ R2 + R3r R’ + Y’ +Y
+およびmは酌許請求の範囲第3項に記載したとおり
の意味を有し、Xはノ\ロケン原子を表わす。 9 次式のいずれかで表わされる化合物と式l 次式で表わされる化合物とを縮合させることをl特徴と
ずる、特許請求の他囲第1項の化合物の製造方法。 3 但しRl lR2 lR3 、Rr R’ +YrY’
+およびnlは特ii’l請求の鴫囲第1項に記載し
たとおりの意味を有し、Xはl\ロケン原子を表わす。 10 次式のいずれかて表わ舌れる化合物と、1℃1 次式で表わされる化合物とを縮合させることを特徴とす
る特許請求の範囲第1項の化合物の製造方法。 3 但しR1+R21R3、R+Y +Y’ +およびn]
は特8′1請求の範ドロ第3項に記載したとお9の意味
を有し、Xはハロゲン原子を表わす。 11 次式のいずれかで表わされる化合物9、但し、
Y’ 、R,R4、R2、R’およびn〕は、’l”J
’ ii’F 81¥求の範囲第1項に記載したとおり
の意味を有し、Xはハロケン原子を表わす。 12 次式のいずれかで表わされる化合物。 但し、”’ r R+ R1r R2+ R’ 、およ
びmは重訂請求の範囲第3項に記載したとおりの意味を
有し、Xはハロケン原子を表わす。
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