JPH04368386A - Production of 1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid - Google Patents
Production of 1-methylcarbapenem-3-carboxylic acidInfo
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
【０００１】0001
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた抗箘剤として
知られている１−メチルカルバペネム誘導体の製法に関
する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing 1-methylcarbapenem derivatives, which are known as excellent anti-dandruff agents.
【０００２】0002
【従来技術】１位にメチル基を有するカルバペネム誘導
体は、すぐれた抗菌活性、および体内でよい安定性を示
すことが知られている。しかしながら天然から１位にメ
チル基を有するカルバペネム誘導体が得られていないの
で、その製法が種々検討されている。BACKGROUND OF THE INVENTION Carbapenem derivatives having a methyl group at the 1-position are known to exhibit excellent antibacterial activity and good stability in the body. However, since carbapenem derivatives having a methyl group at the 1-position have not been obtained from nature, various methods for their production have been investigated.
【０００３】0003
【発明が解決しようとする課題】発明者等は２位に複雑
な置換基を有する１−メチルカルバペネム誘導体の簡便
な製法を見い出し本発明を完成した。The inventors discovered a simple method for producing a 1-methylcarbapenem derivative having a complex substituent at the 2-position and completed the present invention.
【０００４】0004
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）の
化合物に一般式（ＩＩ）の化合物を反応させ、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物とし、これを閉環させることによって式（
ＩＶ）の化合物に導くことを特徴とするカルバペネム誘
導体（ＩＶ）の製造法である。[Means for Solving the Problems] The present invention involves reacting a compound of general formula (I) with a compound of general formula (II),
I), and by ring-closing it, the formula (
This is a method for producing a carbapenem derivative (IV), which is characterized by leading to the compound IV).
【０００５】[0005]
【化５】[C5]
【０００６】上記式中のＡは酸素原子、硫黄原子または
Ｎ−Ｒ４（Ｒ４ は水素原子、イミノ基の保護基、置換
基を有してもよい低級アルキル基、アルケニル基または
−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６（Ｒ５ は水素原子またはイミノ
基の保護基を示し、Ｒ６ は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。）を示す。）を環内に有する４〜７員環の
ヘテロシクリル基を示す。Ｒ１ は置換基を有してもよ
い低級アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリ
ルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ジアル
キルアミノ基またはA in the above formula is an oxygen atom, a sulfur atom, or N-R4 (R4 is a hydrogen atom, a protecting group for an imino group, a lower alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group, or -C (=NR5 ) represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group having R6 (R5 represents a hydrogen atom or a protecting group for an imino group, and R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) in the ring. R1 is a lower alkyl group, alkenyl group, alkoxy group, allyloxy group, alkylthio group, arylthio group, dialkylamino group, or
【０００７】[0007]
【化６】[C6]
【０００８】基（Ｒ７ はイミノ基の保護基、または置
換基を有してもよい低級アルキル基を示す。ｐ，ｑは互
いに独立に１，２または３を示す。）を示す。Ｒ２ は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ３
は水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｒ８ はアル
コキシ基、アリールオキシ基またはジアルキルアミノ基
を示す。represents a group (R7 represents a protecting group for an imino group or a lower alkyl group which may have a substituent; p and q independently represent 1, 2 or 3); R2 represents a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group. R3
represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. R8 represents an alkoxy group, an aryloxy group or a dialkylamino group.
【０００９】上記式中のＡ， Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３ およ
びＲ８ について以下に具体的に説明する。A, R1, R2, R3 and R8 in the above formula will be specifically explained below.
【００１０】Ａのヘテロシクリル基は、たとえばテトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、
ピペリジンがあげられる。The heterocyclyl group of A is, for example, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine,
Piperidine can be given.
【００１１】Ｒ４ の保護基は、たとえばｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基または４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基があげられる。Examples of the protecting group for R4 include a tert-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group.
【００１２】Ｒ４ の置換基を有してもよい低級アルキ
ル基の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチルまたはイソブチルがあげられ、その置換
基はたとえばシアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スル
ファモイル基、スルフォ基、トリアルキルシリルオキシ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、
アルカノイルアミノ基、アルカノイルオキシ基、アルコ
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラル
コキシカルボニル基、アラルコキシカルボニルオキシ基
、ウレイド基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基
、カルバモイルオキシ基、モノもしくはジアルキルカル
バモイルオキシ基、またはモノもしくはジアルキルアミ
ノ基があげられる。The lower alkyl group of R4 which may have a substituent is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl, and the substituent is, for example, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, Sulfamoyl group, sulfo group, trialkylsilyloxy group, carboxy group, carbamoyl group, halogen atom, alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group,
Alkanoylamino group, alkanoyloxy group, alkoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, aralkoxycarbonyl group, aralkoxycarbonyloxy group, ureido group, mono- or dialkylcarbamoyl group, carbamoyloxy group, mono- or dialkylcarbamoyloxy group, Or a mono- or dialkylamino group can be mentioned.
【００１３】Ｒ４ の置換基のトリアルキルシリルオキ
シ基；アルキルチオ基；アルキルスルホニル基およびモ
ノもしくはジアルキルカルバモイル基、カルバモイルオ
キシもしくはアミノ基のアルキル基は、たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルがあげられる。Ｒ４ の置換基のハロゲン原子
は、たとえば弗素、塩素、臭素原子があげられる。Ｒ４
の置換基のアルコキシ基およびアルコキシカルボニル
基のアルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシがあげられる。The trialkylsilyloxy group of the substituent R4; the alkylthio group; the alkylsulfonyl group and the mono- or dialkylcarbamoyl group, the alkyl group of the carbamoyloxy or amino group are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.
-Butyl is mentioned. Examples of the halogen atom as a substituent for R4 include fluorine, chlorine, and bromine atoms. R4
Examples of the alkoxy group of the substituent and the alkoxy group of the alkoxycarbonyl group include methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
【００１４】Ｒ４ の置換基のアルカノイルアミノ基お
よびアルカノイルオキシ基のアルカノイル基は、たとえ
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルがあげ
られる。Ｒ４ の置換基のアラルコキシカルボニル基お
よびアラルコキシカルボニルオキシ基のアラルコキシカ
ルボニル基は、たとえばベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルがあげられる。Ｒ４ のアルケニ
ル基は、たとえばアリル、ブテニルがあげられる。Ｒ４
が−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６ である場合のＲ５ のイミ
ノ基の保護基は、たとえばアリルオキシカルボニル基、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基があげられ、Ｒ
６ の低級アルキル基は、たとえばメチル、エチルまた
はプロピル基があげられる。Examples of the alkanoyl group of the alkanoylamino group and the alkanoyloxy group of the substituent R4 include formyl, acetyl, propionyl, and butyryl. The aralkoxycarbonyl group of the substituent R4 and the aralkoxycarbonyl group of the aralkoxycarbonyloxy group are, for example, benzyloxycarbonyl, 4
-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl. Examples of the alkenyl group for R4 include allyl and butenyl. R4
When is -C(=NR5)R6, the protecting group for the imino group of R5 is, for example, an allyloxycarbonyl group,
Examples include 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, R
Examples of the lower alkyl group in 6 include methyl, ethyl, and propyl groups.
【００１５】Ｒ１ の置換基を有してもよい低級アルキ
ル基は、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ルがあげられる。Ｒ１ のアルケニル基は、たとえばア
リルまたはブテニルがあげられる。Ｒ１ のアルコキシ
基、アルキルチオ基、およびジアルキルアミノ基のアル
キル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルがあげられる。Examples of the lower alkyl group which may have a substituent for R1 include methyl, ethyl, isopropyl and butyl. The alkenyl group for R1 is, for example, allyl or butenyl. Examples of the alkoxy, alkylthio, and dialkylamino alkyl groups of R1 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.
【００１６】Ｒ１ のアリールチオ基は、たとえばフェ
ニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−メチルフェニ
ルチオ、４−メトキシフェニルチオまたはβ−ナフチル
チオがあげられる。The arylthio group for R1 is, for example, phenylthio, 4-chlorophenylthio, 4-methylphenylthio, 4-methoxyphenylthio or β-naphthylthio.
【００１７】Ｒ７ のイミノ基の保護基は、たとえばホ
ルミル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルがあげられる。Ｒ７
の置換基を有してもよい低級アルキル基の低級アルキ
ル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチルまたはイソブチルがあげられ、その置換基
は、前述したＲ４ の置換基を有するアルキル基の置換
基と同意義を示す。Protecting groups for the imino group of R7 include, for example, formyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4
-nitrobenzyloxycarbonyl. R7
Examples of the lower alkyl group of the lower alkyl group which may have a substituent include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or isobutyl, and the substituent is the substituent of the alkyl group having the above-mentioned R4 substituent. Indicates the same meaning as a substituent.
【００１８】Ｒ２ のカルボキシ保護基は、たとえばメ
チル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキ
ル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジ
ルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；
アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルの
ようなアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル、
２，２−ジブロモエチルもしくは２，２，２−トリブロ
モエチルのようなハロゲノアルキル基、２−トリメチル
シリルエチル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシ
メチルのようなアルカノイルオキシアルキル基、１−（
エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルのようなアルコキシカル
ボニルオキシアルキル基、フタリジル、インダニル、メ
トキシメチルまたは２−オキソ−５−メチル−１，３−
ジオキソレン−４−イルメチルがあげられる。The carboxy protecting group of R2 is, for example, an alkyl group such as methyl, ethyl or tert-butyl; an aralkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl;
alkenyl groups such as allyl, 2-chloroallyl or 2-methylallyl; 2,2,2-trichloroethyl;
Halogenoalkyl groups such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-tribromoethyl, alkanoyloxyalkyl groups such as 2-trimethylsilylethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, 1-(
Alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl, phthalidyl, indanyl, methoxymethyl or 2-oxo-5-methyl-1,3-
Dioxolen-4-ylmethyl is mentioned.
【００１９】Ｒ３ の水酸基の保護基は、たとえば、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリフェニルシリルなどのシリル基、
ベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、
４−メトキシベンジルなどのアラルキル基；ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、２−クロルアリルオキシカルボニル、２−
メチルアリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニル、２， ２， ２−トリブロ
モエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ− ブチルオキシ
カルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、２−
（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニルなどの置
換オキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル、メトキ
シメチル、１−エトキシエチル、２−（トリメチルシリ
ル）エチルオキシメチルなどのエーテル基またはクロロ
アセチル基を示す。The protecting group for the hydroxyl group of R3 is, for example, a silyl group such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl,
benzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl,
Aralkyl groups such as 4-methoxybenzyl; benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, 2-
Methylallyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, 2-
Substituted oxycarbonyl group such as (trimethylsilyl)ethyloxycarbonyl; ether group or chloroacetyl group such as tetrahydropyranyl, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyloxymethyl.
【００２０】Ｒ８ のアルコキシ基は、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、ｓｅｃ −ブトキシがあげられ、Ｒ８ のアリールオ
キシ基は、たとえばフェノキシ、４−メチルフェノキシ
、４−メトキシフェノキシがあげられ、Ｒ８ のジアル
キルアミノ基は、たとえばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノがあげられる。Examples of the alkoxy group of R8 include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and sec-butoxy, and examples of the aryloxy group of R8 include phenoxy, 4-methylphenoxy, and 4-methoxyphenoxy. , R8 dialkylamino groups include, for example, dimethylamino and diethylamino.
【００２１】式 （ＩＩＩ）を有する化合物を第１表に
例示する。Compounds having formula (III) are exemplified in Table 1.
【００２２】[0022]
【化７】[Chemical 7]
【００２３】[0023]
【化８】[Chemical formula 8]
【００２４】[0024]
【化９】[Chemical formula 9]
【００２５】[0025]
【化１０】[Chemical formula 10]
【００２６】式 （ＩＶ） を有する化合物を第２表に
例示する。Compounds having formula (IV) are exemplified in Table 2.
【００２７】[0027]
【化１１】[Chemical formula 11]
【００２８】[0028]
【化１２】[Chemical formula 12]
【００２９】[0029]
【化１３】[Chemical formula 13]
【００３０】[0030]
【化１４】[Chemical formula 14]
【００３１】第１および２表中の略号は次の基をあらわ
す。The abbreviations in Tables 1 and 2 represent the following groups.
【００３２】ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基ＰＮＺ：４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基ＴＭＳ：トリメチ
ルシリル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基式（Ｉ），
（ＩＩＩ） および（ＩＶ）で表わされる化合物はその
不斉炭素に基づく種々の異性体が存在する。式（Ｉ），
（ＩＩＩ） および（ＩＶ）はそれぞれ、これらの異性
体の一つまたは混合物を示す。それらの異性体で好適な
ものとしては、チエナマイシンに代表されるカルバペネ
ム骨格の１位に相当する炭素の配位がＲ配位であり、５
位および６位に相当する炭素の配位がチエナマイシンと
同一配位である（５Ｓ，６Ｓ）配位であり、６位置換基
の保護された水酸基を有するα位の炭素の配位がＲ配位
である化合物をあげることができる。PNB: 4-nitrobenzyl group PNZ: 4
-Nitrobenzyloxycarbonyl group TMS: trimethylsilyl group TBS: tert-butyldimethylsilyl group Formula (I),
The compounds represented by (III) and (IV) exist in various isomers based on their asymmetric carbon atoms. Formula (I),
(III) and (IV) each represent one or a mixture of these isomers. Preferred isomers include those in which the carbon corresponding to the 1st position of the carbapenem skeleton represented by thienamycin is in the R coordination;
The coordination of the carbon corresponding to the 6-position and the 6-position is the same (5S, 6S) coordination as that of thienamycin, and the coordination of the carbon at the α-position with the protected hydroxyl group of the 6-position substituent is the R coordination. Compounds that are in the position can be mentioned.
【００３３】式（Ｉ）を有する化合物を式 （ＩＩ）
の化合物と反応させると式（ＩＩＩ） を有する化合物
を与え、（ＩＩＩ） は溶媒中加熱することにより環化
反応が円滑に進行して、カルバペネム化合物（ＩＶ）を
与える。[0033] A compound having the formula (I) can be converted to a compound having the formula (II)
When reacted with a compound of formula (III), a compound having the formula (III) is obtained, and by heating (III) in a solvent, a cyclization reaction proceeds smoothly to give a carbapenem compound (IV).
【００３４】[0034]
【化１５】[Chemical formula 15]
【００３５】上記式中、Ｒ１ 〜Ｒ３ およびＡは前述
したものと同意義を示す。In the above formula, R1 to R3 and A have the same meanings as defined above.
【００３６】第１工程：式（Ｉ）を有する化合物と式（
ＩＩ）（化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ）に対して２〜６
モル当量使用される。）を有する化合物を無溶媒で、あ
るいは非プロトン性溶媒、たとえばヘキサン、ベンゼン
、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはジメチルホル
ムアミド中で混合し、３０〜１５０℃で２時間ないし２
０時間加熱したのち、溶媒、過剰の（ＩＩ）および（Ｉ
Ｉ）から生成する酸素付加物（リン酸誘導体）を減圧下
留去することにより、式（ＩＩＩ） を有する化合物が
得られる。First step: A compound having the formula (I) and a compound having the formula (
II) (Compound (II) has 2 to 6
Molar equivalents are used. ) without solvent or in an aprotic solvent such as hexane, benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride,
Mix in 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile or dimethylformamide and heat at 30-150°C for 2 hours to 2 hours.
After heating for 0 h, the solvent, excess (II) and (I
By distilling off the oxygen adduct (phosphoric acid derivative) produced from I) under reduced pressure, a compound having the formula (III) can be obtained.
【００３７】このようにして得られた式（ＩＩＩ） を
有する粗生成物は、精製することなく、そのまま次の工
程に用いることができるが、必要ならばカラムクロマト
グラフィーなどを用いることにより精製することができ
る。The crude product having the formula (III) thus obtained can be used in the next step as it is without purification, but if necessary it can be purified by using column chromatography etc. be able to.
【００３８】第２工程：化合物（ＩＩＩ） をさらにト
ルエン、キシレン、メシチレンまたはクロロベンゼンな
どの置換芳香族炭化水素溶媒中で、１００〜１７０℃で
２〜３０時間加熱し、反応液の溶媒を留去する。残渣に
溶媒を加え粉末化もしくは結晶化することによりまたは
残渣をクロマトに付すことにより化合物（ＩＶ）を得る
ことができる。Second step: Compound (III) is further heated in a substituted aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, xylene, mesitylene or chlorobenzene at 100 to 170°C for 2 to 30 hours, and the solvent of the reaction solution is distilled off. do. Compound (IV) can be obtained by adding a solvent to the residue and pulverizing or crystallizing it, or by subjecting the residue to chromatography.
【００３９】なお、本発明に用いた出発物質である式（
Ｉ）を有する化合物は次のようにして得ることができる
。Note that the starting material used in the present invention, the formula (
A compound having I) can be obtained as follows.
【００４０】[0040]
【化１６】[Chemical formula 16]
【００４１】上記式中Ｒ１ 〜Ｒ３ およびＡは前述し
たものと同意義を示す。In the above formula, R1 to R3 and A have the same meanings as defined above.
