JPS5988481A

JPS5988481A - 新規な４−（１Ｈ−インド−ル−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物

Info

Publication number: JPS5988481A
Application number: JP58184593A
Authority: JP
Inventors: フランソワ・クレマンス; ニ−ル・レスリ−・ブラウン
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1984-05-22
Also published as: US4530932A; EP0112191A1; FR2533924B1; JPH0460996B2; FR2533924A1; EP0112191B1; DE3369681D1; ATE25381T1; CA1213280A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導体、その塩
、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を
含有する組成物にかかわる。

本発明は、その一つの主題として、一般式（Ｉ）：（こ
こでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、又はニト
ロ、アミン、トリフルオルメチル若しくはメチルチオ基
を表わし、Ｒ１は水素原子又は、１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル基又はヒドロキシ基を
表わし、Ａｒは、場合により置換されるアリール又はヘ
テロアリール基を表わし、そして破線は、炭素−炭素結
合の可能な存在を表わす）を有することを特徴とする４−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導
体およびその、無機酸ないし有機酸付加塩を包含する。

一般式（Ｉ）および以下の説明において、用語「ハロゲ
ン」は好ましくは、塩素又は臭素原子を意味し、用語「
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基」は好ましく
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基
を意味し、用語「１〜５個の炭素原子を含有するアルコ
キシ基」は好ましくは、メトキシ、エトキシ又はプロポ
キシ基を意味し、用語「アリール又はヘテロアリール」
は、４〜１４個の炭素原子を含有するアリール又はヘテ
ロアリール基例えばフェニル、ナフチル、１Ｈ−インド
ール−４−イル、ピリジル、チェニル、チアゾリル又は
チアジアゾリル基を表わし、またこのアリール又はへテ
ロアリールは、１個又は２個以上の置換基例えば、塩素
、臭素又はふつ素の如きハロゲン原子或いは次の如き基
のいずれをも含有することができる。すなわち、ヒドロ
キシ、低級アルキルヒドロキシ例えばヒドロキシメチル
若しくはヒドロキシブチル、アルコキシ例えばメトキシ
、エトキシ若しくはプロポキシ、アルコキシアルキル例
えばメトキシエチル、カルバモイル、アルケニル例えば
プロペニル、アルケニルオキシ例えばプロペニルオキシ
、アシルアミノ例えばアセトアミド若しくはブチリルア
ミノ、低級アシル例えばアセチル、ニトロ、アミノ、低
級アルキル例えばメチル、エチル若しくはプロピル、ア
ルキルスルホンアミド例えはメチルスルホンアミド、シ
アノ、アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル
、シクロアルキル例えばシクロヘキシル、アルキニル例
えばプロピニル若しくはエチニル、アルキニルオキシ例
えはプロピニルオキシ、又はトリフルオルメチル。

無機酸又は有機酸との付加塩は例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸又はアスパラギン酸、
メタン−およびエタンスルホン酸の如きアルカンスルホ
ン醒、ベンゼンおよびパラトルエンスルホン酸の如きア
リールスルホン酸並びにアリールカルボン酸でありうる
。

本発明の主題である化合物のうち、Ｒ２が水素原子又は
、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす、
式（Ｉ）に相当する誘導体およびその、無機酸ないし有
機酸付加塩を特に挙げることができる。

なかんづく、式（Ｉ）中破線が炭素−炭素結合を表わし
ている化合物を挙げることができる。

このうち更に、式（Ｉ）中Ａｒが、場合により置換され
るフェニル基を表わしている化合物および、式（Ｉ）中
Ｒ１およびＲ２が水素原子を表わしている化合物を挙げ
ることができる。

本発明に従った化合物のうち次のものを特に挙げること
ができる。

―４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェノキ
シ〕−メチル〕ピペリジン−１−エタノールおよび ―４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔〔２−
（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ〕メチル
〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−エタ
ノール、並びにこれらの、有機酸ないし無機酸との付加塩。

本発明はまた、その主題として、式（Ｉ）によって定義
される誘導体およびその塩を製造するに当り、式（ＩＩ
）：（ここでＲ、Ｒ１およびＲ２は既述の意味を有する）を
有するインドール誘導体と式（ＩＩＩ）：（ここでＡｒ
は既述の意味を有する）を有するエポキシドとを反応さ
せて、前記式（Ｉ）の化合物を得、これを単離し、更に
必要に応じて塩形成させ或いは必要に応じて下記反応す
なわち、 ―保護されたヒドロキ基からの保護解除、―アミノ基へ
のニトロ基の還元、 ―アミノ基のアシル化および ―無機酸又は有機酸による塩形成の一つ又は二つ以上に適当な順序で付すことを特徴とす
る方法を包含する。

