JPS5988487A - Production of penem derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To produce an intermediate for synthesizing a penem derivative having improved antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria in a short process efficiently, by reacting a specific novel compound with a trivalent phosphorus compound. CONSTITUTION:A compound shown by the formula I (R<1> is hydroxyl group- protecting group; R<2> is fluorine-substituted lower alkyl; R<3> is carboxyl group- protecting group; X is O, or S) is reacted with 2-4 equivalent trivalent organophosphorus compound (e.g., phosphorus acid triamide, etc.) preferably at 50- 150 deg.C, to give a penem derivative shown by the formula II. The compound shown by the formula I is a novel substance, for example, obtained by reacting an acetoxyazetidinone shown by the formula III with carbon disulfide and a fluorine-substituted alkylmercaptan to give a compound shown by the formula IV, which is reacted with an alkoxyoxalyl chloride.

Description

【発明の詳細な説明】 のである。[Detailed description of the invention] It is.

Ｒ１ 式中　Ｒ１は水酸基の保護基乞、Ｒ２は弗素原子で置換
された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を、Ｒ３は
カルボキシ基の保膜基馨示す。R1 In the formula, R1 represents a protecting group for a hydroxyl group, R2 represents a linear or branched lower alkyl group substituted with a fluorine atom, and R3 represents a film-protecting group for a carboxyl group.

近年耐性菌の著しい増加に伴ない、抗菌スペクトルが広
く耐性菌に強い抗菌活性を有する化学療法剤が望まれて
いる。本発明者等は長年に亘シ前述した活性な有する新
規ペネム酵導体を１成すべく鋭意研究を重ねた結果、一
般式（ＪＤ（式中、Ｒ２＆家前述したものと同意義、、
、ｕｌおよびＲ３が水素原子を示す。）？ｒ：有する化
合物が広範囲の病原菌に対してすぐれた抗菌活性６有す
ることな見い出した。今回発明者等はこれらの化合物の
合成法を種々検削しこれらの化合物の合成中間体である
一般式■（式中、Ｒ１は水酸基の保護基な　Ｒ２は弗素
原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基
、ｐ、−、ｕ３はカルボキシ基の保護基を示す。）を有
すペネム誘導体の新規なかつ簡便な製造法な見い出し本
発明を完成するに至った。その製造法は一般式印（式中
、Ｒ１は水酸基の保護基な、Ｒ２は弗素原子で置換され
た直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基を、Ｒ３はカル
ボキン基の保護基を、又は酸素原子又は硫黄原子を示す
。）を有する化合物を３価リンと反応させ一般式（ＩＤ
　Ｃ式中　Ｒ１は水酸基の保凸基を、ＲＭ弗素原子で置
換された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基＊、Ｒ３
はカルボキン基の保護基を示す）を有するペネムカルボ
ン酸エステルナ得る方法である。この方法は従来のヘイ
・ム誘導体の合成法たとえばＪ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏ
ｅ。With the remarkable increase in the number of resistant bacteria in recent years, a chemotherapeutic agent with a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity against resistant bacteria is desired. The inventors of the present invention have conducted intensive research for many years in order to create a new penem enzyme conductor having the above-mentioned activity.
, ul and R3 represent hydrogen atoms. )? It has been found that a compound having r: has excellent antibacterial activity 6 against a wide range of pathogenic bacteria. This time, the inventors examined various methods of synthesizing these compounds, and developed synthetic intermediates of these compounds, which are the general formula (1) (in the formula, R1 is a hydroxyl group protecting group, R2 is a straight chain substituted with a fluorine atom, or The present invention has been completed based on the discovery of a new and simple method for producing a penem derivative having a branched lower alkyl group (p, -, u3 represents a protecting group for a carboxy group). The manufacturing method is the general formula (wherein R1 is a hydroxyl group-protecting group, R2 is a linear or branched lower alkyl group substituted with a fluorine atom, R3 is a carboxyne group-protecting group, or an oxygen atom). or a sulfur atom) is reacted with trivalent phosphorus to form the general formula (ID
In formula C, R1 is a hydroxyl group holding convex group, RM a linear or branched lower alkyl group substituted with a fluorine atom*, R3
is a method for obtaining a penemcarboxylic acid ester having a carboquine-protecting group). This method is based on the conventional synthesis method of Heim derivatives such as J, Am, Ohem, So.
e.

±　８２１４　（１９７Ｂ）　、または特開昭５４−１
１９４８６号に開示された方法に比較して短かい工程で
効率よく一般式（ＩＩＪを有する化合物を合成できる点
ですぐれた方法である。±8214 (197B), or JP-A-1983-1
Compared to the method disclosed in No. 19486, this method is superior in that a compound having the general formula (IIJ) can be synthesized efficiently in shorter steps.

本発明は一般式■を有す新規ペネム誘導体の合成法であ
る。The present invention is a method for synthesizing a novel penem derivative having the general formula (2).

○Ｒ１ 式中、Ｒが示す水酸基の保護基としては、例えばｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、。○R1 In the formula, the protecting group for the hydroxyl group represented by R is, for example, p-nitrobenzyloxycarbonyl.

−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなどのベンジルオキ７カルボニル基を；トリメ
チルシリル、トリエチルシリル〜　ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのトリアルキルシＩＪル基を；アセチ
ル、１０ピオニル、ブチリル、クロルアセチルなどの低
級アルカノイル基化；メトキシメチル、エトキンメチル
、１−メチル−１−メトキシエチル、２−メトキシエト
キシメチル、２，２．２−１−リクロルエトキ７メチル
などのアルコキシアルキル基を；エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、２，
２．２−１−リクロルエトキシカルボニルなどのアルコ
キシカルボニル基をあげることができる。好適にはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、トリエチルシリル
基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。- Benzyloxycarbonyl groups such as nitrobenzyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl; trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl to tert-butyldimethylsilyl; and lower alkanoyl groups such as acetyl, 10-pionyl, butyryl, and chloroacetyl. ; alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl, ethquinmethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2.2-1-lychloroethoxy7methyl; ethoxycarbonyl,
propoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, 2,
Examples include alkoxycarbonyl groups such as 2.2-1-lychloroethoxycarbonyl. Preferably p-
They are a nitrobenzyloxycarbonyl group, a triethylsilyl group, or a tert-butyldimethylsilyl group.

Ｒ２が示す弗素原子で置換された直鎖若しくは分岐鎖状
の１氏級アルキル基としては、例えば２−フルオロエチ
ル、３−フルオロプロピル、１−フルオロ−２−プロピ
ル、４−フルオロブチル、１．３−ジフルオロ−２−プ
ロピル、２．２．２−トリフルオロエチルをあげること
ができる。好適には２−フルオロエチル、３−フルオロ
プロピルまたは１−フルオロ−２−プロピル基であわ、
特に好適には２−フルオロエチル基でおる。Ｒ６で示さ
れるカルボキシ基の保餓基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基馨；アリル、２−クロ
ルアリル、２−メチル−２−プロペニルなどのアリル基
を；メトキンメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソ１０ボキシメチル、ブトキシメチル、イソブト
キシメチルなどのアルコキシメチル基ヲ、ヘンシル、ｐ
−メトキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルナトのベンジル基をあげることができる。Ｒ３
で示されるカルボキン基の保護基のうち生体内で容易に
カルボン酸に戻るものとして例えば、アセトキシメチル
、プロピオニルオキンメチル、ブチリルオキシメチル、
インブチリルオキンメチル、ビバロイルオキンメテルの
ようなアシルオキシメチル基を；１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル
、１−プロポキシカルボニルオキ／エチル、１−インプ
ロホキ７カルボニルオキシエチル、１−プトキ７カルポ
ニルオキシエチル、１−インブトキシカルボニルオキシ
エチルなどのアルコキシカルボニルオキシエチル基を；
フタリジル基ｔａ０：；（２−オキソ−５−メチル−１
，３−ジオキソレン−４−イルコメチル基をあげること
ができる。Examples of the linear or branched 1-class alkyl group substituted with a fluorine atom represented by R2 include 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 1-fluoro-2-propyl, 4-fluorobutyl, 1. Examples include 3-difluoro-2-propyl and 2.2.2-trifluoroethyl. Preferably a 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl or 1-fluoro-2-propyl group,
Particularly preferred is a 2-fluoroethyl group. Examples of the carboxy group represented by R6 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t
Alkyl groups such as ert-butyl; allyl groups such as allyl, 2-chloroallyl, and 2-methyl-2-propenyl; alkoxymethyl such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso-10boxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, etc. Motowo, Henshil, p.
-Methoxybenzyl, 0-nitrobenzyl, and p-nitrobenzylnato benzyl groups can be mentioned. R3
Among the protecting groups for the carboxyne group represented by the formula, those that easily return to carboxylic acid in vivo include acetoxymethyl, propionyloquinemethyl, butyryloxymethyl,
Acyloxymethyl groups such as imbutyryl oxine methyl, bivaloyl oxine methyl; 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-propoxycarbonyloxy/ethyl, 1-improphox7carbonyloxyethyl, 1 - alkoxycarbonyloxyethyl groups such as butoxy7carponyloxyethyl and 1-imbutoxycarbonyloxyethyl;
Phthalidyl group ta0:;(2-oxo-5-methyl-1
, 3-dioxolene-4-ylcomethyl group.