【００４２】すなわち式（Ｖ）を有する化合物に式（Ｖ
Ｉ）を有するメルカプタン誘導体を縮合剤、たとえばＮ
，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾールまたはジフェニルホスホリル
アジド−トリエチルアミンなどの存在下に反応させ化合
物（ＶＩＩ） へ導き、次いでアルコキシオキサリルク
ロリドを反応させて化合物（Ｉ）を得る。That is, in a compound having formula (V), formula (V
I) with a condensing agent, such as N
, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-
Compound (VII) is obtained by reaction in the presence of carbonyldiimidazole or diphenylphosphoryl azide-triethylamine, followed by reaction with alkoxyoxalyl chloride to obtain compound (I).
【００４３】[0043]
【発明の効果】本発明により、２−位に複雑な置換基を
有する１−メチルカルバペネム誘導体（ＩＶ）の簡便か
つ実用的な製法が確立できた。EFFECTS OF THE INVENTION According to the present invention, a simple and practical method for producing a 1-methylcarbapenem derivative (IV) having a complex substituent at the 2-position has been established.
【００４４】一方、本発明の方法によって得られる一般
式（ＩＶ）を有する化合物は、水酸基の保護基Ｒ３ 、
カルボキシ基の保護基Ｒ２ および２位側鎖のＡおよび
Ｒ１ 中の保護基を常法によって除去することにより、
すぐれた抗菌活性を示す１−メチルカルバペネム誘導体
に導くことができる。On the other hand, the compound having the general formula (IV) obtained by the method of the present invention has a hydroxyl protecting group R3,
By removing the carboxyl group protecting group R2 and the protecting groups in A and R1 of the 2-position side chain by a conventional method,
This can lead to 1-methylcarbapenem derivatives that exhibit excellent antibacterial activity.
【００４５】また式（ＩＶ）を有する化合物の[0045] Furthermore, the compound having the formula (IV)
【００４
６】004
6]
【化１７】[Chemical formula 17]
【００４７】である（ＩＶｂ） の場合は選択的脱保護
によってカルボン酸誘導体（ＶＩ）In the case of (IVb), the carboxylic acid derivative (VI) is selectively deprotected.
【００４８】[0048]
【化１８】[Chemical formula 18]
【００４９】へ導くことができる。（ＶＩ）は環状アミ
ン誘導体（ＶＩＩ）と適当な縮合剤の存在下反応させる
と化合物（ＩＶａ） を得ることが出来る。[0049] Compound (IVa) can be obtained by reacting (VI) with a cyclic amine derivative (VII) in the presence of a suitable condensing agent.
【００５０】式（ＩＶ）を有する化合物のＲ１ がアリ
ールチオ基（ＳＡｒ）である（ＩＶｃ） の場合、（Ｉ
Ｖｃ）は環状アミン誘導体（ＶＩＩ） とIn the case of (IVc) in which R1 of the compound having formula (IV) is an arylthio group (SAr), (IVc)
Vc) is a cyclic amine derivative (VII) and
【００５１】[0051]
【化１９】[Chemical formula 19]
【００５２】適当な塩基の存在下反応させて、（ＩＶａ
） に導くことが出来る。化合物（ＩＶａ） を常法に
従って保護基Ｒ２ ，Ｒ３ を除去するとすぐれた抗菌
活性を示す１−メチルカルバペネム誘導体が得られる。By reacting in the presence of a suitable base, (IVa
). When the protecting groups R2 and R3 are removed from compound (IVa) according to a conventional method, a 1-methylcarbapenem derivative exhibiting excellent antibacterial activity is obtained.
【００５３】以下に（ＩＩＩ） および（ＩＶ）の製造
法を実施例および参考例によって示す。The production methods of (III) and (IV) will be shown below by way of Examples and Reference Examples.
【００５４】[0054]
【実施例】実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル[Example] Example 1 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(
allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-
[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００５
５】005
5]
【化２０】[C20]
【００５６】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−
２−アゼチジノン（５００ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）
と亜リン酸トリエチル（６００μｌ，３．５０ｍｍｏｌ
）の混合物を窒素気流下５０℃で６時間攪拌する。反応
混合物にヘキサンを加えて攪拌した後、ヘキサン可溶物
をデカントにより除去する。ヘキサン不溶の油状物をも
う一度ヘキサンで洗う。得られる油状のイリド化合物を
メシチレン２５ｍｌに溶かす。窒素気流下、４時間加熱
還流する。冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られる油状
残留物をローバーカラムＢを用いる液体クロマトグラフ
ィーで分離精製する。ベンゼン：酢酸エチル（２：１）
混合溶媒で溶出する部分を集め、目的化合物（３８７ｍ
ｇ，収量８０％）を粘稠油状物として得た。ＩＲスペク
トル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：１７７０，
１７１０，１６５５，１６１０。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)
-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-
2-Azetidinone (500mg, 0.583mmol)
and triethyl phosphite (600μl, 3.50mmol
) is stirred at 50° C. for 6 hours under nitrogen flow. After adding hexane to the reaction mixture and stirring, hexane-soluble materials are removed by decantation. Wash the hexane-insoluble oil once again with hexane. The resulting oily ylide compound is dissolved in 25 ml of mesitylene. Heat under reflux for 4 hours under a nitrogen stream. After cooling, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue is separated and purified by liquid chromatography using Rover Column B. Benzene:ethyl acetate (2:1)
The portion eluted with the mixed solvent was collected, and the target compound (387 m
g, yield 80%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:1770,
1710, 1655, 1610.
【００５７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，
ＣＤＣｌ３）δ：０．０７，０．０９（６Ｈ，ｓ×２）
，０．８５，０．８６（９Ｈ，ｓ×２），１．１５−１
．２７（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ）
，２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．３
５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５１（１Ｈ，ｍ），３
．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０２，４．１１（
１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ），４．２
３−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ
，ｍ），４．５８−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．１２−
５．４７（６Ｈ，ｍ），５．７６−５．９８（１Ｈ，ｍ
），７．４４−７．６６（４Ｈ，ｍ），８．１９−８．
２６（４Ｈ，ｍ）。[0057] NMR spectrum (270MHz,
CDCl3) δ: 0.07, 0.09 (6H, s×2)
, 0.85, 0.86 (9H, s×2), 1.15-1
．． 27 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m)
, 2.70-2.85 (1H, m), 3.02-3.3
5 (2H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3
．． 65-3.73 (1H, m), 4.02, 4.11 (
1H, dd×2, J=10.7, 6.8Hz), 4.2
3-4.32 (2H, m), 4.45-4.51 (1H
, m), 4.58-4.68 (2H, m), 5.12-
5.47 (6H, m), 5.76-5.98 (1H, m
), 7.44-7.66 (4H, m), 8.19-8.
26 (4H, m).
【００５８】実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（
アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−
メチル−６−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ
）エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸４−ニトロベンジルエステルExample 2 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(
allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-
Methyl-6-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００５９】[0059]
【化２１】[C21]
【００６０】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシオサリル）−３−［（Ｒ）−１−（
トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（１３０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリエ
チル（１６４μｌ ，０．９５６ｍｍｏｌ）を窒素気流
下５０℃で５時間攪拌する。反応混合物にヘキサンを加
えて攪拌した後、ヘキサン可溶物をデカントにより除去
する。ヘキサン不溶の油状物をもう一度ヘキサンで洗う
。得られる油状のイリド化合物をメシチレン６ｍｌに溶
かす。窒素気流下４時間加熱還流する。冷却後、減圧下
溶媒を留去し、得られる油状残留物をローバーカラムＢ
を用いる液体クロマトグラフィーで分離精製する。ベン
ゼン−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出する部分を
集め、目的化合物（１０３ｍｇ，収率８２％）を粘稠油
状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１７７０，１７１０，１６１０
ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３ ）
δ：０．１２，０．１３（９Ｈ，ｓ×２），１．２６（
６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８３Ｈｚ），２．００−２．１５（１Ｈ
，ｍ），２．７３−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２３−
３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ
），３．６５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０１，４．
１２（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝１０．８，７．３Ｈｚ），
４．１８−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１
（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．
１２−５．４９（６Ｈ，ｍ），５．７５−５．９７（１
Ｈ，ｍ），７．４６，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８
．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．２０，８．２３（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyosalyl)-3-[(R)-1-(
Trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (130 mg, 0.160 mmol) and triethyl phosphite (164 μl, 0.956 mmol) were stirred at 50° C. for 5 hours under a nitrogen stream. After adding hexane to the reaction mixture and stirring, hexane-soluble materials are removed by decantation. Wash the hexane-insoluble oil once again with hexane. The resulting oily ylide compound is dissolved in 6 ml of mesitylene. Heat to reflux under a nitrogen stream for 4 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue was transferred to Rover Column B.
Separate and purify using liquid chromatography. The portion eluted with a benzene-ethyl acetate (4:1) mixed solvent was collected to obtain the target compound (103 mg, yield 82%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1770, 1710, 1610 NMR spectrum (270MHz, CDCl3)
δ: 0.12, 0.13 (9H, s×2), 1.26 (
6H, d, J = 83Hz), 2.00-2.15 (1H
, m), 2.73-2.85 (1H, m), 3.23-
3.35 (2H, m), 3.43-3.50 (1H, m
), 3.65-3.82 (1H, m), 4.01, 4.
12 (1H, dd×2, J=10.8, 7.3Hz),
4.18-4.29 (2H, m), 4.45-4.51
(1H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 5.
12-5.49 (6H, m), 5.75-5.97 (1
H, m), 7.46, 7.51 (2H, d×2, J=8
．． 8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz),
8.20, 8.23 (2H, d×2, J=8.8Hz)
, 8.22 (2H, d, J=8.8Hz).
【００６１】実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（フェニルチオ）カルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオ
キシ）エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸４−ニトロベンジルエステルExample 3 (1R,5S,6S)-1-methyl-2-[(2S,4
S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidine-4-
ylthio]-6-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００６２】[0062]
【化２２】[C22]
【００６３】（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシオキサリル）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ
，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−［（フェニルチオ）カルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−
１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチ
ジノン（８８．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）と亜リン
酸トリエチル（１０５μｌ ，０．６１２ｍｍｏｌ）の
混合物を窒素気流下６０℃で３時間攪拌する。反応混合
物にヘキサン２ｍｌを加えて攪拌した後、ヘキサン可溶
物をデカントにより除去する。ヘキサン不溶の油状物を
もう一度ヘキサンで洗う。得られる油状のイリド化合物
をメシチレン５ｍｌに溶かす。窒素気流下、４時間加熱
還流する。冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られる油状
残留物をローバーカラムを用いる液体クロマトグラフィ
ーで分離精製する。
ベンゼン：酢酸エチル（３：１）混合溶媒で溶出する部
分を集め、目的化合物（６０．０ｍｇ，収率７０％）を
粘稠油状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１７７０，１７１０，１６０５。(3S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-4-[(R)-1-[[(2S
,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidine-
4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-
A mixture of 1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (88.0 mg, 0.102 mmol) and triethyl phosphite (105 μl, 0.612 mmol) is stirred at 60° C. under a nitrogen stream for 3 hours. After adding 2 ml of hexane to the reaction mixture and stirring, the hexane-soluble matter was removed by decantation. Wash the hexane-insoluble oil once again with hexane. The resulting oily ylide compound is dissolved in 5 ml of mesitylene. Heat under reflux for 4 hours under a nitrogen stream. After cooling, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting oily residue is separated and purified by liquid chromatography using a Rover column. The portion eluted with a mixed solvent of benzene:ethyl acetate (3:1) was collected to obtain the target compound (60.0 mg, yield 70%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1770, 1710, 1605.
【００６４】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１４（９Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ
，ｄ×２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１４−２．２７（１
Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２５
−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５９（１Ｈ，
ｍ），３．６５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４
．２９（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．８２（１Ｈ，ｍ）
，５．１４−５．４８（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４
２（５Ｈ，ｍ），７．５２，７．５５（２Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．１６−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．１９，８
．２２（４Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.14 (9H, s), 1.27 (6H
, d×2, J=6.6Hz), 2.14-2.27(1
H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.25
-3.37 (2H, m), 3.51-3.59 (1H,
m), 3.65-3.90 (1H, m), 4.15-4
．． 29 (2H, m), 4.63-4.82 (1H, m)
, 5.14-5.48 (4H, m), 7.28-7.4
2 (5H, m), 7.52, 7.55 (2H, d×2,
J=8.6Hz), 7.63(2H, d, J=8.6H
z), 8.16-8.25 (2H, m), 8.19, 8
．． 22 (4H, d×2, J=8.3Hz).
【００６５】実施例４
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ
）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［［４−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボ
ニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル
］−２−オキソアゼチジン−１−イル］−２−（トリエ
トキシホスホラニリデン）酢酸４−ニトロベンジルエス
テルExample 4 2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-(tert
-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R
)-1-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio ]carbonyl]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-(triethoxyphosphoranylidene)acetic acid 4-nitrobenzyl ester
【００６６】[0066]
【化２３】[C23]
【００６７】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］
エチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル
］−２−アゼチジノン（６１３ｍｇ）、亜リン酸トリエ
チル（５７４ｍｇ）およびハイドロキノン（２４ｍｇ）
をトルエン（１０ｍｌ）中、窒素雰囲気下２０．５時間
加熱還流した。溶媒を留去したのち残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：シク
ロヘキサン（５：１〜１０：１）］で精製して、目的化
合物（４５５ｍｇ）を油状物として得た。
ＵＶスペクトル λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ ：２６
４。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
[(R)-1-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]
[carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]
[ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl]-2-azetidinone (613 mg), triethyl phosphite (574 mg) and hydroquinone (24 mg)
The mixture was heated to reflux in toluene (10 ml) under a nitrogen atmosphere for 20.5 hours. After distilling off the solvent, the residue was purified by column chromatography using silica gel [ethyl acetate:cyclohexane (5:1 to 10:1)] to obtain the target compound (455 mg) as an oil. UV spectrum λmax (EtOH) nm: 26
4.
【００６８】ＮＭＢ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：−０．０１−０．０８（６Ｈ，ｍ），０
．８５（９Ｈ，ｍ），１．２０−１．４０（１５Ｈ，ｍ
），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．
７５（１Ｈ，ｍ），３．２２−４．３１（２１Ｈ，ｍ）
，４．６２−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．３
６（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（６Ｈ，ｍ），８
．０５−８．２７（６Ｈ，ｍ）。[0068] NMB spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: -0.01-0.08 (6H, m), 0
．． 85 (9H, m), 1.20-1.40 (15H, m
), 1.82-2.00 (1H, m), 2.56-2.
75 (1H, m), 3.22-4.31 (21H, m)
, 4.62-4.77 (1H, m), 5.06-5.3
6 (6H, m), 7.43-7.56 (6H, m), 8
．． 05-8.27 (6H, m).
【００６９】実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−メチル
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［［４−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルExample 5 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-(tert
-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-methyl-2-[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazine-1 -yl]carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-
Em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【０
０７０】0
070]
【化２４】[C24]
【００７１】２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［［４−［２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］ピロリジン−
４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２−オキソアゼ
チジン−１−イル］−２−（トリエトキシホスホラニリ
ジン）酢酸４−ニトロベンジルエステル（２１７ｍｇ）
をハイドロキノン（１０ｍｇ）とともにキシレン（１０
ｍｌ）中、窒素雰囲気下に９時間１５０℃（浴温）で加
熱還流した。溶剤を留去し残渣にエーテルを加え、粉末
化させ濾過することにより目的化合物（１２６ｍｇ）を
得た。
ＵＶスペクトル λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ ：２６
６，３１４．４。2-[(3S,4S)-3-[(R)-1
-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]
-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-1-(4-
nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-[2
-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine-
4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-(triethoxyphosphoraniridine)acetic acid 4-nitrobenzyl ester (217 mg)
was mixed with xylene (10 mg) together with hydroquinone (10 mg).
ml) under a nitrogen atmosphere for 9 hours at 150° C. (bath temperature). The solvent was distilled off, and ether was added to the residue, which was powdered and filtered to obtain the target compound (126 mg). UV spectrum λmax (EtOH) nm: 26
6,314.4.
【００７２】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−１：１７７８，１７０９，１６６１，１６４４，１
６０６，１５２３，１４６１，１４３２，１４０７，１
３７４，１３４６。IR spectrum νmax(KBr)c
m-1: 1778, 1709, 1661, 1644, 1
606,1523,1461,1432,1407,1
374,1346.
【００７３】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０８（６Ｈ，
ｓ×３），０．８５，０．８６（９Ｈ，ｓ×２），１．
２０−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．８３−２．０４（１
Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２１
−３．８８（１２Ｈ，ｍ），４．００−４．３２（３Ｈ
，ｍ），４．６６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０４−
５．４７（６Ｈ，ｍ）７．４２−７．６６（６Ｈ，ｍ）
，８．１７−８．２５（６Ｈ，ｍ）。NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06, 0.07, 0.08 (6H,
s×3), 0.85, 0.86 (9H, s×2), 1.
20-1.28 (6H, m), 1.83-2.04 (1
H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 3.21
-3.88 (12H, m), 4.00-4.32 (3H
, m), 4.66-4.78 (1H, m), 5.04-
5.47 (6H, m) 7.42-7.66 (6H, m)
, 8.17-8.25 (6H, m).