本発明の好ましい実施態様では、 ―式（ＩＩ）を有するインドールと式（ＩＩＩ）を有す
るエポキシドとの反応はメタノール／ベンゼン混合溶剤
中還流下で実施され、 ―Ａｒ基がヒドロキシ基１個又は２個以上で置換されて
いるとき、該ヒドロキシ基はベンジル化誘導体の形で保
贈され、 ―式（Ｉ）の化合物がテトラヒドロピリジニル環を含ま
ない場合、ヒドロキシ基からの保護解除は、パラジウム
の如き触媒の存在下水素で還元させることにより実施さ
れ、 ―式（Ｉ）の化合物がテトラヒドロピリジニル環を含ま
ない場合、ニトロ基の還元は、パラジウムの如き触媒の
存在下水素を用いて実施され、而してその際亜鉛−酢酸
系が用いられ、 ―アミノ基のアシル化は、塩化物又は無水物の如きアシ
ル官能性誘導体を用いて実施される。

式（Ｉ）を有する誘導体は塩基性を呈する。式（Ｉ）を
有する誘導体の付加塩は、該式（Ｉ）の誘導体に無機酸
又は有機酸を実際上化学量論的割合で反応させることに
より有利に製せられうる。この塩は、対応する塩基の単
離を行なわずに製造することができる。

本発明の主題をなす誘導体は、有用な薬理学的性質を有
し、特にＣａ２＋イオンの拮抗作用や抗高血圧作用を有
する。また、或る誘導体はα−および（又は）β−ブロ
ッキング特性を有する。

更にまた、本誘導体は抗不整脈特性を有する。

かかる特性については、後記「例」で立証する。

これらの特性は、式（Ｉ）を有する４−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノ
ール誘導体およびその製薬上受容される塩を薬剤として
用いることを正当化する。

かくして、本発明はまた、その主題として、式（Ｉ）に
より定義される４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導体およびそ
の、製薬上受答される酸との付加塩を薬剤として用いる
ことを包含する。

本発明に従った薬剤のうち、Ｒ２が水素原子又は、１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす、式（Ｉ
）に相当する新規な４−（１Ｈ−インドール−３−イル
）−α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導体およ
びその、製薬上受容される酸との付加塩により構成され
る薬剤が好適と認められる。

本発明に従った薬剤のうち次のものを特に挙げることが
できる： ―４−（６−メトキシ−１Ｈｎ−インドール−３−イル
）−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェノ
キシ〕−メチル〕ピペリジン−１−エタノールおよび ―４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔〔２−
（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ〕メチル
〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−エタ
ノール、並びにこれらの、製薬上受容される酸との付加塩。

本発明に従った薬剤は、例えば、動脈系の本態性高血圧
症を治療したり、五十代、閉経期、糖尿病、肥満症およ
び多血病の人の高血圧症並びに、年配の人又は動脈硬化
症で倒れた人の動脈系高血圧症および腎起点の高血圧症
を治療するのに用いられる。本薬剤はまた、心不全、あ
らゆる形態のアンギナおよび不整脈を治療するのにも使
用されうる。

投薬量は、用いられる誘導体、患者および関係する病種
によって異なるが、例えば「例１」の誘導体を用いてア
ンギナを治療する場合、経口投与で通常１０ｍｇ〜５０
０ｍｇ／日／人範囲とすることができる。

本発明はまた、その主題として、前記誘導体又はその、
製薬上受容される酸との付加塩を活性成分として含有す
る調剤組成物を包含する。

薬剤として、式（Ｉ）に相当する誘導体およびその、製
薬上受容される酸との付加塩は、消化器系ルート或いは
非経口用に企図せる調剤組成物に編入することができる
。

該組成物は例えば固体又は液体であり得、今日ヒト薬剤
に使われている調剤形態、例えば、錠剤（単純又は糖衣
）、カプセル、小球、坐薬、注射液の形で供される。こ
れら形態の調剤は通常の方法で製せられる。活性成分は
、かかる調剤組成物に通常用いられる賦形剤例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸
マグネシウム、カカオ脂、水性ないし非水性ビヒクル、
動物ないし植物源脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤および防腐
剤と一緒に組成物に編入されうる。