好適には、アリル、ｐ−ニトロベンジル、（２−オキソ
−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル基である。Preferred are allyl, p-nitrobenzyl, and (2-oxo-5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl groups.

なお前記一般式（ＩＩ）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学、異性体が存在し、これらの異性体
がすべて単一式で示きれている。これらの異性体のうち
で好適なものとしては（５Ｒ，５Ｂ）および６−［１−
（Ｒ））配位の化合物をあげることができる。Note that the compound having the general formula (II) has optical isomers based on the asymmetric carbon atom, and all of these isomers are shown in a single formula. Among these isomers, (5R,5B) and 6-[1-
(R)) coordination compounds.

一般式（ＩＤ　’に有するペネム誘導体は新規な一般式
中 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意萩を
示し、又は酸素原子または硫黄原子を示す。The penem derivative having the general formula (ID') is represented by a new general formula (wherein R1, R2 and R3 represent the same hagi as described above, or represent an oxygen atom or a sulfur atom.

を有する化合物を溶媒中、２〜４当社の３価の有機リン
化合物を用いて環化することによって得られる。本反応
に使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、クロロホルム、メチレンクロライ
ドのよ５なハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、
゛ジオキサンのよ５なエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル等のようなエステル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミドのようなジアルキルアセトアミ
ド類その他、アセトニトリル、ジメスルホキシドなどで
ありこれらの混合溶媒も使用できる。好適にはベンゼン
トルエン、キシレンなどである。It is obtained by cyclizing a compound having 2 to 4 trivalent organic phosphorus compounds of our company in a solvent. The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but chloroform, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, tetrahydrofuran,
゛Ethers such as dioxane, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dialkylacetamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, etc., acetonitrile, Dimesulfoxide, etc., and mixed solvents thereof can also be used. Preferred are benzenetoluene, xylene, and the like.

３価の有機リン化合物としては亜リン酸トリアルキル、
環式および／または脂環式亜リン酸トリアルキル、亜す
ン酸トリアリ〜ル、混合亜リン酸アルキルアリールおよ
び亜すン畝トリアミドなどが使用できる。好適には亜リ
ン酸トリ）アルキルである。Trivalent organic phosphorus compounds include trialkyl phosphite,
Cyclic and/or alicyclic trialkyl phosphites, triaryl-sulfites, mixed alkylaryl phosphites, and sorcery triamides can be used. Preferred is tri)alkyl phosphite.

反応温度は特に限定はなく、通常２０°〜２００℃で行
うが好適には５０＠〜１５０℃である。The reaction temperature is not particularly limited, and is usually carried out at 20° to 200°C, but preferably 50° to 150°C.

反応に要する時間は一般式（１）を有する化合物の種類
および反応温度によシ異なるが２時間〜４日間である。The time required for the reaction varies depending on the type of compound having the general formula (1) and the reaction temperature, but is from 2 hours to 4 days.

反応終了後ペネム誘導体（ｎ）は常法に従って反応混合
物から単離する。例えば反応混合物を必要ならば不溶物
をＦ別後、水洗、乾燥し７６媒および試薬を留去し得ら
れる目的化合物を必要ならば再結晶、薄層クロマトグラ
フィーまだはカラムクロマトグラフィーなどによシ精製
する。After completion of the reaction, the penem derivative (n) is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is separated by F to remove insoluble materials if necessary, washed with water, dried, and distilled off to remove the medium and reagents. refine.

本発明によって得られだペネム誘導体（ＩＩＪの水酸基
の１呆役基Ｒおよびカルボキン基の保欣基Ｒ３を通常の
方法、例えば特開昭５７−２２８９号に記載の方法に従
って除去することにより強い抗菌活性を示すペネム誘導
体へ導ける。又一般式（ＩＩ）においてＲが水素原子Ｒ
か前述した生体内でカルホン敞へ戻る化合物はエステル
型のま＼経日用抗菌剤として用いることができる。The penem derivative obtained by the present invention (IIJ) has strong antibacterial properties by removing the hydroxyl group R and the carboxyne group R3 according to a conventional method, for example, the method described in JP-A No. 57-2289. This can lead to penem derivatives that exhibit activity.Also, in general formula (II), R is a hydrogen atom R
The above-mentioned compounds that return to calfonic acid in vivo can be used as ester-type antibacterial agents for daily use.

本発明に使用した一般式（１）ヲ有する化合物は以下に
示す方法により！！！造することができる。The compound having general formula (1) used in the present invention can be prepared by the method shown below! ! ! can be built.

特開昭５４−８８２９１号に開示されたアセトキンアゼ
チジノン［相］に二硫化炭素及び弗素置換アルキルメル
カプタンを反応させ化合物（財）とし次いでアルコキシ
オキサリルクロリドを反応させることによシ化合物（１
）を得ることができる。Acetoquinazetidinone [phase] disclosed in JP-A No. 54-88291 is reacted with carbon disulfide and fluorine-substituted alkyl mercaptan to form a compound (goods), and then alkoxyoxalyl chloride is reacted to form a compound (1).
) can be obtained.

（ＩＪ 又、ＵＫ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｇ
Ｂ　２０４２５１４　。(IJ Also, UK Patent Application G
B 2042514.

（１９８０年）に開示された方法によって得られるアゼ
チジノン銹導体（■をＢ、Ｇ、０ｈｒｉｅｔｅｎｓｅｎ
等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　１ｅｔｌｅｒｓ　　３
５３５　　（ｆ　　９　８　２　）　　）　　の方法に
従って化合物（１）（Ｘ−０）を製造することができる
。(1980), the azetidinone conductor (■ is B, G, Ohrietensen
etc. (Tetrahedron 1etlers 3
Compound (1) (X-0) can be produced according to the method of 535 (f 9 8 2 )).

Ｘり０ （Ｖ）巾 実施例１゜ （３ｓ、４Ｒ）−Ｎ−アリルオキシオキサリル−３−〔
１−（５）−ｔａｒｔ−ブチ／ｌ／ジメチルシリルオキ
シエチル）−４Ｃ（２−フルオロエチルチオ）カルボッ
チオイルチオ〕アゼチジン−２−オン１１２ｍ９と亜リ
ン酸トリエチルγγμｔのトルエン３　ｍｌ？溶液を窒
素気流下７５°〜８０℃で２０時間攪拌し、溶剤および
揮発性物質な減圧上留去し、残渣なローバーカラム（メ
ルク社製シリカゲル　θ１ｚｅＡ　＊展開溶剤、ベンゼ
ン−酢酸エチル（３０：ｌ）を用いて精製するとｍｌ）
６３’〜５℃を有する目的化合物３２〜が得られた。Xri0 (V) Width Example 1゜(3s, 4R)-N-allyloxyoxalyl-3-[
112 m9 of 1-(5)-tart-buty/l/dimethylsilyloxyethyl)-4C(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]azetidin-2-one and 3 ml of toluene from triethyl phosphite γγμt? The solution was stirred at 75° to 80°C for 20 hours under a nitrogen stream, and the solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure. ) when purified using ml)
The target compound 32~ having a temperature of 63'~5°C was obtained.