【００７４】実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［
［４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸４−ニトロベンジルエステルExample 6 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[
[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(R)
-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００７５】[0075]
【化２５】[C25]
【００７６】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（アリルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノン（１００ｍ
ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリエチル（１０
５μｌ ，０．６１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素気流
下５０℃で６時間攪拌する。ヘキサン３ｍｌを加えてヘ
キサン可溶物をデカントして除去する。ヘキサン不溶の
油状物をヘキサンでさらに洗浄した。後、メシチレン６
ｍｌに溶かし、窒素気流下で還流する。４時間後反応液
を減圧下濃縮して得られる油状物を分取用薄層クロマト
グラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（５：１）］で精製
する。目的化合物（６１ｍｇ，収率６３％）を粘稠油状
物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１７７０， １７１０， １６６０， １６１０。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-[[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-
nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone (100 m
g, 0.103 mmol) and triethyl phosphite (10
5 μl, 0.612 mmol) is stirred at 50° C. for 6 hours under nitrogen flow. Add 3 ml of hexane and decant the hexane solubles. The hexane-insoluble oil was further washed with hexane. After, mesitylene 6
ml and reflux under nitrogen stream. After 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the resulting oil was purified by preparative thin layer chromatography [hexane:ethyl acetate (5:1)]. The target compound (61 mg, yield 63%) was obtained as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1770, 1710, 1660, 1610.
【００７７】実施例７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベ
ンジルエステルExample 7 (1R,5S,6S)-1-methyl-2-[(2S,4
S)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(R)-1-(
tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1
-Carbapen-2-M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００７８】[0078]
【化２６】[C26]
【００７９】参考例１４で述べる化合物（７１ｍｇ）と
蒸留した亜リン酸トリエチル（０．５ｍｌ）の均一混合
物を窒素気流中、６０℃で５時間加熱攪拌した。反応後
、過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下、３５℃以下で留
去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
社製シリカゲル Ｎｏ．９３８５）に付し、酢酸エチル
：メタノール（５：１）の混合溶媒で溶出する分画をあ
つめ、減圧下溶媒を留去して無色油状のイリド体（５７
ｍｇ）を得た。A homogeneous mixture of the compound described in Reference Example 14 (71 mg) and distilled triethyl phosphite (0.5 ml) was heated and stirred at 60° C. for 5 hours in a nitrogen stream. After the reaction, excess triethyl phosphite was distilled off at 35° C. or lower under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography (silica gel No. 9385 manufactured by Merck & Co., Ltd.), the fractions eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and methanol (5:1) were collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a colorless oily ylide. body (57
mg) was obtained.
【００８０】上記イリド体（２２ｍｇ）を、蒸留したメ
シチレン（４ｍｌ）に溶解し、１５０℃の油浴で窒素気
流下２０時間加熱攪拌した。反応液を室温迄冷却し、減
圧下、約１ｍｌまで濃縮した。この残渣をフラッシュク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル：メタノール（３
：１）の混合溶媒で溶出して無色油状の目的化合物（６
ｍｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７
７５，１７１２，１６５５，１６０７，１５２３。The above ylide compound (22 mg) was dissolved in distilled mesitylene (4 ml), and the mixture was heated and stirred in a 150° C. oil bath for 20 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to about 1 ml. This residue was subjected to flash chromatography using ethyl acetate:methanol (3
: Elution with the mixed solvent of 1) yielded the target compound (6) as a colorless oil.
mg) was obtained. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:17
75, 1712, 1655, 1607, 1523.
【００８１】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０８（６Ｈ，
ｓ×３），０．８５，０．８６（９Ｈ，ｓ×２），１．
１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８３−１．９８（１Ｈ，ｍ
），２．１５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．２６，２．
３３（３Ｈ，ｓ×２），２．６４−２．８０（１Ｈ，ｍ
），３．２２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．
７７（５Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），
４．２１−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．７９
（１Ｈ，ｍ），５．０８，５．３０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝１３．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．２５，
５．４５（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．４
４，７．５２（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１７−８．２
５（４Ｈ，ｍ）。NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06, 0.07, 0.08 (6H,
s×3), 0.85, 0.86 (9H, s×2), 1.
13 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.23 (3H,
d, J = 6.4Hz), 1.83-1.98 (1H, m
), 2.15-2.60 (4H, m), 2.26, 2.
33 (3H, s x 2), 2.64-2.80 (1H, m
), 3.22-3.37 (2H, m), 3.39-3.
77 (5H, m), 4.00-4.20 (2H, m),
4.21-4.32 (2H, m), 4.70-4.79
(1H, m), 5.08, 5.30 (1H, d×2, J
= 13.7Hz), 5.23 (1H, s), 5.25,
5.45 (2H, d×2, J=13.7Hz), 7.4
4, 7.52 (2H, d×2, J=8.8Hz), 7.
63 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.17-8.2
5 (4H, m).
【００８２】実施例８
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３［（Ｒ）−１−（トリメチル
シリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル
）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］−２−（トリ
エトキシホスホラニリデン）酢酸４−ニトロベンジルエ
ステルExample 8 2-[(3S,4S)-3[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2
S,4S)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl] -2-(triethoxyphosphoranylidene)acetic acid 4-nitrobenzyl ester
【００８３】[0083]
【化２７】[C27]
【００８４】参考例１６で述べるアゼチジノン（１５０
ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、窒素気流中、トリエチルミン（９６．３μｌ ）
を滴下した。ついで、４−ニトロベンジルオキシオキサ
リルクロリド（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍ
ｌ）溶液を５℃以下で１０分間かけて滴下した。同温度
で１５分間攪拌した後、イソプロピルアルコール（５３
μｌ ）を同温度で滴下し、さらに１５分間攪拌した。
後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に氷水、酢酸
エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、
乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を留去して黄色油
状のオキサルイミド体（２４０ｍｇ）を得た。Azetidinone (150
mg) in dry methylene chloride (1.5 ml), and added triethylmine (96.3 μl) under ice cooling in a nitrogen stream.
was dripped. Then, 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (150 mg) was dissolved in methylene chloride (1.5 m
l) The solution was added dropwise over 10 minutes at a temperature below 5°C. After stirring at the same temperature for 15 minutes, isopropyl alcohol (53
μl) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred for 15 minutes. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned by adding ice water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
Dry (magnesium sulfate). The solvent was distilled off to obtain a yellow oily oxalimide compound (240 mg).
【００８５】上記オキサルイミド体（２４０ｍｇ）と蒸
留した亜リン酸トリエチル（３ｍｌ）の均一混合物を窒
素気流中、６０℃で４時間加熱攪拌した。反応後、過剰
の亜リン酸トリエチルを減圧下３５℃以下で留去した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル：メタノール（５：１）の混合溶媒で溶出す
る分画をあつめた。減圧下溶媒を留去して、淡黄色泡状
の目的化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ スペクトル（６０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．０９（９Ｈ，ｓ），１．０５−１．４５（１５Ｈ，
ｍ），１．７５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１−２．
８５（７Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），
３．３０−３．７８（６Ｈ，ｍ），３．８３−４．５０
（９Ｈ，ｍ），４．５５−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．
０２−５．３５（４Ｈ，ｍ），７．４７（４Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），８．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
）。A homogeneous mixture of the above oxalimide compound (240 mg) and distilled triethyl phosphite (3 ml) was heated and stirred at 60° C. for 4 hours in a nitrogen stream. After the reaction, excess triethyl phosphite was distilled off at 35° C. or lower under reduced pressure. The obtained residue was subjected to flash chromatography,
Fractions eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol (5:1) were collected. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (152 mg) as a pale yellow foam. NMR spectrum (60MHz, CDCl3) δ:
0.09 (9H, s), 1.05-1.45 (15H,
m), 1.75-2.05 (1H, m), 2.1-2.
85 (7H, m), 2.70-3.00 (3H, m),
3.30-3.78 (6H, m), 3.83-4.50
(9H, m), 4.55-4.85 (1H, m), 5.
02-5.35 (4H, m), 7.47 (4H, d, J
= 9.0Hz), 8.15 (4H, d, J = 9.0Hz
).
【００８６】実施例９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−（
トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルExample 9 (1R,5S,6S)-1-methyl-2-[(2S,4
S)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(R)-1-(
trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapene-
2-M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００８７】[0087]
【化２８】[C28]
【００８８】実施例８で述べたイリド体（２２５ｍｇ）
を、蒸留したメシチレン（２５ｍｌ）に溶解し、１６５
℃の油浴で窒素気流下４時間加熱攪拌した。冷却後、反
応混合物をそのまま、フラッシュクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：メタノール（３：１ ）の混合溶媒
で溶出して、微黄色泡状の目的化合物（７９ｍｇ）を得
た。
ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３）δ
：０．０１（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．７１−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１３，２．１９
（３Ｈ，ｓ×２），１．８９−２．４９（５Ｈ，ｍ），
２．５２−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．６５
（６Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．
５５，４．６８（１Ｈ，ｍ），４．９７，５．１７（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ
），５．１２，５．３４（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７
Ｈｚ），７．３２，７．３９（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８
．０６−８．１０（４Ｈ，ｍ）。Ylide described in Example 8 (225 mg)
was dissolved in distilled mesitylene (25 ml) and 165
The mixture was heated and stirred in a nitrogen stream for 4 hours in an oil bath at .degree. After cooling, the reaction mixture was directly subjected to flash chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol (3:1) to obtain the target compound (79 mg) as a pale yellow foam. NMR spectrum (270MHz, CDCl3) δ
: 0.01 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=6
．． 6Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6Hz),
1.71-1.87 (1H, m), 2.13, 2.19
(3H, s x 2), 1.89-2.49 (5H, m),
2.52-2.68 (1H, m), 3.02-3.65
(6H, m), 3.70-4.20 (4H, m), 4.
55, 4.68 (1H, m), 4.97, 5.17 (1
H, d×2, J=13.5Hz), 5.10(1H, s
), 5.12, 5.34 (2H, d×2, J=13.7
Hz), 7.32, 7.39 (2H, d×2, J=8.
4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.9Hz), 8
．． 06-8.10 (4H, m).
【００８９】実施例１０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］カ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ルExample 10 (1R,5S,6S)-1-methyl-2-[(2S,4
S)-2-[[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6 -[(R)-1-
(trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００９０】[0090]
【化２９】[C29]
【００９１】参考例２０で述べる化合物（６．８９ｇ）
と蒸留した亜リン酸トリエチル（１１．２ｍｌ）の均一
混合物を窒素気流中、６０℃で４時間加熱攪拌した。反
応後、過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下、３０℃以下
で留去し、残渣を先ずヘキサン（５０ｍｌ×３回）、つ
いでイソプロピルエーテル（５０ｍｌ×３回）で洗浄し
、デカントした。残渣を減圧下乾燥すると褐色油状のイ
リド体（６．６８ｇ）が得られた。Compound described in Reference Example 20 (6.89g)
A homogeneous mixture of and distilled triethyl phosphite (11.2 ml) was heated and stirred at 60° C. for 4 hours in a nitrogen stream. After the reaction, excess triethyl phosphite was distilled off under reduced pressure at 30°C or lower, and the residue was washed first with hexane (50 ml x 3), then with isopropyl ether (50 ml x 3), and decanted. The residue was dried under reduced pressure to obtain a brown oily ylide (6.68 g).
【００９２】上記イリド体（５．１８ｇ）を、蒸留した
メシチレン（３５０ｍｌ）に溶解し、１７０−１７５℃
の油浴で、窒素気流下７時間攪拌した。反応液を室温迄
冷却し、氷水、飽和食塩水で洗浄した。つづいて乾燥し
、活性炭で処理後、４５℃以下で溶媒を留去した。残渣
をイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下溶媒を留
去して、淡褐色泡状の目的化合物（４．１８ｇ）を得た
。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７
７１，１７５１，１７１２，１６５７，１６０７，１５
２２，１４４２，１４０４，１３７７，１３４７，１３
２１。The above ylide compound (5.18 g) was dissolved in distilled mesitylene (350 ml) and heated at 170-175°C.
The mixture was stirred in an oil bath for 7 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was cooled to room temperature and washed with ice water and saturated brine. Subsequently, it was dried, treated with activated carbon, and then the solvent was distilled off at 45°C or lower. After washing the residue with isopropyl ether, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (4.18 g) as a pale brown foam. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:17
71, 1751, 1712, 1657, 1607, 15
22, 1442, 1404, 1377, 1347, 13
21.
【００９３】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１２（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ），１．８１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３
２−２．７８（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（１Ｈ
，ｍ），３．２７−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．００−
４．３７（５Ｈ，ｍ），４．６３−４．７８（１Ｈ，ｍ
），５．０７，５．３０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７
Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ）
，５．２５，５．４７（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），７．４４，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８−８．２
５（６Ｈ，ｍ）。NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.12 (9H, s), 1.26 (3H
, d, J=6.4Hz), 1.27(3H, d, J=6
．． 4Hz), 1.81-2.00 (1H, m), 2.3
2-2.78 (6H, m), 3.20-3.27 (1H
, m), 3.27-3.75 (8H, m), 4.00-
4.37 (5H, m), 4.63-4.78 (1H, m
), 5.07, 5.30 (1H, d×2, J=13.7
Hz), 5.22 (1H, s), 5.26 (2H, s)
, 5.25, 5.47 (2H, d×2, J=14.2H
z), 7.44, 7.51 (2H, d×2, J=8.8
Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.
65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.18-8.2
5 (6H, m).
【００９４】実施例１１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ルExample 11 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[[4-(2-
hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【００９５】[0095]
【化３０】[C30]
【００９６】参考例２４で述べるオキサルイミド体（４
５０ｍｇ） を亜リン酸トリエチル（０．８ｍｌ）に溶
解し、６０℃で窒素気流下４．５時間攪拌した。後、３
０℃以下で減圧下過剰の亜リン酸トリエチルを留去して
、イリド体を得た。Oxalimide (4) described in Reference Example 24
50 mg) was dissolved in triethyl phosphite (0.8 ml) and stirred at 60°C for 4.5 hours under a nitrogen stream. After, 3
Excess triethyl phosphite was distilled off under reduced pressure at 0° C. or lower to obtain a ylide compound.
【００９７】上記イリド体をメシチレン（３７ｍｌ）に
溶解し、活性炭（６０ｍｇ）で処理したのち濾過して活
性炭を除去した。メシチレン濾液を窒素気流下１６５℃
（油浴）で６時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下３
５℃以下で溶媒を留去し、得られた残渣を少量の酢酸エ
チルに溶解し、活性炭で処理、溶媒を留去して目的の環
化生成物を含む褐色油状物（９２９ｍｇ） を得た。
ＴＬＣ ：シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝２０
：１，Ｒｆ＝０．２５。The above ylide compound was dissolved in mesitylene (37 ml), treated with activated carbon (60 mg), and then filtered to remove the activated carbon. The mesitylene filtrate was heated to 165°C under a nitrogen stream.
The mixture was heated and stirred in an oil bath for 6 hours. After the reaction, under reduced pressure 3
The solvent was distilled off at below 5°C, the resulting residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate, treated with activated carbon, and the solvent was distilled off to obtain a brown oil (929 mg) containing the desired cyclized product. . TLC: silica gel, ethyl acetate: methanol = 20
:1, Rf=0.25.
【００９８】上記の粗製の環化生成物（９２９ｍｇ）を
アセトン（９ｍｌ） に溶解し、氷冷下、フッ化カリ（
１７５ｍｇ） を水（２．７ｍｌ）に溶かした溶液、つ
いで酢酸（０．４ｍｌ） を加え、１時間攪拌した。反
応溶液から減圧下溶媒を留去した。残留物をそのままフ
ラッシュクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル：メタ
ノール（２：１）の混合溶媒で溶出した。溶媒を留去し
たのち、残留物にクロロホルムを加え、不溶物を濾過除
去した。濾液を濃縮して微黄色泡状物の目的化合物（２
５０ｍｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４
００，１７６６，１７１０，１６５３，１５２２，１４
４１，１３４５。The above crude cyclized product (929 mg) was dissolved in acetone (9 ml), and potassium fluoride (
A solution of 175 mg) dissolved in water (2.7 ml) was added, followed by acetic acid (0.4 ml), and the mixture was stirred for 1 hour. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure. The residue was directly subjected to flash chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol (2:1). After the solvent was distilled off, chloroform was added to the residue, and insoluble materials were removed by filtration. The filtrate was concentrated to give the target compound (2
50 mg) was obtained. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:34
00,1766,1710,1653,1522,14
41,1345.