式（ＩＩ）を有する化合物は既知であり、またヨーロッ
パ特許出願第０，０２２，７０５号に記載の如く製せら
れうる。飽和ピペリジル環を有する化合物を製造するこ
とが望ましい場合、対応するテトラヒドロピリジニル構
造の化合物をパラジウムの如き触媒の存在で水素還元さ
せ或いは二ほう酸塩によって還元せしめる。

ベンゼン環が置換されている式（ＩＩ）の化合物につい
ては、例えばＩｓｒａｅｌ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．４（４）１
５５．９（１９６６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７
９　４４（４）５７８〜８６、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
１９６０　５２６〜３３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．７７．３８３９〜４２（１９５５）に説示されている
。

Ｒ２がヒドロキシ基を表わす式（ＩＩ）の化合物は、例
えば、フランス国特許第２，４２０，５３６号に記載の
技法に従って製せられうる。

知られていない式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（
ＩＶ）：Ａｒ−ＯＨ　（ＩＶ）（ここでＡｒは既述の意味を有する）のヒドロキシアリ
ールと１−ハロ−２，３−エポキシプロパンとを、好ま
しくは炭酸塩又はアルカリ重炭酸塩の如き縮合剤の存在
で反応させることにより製せられうる。

式（ＩＶ）のヒドロキシアリールは既知であり、またベ
ルギー国特許第６４０３１２号、オランダ国特許出願第
６６，０５，６９２号、ドイツ国特許第１，２３６，５
２３号および同第２，１０６，２０９号、ベルギー国特
許第６６９４０２号、スイス国特許第４６９００２号お
よび４７２４０４号、オランダ国特許出願第６６１２６
７６号又は南アフリカ特許第６８０８３４５号に記載の
如く製せられうる。

下記側は本発明を非制限的に例示する。

例　１：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔
〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ〕
メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩不活性雰囲気下、ベルギー国特許第６６９４０２号に記
載の２−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェノ
キシ〕メチル〕オキシラン５ｇおよび４−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）ピペリジン５ｇを無水トルエン１０
０ｍｌ中にメタノール２滴で懸濁させた。これを５時間
加熱還流させて溶解し、次いでトルエンを減圧蒸留し、
残留物をエチルエーテル２５０ｍｌに吸収させた。濾過
後、エタノール中６．４Ｎ塩酸３．８ｍｌを加え、１時
間かき混ぜ、分離し、エーテルで細末化し、減圧下６０
℃で炉内乾燥することにより、所期生成物１０．１ｇを
得た。次いで、これを熱アセトニトリル６０ｍｌ中で再
晶出させ、濾過し、冷却し、分離し、冷アセトニトリル
次いで水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥したところ、所
期塩酸塩８ｇが取得された。

ｍｐ　１５０〜１５５℃。

分析：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３＝４４２．９８理論値
：Ｃ％６７．７８　Ｈ％７．０５　Ｃｌ％８０．０　Ｎ
％６３．３実測値：　　６７．９　　　　６．９　　　
　　　８．０　　　　６．４例　２：４−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−α−〔１−ナフチルオキシ）メチ
ル〕７−ピペリジン−１−エタノールおよびその塩酸塩
不活性雰囲気下、ベンゼン５０ｍｌおよびメタノール１
５ｍｌ中の４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−
〔１−（ナフチルオキシ）メチル〕ピペリジン６ｇとベ
ンゼン４０ｍｌ中の（１−ナフチルオキシ）メチルオキ
シラン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９　１２５５に記載
）６６ｇとをかき混ぜ、２０時間還流させた。メタノー
ル１５ｍｌを加え、更に６時間還流下でかき混ぜ、冷却
し、減圧下濃縮し、得られた結晶質生成物をメタノール
１００ｍｌ還流下で細末化し、冷却し、分離し、減圧下
８０℃で乾燥したところ、所期生成物８ｇが取得された
。ｍｐ≒１８５℃。

塩酸塩の形成上記塩基を塩化メチレン２００ｍｌおよびメタノール１
２５ｍｌ中に加熱溶解し、濾過した。この濾液にエーテ
ル中５Ｎ塩酸４ｍｌを加え、濃縮し、分離し、洗浄し且
つ晶出物を減圧下１１０℃で乾燥したところ、所期塩酸
塩６．７５ｇが得られた。