赤外線吸収スペクトル　νＬ１ｑＣ１１！−に１１６０
゜ａｘ １６γ５ １ｔＯＨ 紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ　：　２６０　＋ａ
ｘ ３４ 核磁気共鳴吸収スペクトル　δ　　０ＤＯ７３ｐｍ （ｌｉＱＭＨ２）； ０．９０（９Ｈｊｓ）、Ｌ２５（３Ｈ，ａ、Ｊ−６，０
Ｈ２）。Infrared absorption spectrum νL1qC11! -1160 to
゜ax 16γ5 1tOH Ultraviolet absorption spectrum λ nm: 260 +a
x 34 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum δ 0DO73pm (liQMH2); 0.90 (9Hjs), L25 (3H,a, J-6,0
H2).

３．２２（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−ＩＢ、０，６．０ｌ−１ｚ
）、３．６７（ｉＨ，ａａ、ｙ−２，０，４，０Ｈｚ）
、４．６０（２Ｈ。3.22 (2H, dt, J-IB, 0,6.0l-1z
), 3.67 (iH, aa, y-2,0,4,0Hz)
, 4.60 (2H.

ｄｔ、Ｊ−４６，０，６，０Ｈ２）、４．０〜４．４８
（ＩＨ。dt, J-46,0,6,0H2), 4.0-4.48
(IH.

ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５
７（１Ｈ，ｄ、、Ｔｍ２．０Ｈｚ）、５．１２〜６．２
２（３Ｈ，ｍ）実施例２゜ （ＳＲ，６Ｂ）−２−（２−フルオロエチルチオ）　　
６−（１−（Ｒ）−ｔａｒｔ−ブチルジメチル（３Ｂ、
４Ｒ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル−３
−〔１−（５）−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−［（２−フルオロエチルチオ）カルボ
ッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オン１２９ｑと亜リ
ン酸トリエチルγ５μｔのトルエン３　ｍｌ溶液を窒素
気流下、１５６〜８０℃で１９時間攪拌し、溶剤および
ｊＪ■発性物質を減圧上留去し、残渣をローバーカラム
（メルク社製シリガゲル　日１ｚｅＡ　；展開剤ベンゼ
ン−酢酸エチル（ｚｓ：１））ｐｔ用いて４’：ｆ　製
すると目的化合物１８ｍ９が得られた。m), 4.66 (2H, d, J=6.0Hz), 5.5
7 (1H, d, Tm2.0Hz), 5.12-6.2
2(3H,m) Example 2゜(SR,6B)-2-(2-fluoroethylthio)
6-(1-(R)-tart-butyldimethyl (3B,
4R)-N-p-nitrobenzyloxyoxalyl-3
-[1-(5)-tart-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]azetidin-2-one 129q and triethyl phosphite γ5μt in 3 ml of toluene solution. The mixture was stirred at 156 to 80°C for 19 hours under a nitrogen stream, and the solvent and emitting substances were distilled off under reduced pressure. )) When 4':f was prepared using pt, the target compound 18m9 was obtained.

赤外線吸収スペクトル　νに乏’４：ｔｙ９０ｍ１６９
０．１６０５ 核磁気共鳴スペクトル（ａ：ｏｏｚ５）δｐｐｍ　’０
．９０（９Ｈ，８）、１．３５（３Ｈ，ａ、Ｊ−６，０
Ｈ２）。Infrared absorption spectrum ν-poor'4: ty90m169
0.1605 Nuclear magnetic resonance spectrum (a: ooz5) δppm '0
．． 90 (9H, 8), 1.35 (3H, a, J-6, 0
H2).

３．３２（２Ｈ，ｉｔ、Ｊ−１９，０，６、ＱＨｚ）。3.32 (2H, it, J-19,0,6, QHz).

３．８０（ＩＨ、ａａ、Ｊ−４，０，２，０Ｈ２）、４
．００〜４．６Ｇ（？Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ａｔ
、、Ｔ、−４７，０゜６．０Ｈｚ）　、５．２５　ｊ５
．５０（２Ｈ，ＡＢ−ｑｕａｒｔｅｔ　。3.80 (IH, aa, J-4,0,2,0H2), 4
．． 00~4.6G(?H,m), 4.70(2H,at
,,T, -47,0°6.0Hz) ,5.25 j5
．． 50 (2H, AB-quartet.

：ｆ−１４，０Ｈｚ）、５．７２（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−２
，ＱＨｇ）。:f-14,0Hz), 5.72(IH,d,,T-2
, QHg).

７．６８　、８．２４（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．Ｊ−９，０Ｈ
ｚ）参考例１゜ ２−フルオロエチルチオアセテートｃ２６８ｍｇ）を無
水メタノ−ｋ　４　ｍｌに溶解し約−１５℃に冷却する
。窒素気流中、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液（４Ｍ）を滴下し約５分間攪拌しく１３２μｔ
）の二硫化炭素を加え、約−１５℃で約１５分間攪拌し
た。（３Ｂ、４Ｒ）−３−（１−い）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエテル）−４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン（６０４■〕を加え一１５°〜−１
０℃で２．５時間、さらに０６〜５℃で１５分間攪拌し
た後酢酸（Ｑ、２１　ｍｌ　）を加え、酢酸エチル、食
塩水馨加えて抽出した。食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マクネシュウムで乾燥し溶剤な留去した後残竹ケシリカ
ゲルを用いだカラムクロマトグラフィー（展開剤、ベン
セン−酢酸エチルｔａｘｉ）で精製すると、融点１０６
〜？０７　℃Ｙ有する目的化合物（３４５１％＋）と原
料化合物である（　３　Ｂ　、　４　Ｒ）−３−［１−
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−４−アセトキシアセテジン−２−オン（１３１ｒｎ
９）が得られた。7.68, 8.24 (4H, A2B2.J-9,0H
z) Reference Example 1 268 mg of 2-fluoroethylthioacetate was dissolved in 4 ml of anhydrous methanol and cooled to about -15°C. In a nitrogen stream, 0.5M sodium methoxide in methanol solution (4M) was added dropwise and stirred for about 5 minutes.
) of carbon disulfide was added, and the mixture was stirred at about -15°C for about 15 minutes. (3B,4R)-3-(1-i)-tert-butyldimethylsilyloxyether)-4-acetoxyazetidin-2-one (604■) was added to -15° to -1
After stirring at 0°C for 2.5 hours and further at 06-5°C for 15 minutes, acetic acid (Q, 21 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate and brine. After washing with brine, drying with anhydrous manesium sulfate and distilling off the solvent, the residue was purified by column chromatography using bamboo silica gel (developing agent: benzene-ethyl acetate taxi), resulting in a melting point of 106.
~? The target compound (3451%+) having a Y of 07°C and the starting compound (3B,4R)-3-[1-
(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyacetedin-2-one (131rn
9) was obtained.

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒＣ１ｎ＝　：　３０５
０　。Infrared absorption spectrum νKBrC1n=: 305
0.

ａｘ １７６５．１７２５ 核磁気共鳴吸収スペクトル　δ　　０ＤＯｔ５ｐｍ （６０ＭＨｚ）： ０．８９（９Ｈ，Ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，
０Ｈ２）。ax 1765.1725 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum δ 0DOt5pm (60MHz): 0.89 (9H, S), 1.21 (3H, d, J-6,
0H2).

３．２０（１）１．ｔ、Ｊ−２，０Ｈ５）、３．６８（
２Ｈ。3.20(1)1. t, J-2,0H5), 3.68(
2H.