【００９９】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
，１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７９−
２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．８３（８Ｈ，ｍ
），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ）
３．３９−３．９７（８Ｈ，ｍ），４．０３−４．３
８（５Ｈ，ｍ），４．６７，４．８１（１Ｈ，ｔ×２，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１０−５．３５（１Ｈ，ｍ），
５．２８（１Ｈ，ｓ），５．３３，５．５５（２Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．５０，７．５６（２Ｈ
，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．２４−８．３０（４Ｈ，ｍ）。NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.32 (3H, d, J=8.6Hz)
, 1.41 (3H, d, J=6.6Hz), 1.79-
2.01 (1H, m), 2.36-2.83 (8H, m
), 3.32 (1H, dd, J=6.6, 2.6Hz)
3.39-3.97 (8H, m), 4.03-4.3
8 (5H, m), 4.67, 4.81 (1H, t×2,
J=7.9Hz), 5.10-5.35 (1H, m),
5.28 (1H, s), 5.33, 5.55 (2H, d
×2, J=13.8Hz), 7.50, 7.56 (2H
, d×2, J=8.8Hz), 7.70(2H, d, J
=8.8Hz), 7.24-8.30 (4H, m).
【０１００】[0100]
【参考例】参考例１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニト
ロベジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ
］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼ
チジノン[Reference example] Reference example 1 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobezyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(ter
t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０１０１】[0101]
【化３１】[Chemical formula 31]
【０１０２】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
（９２０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
１５ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール（４９５ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加えてか
ら室温に戻し３０分間攪拌する。（２Ｓ，４Ｓ）−２−
（アリルオキシカルボニル）−４−メルカプト−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
．１０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０
ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間攪拌する。減圧下、溶
媒を留去して得られる残留物をシリカゲルのショートカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する
。溶媒を留去して標記化合物（１．９０ｇ，収率９７％
）を結晶として得た。
融点９９−１００℃。(3S,4R)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
[(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (920 mg, 3.03 mmol) in acetonitrile (
N,N'-carbonyldiimidazole (495 mg, 3.05 mmol) was added to the solution (15 ml) under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. (2S,4S)-2-
(allyloxycarbonyl)-4-mercapto-1-(
4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine (1
．． 10 g, 3.00 mmol) of acetonitrile (10
ml) solution and stir at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to short column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (1.90 g, yield 97%).
) was obtained as a crystal. Melting point 99-100°C.
【０１０３】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：３４００，１７５０，１７００，１６００
，１３５０。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 3400, 1750, 1700, 1600
, 1350.
【０１０４】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６−０．０７（６Ｈ，ｓ×２），
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１
．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（
２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．
４Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ），３．９５−
４．２５（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５
５−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．３７（４Ｈ
，ｍ），５．７５−６．００（１Ｈ，ｍ），５．８４（
１Ｈ，ｂｒｓ ），７．４６，７．５１（２Ｈ，ｄ×２
，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０，８．２２（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0104] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06-0.07 (6H, s×2),
0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6.
4Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8Hz), 1
．． 95-2.15 (1H, m), 2.70-2.90 (
2H, m), 2.98 (1H, dd, J=4.4, 2.
4Hz), 3.40-3.50 (1H, m), 3.86
(1H, dd, J=5.9, 2.4Hz), 3.95-
4.25 (3H, m), 4.47 (1H, m), 4.5
5-4.70 (2H, m), 5.10-5.37 (4H
, m), 5.75-6.00 (1H, m), 5.84 (
1H, brs ), 7.46, 7.51 (2H, d×2
, J=8.8Hz), 8.10, 8.22 (2H, d×
2, J=8.8Hz).
【０１０５】参考例２
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−（
４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジ
ノンReference Example 2 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(te
rt-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-(
4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone
【０１０６】[0106]
【化３２】[C32]
【０１０７】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（ Ｒ
）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−２−アゼチジノン（９８０ｍｇ，１．５１ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリ
エチルアミン（６３０μｌ ，４．５２ｍｍｏｌ）と４
−ニトロベンジルオキシオキサリルクロリド（１．１０
ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌する。反応混
合液をそのままシリカゲルのショートカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）混合
溶媒で溶出する。得られた油状物を、次いでシリカゲル
２０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付しベンゼ
ン−酢酸エチル（２０：１〜１０：１）混合溶媒で溶出
して標記化合物（１．１２ｇ，収率８６％）を粘稠油状
物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１８０５，１７５０，１７００，１６５５，１６１０。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[( R
)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (980 mg, 1.51 mm
To a methylene chloride (15 ml) solution of ol) was added triethylamine (630 μl, 4.52 mmol) and 4
-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (1.10
g, 4.52 mmol) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was directly subjected to short column chromatography on silica gel and eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (4:1). The obtained oil was then subjected to column chromatography using 20 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (20:1 to 10:1) to obtain the title compound (1.12 g, yield 86%). Obtained as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1805, 1750, 1700, 1655, 1610.
【０１０８】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：−０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ） ，１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），１．９２−２．０５（１Ｈ，ｍ）２．６１−
２．７５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５７（３Ｈ，ｍ
），３．９０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．
４５（３Ｈ，ｍ），４．５５，４．６４（２Ｈ，ｄ×２
，Ｊ＝５．４Ｈｚ） ，５．１０−５．４４（４Ｈ，ｍ
），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．７４−５．９７（１Ｈ
，ｍ），７．４５，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８
．１９−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0108] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: -0.05 (3H, s), 0.05 (3
H, s), 0.79 (9H, s), 1.18 (3H, d
, J=6.4Hz) ,1.28(3H,d,J=7.
3Hz), 1.92-2.05 (1H, m) 2.61-
2.75 (1H, m), 3.34-3.57 (3H, m
), 3.90-4.13 (2H, m), 4.25-4.
45 (3H, m), 4.55, 4.64 (2H, d×2
, J=5.4Hz) ,5.10-5.44(4H, m
), 5.39 (2H, s), 5.74-5.97 (1H
, m), 7.45, 7.51 (2H, d×2, J=8.
8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 8
．． 19-8.25 (2H, m), 8.24 (2H, d,
J=8.8Hz).
【０１０９】参考例３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−アゼチジノンReference Example 3 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-azetidinone
【０１１０】[0110]
【化３３】[Chemical formula 33]
【０１１１】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
］−２−アゼチジノン（１３０ｍｇ，０．２００ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１．３ｍｌ）溶液に、氷冷下、
三弗化ホウ素エーテル錯体（２４．６μｌ ，０．２０
０ｍｍｏｌ）を加え４時間攪拌する。反応溶液に希重曹
水（５ｍｌ）を加えたのち酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥後溶媒を留去して得られる残留物（１１８ｍｇ
）を、シリカゲル３ｇを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付す。
ベンゼン−酢酸エチル（３：１〜１：５）混合溶媒で溶
出する部分を集め、標記化合物（１０４ｍｇ，収率９７
％）を固体（融点６３−６７℃）として得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶を行ない純品を得た。
融点 ６７−６８℃。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)
-1-tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (130 mg, 0.200 mmo
l) in acetonitrile (1.3 ml) under ice cooling.
Boron trifluoride ether complex (24.6μl, 0.20
0 mmol) and stirred for 4 hours. After adding diluted sodium bicarbonate solution (5 ml) to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the extract, the solvent was distilled off to obtain a residue (118 mg
) was subjected to column chromatography using 3 g of silica gel. The portion eluted with a benzene-ethyl acetate (3:1 to 1:5) mixed solvent was collected and the title compound (104 mg, yield 97
%) as a solid (melting point 63-67°C). A pure product was obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. Melting point 67-68°C.
【０１１２】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：３５００，３４２５，１７５０，１７１０
。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 3500, 3425, 1750, 1710
.
【０１１３】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３２（６Ｈ，ｍ），２．
０９（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ），２．６２−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８３（１
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９９（
１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），３．９５
−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，
ｍ），４．５８−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．１１−５
．３８（４Ｈ，ｍ），５．７６−５．９８（１Ｈ，ｍ）
，６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ ），７．４６，７．５１（
２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０，８．２２
（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0113] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.25-1.32 (6H, m), 2.
09 (1H, m), 2.28 (1H, d, J = 3.9H
z), 2.62-2.77 (1H, m), 2.83 (1
H, quintet, J=6.8Hz), 2.99(
1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.7
9 (1H, dd, J=7.3, 2.4Hz), 3.95
-4.19 (3H, m), 4.45-4.51 (1H,
m), 4.58-4.68 (2H, m), 5.11-5
．． 38 (4H, m), 5.76-5.98 (1H, m)
,6.13(1H,brs),7.46,7.51(
2H, d×2, J=8.8Hz), 8.20, 8.22
(2H, d×2, J=8.8Hz).
【０１１４】参考例４
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリ
メチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノンReference Example 4 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０
１１５】0
115]
【化３４】[C34]
【０１１６】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−ゼチジノン（２．２０
ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶
液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ，１３
．３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５
０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシ
ラン（１．０４ｍｌ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１５時間攪拌する。反応液を水洗いしたのち乾燥する
。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル１５ｇを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１〜１：２）混合溶媒で溶出する部分を
集め、標記化合物（２．２５ｇ，収率９０％）を結晶と
して得た。
融点 １２４−１２６℃（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから再結
晶）。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)
-1-hydroxyethyl]-2-zetidinone (2.20
g, 4.11 mmol) in methylene chloride (25 ml) was added triethylamine (1.85 ml, 13
．． 3 mmol), 4-(dimethylamino)pyridine (5
0 mg, 0.41 mmol) and chlorotrimethylsilane (1.04 ml, 8.19 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution is washed with water and then dried. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography using 15 g of silica gel, and the portion eluted with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (1:1 to 1:2) was collected to obtain the title compound (2.25 g). , yield 90%) was obtained as crystals. Melting point 124-126°C (recrystallized from MeOH-H2O).
【０１１７】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：３４２０，１７６０，１７０５。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 3420, 1760, 1705.
【０１１８】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８
８（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，
２．０Ｈｚ），３．４３−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．
７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ），３．９
７−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４
．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．１１−５．３８（４Ｈ，
ｍ），５．７６−５．９６（１Ｈ，ｍ），５．８６（１
Ｈ，ｓ），７．４６， ７．５１（ ２Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝８． ３Ｈｚ），８．２０，８．２
３（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
。[0118] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.18 (3H
, d, J=6.4Hz), 1.24(3H, d, J=6
．． 8Hz), 2.06 (1H, m), 2.71-2.8
8 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J=5.8,
2.0Hz), 3.43-3.49 (1H, m), 3.
79 (1H, dd, J=5.9, 2.0Hz), 3.9
7-4.18 (3H, m), 4.47 (1H, m), 4
．． 58 (1H, d, J = 5.9Hz), 4.67 (1H
, d, J=3.9Hz), 5.11-5.38 (4H,
m), 5.76-5.96 (1H, m), 5.86 (1
H, s), 7.46, 7.51 (2H, d×2, J
=8.8Hz, J=8. 3Hz), 8.20, 8.2
3 (2H, d×2, J=8.3Hz, J=8.8Hz)
.
【０１１９】参考例５
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］カルボニル］エチル］１−（４−ニトロベンジルオ
キシオキサリル）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノンReference Example 5 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-3-[(R)-1- (trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０１２０】[0120]
【化３５】[C35]
【０１２１】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）
−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼ
チジノン（２３５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（
１３５μｌ ，０．９６９ｍｍｏｌ）と４−ニトロベン
ジルオキシオキサリルクロリド（２３５ｍｇ，０．９６
５ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌する。反応混合液をそ
のままシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で溶
出する。
溶媒を留去して得られる油状物を、ローバーカラムＢを
用いるクロマトグラフィーで分離精製する。ベンゼン−
酢酸エチル（５：１）混合溶媒で溶出する部分を集めて
、標記化合物（２４３ｍｇ，収率７７％）を粘稠油状物
として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＤＣｌ３）ｃｍ−１：
１８０５， １７５０， １７０５，１６１０。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-(allyloxycarbonyl)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)
To a solution of -1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (235 mg, 0.387 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added triethylamine (
135 μl, 0.969 mmol) and 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (235 mg, 0.96
5 mmol) and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was directly subjected to short column chromatography on silica gel and eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (1:1). The oil obtained by distilling off the solvent is separated and purified by chromatography using Rover Column B. Benzene-
The fraction eluted with ethyl acetate (5:1) mixed solvent was collected to give the title compound (243 mg, yield 77%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CDCl3)cm-1:
1805, 1750, 1705, 1610.
【０１２２】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０４（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），１．９２−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６
２−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５４（３Ｈ
，ｍ），３．８９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．２４（
１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．５
５，４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１０
−５．４５（４Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．
７４−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．４５，７．５１（２
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９−８．２
５（２Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
）。[0122] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.04 (9H, s), 1.16 (3H
, d, J=6.4Hz), 1.28(3H, d, J=6
．． 8Hz), 1.92-2.05 (1H, m), 2.6
2-2.74 (1H, m), 3.38-3.54 (3H
, m), 3.89-4.12 (2H, m), 4.24 (
1H, m), 4.33-4.45 (2H, m), 4.5
5, 4.64 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.10
-5.45 (4H, m), 5.40 (2H, s), 5.
74-5.97 (1H, m), 7.45, 7.51 (2
H, d×2, J=8.3Hz, J=8.8Hz), 7.
58 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.19-8.2
5 (2H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.8Hz
).
【０１２３】参考例６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（フェニ
ルチオ）カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カル
ボニル］エチル］−２−アゼチジノンReference Example 6 (3S,4S)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-1-(4
-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１２４】[0124]
【化３６】[C36]
【０１２５】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（
Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［（フェニルチオ）カル
ボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチ
ル］−２−アゼチジノン（１５０ｍｇ，０．２１４ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、氷冷下三弗
化ホウ素エーテル錯体（５１．７μｌ，０．４２０ｍｍ
ｏｌ）を加え１時間攪拌する。反応液に希重曹水（５ｍ
ｌ）を加えたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾
燥後、溶媒を留去して標記化合物（１２０ｍｇ，収率９
５％）を粘稠油状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
３５００，３４２０，１７６０，１７１０。(3S,4S)-3-[(R)-(ter
t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(
R)-1-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone (150 mg, 0 .214mm
Boron trifluoride ether complex (51.7 μl, 0.420 mm
Add ol) and stir for 1 hour. Add diluted sodium bicarbonate solution (5m
1) and then extracted with ethyl acetate. After drying the extract, the solvent was distilled off to obtain the title compound (120 mg, yield 9).
5%) was obtained as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
3500, 3420, 1760, 1710.
【０１２６】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．
９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），
２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｂｒｓ ），
２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４５−３
．６０（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．６９（
１Ｈ，ｍ），５．１４−５．４３（２Ｈ，ｍ），６．５
５（１Ｈ，ｂｒｓ ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ
），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．
２４（２Ｈ，ｍ）。[0126] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.19-1.30 (6H, m), 1.
90-2.00 (1H, m), 2.22 (1H, m),
2.82 (1H, m), 2.88 (1H, brs),
2.93 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.45-3
．． 60 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 7.9
Hz), 4.00-4.30 (3H, m), 4.69 (
1H, m), 5.14-5.43 (2H, m), 6.5
5 (1H, brs), 7.24-7.42 (5H, m
), 7.51-7.57 (2H, m), 8.17-8.
24 (2H, m).
【０１２７】参考例７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［（フェニルチオ）カルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（
トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン
Reference Example 7 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2
-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(
trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０１２８】[0128]
【化３７】[C37]
【０１２９】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（ ２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−［（フェニルチオ）カルボニル］ピロリジン−４−
イルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジノン（
１２０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１
．５ｍｌ） 溶液に、氷冷下トリエチルアミン（８４μ
ｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン（２．４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびクロロ
トリメチルシラン（５１μｌ，０ ．４０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で３時間攪拌する。反応液を水洗いしたのち
、乾燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル４ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（１：０〜１：１）混合溶媒で溶出し
て、標記化合物（１２０ｍｇ，収率８９％）を粘稠油状
物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
３４００，１７５５，１７０５。(3S,4S)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-[[( 2S,4
S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-
2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidine-4-
ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone (
120 mg, 0.204 mmol) of methylene chloride (1
．． Add triethylamine (84 μl) to the solution (5 ml) under ice-cooling.
1, 0.60 mmol), 4-(dimethylamino)pyridine (2.4 mg, 0.020 mmol) and chlorotrimethylsilane (51 μl, 0.40 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. After washing the reaction solution with water, it is dried. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography using 4 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (1:0 to 1:1) to obtain the title compound (120 mg, yield 89 %) was obtained as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
3400, 1755, 1705.
【０１３０】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ），２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７
３−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．３，２．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．２，７．３Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，２．０Ｈｚ），３．９５−４．３０（３Ｈ，ｍ
），４．６６，４．７２（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝８．６
，６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ），５．１３−
５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ ×２，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）５
．８６（１Ｈ，ｂｒｓ ），７．２４−７．４３（５Ｈ
，ｍ），７．５２，７．５５（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．２０，８．２４（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８
．６Ｈｚ）。[0130] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.18 (3H
, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, d, J=7
．． 3Hz), 2.13-2.25 (1H, m), 2.7
3-2.94 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J
=5.3,2.0Hz),3.50(1H,dd,J=
11.2, 7.3Hz), 3.80 (1H, dd, J=
5.9, 2.0Hz), 3.95-4.30 (3H, m
), 4.66, 4.72 (1H, dd×2, J=8.6
, 6.6Hz, J=7.9, 5.3Hz), 5.13-
5.44 (2H, ABq ×2, J=13.9Hz)5
．． 86 (1H, brs), 7.24-7.43 (5H
, m), 7.52, 7.55 (2H, d×2, J=8.
