JPH0231705B2 - - Google Patents

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Prior art date: 1979-10-31
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Etsukeharuto Kuraasu

Geruharuto Ruutoitsuhi

Eeritsuhi Ratsupu

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Takeda GmbH

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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH

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1979-10-31

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1980-10-31

Publication date

1990-07-16

1980-10-31 Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH

1981-10-22 Publication of JPS56501523A publication Critical patent/JPS56501523A/ja

1990-07-16 Publication of JPH0231705B2 publication Critical patent/JPH0231705B2/ja

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Description

請求の範囲１一般式：［式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わし、但し、ここでｎが３を表わ
す場合には、R¹は水素原子、弗素原子、メチル
基又はメトキシ基を表わさない］の置換されたオ
キソカルボン酸又はその塩。

２式中のｎは３〜６の整数を表わし、ここでｎ
が３を表わす場合は、R¹は水素原子、弗素原子、
メチル基又はメトキシ基を表わさない、請求の範
囲第１項記載の化合物。

３一般式^*：［式中R^1*は水素原子、メチル基、メトキシ基又
はトリフルオルメチル基を表わし、R^2*は水素原
子を表わし、n^*は３〜６の整数を表わし、ここ
で、n^*が３を表わす場合は、R^1*は水素原子、弗
素原子、メチル基又はメトキシ基を表わさない］
の請求の範囲第１項記載の置換されたオキソカル
ボン酸又はその塩。

４一般式′：［式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わす］の置換されたオキソカルボ
ン酸及び／又は無機又は有機塩基とその薬物学的
に認容性の塩１種以上を含有する、グルコース代
謝障害治療剤。

５式中R¹は水素原子、塩素原子、メチル基、
メトキシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、
R²は水素原子を表わし、ｎは３〜６の整数を表
わす、一般式′の置換されたオキソカルボン酸
及び／又はその薬物学的に認容性の塩を含有す
る、請求の範囲第４項記載の医薬品。

６請求の範囲第３項記載の化合物を含有する、
請求の範囲第４項記載の医薬品。

７５−（４−メトキシフエニル）−２−オキソバ
レリアン酸及び／又はその無機又は有機塩基との
薬物学的に認容性の塩を含有する、請求の範囲第
４項記載の医薬品。

８５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレ
リアン酸及び／又はその塩を含有する、請求の範
囲第４項記載の医薬品。

９一般式：［式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わし、但し、ここでｎが３を表わ
す場合には、R¹は水素原子、弗素原子、メチル
基又はメトキシ基を表わさない］の置換されたオ
キソカルボン酸又はその塩を製造するため、一般式：［式中R¹、R²及びｎは前記のものを表わし、R³
は低級アルキル基を表わす］のオキソカルボン酸
エステルを加溶媒分解し、引続き場合により得ら
れた酸を塩に、又は得られた塩を酸に変じること
を特徴とする、置換されたオキソカルボン酸又は
その塩の製法。

１０式中のｎが３〜６の整数を表わし、ｎが３
を表わす場合は、R¹は水素原子、弗素原子、メ
チル基又はメトキシ基を表わさないオキソカルボ
ン酸を出発物質として使用する、請求の範囲第
９項記載の方法。

１１一般式^*：［式中R^1*は水素原子、塩素原子、メチル基、メ
トキシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、
R^2*は水素原子を表わし、n^*は３〜６の整数を表
わし、n^*が３を表わす場合にはR^1*は水素原子、
弗素原子、メチル基又はメトキシ基を表わさな
い］の置換されたオキソカルボン酸又はその塩を
製造するために、一般式^*：［式中R^1*、R^2*及びn^*は前記のものを表わし、
R³は低級アルキル基を表わす］のオキソカルボ
ン酸エステルを加溶媒分解し、場合によつては、
引続き得られた酸を塩に、又は得られた塩を酸に
変えることを特徴とする請求の範囲第９項記載の
方法。

１２一般式：［式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わし、ここでｎが３を表わす場合
には、R¹は水素原子、弗素原子、メチル基又は
メトキシ基を表わさない］の置換されたオキソカ
ルボン酸又はその塩を製造するため、一般式：［式中R¹、R²、R³及びｎは前記のものを表わす］
のジエステルを加溶媒分解し、かつ脱カルボキシ
ル化し、場合により引続き得られた酸を塩に、又
は得られた塩を酸に変じることを特徴とする、置
換されたオキソカルボン酸の製法。

１３式中のｎが３〜６の整数を表わし、ｎが３
を表わす場合は、R¹は水素原子、弗素原子、メ
チル基又はメトキシ基を表わさない、ジエステル
を出発物質として使用する、請求の範囲第１２
項記載の方法。

１４一般式^*：［式中R^1*は水素原子、塩素原子、メチル基、メ
トキシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、
R^2*は水素原子を表わし、n^*は３〜６の整数を表
わし、n^*が３を表わす場合にはR^1*は水素原子、
メチル基又はメトキシ基を表わさない］の置換さ
れたオキソカルボン酸又はその塩を製造するため
に、一般式^*：［式中R^1*、R^2*及びn^*は前記のものを表わし、
R^3*は低級アルキル基を表わす］のジエステルを
加溶媒分解しかつ脱カルボキシル化し、場合によ
つては引続き、得られた酸を塩に、又は得られた
塩を酸に変えることを特徴とする、請求の範囲第
１３項記載の方法。

明細書本発明は、置換されたオキソカルボン酸、その
製法、その使用及びこれを含有する医薬品に関す
る。

西ドイツ特許出願公開第2365755号明細書中に
は、アミノ酸又はヘテロ環式化合物の製造用の中
間体として使用することのできるα−ケト酸エス
テルが記載されている。ベルギー特許第779821号
明細書からは、α−ケト酸の製法が公知であり、
ここではケト酸は、代謝の中間体として又はアミ
ノ酸の前駆物質として記載されている。５−（４
−メトキシフエニル）−２−オキソ吉草酸はL.F.
フイーザ（Fieser）及びH.L.ホルムス（Holms）
により製造された〔J.Amer.Chem.Soc.58（1936）
2319〕。ところで、一定の置換されたオキソカル
ボン酸は特定の作用を有する薬物学的な有効物質
であることが判明した。