ｄｔｓ　Ｊ−２１，０、６，ＯＨｚ　）　、　４、ＤＯ
〜４．５０（ｉＨ。dts J-21,0,6,OHz),4,DO
~4.50 (iH.

ｍ）＊４ｓ９（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−４７，０，６，０Ｈ２
）。m) *4s9(2H, dt, J-47,0,6,0H2
).

５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，［１Ｈ２）、６．６５（
ＩＨ，ｂｒ）Ｂ法（共存法） ２−フルオロエチルチオアセテート（ｚｅａ雫）と二硫
化炭素（１３２μｔ〕を無水メタノール（４献〕に溶解
し約−１５℃に冷却する。窒素気流中、０．５Ｍナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液（４ｄ〕を約１５分か
かってゆっくシ滴下し約−１５℃で３０分間攪拌した。5.65 (IH, d, J-2, [1H2), 6.65 (
IH, br) Method B (coexistence method) 2-fluoroethylthioacetate (zea drops) and carbon disulfide (132 μt) are dissolved in anhydrous methanol (4 drops) and cooled to about -15°C. A methanol solution (4d) of .5M sodium methoxide was slowly added dropwise over about 15 minutes, and the mixture was stirred at about -15°C for 30 minutes.

（３８，４Ｒ）　−−３−［１−（ＲＪ　−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエテル）−４−アセトキン
アセチジン−２−オン（６０４ｒｎ９）を加え、−１５
°〜−１０℃で約１時間攪拌すると目的化合物の結晶が
析出しはじめる。反応液なそのまま約−２０℃の冷凍庫
中に１夜放置した後Ａ法と同様に処理、精製して目的化
合物（５３６叩）を得た。(38,4R) −−3−[1−(RJ −tart−
butyldimethylsilyloxyether)-4-acetoquinacetidin-2-one (604rn9) was added, -15
After stirring for about 1 hour at ~-10°C, crystals of the target compound begin to precipitate. The reaction solution was left as it was in a freezer at about -20°C overnight, and then treated and purified in the same manner as in Method A to obtain the target compound (536 compounds).

参考例２゜ チオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オン （３ｆ３．４Ｒ）−３（１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−４（２−フルオロ
エチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アセチジン−２−
オン１００Ｆｎ９とトリエチルアミン３６μｔの塩化メ
チレン溶液（３Ｍ）を０−５℃に冷却し、アリルオキシ
オキサリルクロリド３９ｇ夕のｏ、　ｓ　ｍｉ塩化メチ
レン溶液を加え、〇−５℃で約３０分攪拌した。反応液
を塩化メチレン３０ｍ１で希釈し、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグイ・シュラムで乾燥し、溶剤を留去する
とｍｐ５８°−６０℃な有する目的化合物１１６　ｍ９
が得られた。Reference Example 2 ゜Thio)carbotchioylthio]azetidin-2-one (3f3.4R)-3(1-(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-4(2-fluoroethylthio)car Bocchioylthio]acetidine-2-
A methylene chloride solution (3M) containing 100 Fn9 and 36 μt of triethylamine was cooled to 0-5°C, a methylene chloride solution of 39 g of allyloxyoxalyl chloride was added, and the mixture was stirred at 0-5°C for about 30 minutes. The reaction solution was diluted with 30 ml of methylene chloride, washed with saturated brine, dried over anhydrous sulfuric acid Magui Schramm, and the solvent was distilled off to give the desired compound with a mp of 58°-60°C (116 ml).
was gotten.

Ｎｕｊｏｔ−１。Nujot-1.

赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｖｒ　　、１８１０゜
ａｘ １７４５．１６９５ 核磁気共鳴吸収スペクトル　δ　　ａｎｃｔ３ｐｍ （６０ＭＨｚ）； ０．８５（９Ｈ，８）、１２２（３Ｈ，ａ、、Ｔ−５，
０Ｈｚ）。Infrared absorption spectrum ν cvr, 1810°ax 1745.1695 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum δ anct3pm (60MHz); 0.85 (9H, 8), 122 (3H, a,, T-5,
0Hz).

３．４１〜４．０５（ａＨ，ｍ）、４．６ｏ（ｚＨ，ａ
ｔ。3.41-4.05 (aH, m), 4.6o (zH, a
t.

Ｊ−４７，０，６，０Ｈ２）、４．３５（ＩＩ（、ｍ）
、４．７５（２ｕ、ａ、Ｊ＝６、ＧＨｚ）、５．１１〜
６．２２Ｃ３Ｈ。J-47,0,6,0H2), 4.35(II(,m)
, 4.75 (2u, a, J=6, GHz), 5.11~
6.22C3H.

ｍ）、６．７０（ＩＨ，ａ、、Ｔ−４，ｒＪ１’Ｉｚ）
参考例３゜ （３１３１４Ｒ）−３−［１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−４−４（２−フルオ
ロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アセチジン−２
−オン１００ｍ９とトリエチルアミン３６μｔの塩化メ
チレン溶液（３ｆｆｌ／）ＹＯ−５℃に冷却し、ｐ−ニ
トロベンジルオキシオキサリルクロリド６３．５〜の０
．５Ｍ塩化メチレン溶液を加え０−５℃で約３０分攪拌
し、実施例１と同様に処理すると１２９１ｎ＆の目的化
合物が得られた。m), 6.70 (IH, a,, T-4, rJ1'Iz)
Reference Example 3゜(31314R)-3-[1-(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-4(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]acetidine-2
A methylene chloride solution (3 ffl/) containing 100 m9 of p-nitrobenzyloxyoxalyl chloride and 36 μt of triethylamine was cooled to -5°C.
．． A 5M methylene chloride solution was added, stirred at 0-5°C for about 30 minutes, and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the target compound 1291n&.

赤外Ｗ吸収スペクトル　ｖＬｌｑｃｍ−’　：１８ｔ５
゜ｍａｘ １７７０．１　γ１０ 疹考例４゜ ステル （５Ｒ，６８）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６
−［１−（至）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルノリルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボンばｐ−ニトロベンジル
エステル（８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶＃　（２
ｍＡ　）に酢ば（８６μｔ）とテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドの１モルナトラヒドロフラン俗液（０，
６０４ｍｌ　）　？！′加ん、室温で一夜（，１を拌、
３０℃の油浴上１０時間憶拌する。酢酸エチルで反応液
を希釈した後、飽和食塩水、５％Ｍ替水、飽和食塩水で
順次洗砂し、俗ハ１」欠留去して得られる残渣なローバ
カラム（メルク社製、サイズＡ１展開溶剤：ベンゼン：
酢酸エチル−〇５：３５）を用いて精製すると目的化合
物（４０ｍｇ）が得られた。Infrared W absorption spectrum vLlqcm-': 18t5
゜max 1770.1 γ10 Example 4゜Ster(5R,68)-2-(2-fluoroethylthio)-6
-[1-(to)-tert-butyldimethylnolyloxyethyl)penem-3-carboxylic ester (82 mg) in tetrahydrofuran # (2
Vinegar (86 μt) and 1 mol Natrahydrofuran solution of tetrabutylammonium fluoride (0,
604ml)? ! ' Add, stir at room temperature overnight (1,
Stir on a 30°C oil bath for 10 hours. After diluting the reaction solution with ethyl acetate, it was successively washed with saturated brine, 5% M replacement water, and saturated brine, and the residue obtained by distilling off 1" Developing solvent: Benzene:
Purification using ethyl acetate (05:35) gave the target compound (40 mg).

融点１６８〜１１０℃ ｔＯＨ 紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ：２６１＋ａｘ ３９ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　’
１１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，ＯＨｌ、２．９〜３．７（
２Ｈ，ｍ）、３．８６（ＩＨ，ｄｄｌ、Ｊ−６，０，２
，０Ｈｚ）、３．８〜４．１５（ＩＨ，ｍ）、４．６６
（２Ｈ。Melting point 168-110°C tOH Ultraviolet absorption spectrum λ nm: 261+ax 39 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d6) δppm'
118 (3H, d, J-6, OHl, 2.9-3.7 (
2H, m), 3.86 (IH, ddl, J-6,0,2
, 0Hz), 3.8-4.15 (IH, m), 4.66
(2H.