6Hz), 8.20, 8.24 (2H, d×2, J=8
．． 6Hz).
【０１３１】参考例８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシオキ
サリル）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（
フェニルチオ）カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ
］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（トリメ
チルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノンReference Example 8 (3S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(
phenylthio)carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０１
３２】01
32]
【化３８】[C38]
【０１３３】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−［（フェニルチオ）カルボニル］ピロリ
ジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（
Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−
アゼチジノン（１００ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン
（７０μｌ ，０．５０ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジ
ルオキシオキサリルクロリド（１２２ｍｇ，０．５０１
ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌する。反応混合液をその
ままシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で溶出
する。溶媒を留去して得られる油状物を、ローバーカラ
ムＢを用いる液体クロマトグラフィーで分離精製する。
ヘキサン−酢酸エチル（３：２）混合溶媒で溶出する部
分を集めて標記化合物（１１２ｍｇ，収量８１％）を粘
稠油状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１８１０，１７６０，１７１０。(3S,4S)-4-[(R)-1-[[
(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(phenylthio)carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(
R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-2-
To a solution of azetidinone (100 mg, 0.151 mmol) in methylene chloride (1 ml) was added triethylamine (70 μl, 0.50 mmol) and 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (122 mg, 0.501 mmol) under ice cooling.
mmol) and stir for 20 minutes. The reaction mixture was directly subjected to short column chromatography on silica gel and eluted with a mixed solvent of benzene-ethyl acetate (1:1). The oil obtained by distilling off the solvent is separated and purified by liquid chromatography using Rover Column B. The fraction eluted with a hexane-ethyl acetate (3:2) mixed solvent was collected to give the title compound (112 mg, yield 81%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1810, 1760, 1710.
【０１３４】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０５（９Ｈ，ｓ），１．１９−１．
３１（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），
２．６５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０
（３Ｈ，ｍ），３．９３−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．
１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ
），４．５７，４．６６（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝８．
３，６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），５．１３
−５．４３（２Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．
２４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（４
Ｈ，ｍ），８．１８−８．２７（４Ｈ，ｍ）。[0134] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.05 (9H, s), 1.19-1.
31 (6H, m), 2.07-2.18 (1H, m),
2.65-2.83 (1H, m), 3.40-3.60
(3H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.
15-4.29 (2H, m), 4.36 (1H, brs
), 4.57, 4.66 (1H, dd×2, J=8.
3, 6.6Hz, J=8.6, 5.9Hz), 5.13
-5.43 (2H, m), 5.37 (2H, s), 7.
24-7.41 (5H, m), 7.50-7.60 (4
H, m), 8.18-8.27 (4H, m).
【０１３５】参考例９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［［４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２
−アゼチジノンReference Example 9 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]
pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2
-Azetidinone
【０１３６】[0136]
【化３９】[C39]
【０１３７】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
（１９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール（１０８ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中３５
−４０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷後、（２Ｓ，
４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−［［ ４−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
］ピロリジン（３６４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３
ｍｌ ）を滴下し、同温度で２時間ついで室温で一夜
放置した。溶剤を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、１
Ｎ−塩酸、食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水、食塩水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィー（展開剤：酢酸エチル／シクロヘキサン＝１０／１
）で精製し、粉末状の標記化合物（３９０ｍｇ）を得た
。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７
６５，１７０８，１６６０，１６０７，１５２２，１４
６２，１４３３，１４０６，１３４６，１２８６，１２
５０，１２２９。(3S,4R)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
[(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (190 mg) and N,N'-carbonyldiimidazole (108 mg) were dissolved in acetonitrile (4 ml) at 35%
The mixture was stirred at -40°C for 1 hour. After cooling the reaction solution on ice, (2S,
4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]pyrrolidine (364 mg) in acetonitrile solution (3
ml) was added dropwise at the same temperature for 2 hours and then left at room temperature overnight. The solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and 1
It was washed successively with N-hydrochloric acid, saline, 5% sodium bicarbonate water, and saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography using silica gel (developing agent: ethyl acetate/cyclohexane = 10/1).
) to obtain the title compound (390 mg) in powder form. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:17
65, 1708, 1660, 1607, 1522, 14
62,1433,1406,1346,1286,12
50,1229.
【０１３８】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ
，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．６２−３
．０５（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．７６（９Ｈ，ｍ）
，３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０
５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４
．６８，４．７６（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
５．０６−５．３６（４Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｓ
），７．４２−７．５３（４Ｈ，ｍ），８．１７−８．
２６（４Ｈ，ｍ）。[0138] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H
, s), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d,
J = 5.9Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3H
z), 1.82-2.00 (1H, m), 2.62-3
．． 05 (3H, m), 3.20-3.76 (9H, m)
, 3.80-3.88 (1H, m), 3.91-4.0
5 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4
．． 68, 4.76 (1H, t×2, J=7.8Hz),
5.06-5.36 (4H, m), 5.80 (1H, s
), 7.42-7.53 (4H, m), 8.17-8.
26 (4H, m).
【０１３９】参考例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［［４−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］
ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼ
チジノンReference Example 10 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]
pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-1
-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone
【０１４０】[0140]
【化４０】[C40]
【０１４１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［［４−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］
エチル］−２−アゼチジノン（３９０ｍｇ）を塩化メチ
レン（４ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン（
１３８μｌ）を滴下し、次いで４−ニトロベンジルオキ
サリルクロリド（３３３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４
ｍｌ）を加えた。氷冷下、１０分間攪拌した後イソプロ
ピルアルコール（０．５ｍｌ）を加え、２０分間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水
で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル／
シクロヘキサン＝３／１ ）で精製し、無色粉末状の標
記化合物（４４５ｍｇ）を得た。
ＵＶスペクトル λｍａｘ（ＥｔＯＨ）ｎｍ ：２６
５。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
[(R)-1-[[(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)piperidin-1-yl]
[carbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]
Dissolve triethylamine (ethyl)-2-azetidinone (390 mg) in methylene chloride (4 ml) and cool with ice.
138 μl) was added dropwise, and then a solution of 4-nitrobenzyloxalyl chloride (333 mg) in methylene chloride (4
ml) was added. After stirring for 10 minutes under ice cooling, isopropyl alcohol (0.5 ml) was added and stirred for 20 minutes. The solvent was evaporated, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was subjected to column chromatography using silica gel (developing agent: ethyl acetate/
cyclohexane=3/1) to obtain the title compound (445 mg) as a colorless powder. UV spectrum λmax (EtOH) nm: 26
5.
【０１４２】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−１：１８０８，１７５８，１７０６，１６６１，１
６０７，１５２３，１４６３，１４３４，１４０５，１
３４７。IR spectrum νmax(KBr)c
m-1: 1808, 1758, 1706, 1661, 1
607,1523,1463,1434,1405,1
347.
【０１４３】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０４（３
Ｈ，ｓ），０．７７（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），１．８２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．６０−
２．８２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．７９（１１Ｈ，
ｍ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０７−４
．１８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ）
，４．３８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７
４（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．４３（６Ｈ，ｍ），７
．４２−７．５７（６Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（
６Ｈ，ｍ）。[0143] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: -0.06 (3H, s), 0.04 (3
H, s), 0.77 (9H, s), 1.19 (3H, d
, J=5.9Hz), 1.27(3H, d, J=6.8
Hz), 1.82-2.01 (1H, m), 2.60-
2.82 (1H, m), 3.25-3.79 (11H,
m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.07-4
．． 18 (1H, m), 4.25-4.36 (1H, m)
, 4.38-4.47 (1H, m), 4.60-4.7
4 (1H, m), 5.05-5.43 (6H, m), 7
．． 42-7.57 (6H, m), 8.16-8.24 (
6H, m).
【０１４４】参考例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−［［４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カル
ボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノ
ンReference Example 11 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-[[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)- 1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone
【０１４５】[0145]
【化４１】[C41]
【０１４６】（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
（４０．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（０．８ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（２３．７ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）
を加えてから室温に戻し２時間攪拌する。（２Ｓ，４Ｓ
）−２−［［４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル］−４−メルカプト−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６
３．５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温
で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）を加
えて水洗いし、乾燥する。溶媒を留去して得られる残留
油状物（１１２ｍｇ）を、シリカゲル４ｇを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（
１：２）混合溶媒で溶出する。溶媒を留去して標記化合
物（８５ｍｇ，収率８４％）を粘稠油状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
３４４０，１７６５，１７００，１６６０，１６１０，
１３５０。(3S,4R)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
To a solution of [(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (40.0 mg, 0.133 mmol) in acetonitrile (0.8 ml) was added N,N'-carbonyldiimidazole (23.7 mg, 0.0 .146 mmol)
After adding, return to room temperature and stir for 2 hours. (2S, 4S
)-2-[[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-4-mercapto-1-(
4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine (6
3.5 mg, 0.133 mmol) and further stirred at room temperature for 1 hour. Add ethyl acetate (5 ml) to the reaction solution, wash with water, and dry. The residual oil (112 mg) obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography using 4 g of silica gel, and hexane-ethyl acetate (
Elute with a 1:2) mixed solvent. The solvent was evaporated to give the title compound (85 mg, yield 84%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
3440, 1765, 1700, 1660, 1610,
1350.
【０１４７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）δ：０．０６−０．０８（６Ｈ，ｓ×４），
０．８８，０．８９（９Ｈ，ｓ×２），１．１１−１．
１５（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．２５（３Ｈ，ｍ），
１．８３（１Ｈ，ｄｄｄ ，Ｊ＝１３．１，７．９，６
．６Ｈｚ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．００（
１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３−３
．７（８Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３
，２．０Ｈｚ），３．９−４．３（３Ｈ，ｍ），４．５
−４．６（２Ｈ，ｍ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），
５．１−５．２（２Ｈ，ｍ），５．２−５．４（２Ｈ，
ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄｄｔ ，Ｊ＝１７．６，１０
．８，５．４Ｈｚ），７．５６，７．６１（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１，８．２３（２Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0147] NMR spectrum (270MHz, C
D3OD) δ: 0.06-0.08 (6H, s×4),
0.88, 0.89 (9H, s×2), 1.11-1.
15 (3H, m), 1.20-1.25 (3H, m),
1.83 (1H, ddd, J=13.1, 7.9, 6
．． 6Hz), 2.6-2.9 (2H, m), 3.00 (
1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.3-3
．． 7 (8H, m), 3.79 (1H, dd, J=7.3
, 2.0Hz), 3.9-4.3 (3H, m), 4.5
-4.6 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m),
5.1-5.2 (2H, m), 5.2-5.4 (2H,
m), 5.95 (1H, ddt, J = 17.6, 10
．． 8, 5.4Hz), 7.56, 7.61 (2H, d×
2, J = 8.8Hz), 8.21, 8.23 (2H, d
×2, J=8.8Hz).
【０１４８】参考例１２
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ
）−２−［［４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カル
ボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノンReference Example 12 (3S,4S)-4-[(R)-1-[[(2S,4S
)-2-[[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)- 1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone
【０
１４９】0
149]
【化４２】[C42]
【０１５０】（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−［［
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（アリルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−３−［（Ｒ）−１−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２
−アゼチジノン（２５０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチル
アミン（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）ついで４−ニ
トロベンジルオキシオキサリルクロリド（１６０ｍｇ，
０．６５７ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹拌する。反応液
をそのままシリカゲルのショートカラムクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒
で溶出する。溶媒を留去して得られる油状物を、シリカ
ゲル１０ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）混合溶媒で溶出する部
分を集め、標記化合物（１７７ｍｇ，収量５６％）を粘
稠油状物として得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
１８１０，１７６０，１７００，１６６０，１６１０。(3S,4S)-1-[(R)-1-[[
(2S,4S)-2-[[4-(allyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-
nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-3-[(R)-1-(
tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2
- To a solution of azetidinone (250 mg, 0.328 mmol) in methylene chloride (2.5 ml) was added triethylamine (0.46 ml, 3.3 mmol) under ice cooling, followed by 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (160 mg,
0.657 mmol) and stirred for 20 minutes. The reaction solution was directly subjected to short column chromatography on silica gel and eluted with a hexane-ethyl acetate (1:1) mixed solvent. The oil obtained by distilling off the solvent was subjected to column chromatography using 10 g of silica gel,
The fraction eluted with a hexane-ethyl acetate (4:1) mixed solvent was collected to give the title compound (177 mg, yield 56%) as a viscous oil. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
1810, 1760, 1700, 1660, 1610.
【０１５１】ＮＭＲ スペクトル（６０ＭＨｚ ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，
ｓ），１．１０−１．４５（６Ｈ，ｍ），１．７５−２
．１０（１Ｈ，ｍ），２．３５−３．３０（４Ｈ，ｍ）
，３．３０−５．００（１５Ｈ，ｍ），５．０５−５．
３５（２Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．６５−
６．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（４Ｈ，ｍ
），８．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。[0151] NMR spectrum (60MHz, CD
Cl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.80 (9H,
s), 1.10-1.45 (6H, m), 1.75-2
．． 10 (1H, m), 2.35-3.30 (4H, m)
, 3.30-5.00 (15H, m), 5.05-5.
35 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.65-
6.20 (1H, m), 7.30-7.70 (4H, m
), 8.24 (4H, d, J = 8.6Hz).
【０１５２】参考例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン
−１−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボ
ニル］エチル］−２−アゼチジノンReference Example 13 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１５３】[0153]
【化４３】[C43]
【０１５４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
（２９０ｍｇ）と乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）の混合
物を氷冷撹拌し、窒素を通じながら１，１′−カルボニ
ルジイミダゾール（１５６ｍｇ）を加えた。同温度で３
分、さらに室温で３０分間撹拌した。再び氷冷し、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフルオロメタ
ンスルホン酸塩（５３０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（
４ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン（０．３ｍｌ）
を滴下した。
後、室温に戻し、室温で一晩放置した。反応混合物から
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え
、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝２：
１の混合溶媒で溶出して微黄色泡状の標記化合物（６６
０ｍｇ） を得た。
ＴＬＣ ：酢酸エチル：メタノール＝２：１，Ｒｆ＝０
．５０。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
A mixture of [(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (290 mg) and dry acetonitrile (3 ml) was stirred under ice cooling, and 1,1'-carbonyldiimidazole (156 mg) was added while bubbling with nitrogen. 3 at the same temperature
The mixture was further stirred for 30 minutes at room temperature. Cool again on ice, (2
S,4S)-4-mercapto-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (530 mg) in dry acetonitrile (
4 ml) solution, then triethylamine (0.3 ml)
was dripped. Thereafter, the mixture was returned to room temperature and left overnight at room temperature. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue, which was washed with saturated brine. The organic layer was dried (magnesium sulfate), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to flash chromatography to obtain ethyl acetate:methanol=2:
Elution with a mixed solvent of 1 gave the title compound (66
0mg) was obtained. TLC: ethyl acetate:methanol=2:1, Rf=0
．． 50.
【０１５５】マススペクトル ｍ／ｅ：６９２（Ｍ＋
＋１）。Mass spectrum m/e: 692 (M+
+1).
【０１５６】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−１：３２６９，２９５０，１７１４，１６５５，１
５２４，１４４５，１３４５。IR spectrum νmax(KBr)c
m-1: 3269, 2950, 1714, 1655, 1
524, 1445, 1345.
【０１５７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ
，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．
２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８３−１．９
４（１Ｈ，ｍ），２．２４，２．３１（３Ｈ，ｓ×２）
，２．３５−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．９
０（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（１Ｈ，ｍ），３
．４１−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６−４．０２（１Ｈ，ｍ），
４．１０−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．７６
（１Ｈ，ｍ），５．０７，５．３３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．８７（
１Ｈ，ｓ），７．４５，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），８．２０，８．２２（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）。[0157] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.07 (6H, s), 0.87 (9H
, s), 1.15 (3H, d, J=5.9Hz), 1.
24 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.83-1.9
4 (1H, m), 2.24, 2.31 (3H, s x 2)
, 2.35-2.59 (3H, m), 2.68-2.9
0 (2H, m), 2.99-3.01 (1H, m), 3
．． 41-3.67 (6H, m), 3.84 (1H, d,
J=5.9Hz), 3.96-4.02 (1H, m),
4.10-4.21 (2H, m), 4.70-4.76
(1H, m), 5.07, 5.33 (1H, d×2, J
=13.9Hz), 5.23(1H,s), 5.87(
1H, s), 7.45, 7.51 (2H, d×2, J=
8.6Hz), 8.20, 8.22 (2H, d×2, J
=8.6Hz).
【０１５８】参考例１４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）カルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カル
ボニル］エチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシオ
キサリル）−２−アゼチジノンReference Example 14 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-2-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-1-( 4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone
【０１５９】[0159]
【化４４】[C44]
【０１６０】参考例１３で述べたアゼチジノン誘導体（
５０ｍｇ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、氷
冷下、窒素気流中、トリエチルアミン（３１．３μｌ
）を滴下した。ついで、４−ニトロベンジルオキシオキ
サリルクロリド（４９ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍ
ｌ）溶液を１０分間で５℃以下で滴下した。同温度で７
０分間撹拌した後、イソプロピルアルコール（８０μｌ
）を同温度で滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加えて水、５％
炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
メタノール＝８：１の混合溶媒で溶出して無色油状の標
記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３）δ
：０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．
７８（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８
３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．５５（５Ｈ
，ｍ），２．２３，２．３０（３Ｈ，ｓ×２），２．６
２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．７２（７Ｈ
，ｍ），３．８９−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１３（
１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６−４．４５
（１Ｈ，ｍ），４．６５，４．７３（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），５．０７，５．３１（１Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ），５．３７，５．４２（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３
．５Ｈｚ），７．４５，５．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８，７．５９（
２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８−８．２７
（４Ｈ，ｍ）。Azetidinone derivative (
50mg) was dissolved in methylene chloride (0.5ml), and triethylamine (31.3μl) was added under ice cooling in a nitrogen stream.