ｍｐ≒２４０℃。

分析：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２＝４３６．９８理論値
：Ｃ％７１．４６　Ｈ％６．６　Ｃｌ％８．１１　Ｎ％
６．４１実測値：　　７１．２　　　　６．ｑ　　　　
８．２　　　　６．４例３〜４１例１又は２に記載したと同じ態様で、適当な４−（１Ｈ
−インドール−３−イル）ピペリジンおよびメチルオキ
シランを用いて下記化合物を製造した。

例３：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（フェニ
ルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩
。ｍｐ＝１５２〜２５３℃。

例４：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−シ
アノフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝１２３℃、Ｒｆ＝０．３５、シリカ
（９２：５：３比の酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン）。

例５：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（４−ニ
トロフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝１７２℃。

例６：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−メ
トキシカルボニルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。Ｒｆ＝０．２７、シリカ（９
２：５：３比の酢酸エチル／メタノール／トリエチルア
ミン）。

例７：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−（
プロプ−２−エニル）フェニルオキシ）メチル〕ピペリ
ジン−１−エタノール塩酸塩。

ｍｐ＝１６５℃。

例８：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（４−メ
トキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。ｍｐ＝２２８℃。

例９：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−メ
チルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝２４０℃（昇華）。

例１０：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ク
ロルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝２２３℃。

例１１：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ニ
トロフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝１９６℃。

例１２：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−フ
ルオルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。ｍｐ＝１８９℃。

例１３：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ヒ
ドロキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エ
タノール塩酸塩。ｍｐ＝１６３℃。この化合物は、ヒド
ロキシ基がベンジル化誘導体形状で保護されている２−
ヒドロキシフェニルオキシメチルオキシランを出発物質
として調製した。而して、ヒドロキシ基の保護解除は、
酢酸エチル中でパラジウム上の水素還元により行なった
。

例１４：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−メ
トキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。ｍｐ＝２１５℃。

例１５：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−シ
クロへキシルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１
−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２１６〜２１８℃。

例１６：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−プ
ロプ−２−イニル）オキシフェニルオキシ）メチル〕ピ
ペリジン−１−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝１２４℃。

例１７：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ア
セチルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。ｍｐ＝２００℃。

例１８：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−メ
チルフェニルオキシ）メチルコピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。Ｒｆ＝０．２２、シリカ（トリエチルアミ
ン１％を含む酢酸エチル）。

例１９：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ア
ミノフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ールフマレート。ｍｐ＝２２０℃。この化合物は、メタ
ノール中パラジウムの存在下例１１の生成物を水素還元
させ、次いでフマル酸で塩形成させることにより製造し
た。

例２０：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−ア
セトアミドフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−
エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２４３℃。この化合物は、例
１９の生成物（塩基）を出発物質とし、トリエチルアミ
ンの存在下ベンゼン中塩化アセチルで処理し、次いでエ
タノール中水酸化ナトリウムで処理したのち、塩酸で塩
形成させることにより製造した。

例２１：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（４−メ
チルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝２１６〜２１８℃。

例２２：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−ク
ロルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノ
ール塩酸塩。ｍｐ＝２２６℃。

例２３：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−メ
トキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタ
ノール塩酸塩。ｍｐ＝１６５℃。

例２４：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（２−（
プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ）メチル〕
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−エタノ
ールフマレート。ｍｐ＝１７６℃。

例２５：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（４−ト
リフルオルメチルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン
−１−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２０５℃。

例２６：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（４−（
プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ）メチル〕
−ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２１４℃
。

例２７：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３，４
−ジメトキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１
−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２０６℃。

例２８：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−（
プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ）メチル〕
ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝１３２℃。

例２９：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔３，４−
ジクロルフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エ
タノール塩酸塩。ｍｐ＝２１５℃。

例３０：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−ヒ
ドロキシフェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エ
タノール塩酸塩。ｍｐ＝１６０℃。この化合物は、例１
３に記載の態様で、ベンジルにより保護されたオキシラ
ンを用い、酢酸エチル中パラジウムの存在で水素還元さ
せることにより製造した。

例３１：４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−α
−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキ
シ）メチル〕ピペリジン−１−エタノールフマレート。

ｍｐ＝１００℃、Ｒｆ＝０．２５シリカ（トリエチルア
ミン１％を含む酢酸エチル）。

例３２：４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオ
キシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノールフマレート
。Ｒｆ＝０．１５シリカ（トリエチルアミン１％を含む
酢酸エチル）。