本発明の目的は、一般式：〔式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わし、ｎが３を表わす場合は、
R¹は水素原子、弗素原子、メチル基又はメトキ
シ基を表わさないの置換されたオキソカルボン酸
及びその塩に関する。

低級アルキル基としては炭素原子数１〜４の直
鎖の又は分枝したアルキル基がこれに該当する。
直鎖アルキル基は、例えばメチル−、エチル−、
ｎ−プロピル及びｎ−ブチル基であり、これらの
うち炭素原子数１〜２のものが有利である。分枝
したアルキル基は例えばイソプロピル−、イソブ
チル−及びsek−ブチル基であり、これらのうち
炭素原子数３個のものが有利である。低級アルコ
キシ基のアルキル基として直鎖の、及び分枝した
低級アルキル基がこれに該当する。メトキシ基が
低級アルコキシ基として有利である。

ハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素原子であ
り、そのうち、弗素、殊に塩素が有利である。

置換分R¹及びR²は、ケトカルボン酸基に対し
てメター又はパラー位に存在するのが有利であ
る。

塩としては、無機及び有機塩基との塩がこれに
該当する。薬物学的に認容性でない塩は、公知方
法で、本発明の塩として好適な薬物学的に、即ち
生物学的に認容性の塩に変える。この造塩のため
のカチオンとしては、特にアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、土類金属のカチオンを使用するが、
有機窒素塩基の例えばアミン、アミノアルカノー
ル、アミノ糖、塩基性アミノ酸等の相応するカチ
オンをも使用することができる。

例えばエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、Ｎ−低級アルキルピペラジン（例えばＮ−
メチルピペラジン）、メチルシクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、トリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、２−アミノ
−２−メチルプロパノール、２−アミノ−２−メ
チル−１，３−プロパンジオール、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、Ｎ−メチ
ルグルコサミン、リジン、オルニチン、アルギニ
ン及びキノリンの塩例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びア
ルミニウムの塩が挙げられる。

本発明の１形態は、一般式^*：〔式中R^1*は水素原子、塩素原子、メチル基、メ
トキシ基又はトリフルオルメチル基を表わし、
R^2*は水素原子を表わし、n^*は３〜６の整数を表
わし、n^*が３を表わす場合には、R^1*は水素原
子、メチル基又はメトキシ基を表わさない〕の置
換されたオキソカルボン酸及びその塩である。

本発明の酸の代表としては例えば次のものが挙
げられる。６−（２，４−ジクロルフエニル）−２
−オキソカプロン酸、２−オキソ−６−（３−ト
リフルオルメチルフエニル）−カプロン酸、５−
（３，４−ジクロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸、７−（３−クロルフエニル）−２−オキソ
ヘプタン酸、７−（４−メトキシフエニル）−２−
オキソヘプタン酸、７−（４−ブロムフエニル）−
２−オキソヘプタン酸、８−（４−ｎ−ブトキシ
フエニル）−２−オキソ−オクタン酸、８−（３−
フルオルフエニル）−２−オキソオクタン酸、２
−オキソ−８−（３−トリフルオルメチルフエニ
ル）−オクタン酸、７−（４−メチルフエニル）−
２−オキソ−ヘプタン酸、８−（４−ヒドロキシ
フエニル）−２−オキソ−オクタン酸、９−（４−
クロルフエニル）−２−オキソ−ノナン酸、９−
（３−トリフルオルメチルフエニル）−２−オキソ
−ノナン酸、10−（２，４−ジクロルフエニル）−
２−オキソ−デカン酸、10−（４−メチルフエニ
ル）−２−オキソ−デカン酸。

有利な代表的なものは、２−オキソ−６−フエ
ニルカルロン酸、６−（４−メトキシフエニル）−
２−オキソ−カプロン酸、５−（４−クロルフエ
ニル）−２−オキソ−バレリアン酸及びこれらの
薬物学的に認容性の塩である。

本発明の化合物は、産業上利用可能とする重要
な薬物学的特性を有する。これらは、血糖低下作
用をする。

その有利な作用に基づき、本発明による一般式
もしくは′の並びに形態^*の置換されたオキ
ソカルボン酸並びにそれらの塩は、グルコース物
質代謝の障害に基づく疾病の処置及び予防に好適
である。例えば糖尿病、顕著な糖尿病、例えば成
人糖尿病、若年者の不安定な糖尿病の顕現を阻止
するための糖尿病前期症状を処置する。

従つて、本発明の目的は、本発明の化合物の適
用による所定疾病の治療法にも関する。更に、本
発明の目的は、所定疾病の治僚の際の本発明の化
合物の使用に関する。

本発明のもう１つの目的は、一般式′：〔式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わし、R²は水素原子を表わし、ｎは３
〜８の整数を表わす〕の置換されたオキソカルボ
ン酸及び／又は無機又は有機塩基とのその薬物学
的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品であ
る。

医薬品の形態は、′式（ここでR¹は水素原
子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフ
ルオルメチル基を表わし、R²は水素原子又は塩
素原子を表わし、ｎは３〜６の整数を表わす）、
^*式の置換されたオキソカルボン酸又は、これ
ら酸と無機又は有機塩基との薬物学的に認容性の
塩を含有するものである。

更に、本発明の目的は、所定の疾病を治療する
ための医薬品を製造するために本発明の化合物を
使用することである。

この医薬品は、公知方法で製造される。医薬品
としては、新規化合物は、そのもの自体として、
又は場合によつては適当な薬剤学的担持剤と組み
合せて使用することができる。新期の薬剤学的調
製物が作用物質と共に薬剤学的担持剤を含有する
場合は、この混合物の作用物質含分は、全混合物
の１〜95有利に15〜85重量％になる。