) was added dropwise. Then, 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (49 mg) was dissolved in methylene chloride (0.5 m
l) The solution was added dropwise over 10 minutes at a temperature below 5°C. 7 at the same temperature
After stirring for 0 minutes, add isopropyl alcohol (80 μl
) was added dropwise at the same temperature and further stirred for 10 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, and water, 5%
It was washed with sodium hydrogen carbonate water and saturated saline in that order. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography with ethyl acetate:
Elution with a mixed solvent of methanol=8:1 gave the title compound (10 mg) as a colorless oil. NMR spectrum (270MHz, CDCl3) δ
:0.01(3H,s),0.05(3H,s),0.
78 (9H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.3H
z), 1.28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.8
3-1.93 (1H, m), 2.12-2.55 (5H
, m), 2.23, 2.30 (3H, s×2), 2.6
2-2.80 (1H, m), 3.35-3.72 (7H
, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.13 (
1H, d×2, J=7.6Hz), 4.26-4.45
(1H, m), 4.65, 4.73 (1H, t×2, J
=7.6Hz), 5.07, 5.31(1H, d×2,
J=13.9Hz), 5.23(1H, d, J=2.6
Hz), 5.37, 5.42 (2H, d×2, J=13
．． 5Hz), 7.45, 5.51 (2H, d×2, J=
8.6Hz, J=8.9Hz), 7.58, 7.59(
2H, d×2, J=8.6Hz), 8.18-8.27
(4H, m).
【０１６１】参考例１５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（
４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジノ
ンReference Example 15 (3S,4S)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-2-[(
4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-
(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-
4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１６２】[0162]
【化４５】[C45]
【０１６３】参考例１３で述べたチオエステル誘導体（
５．０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）ニ溶解シ 、 氷
冷下３Ｎ−塩酸（１９．３ｍｌ）を滴下し、ついで同温
度で３．５時間撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム
（５．０ｇ）を少量ずつ２０分間で加えた。このときｐ
Ｈは５になった。次に反応混合物から溶媒を減圧下留去
し、得られた残留物に適量の食塩を加え、酢酸エチルで
抽出した。
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧下留
去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル：メタノール＝１：１の混合溶媒で溶
出して微黄色泡状の標記化合物（３．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ ：酢酸エチル：メタノール＝１：２，Ｒｆ＝０
．４０。[0163] The thioester derivative (
5.0 g) was dissolved in methanol (50 ml), 3N-hydrochloric acid (19.3 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. After the reaction, sodium hydrogen carbonate (5.0 g) was added little by little over 20 minutes. At this time p
H became 5. Next, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, an appropriate amount of common salt was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer (magnesium sulfate), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to flash chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol = 1:1 to give a pale yellow foam. The title compound (3.4 g) was obtained. TLC: ethyl acetate:methanol=1:2, Rf=0
．． 40.
【０１６４】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−１：３３００，１７５７，１７１１，１６５１，１
５２２，１４４７，１３４４。IR spectrum νmax(KBr)c
m-1: 3300, 1757, 1711, 1651, 1
522, 1447, 1344.
【０１６５】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） ，１．８５
−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２４，２．３１（３Ｈ，
ｓ×２），２．２５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６７
−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４，１．７Ｈｚ），３．４０−３．７０（６Ｈ，ｍ
），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ）
３．９５−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１９
（２Ｈ，ｍ），４．６９，４．７６（１Ｈ，ｄｄ×２，
Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３，６．４Ｈｚ），
５．０７，５．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ
），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７
．４５，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．１９−８．２４（２Ｈ，ｍ）。[0165] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.3Hz)
, 1.28 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.85
-1.96 (1H, m), 2.24, 2.31 (3H,
s×2), 2.25-2.57 (4H, m), 2.67
-2.91 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=
6.4, 1.7Hz), 3.40-3.70 (6H, m
), 3.79 (1H, dd, J=6.8, 1.7Hz)
3.95-4.04 (1H, m), 4.12-4.19
(2H, m), 4.69, 4.76 (1H, dd×2,
J=8.3, 6.8Hz, J=8.3, 6.4Hz),
5.07, 5.32 (1H, d×2, J=13.7Hz
), 5.23 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7
．． 45, 7.51 (2H, d×2, J=8.8Hz),
8.19-8.24 (2H, m).
【０１６６】参考例１６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル］
−２−アゼチジノンReference Example 16 (3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,
4S)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]
-2-azetidinone
【０１６７】[0167]
【化４６】[C46]
【０１６８】参考例１５で述べたアルコール誘導体（２
．９ｇ）を乾燥塩化メチレン（２９ｍｌ）に溶解し、窒
素気流中、氷冷下でトリエチルアミン（４．８７ｍｌ）
、ついでクロロトリメチルシラン（３．１７ｍｌ）を滴
下した。滴下後、室温で２５分間撹拌した。後、反応混
合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝１：１
の混合溶媒で溶出して無色粉末状の標記化合物（２．８
３ｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２
７０，１７６４，１７１４，１６５５，１５２３，１４
４６，１３４５。Alcohol derivative (2) described in Reference Example 15
．． 9g) was dissolved in dry methylene chloride (29ml), and triethylamine (4.87ml) was added under ice cooling in a nitrogen stream.
Then, chlorotrimethylsilane (3.17 ml) was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 25 minutes. Thereafter, the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine in that order, dried, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to flash chromatography using ethyl acetate:methanol=1:1.
The title compound (2.8
3g) was obtained. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:32
70, 1764, 1714, 1655, 1523, 14
46,1345.
【０１６９】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２
４，２．３１（３Ｈ，ｓ×２），２．２０−２．５５（
４Ｈ，ｍ），２．６８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ），３．４１
−２．７０（５Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１．９Ｈｚ），３．９６−４．０９（１Ｈ，ｍ
），４．１０−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．
７９（１Ｈ，ｍ），５．０６，５．３２（１Ｈ，ｄ×２
，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．８
３（１Ｈ，ｓ），７．４５，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ）。[0169] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.18 (3H
, d, J=6.4Hz), 1.23(3H, d, J=6
．． 8Hz), 1.84-1.94 (1H, m), 2.2
4, 2.31 (3H, s x 2), 2.20-2.55 (
4H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.0
1 (1H, dd, J=5.1, 1.9Hz), 3.41
-2.70 (5H, m), 3.79 (1H, dd, J=
5.6, 1.9Hz), 3.96-4.09 (1H, m
), 4.10-4.17 (2H, m), 4.69-4.
79 (1H, m), 5.06, 5.32 (1H, d×2
, J=13.7Hz), 5.23 (1H, s), 5.8
3 (1H, s), 7.45, 7.51 (2H, d×2,
J=8.8Hz), 8.18-8.24 (2H, m).
【０１７０】参考例１７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−［２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］ピペラジ
ン−１−イル］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カル
ボニル］エチル］−２−アゼチジノンReference Example 17 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-2-[[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine- 4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１７１】[0171]
【化４７】[C47]
【０１７２】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ） −１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノ
ン（２．７１ｇ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）溶
液を氷冷撹拌し、窒素雰囲気下１，１′−カルボニルジ
イミダゾール（１．４６ｇ）を加えた。同温度で３分、
さらに室温で３０分間撹拌した。再び反応液を氷冷し、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−［２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］
ピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフルオロ
メタンスルホン酸塩（６．８３ｇ）の乾燥アセトニトリ
ル（７０ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン（２．１
ｇ）を滴下した。後、室温に戻し、室温で１時間撹拌し
、ついで一晩放置した。反応混合物の溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水
の順で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（Ｅ．メルク社製シリカゲルＮｏ． ９３８５，
２５０ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール＝６０：１
の混合溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物（８．１９
ｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ１ ：３２
８０，１７５５，１７１１，１６５４，１５２３，１４
４２，１３４７。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
A solution of [(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (2.71 g) in dry acetonitrile (25 ml) was stirred under ice cooling, and 1,1'-carbonyldiimidazole (1.46 g) was added under a nitrogen atmosphere. Ta. 3 minutes at the same temperature,
The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Cool the reaction solution on ice again,
(2S,4S)-4-mercapto-2-[4-[2-(
4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]
Piperazin-1-yl)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (6.83 g) in dry acetonitrile (70 ml) followed by triethylamine (2.1
g) was added dropwise. Thereafter, the mixture was returned to room temperature, stirred at room temperature for 1 hour, and then left overnight. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue, which was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried (magnesium sulfate), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to flash chromatography (silica gel No. 9385, manufactured by E. Merck & Co., Ltd.).
250g) and ethyl acetate:methanol=60:1
The title compound (8.19) was eluted with a mixed solvent of
g) was obtained. IR spectrum νmax (KBr) cm1 :32
80, 1755, 1711, 1654, 1523, 14
42,1347.
【０１７３】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ
，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２
．９１（７Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
９，２．０Ｈｚ），３．４３−３．７７（５Ｈ，ｍ），
３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ），３
．９２−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．６２−４．７７（
１Ｈ，ｍ），５．０７，５．３１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
１３．２Ｈｚ），５．１７−５．２３（１Ｈ，ｍ），５
．２６（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ ）
，７．４４，７．５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ
），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０
−８．２５（４Ｈ，ｍ）。[0173] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H
, s), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d,
J = 6.3Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8H
z), 1.80-1.86 (1H, m), 2.30-2
．． 91 (7H, m), 3.02 (1H, dd, J=5.
9, 2.0Hz), 3.43-3.77 (5H, m),
3.85 (1H, dd, J=5.4, 2.0Hz), 3
．． 92-4.40 (6H, m), 4.62-4.77 (
1H, m), 5.07, 5.31 (1H, d×2, J=
13.2Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 5
．． 26 (2H, s), 5.84 (1H, br s )
, 7.44, 7.50 (2H, d×2, J=8.6Hz
), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.20
-8.25 (4H, m).
【０１７４】参考例１８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［
４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジ
ノンReference Example 18 (3S,4S)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-2-[[
4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１７５】[0175]
【化４８】[C48]
【０１７６】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−［２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジノン（８
．１ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
撹拌しながら３Ｎ−塩酸（２４ｍｌ）を滴下した。滴下
後同温度で３０分撹拌し、さらに冷蔵庫に一晩放置した
。反応混合物に氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加えてｐ
Ｈ５〜６に調整した。ついで減圧下濃縮し、残渣に少量
の水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を食塩で飽和
し、同溶媒でさらに抽出した。抽出液をあわせ、溶媒を
減圧下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル１５０ｇ使用）に付し、酢酸エチル−メタ
ノール（２０：１〜１０：１）混合溶媒で溶出して無色
泡状の標記化合物（５．９ｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３
８０，３２７０，１７５２，１７１０，１６５０，１６
０７，１５２２，１４４３，１４０５，１４０５，１３
４７，１２６３。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
[(R)-1-[[(2S,4S)-2-[[4-[2
-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-
nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone (8
．． 1 g) in methanol (80 ml) and cooled on ice.
3N-hydrochloric acid (24 ml) was added dropwise while stirring. After the dropwise addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then left in the refrigerator overnight. Add sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture under ice cooling and
Adjusted to H5-6. The mixture was then concentrated under reduced pressure, a small amount of water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was saturated with sodium chloride and further extracted with the same solvent. The extracts were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography (using 150 g of silica gel) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-methanol (20:1 to 10:1) to give the title compound (5.9 g) as a colorless foam. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:33
80, 3270, 1752, 1710, 1650, 16
07,1522,1443,1405,1405,13
47,1263.
【０１７７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８２−
１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（１Ｈ，ｍ
），２．４０−２．９５（７Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ），３．３７−３．８
０（５Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，
２．０Ｈｚ），３．９５−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．
６８，４．７３（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝８．１，７．３Ｈ
ｚ），５．０６，５．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．
４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ
），５．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ ），７．４５，７．
５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８
−８．２６（４Ｈ，ｍ）。[0177] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.27 (3H, d, J=6.8Hz)
, 1.28 (3H, d, J=6.4Hz), 1.82-
1.99 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m
), 2.40-2.95 (7H, m), 3.03 (1H
, dd, J=6.4, 2.0Hz), 3.37-3.8
0 (5H, m), 3.78 (1H, dd, J=6.8,
2.0Hz), 3.95-4.48 (6H, m), 4.
68,4.73 (1H, t×2, J=8.1,7.3H
z), 5.06, 5.32 (1H, d×2, J=13.
4Hz), 5.21 (1H, s), 5.26 (2H, s
), 5.99 (1H, br s ), 7.45, 7.
50 (2H, d×2, J=8.3Hz, J=8.8Hz
), 7.56 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.18
-8.26 (4H, m).
【０１７８】参考例１９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［［４−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル
］−２−アゼチジノンReference Example 19 (3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,
4S)-2-[[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]
carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１７９】[0179]
【化４９】[C49]
【０１８０】参考例１８で述べたアルコール誘導体（４
．０ｇ）を乾燥した塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し
、氷冷下窒素を通じながら、トリエチルアミン（３．６
ｇ）、ついでクロロトリメチルシラン（２．７６ｇ）を
滴下した。後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を
再び氷冷し、メタノール（２５ｍｌ）とシリカゲル（Ｅ
．メルク社製Ｎｏ． ７７３４，３．３ｇ）を加えて室
温で３時間撹拌した。後、反応混合物を濾過し、濾液を
減圧下濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル４０ｇ使用）に付し、酢酸エチル−メタノール
（４０：１〜２０：１）混合溶媒で溶出して無色泡状の
標記化合物（３．６３ｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３
００，１７５６，１７１３，１６５６，１５２９，１４
４３，１４０５，１３４７，１２５１。Alcohol derivative (4) described in Reference Example 18
．． 0 g) was dissolved in dry methylene chloride (40 ml), and triethylamine (3.6
g), then chlorotrimethylsilane (2.76 g) was added dropwise. Afterwards, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was cooled on ice again and mixed with methanol (25 ml) and silica gel (E
．． Merck No. 7734, 3.3 g) and stirred at room temperature for 3 hours. After that, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography (using 40 g of silica gel) and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-methanol (40:1 to 20:1) to give the title compound (3.63 g) as a colorless foam. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:33
00,1756,1713,1656,1529,14
43,1405,1347,1251.
【０１８１】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），１．８４−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３
０−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（１Ｈ
，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈ
ｚ），３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ），３．９３−４．
０３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（２Ｈ，ｍ），
４．２２−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７７
（１Ｈ，ｍ），５．０６，５．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝１３．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４４，７．５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
１５−８．２７（４Ｈ，ｍ）。[0181] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.11 (9H, s), 1.18 (3H
, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6
．． 8Hz), 1.84-1.92 (1H, m), 2.3
0-2.80 (8H, m), 2.82-2.92 (1H
, m), 3.02 (1H, dd, J=5.1, 1.7H
z), 3.35-3.65 (4H, m), 3.78 (1
H, dd, J=5.9, 1.7Hz), 3.93-4.
03 (1H, m), 4.09-4.17 (2H, m),
4.22-4.37 (2H, m), 4.64-4.77
(1H, m), 5.06, 5.32 (1H, d×2, J
= 13.7Hz), 5.22 (1H, d, J = 2.0H
z), 5.26 (2H, s), 5.86 (1H, br
s), 7.44, 7.50 (2H, d×2, J=8.8
Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8Hz), 8.
15-8.27 (4H, m).
【０１８２】参考例２０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［［４−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−２
−アゼチジノンReference Example 20 (3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,
4S)-2-[[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]
carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2
-Azetidinone
【０１８３】[0183]
【化５０】[C50]
【０１８４】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ト
リメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−
［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル］ピペラジン
−１−イル］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボ
ニル］エチル］−２−アゼチジノン（３９４ｇ）を塩化
メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、窒素気流中ト
リエチルアミン（１．３９ｇ）を滴下した。ついで、ｐ
−ニトロベンジルオキシオキザリルクロリド（３．３５
ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を１５分間で５℃
以下で滴下した。同温度で１０分撹拌した後、イソプロ
ピルアルコール（１．０４ｍｌ）を同温度で滴下し、さ
らに１０分間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）を加えて、冷水、飽和食塩水の順で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
して油状の標記化合物（６．８９ｇ）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１８
０９，１７５４，１７０８，１５２４，１３４８，１２
５３。(3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-
[[(2S,4S)-2-[[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-4 -ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone (394 g) was dissolved in methylene chloride (30 ml), and triethylamine (1.39 g) was added dropwise in a nitrogen stream under ice cooling. Next, p
-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (3.35
g) in methylene chloride (30 ml) at 5°C for 15 minutes.