ａｔ、Ｊ−４乙０，６．０Ｈ２）、５．１９（’ＩＨ，
ｄ。at, J-4 Otsu 0, 6.0H2), 5.19 ('IH,
d.

Ｊ＝＝４．０Ｈｚ）、５．３０．５．４８（２Ｈ，ＡＢ
−ｑ　。J = = 4.0Hz), 5.30.5.48 (2H, AB
−q.

Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、５．７７（ｉＨ，ｄ、Ｊ−２，Ｏ
Ｈ１゜？、７２，８．２５（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｊＪ−９，
０Ｈｚ）参考例５゜ （５Ｒ，６Ｂ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６
−（１−（Ｒ１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（３９ｍｇ）をテ
トラヒドロフラン（３Ｍ）ニ溶カシ、’ｌ　ン酸緩１ｒ
ｌｉ（ｐＨ−７，１，３ｍｌりおよび１０％パラジウム
炭素（７８ｍ９）を加え、水素気流下、室温で２．５時
間攪拌する。触媒を沖去した後、酢酸エチルで洗浄し、
水層な約２ｍｌにまで減圧濃縮する。これをダイアイオ
ンＨＰ−２０ＡＧ（三菱化成工業製）のカラムに付し、
５乃アセトン水で溶出される部分から、減圧濃縮、凍結
乾燥して白色粉末の目的化合物（１７ｆｆｌを得た。J=14.0Hz), 5.77(iH,d,J-2,O
H1゜? , 72, 8.25 (4H, A2B2jJ-9,
0Hz) Reference example 5゜(5R,6B)-2-(2-fluoroethylthio)-6
-(1-(R1-Hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (39 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3M) and diluted with phosphoric acid for 1 hour.
Add 1.3 ml of li (pH-7) and 10% palladium on carbon (78 m9) and stir at room temperature under a hydrogen stream for 2.5 hours. After removing the catalyst, wash with ethyl acetate,
Concentrate under reduced pressure to approximately 2 ml of aqueous layer. This was applied to a column of Diaion HP-20AG (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries),
The portion eluted with aqueous acetone was concentrated under reduced pressure and lyophilized to obtain the target compound (17ffl) as a white powder.

赤外線吸収スペクトル　νＨＨＨｃｍ”　：　３４２５
　。Infrared absorption spectrum νHHHcm”: 3425
.

１７６５．１６００ ３２１．５ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　’１．３０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，９Ｉｉｚ）　、２．９〜３．５（
２Ｈ，ｍ）、３．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−６，０，２，
０Ｈ２）。1765.1600 321.5 Nuclear magnetic resonance spectrum (D20) δppm '1.30
(3H, d, J-6, 9Iiz), 2.9 to 3.5 (
2H, m), 3.90 (IH, dd, J-6,0,2,
0H2).

４．０〜４．４５（ＩＨ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ａｔ
。4.0-4.45 (IH, m), 4.70 (2H, at
.

参考例６゜ （５Ｒ，６Ｂ）−２−（２−フルオロエテルチオ）−６
−［１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル６４
ｍｇの１．６　ｍＡのテトラヒドロフラン溶液に酢酸８
２μｔとテトラブチルアンモニウムフルオライドの１モ
ルテトラヒドロフラン溶液０．５７ｍ１を加え、室温で
１８時間投拌する。Reference example 6゜(5R,6B)-2-(2-fluoroetherthio)-6
-[1-(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid allyl ester 64
8 mg of acetic acid in a 1.6 mA solution of tetrahydrofuran.
2 μt and 0.57 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran are added and stirred at room temperature for 18 hours.

酢酸エチルで反応液を希釈した後、飽和食塩水、５％重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去すると（ＳＲ，６Ｂ）−２−［
２−フルオロエチルチオ）　−５−Ｃ１−（Ｒ）−ヒド
ロキンエチル］ペネムー３−カルボン酸　アリルエステ
ル４３ｍ９得られた。After diluting the reaction solution with ethyl acetate, it was washed successively with saturated brine, 5% sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent is distilled off, (SR,6B)-2-[
43 m9 of penemu 3-carboxylic acid allyl ester was obtained.

次いで（５Ｒ，６Ｂ）　−２−（２−フルオロル〕ペネ
ムー３−カルボン酸　アリルエステル４３　ｍ９を塩化
メチレンＴ　ｍｌに溶解し、２−エチルヘキ→ノ゛ン酸
ナトリウム２３ηの酢酸エチル０、５　ｍｌ！溶液え加
え、次いでトリフェニルホスフィン５ｍ？、テトラキス
（トリフェニルホスフィン〕パラジウムｓ　ｍｙ　＠加
え、この溶液？望素気流中約１時間攪拌した。この反応
液を酢酸エチル１０ｍ１で希釈し、水（ｓｍ／ｘ３回）
で抽出し水ノ鍔馨約２　ｍｌ、まで減圧濃縮した。これ
をタイアイオンＨＰ−２０Ａ（）（三菱化成工業製）の
カラムに付し５％アセトン水で溶出すれる部分から、減
圧−ＭＩ？ｉ　、凍結して白色粉末の目的化合物２４ｍ
ｇぞ（４？た。このものは先の参力例梓で得たものと赤
外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルおよＯ・核
イ＝気共１１歇吸収スペクトルにおいて一致した。Next, 43 m9 of (5R,6B) -2-(2-fluorol]penemu 3-carboxylic acid allyl ester was dissolved in T ml of methylene chloride, and 0.5 ml of ethyl acetate of 2-ethylhexane→23η of sodium nitrate! Then, 5 ml of triphenylphosphine and 5 ml of tetrakis(triphenylphosphine]palladium were added, and the solution was stirred for about 1 hour in an oxygen stream.The reaction solution was diluted with 10 ml of ethyl acetate, and water (sm /x3 times)
The extract was extracted and concentrated under reduced pressure to about 2 ml of water. This was applied to a column of Thai Ion HP-20A (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), and from the part eluted with 5% acetone water, vacuum-MI? i, frozen target compound 24m as a white powder
It was 4? This one matched the one obtained at Azusa earlier in the infrared absorption spectrum, the ultraviolet absorption spectrum, and the 11-time absorption spectrum of O and nuclear i = gas.

特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士　樫出庄治 手続補正書（自発） 昭和５８年１月１７日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１９７９２３号 ２、発明の名称 ベネム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目］一番地
の６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 明細＠第１４頁第４行と第５行の間に次の文を加入する
。Patent Applicant Sankyo Co., Ltd. Agent Patent Attorney Shoji Kashide Procedural Amendment (Voluntary) January 17, 1980 Commissioner of the Patent Office Kazuo Wakasugi 1, Indication of Case 1989 Patent Application No. 197923 2, Invention Name of the method for producing venem derivatives 3, relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant address 6th name of Ichibanchi, 3-chome, Nihonbashi-honmachi, Chuo-ku, Tokyo 103 (185) Sankyo Co., Ltd. Representative Director and President Yoshinori Kawamura 4 , Agent residence: Sankyo Co., Ltd., 1-2-58 Hiromachi, Honmonagawa-ku, Tokyo 140 Particulars @ Page 14, between lines 4 and 5, the following sentence is added.

■）出発原料の製造 （３８，４Ｒ）　−３−［１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−（（２−フル
オロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−
２−オン３８４１〜の塩化メチレン溶液（４０ｍｅ）を
（）−５℃に冷却し、炭酸カルシウム４．００ｇ−とア
リルオキシオキサリルクロリド１．７８７の５　ｍｌ塩
化メチレン溶液を加え、ｏ−５℃で約３０分攪拌した。■) Production of starting materials (38,4R) -3-[1-(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-((2-fluoroethylthio)carbotioylthio]azetidine-
A methylene chloride solution (40 me) of 2-one 3841~ was cooled to -5°C, a 5 ml methylene chloride solution of 4.00 g of calcium carbonate and 1.787 of allyloxyoxalyl chloride was added, and the mixture was heated at -5°C. The mixture was stirred for about 30 minutes.