本発明と一致して、医学の分野で、作用物質
を、例えば、作用物質の充分な血液中又は組織中
濃度の形成もしくは保持が確保される前提のもと
で、任意の形で系統的に使用することができる。
これは、例えば経口又は非経口適用により、適当
な適当量で投与することができる。有利に、所望
の適用に合わされる適用単位の形での作用物質の
薬物学的調製物が存在する。適用単位は、例えば
錠剤、糖衣丸、カプセル、坐剤又は特定量の粉
末、顆粒、溶液、エマルジヨン又は懸濁液であつ
てよい。

本発明における「適用単位」とは、作用成分の
１回用量を薬剤学的担持剤と組合せて含有する物
理学的に決められた単位であり、その作用物質含
分は、治療１回用量の数分の一又は数倍に相当す
る。１回用量は、有利に、１回の適用により適用
される量、通例は１日用量の全量、半量、三分の
一量又は四分の一量に相当する量の作用物質を含
有するのが有利である。単位適用量の数分の一量
例えば半量又は四分の一量を一回の治療に必要と
する場合は、単位適用量は、例えば分割溝を有す
る錠剤の形で分割可能であるのが有利である。

本発明による薬剤学的調製物は、適用単位中に
存在し、例えばヒトでの適用に合せる場合には、
作用物質約２〜200mg有利に10〜100mg殊に20〜60
mgを含有する。

一般に、医学において、作用物質を約0.1〜30、
有利に0.3〜15殊に0.6〜３mg／Kg（体重）の１日
用量で経口する際に、所望の結果を得るために数
回特に１〜３回適用の形で適用することが有利で
あると立証された。１回適用量は、作用物質を約
0.05〜約10有利に0.1〜５殊に0.3〜１mg／Kg（体
重）の量で含有する。

非経口処置例えば静脈又は筋肉内適用の際に、
類似の配量を使用することができる。この治療の
際には、作用物質約0.3〜１mg／Kg（体重）を適
用する。

薬剤学的調製物の治療上の適用は、一般に決め
られた時点例えば毎食後及び就寝前の１日４回の
適用時間で行なう。緊急の場合は、適用時点を変
えて適用する。

特定の事実のもとで、前記の配量からはずれる
必要もあり、即ち被処理患者の性別、体重、年
令、疾病の種類及び重疾度、医薬品の調製物及び
適用の種類並びに適用を行なう時間間隔に依り変
える必要がありうる。ある場合には、前記より少
ない作用物質量を用いるだけで充分であり、他の
場合には、前記の作用物質量を起える必要もあ
る。作用物質のそれぞれの必要最適配量及び適用
量の決定は、当業者によりその専問知識に基づき
実施される。

薬剤学的調製物は、一般に、本発明による作用
物質及び無害な、薬剤学的に認容性の医薬担持剤
よりなり、これは、固体、半固体又は液体形の混
合物又は希釈剤として又はカプセル、錠剤被覆、
袋又は治療上有効な成分用の他の入れ物の形で使
用される。担持剤は、例えば体内への医薬品吸収
のための助剤、賦形剤、甘味剤、矯味剤、色素又
は保存剤として使用することができる。

経口使用のために、例えば錠剤、糖衣丸、例え
ばゼラチン製の硬及び軟カプセル、分散性粉末、
顆粒、水性及び油性懸濁液、エマルジヨン又は溶
液を使用することができる。

錠剤は、不活性稀釈剤、例えば炭酸カリシウ
ム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム又はキシリ
ツト；造粒剤及び分配剤例えば燐酸カルシウム又
はアルギン酸塩；結合剤例えばデンプン、ゼラチ
ン又はアラビアゴム；及び滑沢剤例えばステアリ
ン酸アルミニウム又はステアリン酸マグネシウ
ム、タルク又はシリコン油を含有していてよい。
これらは、付加的に胃腸内での医薬品の溶解及び
吸収を遅らせ、従つて、良好な認容性、遷延性又
は遅効性を達成させるようにすることもできる被
覆を有していてよい。ゼラチンカプセルは、医薬
品を固体稀釈剤例えば炭酸カルシウム又はカオリ
ン又は油状稀釈剤例えばパラフイン油と混合して
含有していてよい。

水性懸濁液は、懸濁化剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム
又はアラビアゴム、分散剤、湿潤剤、例えばステ
アリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート又はレシチン；保存剤例え
ばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル；矯味剤、甘味剤例えばサツカリン、
サイクラミン酸ナトリウムを含有していてよい。

油状懸濁液は、例えばパラフイン油及び粘稠化
剤例えばミツロウ、硬質パラフイン又はセチルア
ルコールを含有していてよく、更に甘味剤、矯味
剤及び酸化防止剤を含有していてよい。

水中に分散可能な粉末及び顆粒中には、医薬品
が例えば前記のような分散剤、湿潤剤及び懸濁化
剤並びに甘味剤、矯味剤及び色素と混合して含有
していてよい。

エマルジヨンは、例えばパラフイン油を乳化剤
例えばアラビアゴム、トラガントゴム、燐脂質、
ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート及び甘味剤及び矯味剤
と共に含有していてよい。

医薬品の非経口適用のために、無菌の注射可能
の水性懸濁液、等張塩溶液又はその他の溶液が使
用され、これらは、分散剤又は湿潤剤及び／又は
薬物学的に認容性の稀釈剤例えばプロピレングリ
コール又はブチレングリコールを含有していてよ
い。

１種以上の作用物質は前記の担体剤又は添加物
質１種以上と共にマイクロカプセルの形に成形す
ることもできる。

薬剤学的調製物は、置換基が前記のものを表わ
す本発明による置換オルソカルボン酸及び／又は
その塩と共に、更に、他の医薬品群の薬物学的に
有効な成分例えば糖尿病薬（スルホンアミド、ス
ルホニル尿素等）例えばカルバツトアマイド
（Carbutamid）、トルバツトアマイド
（Tolbutamid）、クロルプロパマイド
（Chlorpropamid）、グリベンクラマイド
（Glibenclamid）、グリボルヌリド
（Glibovnurid）、グリソキセピド（Glisoxepid）、
グリキドン（Glizuidon）又はリポイド血症低下
剤例えばニコチン酸並びにそれらの誘導体及び塩
１種以上を含有していてよい。