Dropped below. After stirring at the same temperature for 10 minutes, isopropyl alcohol (1.04 ml) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred for 10 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off, ethyl acetate (50 ml) was added, and the mixture was washed with cold water and saturated brine in that order. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (6.89 g) as an oil. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:18
09,1754,1708,1524,1348,12
53.
【０１８５】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０３（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２
５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７５（６Ｈ
，ｍ），３．３５−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．６２−
３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０２（１Ｈ，ｍ
），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．
４０（４Ｈ，ｍ），４．６３，４．７１（１Ｈ，ｔ×２
，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０５，５．３１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．３５，５．４
３（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．４４，７
．５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ） ，８．１５−８．２８（６Ｈ，ｍ）。[0185] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.03 (9H, s), 1.20 (3H
, d, J=6.4Hz), 1.28(3H, d, J=6
．． 8Hz), 1.81-1.92 (1H, m), 2.2
5-2.39 (1H, m), 2.40-2.75 (6H
, m), 3.35-3.60 (6H, m), 3.62-
3.75 (1H, m), 3.85-4.02 (1H, m
), 4.05-4.18 (1H, m), 4.20-4.
40 (4H, m), 4.63, 4.71 (1H, t×2
, J=7.8Hz), 5.05, 5.31 (1H, d×
2, J = 13.2Hz), 5.22 (1H, d, J = 2
．． 4Hz), 5.25 (2H, s), 5.35, 5.4
3 (2H, d×2, J=12.9Hz), 7.44, 7
．． 50 (2H, d×2, J=8.8Hz), 7.54(
2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J
=8.1Hz), 8.15-8.28 (6H, m).
【０１８６】参考例２１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１
−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジノンReference Example 21 (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1
-[[(2S,4S)-2-[[4-(2-hydroxyethylpiperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4
-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-4-
ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【
０１８７】[
0187]
【化５１】[C51]
【０１８８】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン
（５．０ｇ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を
氷冷撹拌し、窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（２．６９ｇ）を加えた。同温度で３分、さ
らに室温で３時間撹拌した。再び氷冷し、（２Ｓ，４Ｓ
）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル）カルボニル］−４−メルカプト−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジントリフル
オロメタンスルホン酸塩（７．２７ｇ）の乾燥アセトニ
トリル（２０ｍｌ）溶液、ついでトリエチルアミン（５
．８０ｍｌ）を滴下した。後、室温に戻し、室温で一晩
放置した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝６
：１の混合溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物（１１
．７２ｇ）を得た。
ＴＬＣ ：酢酸エチル：メタノール＝１：１，Ｒｆ＝０
．４５。(3S,4S)-3-[(R)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-
A solution of [(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone (5.0 g) in dry acetonitrile (50 ml) was stirred under ice cooling, and 1,1'-carbonyldiimidazole (2.69 g) was added under a nitrogen atmosphere. added. The mixture was stirred at the same temperature for 3 minutes and then at room temperature for 3 hours. Cool again on ice, (2S, 4S
)-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-
1-yl)carbonyl]-4-mercapto-1-(4-
A solution of nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine trifluoromethanesulfonate (7.27 g) in dry acetonitrile (20 ml), followed by a solution of triethylamine (5 ml) in dry acetonitrile (20 ml)
．． 80 ml) was added dropwise. Thereafter, the mixture was returned to room temperature and left overnight at room temperature. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue, which was washed with saturated brine. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography using ethyl acetate:methanol=6.
: Elution with a mixed solvent of 1 gave the title compound (11
．． 72g) was obtained. TLC: ethyl acetate:methanol=1:1, Rf=0
．． 45.
【０１８９】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−１：３２６０，１７５９，１７１０，１５２４，１
４４２，１３４５。IR spectrum νmax(KBr)c
m-1: 3260, 1759, 1710, 1524, 1
442,1345.
【０１９０】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ
，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），１．８４−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２
．７５（７Ｈ，ｍ），２．８１−２．９４（１Ｈ，ｍ）
，３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．１Ｈｚ），
３．４１−３．７５（８Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．９，２．１Ｈｚ），３．９３−４．０８（
１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．６
７−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０７，５．３２（１Ｈ
，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．２１，５．２４（
１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，
ｓ），７．４５，７．５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），８．１８−８．２３（２Ｈ，ｍ）。[0190] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H
, s), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d,
J = 5.9Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8H
z), 1.84-1.95 (1H, m), 2.35-2
．． 75 (7H, m), 2.81-2.94 (1H, m)
, 3.01 (1H, dd, J=3.9, 2.1Hz),
3.41-3.75 (8H, m), 3.85 (1H, d
d, J=5.9, 2.1Hz), 3.93-4.08(
1H, m), 4.10-4.23 (2H, m), 4.6
7-4.79 (1H, m), 5.07, 5.32 (1H
, d×2, J=13.7Hz), 5.21, 5.24(
1H, d×2, J=13.7Hz), 5.92(1H,
s), 7.45, 7.50 (2H, d×2, J=8.8
Hz), 8.18-8.23 (2H, m).
【０１９１】参考例２２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［
４−（２−ヒドロキシ）エチルピペラジン−１−イル］
カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］カルボニル］エチル
］−２−アゼチジノンReference Example 22 (3S,4S)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,4S)-2-[[
4-(2-hydroxy)ethylpiperazin-1-yl]
carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【０１９２】[0192]
【化５２】[C52]
【０１９３】参考例２１で述べたチオエステル誘導体（
３．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷し
ながら３Ｎ−塩酸（１１．０ｍｌ）を滴下し、ついで同
温度で５時間撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム（
２．７９ｇ）を少量ずつ２０分間かけて加えた。このと
きｐＨは約５になった。次に反応混合物の溶媒を減圧で
留去し、得られた残留物にエタノールを加え、不溶物を
濾別した。濾液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝２：１の混合
溶媒で溶出して無色泡状の標記化合物（２．６ｇ）を得
た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４
０５，３３０７，１７５３，１７１０，１６４６，１５
２２，１４４１，１３４５。[0193] The thioester derivative described in Reference Example 21 (
3.0 g) was dissolved in methanol (30 ml), 3N-hydrochloric acid (11.0 ml) was added dropwise while cooling with ice, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. After the reaction, sodium hydrogen carbonate (
2.79 g) was added in small portions over 20 minutes. At this time, the pH became approximately 5. Next, the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, ethanol was added to the resulting residue, and insoluble matter was filtered off. The filtrate was concentrated to dryness and subjected to flash chromatography, eluting with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol=2:1 to give the title compound (2.6 g) as a colorless foam. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:34
05,3307,1753,1710,1646,15
22,1441,1345.
【０１９４】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８６−
１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），２．３９−２．８０（９Ｈ，ｍ），２．８１
−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４，２．２Ｈｚ），３．４６−３．７５（６Ｈ，ｍ
），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ）
，３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１
９（２Ｈ，ｍ），４．６９，４．７６（１Ｈ，ｔ×２，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５．０７，５．３２
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．２２，５．
２３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．００（
１Ｈ，ｓ），７．４５，７．５０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ）。[0194] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.3Hz)
, 1.28 (3H, d, J=6.4Hz), 1.86-
1.97 (1H, m), 2.05-2.21 (1H, b
r s), 2.39-2.80 (9H, m), 2.81
-2.92 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=
6.4, 2.2Hz), 3.46-3.75 (6H, m
), 3.78 (1H, dd, J=6.8, 2.2Hz)
, 3.95-4.07 (1H, m), 4.08-4.1
9 (2H, m), 4.69, 4.76 (1H, t×2,
J=7.6Hz, J=7.3Hz, 5.07, 5.32
(1H, d×2, J=13.7Hz), 5.22, 5.
23 (1H, d×2, J=13.7Hz), 6.00(
1H, s), 7.45, 7.50 (2H, d×2, J=
8.8Hz), 8.18-8.24 (2H, m).
【０１９５】参考例２３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［［４−（２−トリメチルシリルオキシ）
エチルピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］カルボニル］エチル］−２−アゼチジノンReference Example 23 (3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,
4S)-2-[[4-(2-trimethylsilyloxy)
ethylpiperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4
-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-4-
ylthio]carbonyl]ethyl]-2-azetidinone
【
０１９６】[
0196]
【化５３】[C53]
【０１９７】参考例２２で述べたジオール誘導体（２．
３８ｇをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、
室温でイミダゾール（０．９１ｇ）を加え、ついでクロ
ロトリメチルシラン（１．１ｍｌ）を滴下した後、２時
間撹拌した。氷冷下、酢酸エチル（１４０ｍｌ）を加え
て、冷水（１００ｍｌ×３回）洗浄し、乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：メタノール＝１５：１の混合溶
媒で溶出して無色状の標記化合物（１．５８ｇ）を得た
。さらに、酢酸エチル：メタノール＝２：１の混合溶媒
で溶出して、無色泡状の出発物（０．６５ｇ）を回収し
た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２
８０，１７６５，１７１４，１６５７，１５２３，１４
４２，１４０４，１３４５。Diol derivative described in Reference Example 22 (2.
Dissolve 38g in dimethylformamide (20ml),
Imidazole (0.91 g) was added at room temperature, and then chlorotrimethylsilane (1.1 ml) was added dropwise, followed by stirring for 2 hours. Ethyl acetate (140 ml) was added under ice cooling, and the mixture was washed with cold water (100 ml x 3), dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to flash chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol=15:1 to obtain the colorless title compound (1.58 g). Further, the mixture was eluted with a mixed solvent of ethyl acetate:methanol=2:1 to recover a colorless foamy starting material (0.65 g). IR spectrum νmax (KBr) cm-1:32
80, 1765, 1714, 1657, 1523, 14
42,1404,1345.
【０１９８】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１１（９Ｈ，ｓ），０．１２（９Ｈ
，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．
２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２−１．９
７（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．８０（７Ｈ，ｍ），２
．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ），３．４０−３．７４（７
Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝５．６，２．
０Ｈｚ），３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１０
−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，
ｍ），５．０７，５．３３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３．
７Ｈｚ），５．２１，５．２４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
３．７Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．４４，７．
５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９−８
．２４（２Ｈ，ｍ）。[0198] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.11 (9H, s), 0.12 (9H
, s), 1.18 (3H, d, J=5.9Hz), 1.
23 (3H, d, J=6.6Hz), 1.82-1.9
7 (1H, m), 2.35-2.80 (7H, m), 2
．． 82-2.89 (1H, m), 3.01 (1H, dd
, J=4.6, 2.0Hz), 3.40-3.74 (7
H, m), 3.79 (1H, d×2, J=5.6, 2.
0Hz), 3.92-4.04 (1H, m), 4.10
-4.17 (2H, m), 4.65-4.80 (1H,
m), 5.07, 5.33 (1H, d×2, J=13.
7Hz), 5.21, 5.24 (1H, d×2, J=1
3.7Hz), 5.85 (1H, s), 7.44, 7.
51 (2H, d×2, J=8.6Hz), 8.19-8
．． 24 (2H, m).
【０１９９】参考例２４
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−［［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［［４−（２−トリメチルシリルオキシ）
エチルピペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］カルボニル］エチル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシオキサリル）−２−アゼチジノンReference Example 24 (3S,4S)-3-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-[[(2S,
4S)-2-[[4-(2-trimethylsilyloxy)
ethylpiperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4
-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-4-
ylthio]carbonyl]ethyl]-1-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)-2-azetidinone
【０２０
０】020
0]
【化５４】[C54]
【０２０１】参考例２３で得られたアゼチジノン誘導体
（２５４ｍｇ）を塩化メチレン（２．５ｍｌ）に溶解し
、氷冷下、窒素気流中、トリエチルアミン（１８５μｌ
）を滴下した。ついで、４−ニトロベンジルオキシオ
キサリルクロリド（２４３ｍｇ）の塩化メチレン（２．
５ｍｌ）溶液を１５分間で５℃以下で滴下した。同温度
で１０分間撹拌した後、イソプロピルアルコール（７５
μｌ ）を同温度で滴下し、さらに１０分間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧で留去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を
加えて冷水、飽和食塩水の順で洗浄した。後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して油状の標記化
合物（４５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ ：酢酸エチル：メタノール＝１８：１，Ｒｆ＝
０．７０。The azetidinone derivative (254 mg) obtained in Reference Example 23 was dissolved in methylene chloride (2.5 ml), and triethylamine (185 μl) was added under ice cooling in a nitrogen stream.
) was added dropwise. Then, 4-nitrobenzyloxyoxalyl chloride (243 mg) was mixed with methylene chloride (2.
5ml) solution was added dropwise over 15 minutes at below 5°C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, isopropyl alcohol (75
μl) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred for 10 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate (8 ml) was added, and the mixture was washed successively with cold water and saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (450 mg) as an oil. TLC: ethyl acetate:methanol=18:1, Rf=
0.70.
【０２０２】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０３（９Ｈ，ｓ），０．１１（９Ｈ
，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８１−１．９
６（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．７９（７Ｈ，ｍ），３
．３５−３．７５（８Ｈ，ｍ），３．８５−４．０２（
１Ｈ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２０−
４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４７（２Ｈ，ｍ
），４．６２−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．
３０（２Ｈ，ｍ），５．３７，５．４５（２Ｈ，ｄ×２
，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．４５，７．５（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８，７．５９（２Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１８−８．２８（４Ｈ，
ｍ）。[0202] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.03 (9H, s), 0.11 (9H
, s), 1.20 (3H, d, J=6.6Hz), 1.
28 (3H, d, J=7.3Hz), 1.81-1.9
6 (1H, m), 2.25-2.79 (7H, m), 3
．． 35-3.75 (8H, m), 3.85-4.02 (
1H), 4.07-4.19 (1H, m), 4.20-
4.21 (1H, m), 4.23-4.47 (2H, m
), 4.62-4.78 (1H, m), 5.04-5.
30 (2H, m), 5.37, 5.45 (2H, d×2
, J=13.2Hz), 7.45, 7.5(2H, d×
2, J = 8.6Hz), 7.58, 7.59 (2H, d
×2, J=8.9Hz), 8.18-8.28 (4H,
m).
【０２０３】参考例２５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル］−４−メチル−２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−１−イルチオ］−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２
−カルボン酸カリウム塩Reference Example 25 (2S,4S)-4-[(4R,5S,6S)-6-[
(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-methyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3
．． 2.0]hept-2-en-1-ylthio]-1-(
4-Nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-2
- Carboxylic acid potassium salt
【０２０４】[0204]
【化５５】[C55]
【０２０５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエス
テル（３８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（１．３ｍｌ）溶液に、窒素気流下室温でテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２６．６
ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン
（２４．２ｍｇ，０．０９２３ｍｍｏｌ）を加える。つ
いで、２−エチルヘキサン酸カリウムの０．５０Ｍ酢酸
エチル溶液（１．０１ｍｌ，０．５０７ｍｍｏｌ）を加
えて、５分間撹拌する。溶媒を留去した後、イソプロピ
ルエーテルを加えて得られる固体を集めエタノールに溶
かす。イソプロピルエーテルを加えて再沈殿させ、標記
化合物（３４６ｍｇ，収率９１％）を粉末固体として得
た。
融点 １６８−１７０℃。(1R,5S,6S)-2-[(2S,4
S)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1- Tetrakis (
triphenylphosphine)palladium(O)(26.6
mg, 0.023 mmol) and triphenylphosphine (24.2 mg, 0.0923 mmol). Then, a 0.50M solution of potassium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate (1.01 ml, 0.507 mmol) is added and stirred for 5 minutes. After distilling off the solvent, isopropyl ether is added and the resulting solid is collected and dissolved in ethanol. Isopropyl ether was added to cause reprecipitation, and the title compound (346 mg, yield 91%) was obtained as a powdery solid. Melting point 168-170°C.
【０２０６】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：１７７０，１６９０，１６１０。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 1770, 1690, 1610.
【０２０７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０５（
３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）１．７３（１Ｈ，ｄｄｄ ，Ｊ＝１２．７，９
．５，６．３Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２
．７，３．９Ｈｚ），３．０５−３．２５（１Ｈ，ｍ）
，３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
１７．１，７．３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．
８６−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３０（２
Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ ，Ｊ＝１５．１Ｈ
ｚ），５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）
，７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
）。[0207] NMR spectrum (270MHz, D
MSO-d6) δ: 0.03 (3H, s), 0.05 (
3H, s), 0.81 (9H, s), 1.15 (3H,
d, J=5.9Hz), 1.16 (3H, d, J=8.
3Hz) 1.73 (1H, ddd, J=12.7,9
．． 5, 6.3Hz), 2.64 (1H, dt, J=12
．． 7, 3.9Hz), 3.05-3.25 (1H, m)
, 3.37 (1H, m), 3.57 (1H, dt, J=
17.1, 7.3Hz), 3.69 (1H, m), 3.
86-4.15 (2H, m), 4.19-4.30 (2
H, m), 5.15 (2H, ABq, J=15.1H
z), 5.35 (2H, ABq, J=15.2Hz)
,7.71(2H,d,J=8.8Hz),7.73(
2H, d, J = 8.8Hz), 8.16 (2H, d, J
= 8.8Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8Hz
).