反応液をクロロポルム３０゜ｍｅで希釈し、冷水で２回
洗浄稜、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、クロロ
ホルムで容量全調節することによって、（３８，４Ｒ）
　−Ｎ−アリルオキシオキサリル−３−［１−（Ｒ）　
−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−〔（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチ
オ〕アゼチジン−２−オンの３７０　ｍｌ溶液を得た。The reaction solution was diluted with 30° of chloroporm, washed twice with cold water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the total volume was adjusted with chloroform to obtain (38,4R).
-N-allyloxyoxalyl-3-[1-(R)
-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-
A 370 ml solution of 4-[(2-fluoroethylthio)carbotchioylthio]azetidin-2-one was obtained.

２−Ａ） 上述の（３８，４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシオキザリル
−３−（１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル］−４−［（ｚ−フルオロエチルチオ）
カルボッチオイルチオ〕アゼチソン−２−オンの３７　
（ｌ　ｍｌクロロポルム溶液に１１！、リン酸トリエチ
ル３．４３　ｍｌを加えた後約１６時問屋素気流下加熱
還流した。溶剤および揮発性物質を減圧下留去し、残液
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開
剤、ベンゼン−酢酸エチル３０：１およびベンゼン−酢
酸エチル５：１）で精製するとベンゼン−酢酸エチル３
０：１の溶出部より目的化合物２．６６７が無色の結晶
として得られた。このものは先に実施例１で得たものと
赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルおよび核
磁気共鳴ス４クト、＋１／において一致した。又、ベン
ゼン−酢酸エテル５；１の溶出部よシ（３ｓ、４ｎ）　
−Ｎ　−Ｃ（アリルオキシカルビニル）トリエトキシホ
スホラニリデンメチル］　−３−Ｃ１−（Ｒ）　−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（
２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼ
チジン−２−オンｏ、４９ｔｙ（赤外線吸収スペクトル
ニジ銖を旨７５０　ｒ　１６３５ｃｒｎ−’　＋　薄層
クロマトグラフィー（メルク社製、シリカケ９ルｆｉＯ
Ｆ−２５４）：展開液ベンゼン−酢酸エチル５：　Ｉ　
Ｒ，＝０．２６　）を得た。このもの０．４９ｉをクロ
ロホルム５０　ｍｌ中１８時間加熱Ｋｉ　１ｉｆｔ、　
しても目的化合物は得られないが、乾燥キシレン（３０
ｍｇ　）中５　ｍｇのハイドロキノンを加え、屋素気流
Ｆ’　１２５℃で７時間加熱した後、溶剤を留去し、前
述と同様にシリカケ９ルを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤、ベンゼン−酢酸エチル３０　：１　）で
精製すると１６１　ｍｇの目的化合物及び（５Ｓ、６Ｓ
）　−２−（２−フルオロエチルチオ）−６−［１−（
Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）ベネム−３−カルｄ？ン酸アリルエステル（５Ｒ体：
５Ｓ体＝４：１）が得られた。2-A) The above-mentioned (38,4R) -N-allyloxyoxalyl-3-(1-(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(z-fluoroethylthio)
Carbocchioylthio] azethison-2-one 37
After adding 3.43 ml of triethyl phosphate to 1 ml of chloroporum solution, the mixture was heated to reflux under a stream of fresh air for about 16 hours. The solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure, and the remaining liquid was purified using silica gel. Purification by column chromatography (developers: benzene-ethyl acetate 30:1 and benzene-ethyl acetate 5:1) yields benzene-ethyl acetate 3
The target compound 2.667 was obtained as colorless crystals from the 0:1 elution fraction. This product matched those previously obtained in Example 1 in infrared absorption spectrum, ultraviolet absorption spectrum, and nuclear magnetic resonance spectrum +1/. Also, from the elution part of benzene-acetate 5;1 (3s, 4n)
-N -C(allyloxycarvinyl)triethoxyphosphoranylidenemethyl] -3-C1-(R) -te
rt-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(
2-Fluoroethylthio)carbotchioylthio]azetidin-2-one o, 49ty (Infrared absorption spectrum 750 r 1635 crn-'
F-254): Developing solution benzene-ethyl acetate 5: I
R,=0.26) was obtained. Heat 0.49i of this in 50 ml of chloroform for 18 hours,
Although the target compound cannot be obtained by using dry xylene (30
After heating for 7 hours at 125°C in an air stream F', the solvent was distilled off, and column chromatography using silica gel (developing agent, benzene-acetic acid) was carried out in the same manner as described above. Purification with ethyl 30:1) yielded 161 mg of the target compound and (5S, 6S
) -2-(2-fluoroethylthio)-6-[1-(
R) -tart-butyldimethylsilyloxyethyl)benem-3-cal d? phosphoric acid allyl ester (5R form:
5S form=4:1) was obtained.

２−Ｂ） （３Ｓ、４Ｒ）　−３−Ｃ１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−［（２−フル
オロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−
２−オン６、Ｏｆ！−より１）と同様にして調製した（
３８．４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシオキツリル−３−（
１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−（（２−フルオロエチルチオ）カルプツ
チオイルチオ〕アゼチジン−２−オンの４７０−のクロ
ロホルム溶液を窒素気流中、加熱還流し、亜リン酸トリ
エチル５、３６　ｍｌの１３０　ｍｌのクロロホルム溶
′ｇ！、を約４時***してゆつくシ滴下した。滴下終了
後、約１６時間還流した。溶剤および揮発性物質を減圧
下に留去し、残渣をシリカダルを用いたカラムクロマト
グラフィー（展開剤、ベンゼン−酢酸エチル３（）二１
）で精製すると４．９６３７の目的化合物が無色の結晶
として得られた。このものけ先に実施例１で得たものと
赤外線吸収スペクトル、紫外緑吸収スペクトルおよび核
磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。2-B) (3S, 4R) -3-C1-(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]azetidine-
2-on 6, Of! - prepared in the same manner as in 1) (
38.4R) -N-allyloxyoxuryl-3-(
A chloroform solution of 470- of 1-(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-((2-fluoroethylthio)carpthioylthio]azetidin-2-one was heated to reflux in a nitrogen stream, 5.36 ml of triethyl phosphite dissolved in 130 ml of chloroform was slowly added dropwise at about 4 o'clock. After the addition was completed, the mixture was refluxed for about 16 hours. The solvent and volatile substances were removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using silica dal (developing agent, benzene-ethyl acetate 3()21
), the target compound 4.9637 was obtained as colorless crystals. The infrared absorption spectrum, ultraviolet green absorption spectrum, and nuclear magnetic resonance spectrum coincided with those previously obtained in Example 1.

２−Ｃ） （３８，４Ｒ）　−３ＣＩ　−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−［：（２−フ
ルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン
−２−オン３８４　Ｔｎ？より１）と同様にしテ調製し
た（３８．４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシオキサリル−３
−［１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−４−４（２−フルオロエテルチオ）カル
ボッチオイルチオ〕アゼチゾン−２−オンの３０ｍ１の
クロロホルム溶液に亜リン酸トリメチル２３６μ乙の１
０ｍ１クロロホルム溶ｉｉｉを加え、窒素気流中、１８
時間加熱還流した。溶剤および揮発性物質を減圧下留去
し、残渣−１２−Ｂ）と同様に精製すると２０７　ｍ９
の目的化合物が無色の結晶として得られた。このものは
先に実施例１で得たものと赤外線吸収スペクトル、紫外
線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。2-C) (38,4R) -3CI -(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[:(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]azetidin-2-one 384 Tn? (38.4R) -N-allyloxyoxalyl-3 was prepared in the same manner as in 1).
-[1-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-4(2-fluoroethylthio)carbotchioylthio]Azethizon-2-one in 30ml of chloroform solution was added with 236μ of trimethyl phosphite. 1
Add 0 ml of chloroform solution III and in a nitrogen stream, 18
The mixture was heated to reflux for an hour. The solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified in the same manner as 12-B) to give 207 m9
The desired compound was obtained as colorless crystals. This product matched those previously obtained in Example 1 in its infrared absorption spectrum, ultraviolet absorption spectrum, and nuclear magnetic resonance spectrum.