本発明のもう１つの目的は、一般式：〔式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
トリフルオルメチル基を表わし、R²は水素原子
又はハロゲン原子を表わし、ｎは３〜８の整数で
あり、ｎが３を表わす場合は、R¹は水素原子又
はメトキシ基を、かつR₂は水素原子を表わさな
い〕の置換されたオキソカルボン酸及びその製法
であり、これは、 (a) 一般式：〔式中R¹、R²及びｎは前記のものを表わし、
R³は低級アルキル基を表わす〕のオキソカル
ボン酸エステルを加溶媒分解し、かつ場合によ
り引続き、得られた酸を塩に又は得られた塩を
酸に変じるか又は、 (b) 一般式：〔式中R¹、R²、R³及びｎは前記のものを表わ
す〕のジエステルを加溶媒分解し、かつ脱カル
ボキシル化し、場合により引続き得られた酸を
塩に又は得られた塩を酸に変えることよりな
る。

一般式の化合物は公知方法で製造される。化
合物の製造は前記の変法と並んで同様に、文献
の記載の他の方法、例えばベルギー特許第779821
号明細書に記載の方法、Ｈ・ポイセル（Poisel）
の方法〔Ber.111（1978）3136〕、R.フイツシヤー
（Fischer）及びT.ヴイランド（Wieland）
〔Ber.93（1960）1387〕、J.アナトール（Anatol）
及びA.メデテ（Mcdete）〔Synthesis1971、538〕、
E.E.エリエル（Eliel）及びA.A.ハルトマン
（Hartmann）〔J.org.Chem.37（1972）505〕K.タ
ナカ（Tanaka）等〔Tetrahedron Letters1978、
4809〕K.オグラ（Ogura）等〔Tetrahedron
Letters1978、375〕の方法で行なうこともでき
る。

オキソカルボン酸エステル及びジエステル
の加溶媒分解は、例えば、水性又はアルコール性
（例えばエタノール性）水酸化アルカリ金属（例
えば水酸化カリウム）−溶液を用い、室温で、場
合によつては不活性稀釈剤例えばジオキサン又は
トルオールの添加下に行なうことができる。無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸の水溶液を用い
て、場合によつては有機溶剤、例えばジオキサン
又はジグライムの添加のもとで、０℃〜溶剤の沸
点、有利に20〜70℃の温度で行なうのが有利であ
る。ジエステルの脱カルボキシル化は、それぞ
れの溶液の加熱により、場合により加熱媒分解と
同時に行なう。

一般式もしくは形態^*のオキソカルボン酸
を塩に変えることは、エステル（R³＝低級ア
ルキル）のアルカリ性加溶媒分解例えば加水分解
により行なうことができる。アルカリ性反応成分
として、その塩が所望される無機又は有機塩基が
使用される。酸を化学量論的に当量の相応する
塩基例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメタ
ノールと反応させるか又は易溶性塩を複反応によ
り難溶性塩に変じるか又は任意の塩を薬物学的に
認容性の塩に変じることによつても塩が得られ
る。遊離のオキソ酸の製造は、塩のそれに比べ
て有利である。

形態^*の置換されたオキソカルボン酸の製造
のために、一般式^*のオキソカルボン酸もしく
は^*のジエステルを使用する：［式中R^1*、R^2*、Ｒは前記のものを表わし、R^3*
は低級アルキル基はメチル基を表わす］。

一般式、^*のオキソカルボン酸の製造は、
公知方法で、例えば西ドイツ特許出願公開第
2365755号明細書に記載の方法で行なう。これは、
一般式：〔式中R¹、R²、R³及びｎは前記のものを表わす〕
のα−メチレンカルボン酸エステルのオゾン分解
によつて行なうこともできる。α−メチレンカル
ボン酸エステル（もしくは相応する形態^*）
は、H.ステツター（Stetter）及びH.クールマン
（Kuhlmann）〔Synthesis1978、29〕、ph.E.プフ
エフアー（pfeffer）等〔J.Org.Chew.37（1972）
1256〕及びW.S.ワーズワース（Wadsworth）、
jun.及びW.D.エモンス（Emmons）〔J.Amer.
Chen.Soc.83（1961）1733〕により記載された方法
と同様にして製造される。

ジエステルの製造は、当業者にとつて慣用で
あるような方法で、例えば強塩基例えばナトリウ
ムメタレート又はカリウム−ｔ−ブチレートの存
在でカルボン酸エステルとジアルキルオキサレ
ートとの反応によつて行なう。

〔式中R¹、R²、R³及びｎは前記のものを表わ
す〕。カルボン酸エステルは例えばR.フイスゲ
ン（Huisgen）等による公知の方法〔Liebigs
Annalen586（1954）52〕で入手される。

次に実施例につき、本発明を説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

実施例例１２−オキソ−６−フエニルカプロン酸 (a) (b)で得たジエステル10.0ｇを6N塩酸100ml及
びジオキサン100mlと共に、４時間約100℃に加
熱する。冷却後に水1.2で稀釈し、塩化メチ
レンで数回抽出する。有機相を水及び飽和食塩
水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮する。油状
残分を高真空蒸溜〔沸点130〜135℃／0.1mmHg
（13.3Pa）〕及びカラムクロマトグラフイ（展開
剤：クロロホルム）で精製する。２−オキソ−
６−フエニルカプロン酸2.9ｇが無晶形油状物
として残る。収率43％（理論量の）。

(b) ナトリウム6.4ｇ及びエタノール100mlから、
引続き過剰のエタノールを溜去し、トルオール
100mlを添加して製造したナトリウムエチレー
ト懸濁液に、５−フエニルバレリアン酸エチル
エステル47.9ｇを加える。撹拌下に蓚酸ジエチ
ル44.1ｇを滴加し、還流下に2.5時間加熱する。
冷却後に溶液を氷水500mlと共に振り、2N硫酸
を用いてPH２まで酸性にする。塩化メチレンで
数回抽出の後に、乾燥、短かいシリカゲルカラ
ムを通す過及び濃縮の後に、３−エトキシカ
ルボニル−２−オキソ−６−フエニルヘキサン
酸エチルエステル62.1ｇが得られ、これは、更
に精製することなく(a)で反応させられる。