【０２０８】参考例２６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル］カルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ
］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸４−ニトロベンジルエステルReference Example 26 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-(tert
-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-[(2
S,4S)-2-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-1-carbapene -2-M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【０２０９】[0209]
【化５６】[C56]
【０２１０】（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル］−４−メチル−２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］−ヘプト−２−エン−１−イル
チオ］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸カリウム塩（４４．０ｍｇ
，０．０５３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ
）溶液に、窒素気流下室温でシアノリン酸ジエチル（９
．１μｌ ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン（７．８ｍｇ，０．０６０ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（０．１ｍｌ）溶液を加えて１時
間撹拌する。反応混合液を酢酸エチル３ｍｌで希釈した
のち、飽和食塩水１ｍｌで洗浄する。
乾燥後溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶を行ない、標記化合物（４１．３
ｍｇ，収率８６％）を固体として得た。
融点 １６５−１６８℃。(2S,4S)-4-[(4R,5S,6
S)-6-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-methyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2. 0]-hept-2-en-1-ylthio]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (44.0 mg
,0.0535 mmol) of methylene chloride (0.5 ml
) solution at room temperature under a nitrogen atmosphere.
．． 1 μl, 0.060 mmol) and N-(2-hydroxyethyl)piperazine (7.8 mg, 0.060 mmol)
A solution of ol) in methylene chloride (0.1 ml) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 3 ml of ethyl acetate, and then washed with 1 ml of saturated brine. After drying, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give the title compound (41.3
mg, yield 86%) was obtained as a solid. Melting point 165-168°C.
【０２１１】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：３４３０，１７７５，１７０５，１６５５
，１６０５。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 3430, 1775, 1705, 1655
, 1605.
【０２１２】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０８（６Ｈ，ｓ×２），
０．８５，０．８６（９Ｈ，ｓ×２），１．２２−１．
２８（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．４０−２．８１（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．３６
（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．８７（９Ｈ，ｍ），４．
０５，４．１７（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝１３．２，６．
８Ｈｚ），４．２２−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．６７
−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．４２（２Ｈ，
ｍ），５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），
７．４５，７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７
．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（４Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。[0212] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.06, 0.08 (6H, s×2),
0.85, 0.86 (9H, s×2), 1.22-1.
28 (6H, m), 1.90-2.10 (1H, m),
2.40-2.81 (6H, m), 3.22-3.36
(2H, m), 3.42-3.87 (9H, m), 4.
05, 4.17 (1H, dd×2, J=13.2, 6.
8Hz), 4.22-4.31 (2H, m), 4.67
-4.78 (1H, m), 5.06-5.42 (2H,
m), 5.35 (2H, ABq, J=13.7Hz),
7.45, 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7
．． 64 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.21 (4H
, d, J = 8.8Hz).
【０２１３】参考例２７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−６−［
（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−１−イルチオ］ピロリジン−２−カルボン酸カ
リウム塩Reference Example 27 (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-[(4R,5S,6S)-4-methyl-
2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[
(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-7
-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2
-en-1-ylthio]pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt
【０２１４】[0214]
【化５７】[C57]
【０２１５】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオ］−１−メチル−６−［（Ｒ）−１−（トリメチル
シリルオキシ）エチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１４０ｍ
ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ
）溶液に、窒素気流下室温でテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１０．４ｍｇ，０．０
０９０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９．５ｍ
ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加える。ついで、２−エチ
ルヘキサン酸カリウムの０．５０Ｍ酢酸エチル溶液（０
．４０ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え撹拌する。５分
後溶媒を留去し残留物にイソプロピルエーテルを加える
。得られる固体をメタノールに溶かしたのち、イソプロ
ピルエーテルを加えて再沈殿させ、標記化合物（１１４
ｍｇ，収率８２％）を粉末固体として得た。
融点 １１３−１１６℃。(1R,5S,6S)-2-[(2S,4
S)-2-(allyloxycarbonyl)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-6-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-1- Carbapen-2-M-
3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (140m
g, 0.179 mmol) of methylene chloride (0.5 ml
) solution was added tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O) (10.4 mg, 0.0
090 mmol) and triphenylphosphine (9.5 mmol)
g, 0.036 mmol). Then, a 0.50 M ethyl acetate solution of potassium 2-ethylhexanoate (0
．． 40 ml, 0.20 mmol) and stir. After 5 minutes, the solvent was distilled off and isopropyl ether was added to the residue. After dissolving the obtained solid in methanol, isopropyl ether was added to cause reprecipitation, yielding the title compound (114
mg, yield 82%) was obtained as a powder solid. Melting point 113-116°C.
【０２１６】ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３
）ｃｍ−１：１７７０，１６９０，１６０５。IR spectrum νmax(CHCl3
) cm-1: 1770, 1690, 1605.
【０２１７】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６ ） δ：０．０８（９Ｈ，ｓ），１．０
４，１．１７（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
１．６５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．９Ｈｚ），３．０７−３．
３７（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．７５（２Ｈ，ｍ），
３．８５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３
（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ ，Ｊ＝１５．
１Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ＡＢｑ ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ）。[0217] NMR spectrum (270MHz, D
MSO-d6) δ: 0.08 (9H, s), 1.0
4, 1.17 (3H, d×2, J=6.3Hz, J=5
．． 9Hz), 1.16 (3H, d, J=7.8Hz),
1.65-1.83 (1H, m), 2.64 (1H, d
t, J=12.7Hz, 3.9Hz), 3.07-3.
37 (2H, m), 3.53-3.75 (2H, m),
3.85-4.15 (2H, m), 4.19-4.23
(2H, m), 5.15 (2H, ABq, J=15.
1Hz), 5.30 (2H, ABq, J=14.4H
z), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 7.7
3 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.16 (2H, d
, J=8.8Hz), 8.22(2H, d, J=8.8
Hz).
【０２１８】参考例２８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル
］カルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−メチル−６
−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニト
ロベンジンエステルReference Example 28 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[
[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-6
-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]
-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzine ester
【０２１９】[0219]
【化５８】[C58]
【０２２０】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−［（４Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−６−［（Ｒ）−１−（トリメチルシリル
オキシ）エチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−１−イルチオ］ピロリジ
ン−２−カルボン酸カリウム塩（１１０ｍｇ，０．１４
１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、窒
素気流下室温でシアノリン酸ジエチル（２５μｌ ，０
．１６ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジンの１．０Ｍ塩化メチレン溶液（０．４０ｍｌ，０
．４０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌する。反応混
合液を酢酸エチル７ｍｌで希釈したのち、食塩水で洗浄
する。乾燥後濃縮し、酢酸エチルとイソプロピルエーテ
ルの混合溶媒から沈殿を生成させて集め、標記化合物（
１１３ｍｇ，収率９４％）を得た。(1) (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-4-[(4R,5S,
6S)-4-Methyl-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[(R)-1-(trimethylsilyloxy)ethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3
．． 2.0]hept-2-en-1-ylthio]pyrrolidine-2-carboxylic acid potassium salt (110 mg, 0.14
1 mmol) of methylene chloride (1.0 ml) was added diethyl cyanophosphate (25 μl, 0.0
．． 16 mmol) and N-(2-hydroxyethyl)piperazine in a 1.0 M methylene chloride solution (0.40 ml, 0
．． 40 mmol) and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with 7 ml of ethyl acetate and then washed with brine. After drying and concentrating, a precipitate is generated from a mixed solvent of ethyl acetate and isopropyl ether and collected to obtain the title compound (
113 mg, yield 94%) was obtained.
【０２２１】（２） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチ
ル−２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（フェニルチオ）カ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−
（トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル（３０．０ｍｇ，０．０３５９ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（０．２ｍｌ）溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン（５．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）とＮ−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジンの１．０Ｍ塩化メチレ
ン溶液（４０μｌ ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、室
温で４８時間撹拌する。反応液を酢酸エチル５ｍｌで希
釈したのち食塩水で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去して
得られる油状残留物を、分取用薄層クロマトグラフィー
［展開溶媒：アセトニトリル−水（６：１）］で精製し
、アモルファス状の標記化合物（２２ｍｇ，収率７２％
）を得た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）ｃｍ−１：
３４４０，１７７０，１７０５，１６５５，１６１０。(2) (1R,5S,6S)-1-methyl-2-[(2S,3S)-2-[(phenylthio)carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-4- ylthio]-6-[(R)-1-
(Trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (30.0 mg, 0.0359 mmol) in methylene chloride (0.2 ml) was added with 4-(dimethylamino). Pyridine (5.0 mg, 0.041 mmol) and N-(2
A 1.0 M methylene chloride solution (40 μl, 0.040 mmol) of piperazine (hydroxyethyl)piperazine is added and stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was diluted with 5 ml of ethyl acetate and then washed with brine. After drying, the oily residue obtained by distilling off the solvent was purified by preparative thin layer chromatography [developing solvent: acetonitrile-water (6:1)] to obtain the amorphous title compound (22 mg, yield 72%
) was obtained. IR spectrum νmax(CHCl3)cm-1:
3440, 1770, 1705, 1655, 1610.
【０２２２】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：０．１２，０．１３（９Ｈ，ｓ），１．
２３−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．４０−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．２２
−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４２−４．３５（１２Ｈ
，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０３−
５．４９（４Ｈ，ｍ），７．４４，７．５１（２Ｈ，ｄ
×２，８．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），８．２１，８．２２（４Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）。[0222] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 0.12, 0.13 (9H, s), 1.
23-1.29 (6H, m), 1.85-2.10 (1
H, m), 2.40-2.90 (6H, m), 3.22
-3.40 (2H, m), 3.42-4.35 (12H
, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.03-
5.49 (4H, m), 7.44, 7.51 (2H, d
×2, 8.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.21, 8.22 (4H, d×2, J=8.
8Hz).
【０２２３】参考例２９
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ルReference Example 29 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[[4-(2-
hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【０２２４】[0224]
【化５９】[C59]
【０２２５】参考例２８で述べた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［［ ４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル −１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］−１−メチル−６−（Ｒ）− １−（
トリメチルシリルオキシ）エチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（５０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を氷冷下、酢酸−テ
トラヒドロフラン−水（６：３：１）混合溶媒（０．５
ｍｌ）に溶かし、０℃で３０分間撹拌する。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和したのち、酢
酸エチル５ｍｌずつで３回抽出する。乾燥後、溶媒を留
去して得られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー
［展開溶媒：アセトニトリル−水（６：１）］で精製し
て、アモルファス状の標記化合物（２０ｍｇ，収率４５
％）を得た。スペクトルデータは実施例１１で述べた化
合物のそれと一致した。[0225] As described in Reference Example 28 (1R, 5S, 6S)
-2-[(2S,4S)-2-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl -1
-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-methyl-6-(R)- 1-(
trimethylsilyloxy)ethyl]-1-carbapene-
2-M-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (50 mg, 0.058 mmol) was mixed with acetic acid-tetrahydrofuran-water (6:3:1) mixed solvent (0.5
ml) and stirred at 0°C for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution by adding a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the mixture is extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. After drying, the residue obtained by distilling off the solvent was purified by preparative thin layer chromatography [developing solvent: acetonitrile-water (6:1)] to obtain the amorphous title compound (20 mg, yield 45
%) was obtained. The spectral data were consistent with that of the compound described in Example 11.
【０２２６】参考例３０
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［
［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル］ピペラジン−１−イル］カルボニル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステルReference Example 30 (1R,5S,6S)-1-methyl-6-[(R)-1
-hydroxyethyl]-2-[(2S,4S)-2-[
[4-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxy)ethyl]piperazin-1-yl]carbonyl]-
1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-
Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester
【０２２７】[0227]
【化６０】[C60]
【０２２８】実施例１０で得られた化合物（４．１８ｇ
）をアセトン（３９ｍｌ）に溶解し、氷冷下、フッ化カ
リ０．７０４ｇを水１１．６ｍｌに溶かした溶液、つい
で、酢酸（１．６１ｍｌ）を加え、４５分間撹拌した。
後、反応溶液から減圧下、溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチルを加えて水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエーテル洗浄（３
回）すると粉末状の標記化合物（２．８７ｇ）が得られ
た。
ＩＲスペクトル νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４
３０，１７６９，１７５１，１７１０，１６５３，１６
０７，１５２１，１４４３，１３４７。Compound obtained in Example 10 (4.18g
) was dissolved in acetone (39 ml), and under ice-cooling, a solution of 0.704 g of potassium fluoride dissolved in 11.6 ml of water was added, followed by acetic acid (1.61 ml), and the mixture was stirred for 45 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue, which was washed with water and then with saturated brine. The organic layer was dried and the solvent was distilled off. Wash the residue with ether (3
The title compound (2.87 g) was obtained in the form of a powder. IR spectrum νmax (KBr) cm-1:34
30, 1769, 1751, 1710, 1653, 16
07,1521,1443,1347.
【０２２９】ＮＭＲ スペクトル（２７０ＭＨｚ ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２７，１．２８（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
），１．７８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．
８０（７Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８
，２．４Ｈｚ） ３．３１−３．７６（８Ｈ，ｍ），４
．０１−４．３３（５Ｈ，ｍ），４．６８，４．７４（
１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０４−５．５２
（６Ｈ，ｍ），７．４４，７．５１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．５５，７．６５（４Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７−８．２５（６Ｈ，ｍ）。[0229] NMR spectrum (270MHz, C
DCl3) δ: 1.27, 1.28 (3H, d×2, J
= 7.3Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.4Hz
), 1.78-1.98 (1H, m), 2.31-2.
80 (7H, m), 3.27 (1H, dd, J=6.8
,2.4Hz) 3.31-3.76(8H,m),4
．． 01-4.33 (5H, m), 4.68, 4.74 (
1H, t×2, J=7.8Hz), 5.04-5.52
(6H, m), 7.44, 7.51 (2H, d×2, J
=8.8Hz), 7.55, 7.65(4H, d×2,
J=8.8Hz), 8.17-8.25 (6H, m).
Claims (1)
（ＩＩ）を有する化合物を反応させ 式 【化２】 を有する化合物とし、これを閉環することを特徴とする
式 【化３】 を有するカルバペネム誘導体の製法。上記式中Ａは酸素
原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ４（ Ｒ４ は水素原子、
イミノ基の保護基、置換基を有してもよい低級アルキル
基、アルケニル基または −Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６（Ｒ５
は水素原子またはイミノ基の保護基を示し、Ｒ６ は
水素原子または低級アルキル基を示す。）を示す）を環
内に有する４〜７員環のヘテロシクリル基を示す。Ｒ１
は置換基を有してもよい低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシ基、アリルオキシ基、アルキルチオ基、
アリールチオ基、ジアルキルアミノ基または 【化４】 基（Ｒ７ はイミノ基の保護基または置換基を有しても
よい低級アルキル基を示す。ｐ，ｑは互いに独立に、１
，２または３を示す。）を示す。Ｒ２ は水素原子また
はカルボキシル基の保護基を示す。Ｒ３ は水素原子ま
たは水酸基の保護基を示し、Ｒ８はアルコキシ基、アリ
ールオキシ基またはジアルキルアミノ基を示す。[Claim 1] A compound having the formula [Formula 1], the compound having the formula P(R8)3
A method for producing a carbapenem derivative having the formula [Formula 3], which comprises reacting a compound having the formula (II) to form a compound having the formula [Formula 2], and ring-closing this. In the above formula, A is an oxygen atom, a sulfur atom, or N-R4 (R4 is a hydrogen atom,
A protecting group for an imino group, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group or -C(=NR5)R6(R5
represents a hydrogen atom or a protecting group for an imino group, and R6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ) in the ring represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group. R1
is a lower alkyl group, alkenyl group, alkoxy group, allyloxy group, alkylthio group, which may have a substituent,
an arylthio group, a dialkylamino group, or a [Formula 4] group (R7 represents a lower alkyl group which may have a protecting group for an imino group or a substituent; p and q are each independently 1
, 2 or 3. ) is shown. R2 represents a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group. R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group, and R8 represents an alkoxy group, an aryloxy group or a dialkylamino group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3145906A JPH04368386A (en) | 1991-06-18 | 1991-06-18 | Production of 1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3145906A JPH04368386A (en) | 1991-06-18 | 1991-06-18 | Production of 1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04368386A true JPH04368386A (en) | 1992-12-21 |
Family
ID=15395803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3145906A Pending JPH04368386A (en) | 1991-06-18 | 1991-06-18 | Production of 1-methylcarbapenem-3-carboxylic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04368386A (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617036A3 (en) * | 1993-03-16 | 1998-01-14 | American Cyanamid Company | Novel 2-thiosubstituted carbapenems |
| US6232338B1 (en) | 1995-08-04 | 2001-05-15 | Zeneca Limited | 4-Mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| US6946468B1 (en) | 1996-08-17 | 2005-09-20 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
| WO2005066174A3 (en) * | 2004-01-09 | 2006-01-12 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US7101897B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-09-05 | Astrazeneca Ab | Farnesyl transferase inhibitors |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
-
1991
- 1991-06-18 JP JP3145906A patent/JPH04368386A/en active Pending
Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| EP0617036A3 (en) * | 1993-03-16 | 1998-01-14 | American Cyanamid Company | Novel 2-thiosubstituted carbapenems |
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| WO2005066174A3 (en) * | 2004-01-09 | 2006-01-12 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8841444B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-09-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
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