２−Ｄ） （３８，４Ｒ）　−３−Ｃ１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル］−４−Ｃ（２−フル
オロエチルチオ）カルがノチオイルチオ〕アゼチジンー
２−オン３８４ｍＱよ＃）１）と同様にして調製した（
３８．４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシオキツリルー３−　
［１−（Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−（（２−フルオロエチルチオ）カル？
ノチオイルチオ〕アゼチノン−２−オンの３０ｍｇのク
ロロホルム溶液に用影リン酸トリーｎ−ブチル５４１μ
ｔの１　（ｌ　ｍｅジクロロルム溶液を加え、窒素気流
中、１８８．７間加熱還流した。溶剤および揮発性物ダ
↓を減圧下留去し、残渣を２−Ｂ）と同様に精製すると
２１１　ｍＬｉの目的化合物が無色の結晶としてイｉ手
られた。このものは先に実施例１で得たものと赤外線吸
収スペクトル、紫外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴
スペクトルにおいて一致した。」以上 手続補正書（自発） 昭和９？年ｑ月１５日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１９７９２３号 ２、発明の名称 ペネム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ５、補正により増加する発明の数　　なし６、補正の対
象　　明細書の発明の詳細な説明１、　明細書第１２頁
第１４行の ｒ　（Ｉ　Ｈｌ　６４　、　Ｊ　−２，０、４，ＯＨｚ
　）　、　ｊを［（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、　Ｊ　−４，０、２
，０Ｈｚ　）　、　Ｊと訂正する。2-D) (38,4R) -3-C1-(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-C(2-fluoroethylthio)cal notioylthio]azetidin-2-one 384mQ #) 1 ) was prepared in the same manner as (
38.4R) -N-allyloxyoxyoxuryl-3-
[1-(R)-tart-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-((2-fluoroethylthio)cal?
Add 541μ of tri-n-butyl phosphate to a chloroform solution of 30mg of [notioylthio]azetinon-2-one.
t of 1 (l me) dichloroform solution was added and heated under reflux for 188.7 hours in a nitrogen stream. The solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified in the same manner as in 2-B) to give 211 mL The target compound was obtained as colorless crystals. This product matched those previously obtained in Example 1 in its infrared absorption spectrum, ultraviolet absorption spectrum, and nuclear magnetic resonance spectrum. ” Procedural amendment (voluntary) 1932? Kazuo Wakasugi, Commissioner of the Japan Patent Office (15th January 2017)1, Indication of the case, Patent Application No. 197923 of 1982,2, Name of the invention, Process for producing penem derivatives3, Person making the amendment, Relationship with the case, Address of the patent applicant: 103 Name: 6, 3-1 Nihonbashihonmachi, Chuo-ku, Tokyo (185) Sankyo Co., Ltd. Representative: Yoshinori Kawamura 4, Representative: 4, Agent residence: Sankyo Co., Ltd. 5, 1-2-58 Hiromachi, Honbunagawa-ku, Tokyo 140; Number of inventions increased by amendment None 6, Subject of amendment Detailed explanation of the invention in the specification 1, r (I Hl 64, J -2,0,4,OHz
), j as [(I H, dd, J -4,0,2
,0Hz), correct it as J.

２、　明細書第１４頁第４行と第５行の間に、かつ１）
出発原料の製造 （３Ｂ、４Ｒ）　−３−（１−（Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−［（２−フル
オロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−
２−オン２．３１の塩化メチレン溶液（２４−）を０−
５℃に冷却し、炭酸カルシウム２、４．９　＋！：　ｐ
−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド１．７５．
９の６−塩化メチレン溶液を加え、０−５℃で約３０分
攪拌した。反応液をクロロホルム１５０−で希釈し、冷
水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシュウムで乾燥、ｒ過
し、クロロホルムで容量を調節することによって、（３
Ｓ。2. Between lines 4 and 5 on page 14 of the specification, and 1)
Preparation of starting materials (3B, 4R) -3-(1-(R) -tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[(2-fluoroethylthio)carbotchioylthio]azetidine-
2-one 2.31 methylene chloride solution (24-) is 0-
Cool to 5°C and add calcium carbonate 2,4.9 +! :p
-Nitrobenzyloxyoxalyl chloride 1.75.
A solution of No. 9 in 6-methylene chloride was added, and the mixture was stirred at 0-5° C. for about 30 minutes. The reaction solution was diluted with 150-chloroform, washed twice with cold water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and adjusted to volume with chloroform to give (3
S.

４Ｒ）　−Ｎ　−ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル
−３−〔１−但）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−４−（２−フルオロエチルチオ）カル
ボッチオイルチオ〕アゼチジン−２−オンの１８０ｍ１
溶液を得た。180 ml of -N -p-nitrobenzyloxyoxalyl-3-[1-butyl-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-(2-fluoroethylthio)carbotcioylthio]azetidin-2-one
A solution was obtained.

２−Ａ） 上述の（３８，４Ｒ）　−Ｎ　−ｐ−二トロベンジルオ
キシオキサリ＃　−３−（１−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−４（２−フルオ
ロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕アゼチジン−２
−オンの１８０−クロロホルム溶液を蟹素気流下に加熱
還流し、その溶液に亜リン酸トリエチル２．０６ｍ１の
６０−クロロホルム溶液を約４時間かかつて滴下し、滴
下後約１６時間還流した。溶剤および揮発性物質を減圧
留去し、残漬をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィー（展開剤、ベンゼン−酢酸エチル３０：１および
ベンゼン−酢酸エチル５；１）で精製するとベンゼン−
酢酸エチル３０：１（７）溶出部よシ目的化合物１．６
８．９が無色の結晶として得られた。このものは先に実
施例２で得たものと赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペク）　ルＫ　オイて一致した。又、ベンゼン−酢酸
エチル５：１の溶出部よυ（３”’＋４Ｒ）　−Ｎ−Ｃ
（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）トリエトキシ
ホスホラニリデンメチ、ル）　−３−（１−（Ｒ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−［
（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオ〕ア
ゼチジン−２−オン５１ｏｌｌｙ（赤外線吸収スペクト
ル＋　ｖ　”１ｑ：　１７５０　、１６３０ａｘ ｍ−１，薄層クロマトグラフィー（メルク社製。2-A) The above (38,4R)-N-p-nitrobenzyloxyoxali#-3-(1-(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-4(2-fluoroethylthio ) Carbocchioylthio]azetidine-2
A 180-chloroform solution of -1 was heated to reflux under a crab gas stream, and a 60-chloroform solution of 2.06 ml of triethyl phosphite was added dropwise to the solution over about 4 hours, and after the dropwise addition, the mixture was refluxed for about 16 hours. The solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (developing agent: benzene-ethyl acetate 30:1 and benzene-ethyl acetate 5:1).
Ethyl acetate 30:1 (7) Eluate: target compound 1.6
8.9 was obtained as colorless crystals. This product's infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum were identical to those previously obtained in Example 2. Also, from the elution part of benzene-ethyl acetate 5:1, υ(3'''+4R) -N-C
(p-nitrobenzyloxycarbonyl)triethoxyphosphoranylidenemethyl)-3-(1-(R)-t
ert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[
(2-Fluoroethylthio)carbotchioylthio]azetidin-2-one 51olly (infrared absorption spectrum + v"1q: 1750, 1630ax m-1, thin layer chromatography (manufactured by Merck & Co.).

シＩＪ　カケル６０Ｆ　−２５４）　：展開液　ベンゼ
ン酢酸ｘイル５　：　Ｉ　　Ｒｆ−０，３０）を得た。A developing solution (benzeneyl acetate 5: I Rf-0,30) was obtained.