例２６−（４−メトキシフエニル）−２−オキソカプ
ロン酸 (a) 例１(a)と同様に加水分解し、(b)で得たジエス
テルを6N塩酸で脱カルボキシル化する。集め
た塩化メチレン抽出物を濃縮し、残分をジエチ
ルエーテル中に溶かし、1N苛性ソーダダで数
回抽出する。水相を6N塩酸でPH5.5まで酸性に
し、ジエチルエーテルで洗浄する。更に水相を
PH１〜２にし、塩化メチレンで抽出する。乾燥
及び濃縮の後に、粘稠性油状物が残るから、こ
れを石油エーテル（50〜70℃）から冷時に晶出
させる。収量6.2ｇ（理論量の51％）融点22〜
25℃。

(b) 例１(b)と同様にして、３−エトキシカルボニ
ル−６−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ
カプロン酸エチルエステル17.2ｇを、５−（４
−メトキシフエニル）−バレリアン酸エチルエ
ステル14.7ｇ及び蓚酸ジエチル11.8ｇから、塩
基としてのナトリウムメチラートを用いて製造
する。

例３５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸 (a) ５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレ
リアン酸エチルエステル（ｂからの残分）を
6N塩酸100ml及びジオキサン100ml中に入れ、
100℃に３時間加熱する。冷却後に水１で稀
釈し、塩化メチレンで数回抽出する。有機相を
水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ濃縮する。残分を球管炉内で高度真空蒸溜
し、石油エーテルから再結晶させる。融点82〜
84℃の表題化合物5.7ｇが得られる。

(b) ５−（４−クロルフエニル）−２−メチレンバ
レリアン酸エチルエステル14ｇをエタノール
350ml中に溶かし、当量のオゾンで処理する。
装置を窒素で洗浄の後に、木炭上のパラジウム
（pd10％）約１ｇを加え、生じたオゾン化物を
循環法で水素を用いて還元する。引続き、触媒
を別し、溶液を真空中で濃縮する。

(c) H.ステツター（Stetter）及びH.クールマン
（Kuhlmann）〔Synthesis1979、29〕により記
載された方法で、３−（４−クロルフエニル）−
プロピルマロン酸モノエチルエステル71ｇ、パ
ラホルムアルデヒド10.42ｇ、ピリジン47ml及
びピペリジン3.1mlから、0.05mmHg（6.65pa）で
の沸点120〜123℃の５−（４−クロルフエニル）
−２−メチレンバレリアン酸エチルエステル
53.3ｇが得られる。

(d) 室温でエタノール400ml中の水酸化カリウム
16.8ｇの溶液をエタノール200ml中の３−（４−
クロルフエニル）−プロピルマロン酸ジエチル
エステル92ｇに滴加する。24時間撹拌し、真空
中で充分に濃縮し、残分を水500ml中に入れ、
ジエチルエーテル各100mlで２回抽出する。水
相と濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル各
200mlで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥の後に濃縮する。粘稠性油状物として
３−（４−クロルフエニル）−プロピルマロン酸
エチルエステル71.8ｇが残る。

(e) 50℃でナトリウム15.6ｇ及びエタノール750
mlから新しく製造したナトリウムエチレート溶
液にマロン酸ジエチルエステル108.5ｇを滴加
する。この温度で2.5時間保持し、引続き、ｐ
−トルオールスルホン酸−〔３−（４−クロルフ
エニル）−プロピル〕−エステル220ｇを滴加す
る。添加終了後に、50℃で６時間抽出し、引続
き水800mlを加え、ジエチルエーテル合計１
で３回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させかつ溶剤の蒸発の後に蒸溜す
る。0.01mmHg（1.33pa）での沸点145〜155℃の
３−（４−クロルフエニル）−プロピルマロン酸
ジエチルエステル105.6ｇが得られる。

(f) ０℃でピリジン135mlをクロロホルム300ml中
の３−（４−クロルフエニル）−プロパノール−
１ 150ｇ及びｐ−トルオールスルホン酸クロ
リド206.6ｇに滴加する。添加終了後に室温で
３時間撹拌し、この溶液を水400mlと濃塩酸120
mlとの混合物中に注ぐ。有機相を分離し、水で
３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して黄色粘稠性油とする。pp−ト
ルオールスルホン酸−〔３−〔４−クロルフエニ
ル）−プロピル〕−エステル収量285ｇ。

例４２−オキソ−７−（３−トリフルオルメチルフ
エニル）−ヘプタン酸 (a) 例１(a)と同様に加水分解し、(b)で得られたジ
エステルをジオキサン中の6N塩酸で100℃で脱
カルボキシル化する。抽出後処理及び球管蒸溜
による精製の後に、表題化合物5.6ｇが粘稠性
無色油状物として得られ、これは結晶しない。

IR：1710cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.5〜1.9（ｍ、4H）、 2.5〜3.5（ｍ、6H）、 6.9〜7.2（ｍ、4H） (b) 例１(b)と同様にして、３−エトキシカルボニ
ル−２−オキソ−７−（３−トリフルオルメチ
ルフエニル）−ヘプタン酸エチルエステルは、
６−（３−トリフルオルメチルフエニル）−カプ
ロン酸エチルエステル10.9ｇ及び蓚酸ジエチル
６ｇから、塩基としてのナトリウムメチレート
を用いて得られる。収量11.7ｇ（理論量の80
％）。

(c) ６−（３−トリフルオルメチルフエニル）−カ
プロン酸11.4ｇをエタノール200ml中に溶かし、
濃硫酸２mlの添加の後に、還流下に６時間加熱
する。溶剤の主要量の蒸発の後に水を加え、塩
化メチレンで抽出する。炭酸水素ナトリウムで
処理し、乾燥しかつ濃縮すると、相応するエチ
ルエエーテル12.6ｇが油状物として得られ、こ
れは、更に精製することなしに(b)で使用され
る。

(d) ４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−ブ
チルマロン酸ジエチルエステル24.9ｇを水酸化
カリウム4.5ｇと共にトルオール：メタノール
（２：１）200ml中で36時間還流下に加熱し、引
続き酸性で抽出する。乾燥及び濃縮後に残る残
分を真空中で２時間約170℃に加熱すると、二
酸化炭素が遊離し、相応するカプロン酸が生
じ、これは(c)で使用される。

(e) ２−（３−トリフルオルメチルフエニル）−エ
チルブロミド28.5ｇ及びマグネシウム2.9ｇか
ら製造したジエチルエーテル200ml中のグリニ
アル溶液中に、ジエチルエーテル20ml中のオキ
シラン5.5ｇを０℃で滴加する。１時間撹拌及
び10％硫酸100ml添加の後にジエチルエーテル
で抽出し、残分を蒸溜する。４−（３−トリフ
ルオルメチルフエニル）−ブタン−１−オール
18.5ｇが得られるから、これをトルオール70ml
中に溶かし、ｐ−トルオールスルホン酸クロリ
ド16ｇ及びピリジン25mlを加え、撹拌する。２
日後に沈澱を過し、抽出により後処理する。
有機相の濃縮の後に、置換されたフエノールの
トジレート25.7ｇが残留するから、これをエタ
ノール250ml中に入れ、無水エタノール220ml中
のマロン酸ジエチル11.5ｇ及びナトリウム1.6
ｇから製造した溶液に滴加する。混合物を還流
下に24時間加熱し、その後、濃縮し、水と塩化
メチレンとの間に分配させる。数回抽出の後
に、集めた有機相を乾燥させ、濃縮する。残分
をシリカゲルカラム500ｇを通すクロマトグラ
フイにより精製すると、４−（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）−ブチルマロン酸ジエチル
エステル24.9ｇが生じ、これは(d)で使用され
る。

例５９−（２，４−ジメチルフエニル）−２−オキソ
−ノナン酸 (a) (b)で得られたジエステル8.6ｇを例１(a)に記
載の方法で6N塩酸及びジオキサンを用いて加
水分解し、脱カルボキシル化する。塩化メチレ
ンで抽出し、洗浄し、乾燥しかつ濃縮すると、
高度真空蒸溜による精製の後に、表題化合物
4.9ｇが粘稠性油状物として得られる。

IR：1710cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.5〜1.9（ｍ、4H）、 2.5〜3.1（ｍ、10H）、 6.8〜7.2（ｍ、3H） (b) (c)で得たオクタン酸エステル7.5ｇを例１(b)
と同様にナトリウムメチレート及び蓚酸ジエチ
ルと反応させる。酸性にし、塩化メチレンで抽
出し、乾燥しかつシリカゲルでの過の後に、
溶剤の除去に後に９−（２，４−ジメチルフエ
ニル）−３−エトキシカルボニル−２−オキソ
ノナン酸エチルエステル8.6ｇが残る。

(c) ８−（２，４−ジメチルフエニル）−７−オキ
ソオクタン酸エチルエステル〔(d)で得た〕12.8
ｇをヒスゲン（Huisgen）の方法〔R.Huisgen
等のLiebigs Ann.586（1954）52〕で、ジエチ
レングリコール中のヒドラジンヒドレートを用
いて還元する。単離した還元生成物をエタノー
ル200ml及び濃硫酸５ml中で、還流下に１夜加
熱し、慣用の後処理の後に、８−（２，４−ジ
メチルフエニル）−オクタン酸エチルエステル
7.5ｇが無色油状物として得られる。

(d) ２，４−ジメチルベンジルブロミド14.5ｇか
らヒスゲンの方法で、マグネシウム及び塩化カ
ドミウムを用いて相応するカドミウム−ジアル
キルを製造する。引続き、これをベンゾール溶
液中でピメリン酸エチルエステルクロリド11.2
ｇを加熱沸謄下に反応させる。硫酸の添加の後
に有機相を洗浄し、ベンゾールを溜去する。残
分を高度真空下に蒸溜すると、８−（２，４−
ジメチルフエニル）−７−オキソオクタン酸エ
チルエステル12.8ｇが生じる。

例６ 10−（４−クロルフエニル）−２−オキソデカン
酸 (a) (b)で得たジエステル5.7ｇを例１(a)の方法で、
ジオキサン中の6N塩酸で加水分解し、かつ脱
カルボキシル化する。後処理及びカラムクロマ
トグラフイによる精製の後に、表題化合物3.8
ｇが無色油状物として得られる。

IR：1710cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ1.5〜1.9（ｍ、4H）、 2.4〜3.1（ｍ、12H）、 7.05（ｑ、4H） (b) (c)で得られた化合物5.3ｇを例１(b)の方法で
蓚酸ジエチル及びナトリウムメチレートと反応
させる。後処理し、シリカゲル過により精製
し、溶剤の蒸発濃縮の後に、10−（２，４−ジ
メチルフエニル）−３−エトキシカルボニル−
２−オキソデカン酸エチルエステル5.7ｇが得
られる。

(c) ９−（４−クロルフエニル）−９−オキソ−ノ
ナン酸エチルエステル〔(d)で得た〕8.3ｇを例
５(c)と同様にヒドラジンヒドレートを用いて還
元し、後処理する。９−（４−クロルフエニル）
−ノナン酸エチルエステル5.3ｇが油状物とし
て得られる。

(d) パパ（Papa）等による文献記載の方法〔J.
Amer.Chem.Soc.69（1947）3018〕で、クロル
ベンゾール20ml中のアゼライン酸エチルエステ
ルクロリド12.3ｇに冷時に三塩化アルミニウム
9.5ｇを加え、次いで150℃に１夜加熱する。こ
の複合物に稀塩酸を加えた後に、有機相を洗浄
し、残分をジエチルエーテルで抽出する。カラ
ムクロマトグラフイ及び溶液の濃縮の後に、９
−（４−クロルフエニル）−９−オキソ−ノナン
酸エチルエステル8.3ｇが粘稠性油状物として
得られる。