このもの１００■をクロロホルム２ｏ−中１６時間加熱
還流しても目的化合物は得られないが、このもの１９１
１＋１Ｆヲ乾燥キシレン（１２ｔｄ）中３誘ｇのハイド
ロキノンを加え、窒紫気流下１２５℃でＴ時間加熱した
後、溶剤を留去し、前述と同様にシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（展開剤、ベンゼン−酢酸エチ
ル３０：１）で精製すると７０１９の目的化合物及び（
５８，６８）　−２−（２−フルオロエチルチオ）−６
−［１−但）−ｔｅｒｔ−７’チルジメチルシリルオキ
シエチル）ベネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（５Ｒ体：５８体−３．５　：　１　）が得
られた。」３、　明細書第２３頁第１２行の 「凍結して・・・・・・・・・」を 「凍結乾燥して・・・・・・・・・」と訂正する。The target compound cannot be obtained even if 100 μm of this product is heated under reflux for 16 hours in chloroform, but 191 μm of this product is not obtained.
After adding 3 g of hydroquinone in 1+1 F dry xylene (12 td) and heating at 125° C. for T hours under a stream of nitrogen, the solvent was distilled off and column chromatography using silica gel (developing agent, Purification with benzene-ethyl acetate 30:1) gave the target compound 7019 and (
58,68) -2-(2-fluoroethylthio)-6
-[1-However)-tert-7' methyldimethylsilyloxyethyl)benem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R form: 58 form - 3.5:1) was obtained. 3. "Freeze..." on page 23, line 12 of the specification is corrected to "lyophilize..."

以上 手続補正書（自発） 昭和５８年１２月６日 特許庁長官若杉相夫殿 ■、事件の表示 昭和５１年特許願第１９７９２３　　号２、発明の名称 ペネム誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁月１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町Ｊ丁目２番５８号三共
株式会社内 １　昭和５８年１月１γ日付の手に洸補正■第１真下か
ら第一１］σ）あと、かつ昭和５８年７月１５日付の平
和１；補正１の第２貞第Ｔ竹とよ８行の間に次の字句を
加入する。Written amendment to the above procedures (voluntary) December 6, 1980 Mr. Aio Wakasugi, Commissioner of the Japan Patent Office■, Indication of the case Patent Application No. 197923 of 1979 2, Name of the invention Process for producing penem derivatives 3, Person making the amendment Relationship to the case Patent applicant address: 6-1, 3-chome Tsuki, Nihonbashi Honmachi, Chuo-ku, Tokyo 103 (185) Sankyo Co., Ltd. Representative Director and President Yoshinori Kawamura 4 Agent residence: 140 J Hiromachi, Honbashiwa-ku, Tokyo No. 2-58 Sankyo Co., Ltd. 1 Koto amendment dated January 1γ, 1988■ 1st 1 from the bottom of 1] σ) Also, Heiwa 1 dated July 15, 1988; Amendment 1 Add the following words between the 8th line of the 2nd Tei No. T Taketoyo.

［２−Ｅ） （３Ｂ、４Ｒ）　−３−［１−（Ｒ〕−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−Ｅ（２−フルメ
ロエチルチオフカルボノチオイルチメ］アゼチジン−２
−オン９６９ｍ９より１）と同４Ｊ２にして調製した（
３８，４Ｒ）　−Ｎ−アリルオキシメキザリル−３−［
１−σｔ）　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル］−４−４（２−フルオロエチルチオ）カルボノ
チメイルチメ〕アゼチジン−２−メンの７０　ｍｅのク
ロロホルム溶液に亜リン酸トリー１ｓｏ−プロピル１．
１４−の２５　ｍｅジクロロルム浴液を加え窒素気流中
１８時間還回しした。浴剤および揮発注物質ン減圧下留
去し残／ｉ！１を２−Ｂ）と同様に精製すると３５０１
１？の目的化合物が無色の結晶として得られた。このも
のは先に実施例１で得たものと赤外線吸収スペクトル、
紫外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペク］・ルに
おいて一致した。」 ２８　　昭和５８年Ｔ月１５日付の手続袖止胃紀５負第
５頁第８１］と第９行の間に次の字句を加入する。[2-E) (3B, 4R) -3-[1-(R]-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-E(2-flumeroethylthiophcarbonothioylthime)azetidine-2
- prepared from 969m9 of 1) and the same 4J2 (
38,4R) -N-allyloxymexalyl-3-[
1-σt)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-4(2-fluoroethylthio)carbonothimeilthime]azetidine-2-mene in 70 me chloroform solution with 1.1 so-propyl phosphite.
A 25 me dichloroform bath solution of 14-1 was added, and the mixture was refluxed for 18 hours in a nitrogen stream. Bath additives and volatile substances are distilled off under reduced pressure/i! When 1 is purified in the same manner as 2-B), 3501
1? The desired compound was obtained as colorless crystals. This product has the same infrared absorption spectrum as that obtained in Example 1,
The ultraviolet absorption spectra and nuclear magnetic resonance spectra were consistent. 28 The following phrase is added between the 9th line and the 9th line of the 5th negative page of the Procedures Sodome Gasoki, dated T. 15, 1981.

ｒ　２−Ｂ） （３８，４Ｒ）　−３−（：　１−　（Ｒ）　−ｔｅｒ
ｔ；−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−ＣＣ
２−フルオロエチルチオ）カルボノチオイルヂオ〕アセ
チジン−２−オン９５１１１１ｉ＋より１）と同４３ｋ
にして調ｍ　シｙｔ　（３Ｅ＋、４Ｒ）　−Ｎ　−ｐ−
ニトロベンジルオギシオキサリル−３−［１−（Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−
［（２−フルオロエチルチオ）カルボッチオイルチオシ
ー１ゼチジン−２−オンの７０ｍ１クロロホルム治液を
窒素気流下に加熱還流し、その溶液に亜リン酸トリー１
ｓｏ−プロピル１．１４ｍ１の２５ｍｅクロロホルム溶
液を約２．５時間かかって滴−トし、滴下後約１７時間
還流した。溶剤および揮発性物質を減圧留去し残置をシ
リカ゛ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤
、ベンゼン−酢敵工チル３０１）で精製すると１０１１
１ｇの目的化合物が無色の結晶として得られた。このも
のは先に実施例２で得たものと赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトルにおいて−ｉした。」以上r 2-B) (38,4R) -3-(: 1- (R) -ter
t;-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-CC
2-Fluoroethylthio)carbonothioyldio]acetidin-2-one 951111i+ from 1) and 43k
Adjustment m cyt (3E+, 4R) -N -p-
Nitrobenzylogysioxalyl-3-[1-(R)-
tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-
[70 ml of a chloroform solution of (2-fluoroethylthio)carbotchioylthiocy 1 zetidin-2-one was heated to reflux under a nitrogen stream, and phosphorous acid tri-1 was added to the solution.
A solution of 1.14 ml of so-propyl in 25me chloroform was added dropwise over about 2.5 hours, and the mixture was refluxed for about 17 hours after the dropwise addition. The solvent and volatile substances were distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (developing agent: benzene-ethyl ester 301) to give 1011
1 g of the target compound was obtained as colorless crystals. This product has the same infrared absorption spectrum as that obtained in Example 2,
-i in the nuclear magnetic resonance spectrum. "that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１は水酸基の保護基を、Ｒ騒弗素原子で置換
された直鎖若しくは分岐鎖状低級アルキル基な、Ｒ３は
カルボキシ基の１Ｍ穫基を、又は酸素原子又は硫黄原子
を示す）を有する化合物に三価のリン化合物を反応させ
ること乞特徴とする 一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
を示す）を有するペネムｄ導体の製造法。[Claims] General formula (wherein R1 is a hydroxyl protecting group, R is a linear or branched lower alkyl group substituted with a fluorine atom, R3 is a 1M protecting group of a carboxy group, or A penem d having the general formula (wherein R1, R2 and R3 have the same meanings as described above) is characterized by reacting a trivalent phosphorus compound with a compound having an oxygen atom or a sulfur atom. Method of manufacturing conductors.