例７６−（４−メトキシフエニル）−２−オキソカプ
ロン酸−ナトリウム塩６−（４−メトキシフエニル）−２−オキソカプ
ロン酸4.5ｇを1N苛性ソーダ19.0ml中で室温で15
分間撹する。混合物を過し、ジエチルエーテル
で１回洗浄し、かつ蒸発乾燥させる。30℃で真空
中で乾燥させた残分は、純粋なナトリウム塩から
なる。

例８５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸−カルシウム塩５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸5.3ｇを1N苛性ソーダ25ml中に溶かし、少
量の２倍稀釈した塩酸でPH8.5に調節する。

撹拌下に水６ml中の塩化カルシウム−２水和物
2.0ｇの添加により、カルシウム塩を沈澱させ、
これを過の後に真空中で40℃で乾燥させる。

例９作用物質含分25mgのカプセル10000個を次のよ
うにして製造する：５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸250ｇを塩化メチレン3000ml中に溶かす。
溶液をマイクロナイズされた珪酸750ｇと良好に
混合する。混合物を蒸発乾固させ、寸法４の硬質
ゼラチンカプセル中に充填する。

例 10 作用物質含分30mgのカプセル10000個を次のよ
うにして製造する：５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバレリ
アン酸300ｇ、キシリツト800ｇ、燐酸カリシウム
500ｇ、無定形珪素30mg及びラウリル硫酸ナトリ
ウム40ｇを混合し、篩を通す。この混合物をエタ
ノール320ml中のポリビニルピロリドン（平均分
子量25000）50ｇの溶液で湿らせ、網目幅1.25mm
の篩を通して造粒する。顆粒を40℃で乾燥させ、
ペクチン160ｇ、タルク100ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム20ｇと混合する。この混合物を直径８
mmを有する各200mgの錠剤に打錠する。

例 11 作用物質含分25mgのカプセル10000個を次のよ
うにして製造する：５−（４−メトキシフエニル）−２−オキソバレ
リアン酸250ｇ、マイクロ結晶セルロース495ｇ及
び無定形珪酸255ｇを良好に混合し、寸法４の硬
質ゼラチンカプセル中に充填する。

薬物学本発明による化合物はそのインシユリン親和作
用に基づき血中グルコース濃度を低め、この際、
その化学構造においてパンクレアス作用を有する
β−飽胞親和物質（例えばスルホニル尿道）とは
根本的に異なる。特に、この化合物のインシユリ
ン親和作用は、市販のスルホニル尿素とは反対
に、周囲の媒体のグルコース濃度に依り決まるこ
とが有利に立証される。従つて本発明による化合
物は、いわゆる理想的糖尿病薬に関する前提（こ
れは過血糖症の場合にのみインシユリン放出を促
進する）を示し、適正血糖条件では付加的インシ
ユリン放出を惹起させない。このような前提のも
とでは、低血糖症の危険は排除される。

次表で被検化合物を次のような連続番号で示
す：番号化合物の名称１トリバツトアマイド〔N′−ｎ−ブチル−
N²−（４−メチルフエニルスルホニル）−
尿素〕２５−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ
−バレリアン酸３６−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ
−カプロン酸４５−（４−クロルフエニル）−２−オキソバ
レリアン酸摘出潅流したラツテ膵蔵からのグルコース単独
添加及び本発明の化合物の代表を潅流液に添加す
る際の60分間のインシユリン分泌の検査を第表
に示す。

【表】第表から、４ミリモル／に比べて8.3ミリ
モル／の濃度でのグルコースの単独添加の際に
はインシユリン放出が係数2.3だけ高められてい
ることが明らかである。同時のトルバツトアマイ
ドー添加物は、このグルコース濃度でのインシユ
リン分配を係数10.4もしくは8.5だけ高める。こ
れに反して本発明の化合物２は、４ミリモル／
のグルコース濃度でインシユリン分泌に影響せず
に、8.3ミリモル／の濃度で明らかにインシユ
リン分配を高める（4.7倍まで）作用をする。イ
ンシユリン放出の殆んど同じもしくは高い上昇率
は、本発明による化合物３もしくは４の添加の際
に得られる。

化合物４で急性毒性試験を行つた。このため
に、この物質250〜1440mg／Kgをラツテに適用し、
各適用量当り動物各々５匹を用いた。この最大適
用量でも動物は５日間生存したので、LD₅₀は測
定できなかつた。

薬物学的特性の確認を次の方法で行なうＡ実験動物実験動物として断食雄ドブネズミのスプラグ
−ダウレイ−ラツテ（Sprague−Dawley−
Ratten200〜280ｇ）を標準条件（昼−夜リズ
ム12h／12h、23℃、55％湿度、水及び標準飼
料アルトロミンAltromin^Rを適宜与えた）に保
持して使用する。実験開始前18〜20時間にラツ
テから飼料を奪つた。

Ｂ潅流媒体ラツテ膵蔵の潅流をレンツにより記載された
方法〔Amer.J.Physiol.236（1979）E391−
E400〕で実施する。潅流媒体として、牛血清
アルブミン（Serva）１mg／ml及びグルコース
を前記のように含有するクレブス−ヘンゼライ
ト−（Krebs−Henseleit）−緩衝液を使用する。
この潅流媒体をガス洗浄ビン中で、カルボゲン
（Carbogen；O₂95％／CO₂5％）を用いて常に
37.5℃及びPH7.4で平衡させる。

Ｃ潅流及び操作ラツテをネンブタール（Nembutal0.8ml／
Kg）で麻酔する。膵蔵を、胃、隣接十二指腸係
蹄並びに処理し、除血した血管系と共に外科的
に摘出する。挿管は大動脈を通して逆行的に行
なう。すべての分枝血管を潅流液が腹腔動脈を
通つて、脾静脈及び膵十二指腸静脈が集まつて
いて門脈に通じている膵蔵に達し、それを貫流
するように結紮する。門脈を再び逆行挿管し、
ここで潅流物を分別捕集する。この摘出された
臓器標本を、流出細管の収容のための底に位置
している開口部を有する温度調節されたガラス
容器中に移す。膵臓を４ml／minの一定流量で
潅流させる。少なくとも3.7mlが再集されたら、
標本を実験に使用する。10分間の前潅流の後に
（ここで膵臓は血流不完含になるまで洗浄され
る）、物質不含で所定のグルコース濃度で20分
間、かつ一定濃度の試験物質及び所定のグルコ
ース濃度で60分間潅流させる。各々10分間の潅
流液をまず２分間隔で、かつ引続き５分間隔で
集める。

Ｄインシユリン測定インシユリン測定は、ベクトン・ウント・デ
イツキンソン社（Firma Becton und
Dickinson）のラジオイムノアツセイを用いて
実施する。この試験はブタインシユリンに対す
るモルモツト抗体及び ¹²⁵I−標識されたブタ
インシユリンを用いて行なう。遊離の抗原をこ
の試験でデキストラン被覆活性炭での吸着及び
引続く遠心分離により分離する。平衡曲線を得
るための標準としてノボ社（Firma Novo）の
高純度ラツテインシユリンを使用する。

個々の潅流液フラクシヨンのインシユリン濃
度から、60分間に分泌されたインシユリン量を
計算する。物質不含の潅流の際には、インシユ
リン分泌は10分後には一定になる予備試験が証
明された。11〜60分の間の流出分を11〜20分間
の流出分から外挿法で算出する。標本をこれに
よりより短時間の負荷をかけ、同時に各実験に
関して同じ実験での対照を得る。

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WO (1)	WO1981001285A1 (ja)
ZA (1)	ZA806681B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
JPH0454806U (ja) *	1990-09-18	1992-05-11
JPH05337913A (ja) *	1992-12-22	1993-12-21	Chichibu Cement Co Ltd	舗装用ブロック材の成形法及びその加熱装置

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
FR2481118A1 (fr) *	1980-04-24	1981-10-30	Roussel Uclaf	Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
EP0134216A4 (en) *	1983-01-13	1985-07-01	Ethyl Corp	METHOD FOR PRODUCING ALPHA KETO CARBONIC ACIDS.
FR2549469B1 (fr) *	1983-07-18	1985-11-08	Hoechst France	Procede de preparation du phenylpyruvate de sodium monohydrate cristallise
JP2533651B2 (ja) *	1988-09-13	1996-09-11	財団法人相模中央化学研究所	２―オキソ―３―芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
US4912255A (en) *	1989-04-13	1990-03-27	Chan Albert S	Process for preparing sodium phenylpyruvate from calcium phenylpyruvate
US5556863A (en) *	1993-06-11	1996-09-17	Astra Aktiebolag	Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) *	1993-06-11	1994-12-12	Ab Astra	Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
WO2004071458A2 (en) *	2003-02-13	2004-08-26	Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University	REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
WO2006041922A2 (en) *	2004-10-08	2006-04-20	Dara Biosciences, Inc.	Agents and methods for administration to the central nervous system
US20090012067A1 (en) *	2005-02-14	2009-01-08	Luciano Rossetti	Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels
US9324015B2 (en) *	2012-05-22	2016-04-26	Checkpoint Systems, Inc.	Solid housing tag

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
US3182061A (en) *	1961-03-20	1965-05-04	Warner Lambert Pharmaceutical	5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid
US3592846A (en) *	1967-11-28	1971-07-13	Sun Oil Co	Hydroxy-phenyl-alpha-ketobutyric acids
FR2127265A5 (ja) *	1971-03-02	1972-10-13	Ugine Kuhlmann
JPS5227147B1 (ja) *	1971-06-16	1977-07-19
US4029699A (en) *	1971-09-13	1977-06-14	Takeda Chemical Industries, Ltd.	3,(2,4,5-Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and the salts thereof
DE2365755A1 (de) *	1972-09-12	1976-04-08	Sagami Chem Res	Alpha-ketosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5116634A (en) *	1974-07-29	1976-02-10	Nisshin Flour Milling Co	Pirubinsanno seizoho

1980
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number	Priority date	Publication date	Assignee	Title
JPH0454806U (ja) *	1990-09-18	1992-05-11
JPH05337913A (ja) *	1992-12-22	1993-12-21	Chichibu Cement Co Ltd	舗装用ブロック材の成形法及びその加熱装置

Also Published As

Publication number	Publication date
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Publication	Publication Date	Title
JP3067809B2 (ja)	2000-07-24	新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物
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JP2020534266A (ja)	2020-11-26	キラルベータ−ヒドロキシエチルアミンおよび高血糖症の治療におけるそれらの使用
US4430339A (en)	1984-02-07	Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
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JPH05213755A (ja)	1993-08-24	肝臓障害治療薬
CH634321A5 (en)	1983-01-31	trans-5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
JPH0536436B2 (ja)	1993-05-31
FR2492378A1 (fr)	1982-04-23	Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
JPH0559117B2 (ja)	1993-08-30
JP2954989B2 (ja)	1999-09-27	ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法
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US4628115A (en)	1986-12-09	Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids
JPH06135943A (ja)	1994-05-17	新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬
FR2845385A1 (fr)	2004-04-09	Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
NO155770B (no)	1987-02-16	Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte oksokarboksylsyrer.
WO2007085204A1 (fr)	2007-08-02	COMPOSÉS DE γ-BUTYROLACTONE, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET UTILISATIONS MÉDICALES DE CEUX-CI
JP3985121B2 (ja)	2007-10-03	ジヒドロキノリン誘導体
JP2002511451A (ja)	2002-04-16	アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用
JPH0455191B2 (ja)	1992-09-02
JPH01121282A (ja)	1989-05-12	キサモテロールのフエノールエステル、その製造法及びこれを含有しうつ血性心まひ、アンギナ、肥満症及び関連容態を治療する製薬組成物
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IE51008B1 (en)	1986-09-03	Novel oxazolines
CA1163644A (en)	1984-03-13	Process for the preparation of epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids

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