例３３：４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−
α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオ
キシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。ｍ
ｐ＝１４７〜１４８℃。

例３４：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔（３−（
２−メトキシカルボニル）チェニルオキシ）メチル〕ピ
ペリジン−１−エタノール塩酸塩。ｍｐ＝２００℃。

例３５：４−（６−クロル−１Ｈ−インドール−３−イル）−α
−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキ
シ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール。

例３６：４−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−α
−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキ
シ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。

例３７：４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−α
−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキ
シ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。

例３８：４−（６−メチルチオ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−α−〔２−（プロプ−２−エニルオキシフェニルオキ
シ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩。

例３９：４−（６−トリフルオルメチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）−α−〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フ
ェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩
酸塩。

例４０：４−（２−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
３−イル）−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ
）フェニルオキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノー
ル塩酸塩。Ｒｆ＝０．３シリカ（トリエチルアミン１％
を含む酢酸エチル）。

例４１：４−（２−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−α−〔（２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニル
オキシ）メチル〕ピペリジン−１−エタノールフマレー
ト。ｍｐ＝１７２〜１７４℃。

例４２：可分錠剤を下記処方で調製した： ―４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−α−〔〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）フェニル
オキシ〕メチル〕ピペリジン−１−エタノール塩酸塩−
−−−−−−−−−−−−−−−２０ｍｇ―賦形剤−−
−−−１００ｍｇの錠剤とするのに十分量。

（賦形剤の明細：ラクトース、でん粉、タルク、ステア
リン酸マグネシウム）。

例４３：下記処方の錠剤を調製した： ―４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔〔２−
（プロプ−２−エニルオキシ）フェニルオキシ〕メチル
〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−エタ
ノール塩酸塩−−−−−−−−−−−−−７５ｍｇ―賦
形剤−−−−−−−−１００ｍｇの錠剤とするのに十分
量。

薬理学的研究１）抗カルシウム活性のインビトロ試験螺旋状で切断し
たラットの動脈系を張力指示計に接続し、クレブス（Ｋ
ｒｅｂｓ）−炭酸水素ナトリウム緩衝液（Ｎａｃｌ１２
０．８ｍＭ、ＫＣｌ５．９ｍＭ、ＭｇＣｌ２１．２ｍＭ
、ＮａＨ２ＰＯ４　１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３　１５．
５ｍＭ、グルコース１２．６ｍＭ）の２．５ｍｌ槽中に
気体混合物（Ｏ２　９５％＋ＣＯ２　５％）を以て３７
℃に保持した。

この調製物を、Ｋ＋イオン１００ｍＭ濃度の緩衝液（Ｎ
ａＣｌ２６．７ｍＭ、ＫＣｌ１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２１
．２ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４　１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３
　１５．５ｍＭ、グルコース１２．６ｍＭ）により分極
消失せしめた。

塩化カルシウム２５μｌ容量を加えて、Ｃａ２＋イオン
の０．１ｍＭから３．０ｍＭへの上昇濃度範囲が得られ
るようにした。動脈収縮を記録し、このようにして試験
範囲を確立させた。この作業を上記Ｃａ２＋イオン範囲
で１５分（ｍｉｎ）毎に反復し、各範囲後調製物を４回
洗浄した。

安定な応答が得られたとき、試験化合物を種々の濃度で
存在させ上記Ｃａ２＋イオン範囲を以て、安定な応答が
得られるまで作業を実施した。

動脈収縮は、平滑筋の細胞内にＣａ２＋イオンが入るか
いなかに依存し、而して該収縮は、Ｋ＋イオンによる平
滑筋の分極消失およびシナプス前部レベルで放出される
ノルエピネフリンの作用により惹起される。６−ＯＨド
ーパミンの作用により脱神経状態にされた動脈系を以て
作業を再開することにより、特異的にノルエピネフリン
に由来した作用が抑制された。

試験結果を、ＩＣ５０（抑制濃度５０）、すなわちＫ＋
イオンにより惹起される動脈収縮を５０％まで抑制する
試験化合物濃度で表わす。

下記表１に示す結果から、本発明の化合物が強力な抗力
ルシウム活性を保有することが注目されよう。

２）テンジクネズミにおける抗不整脈作用腹腔内ルート
でウレタン１．２５ｍｇ／ｋｇにより麻酔をかけた体重
４５０〜５００ｇの雄テンジクネズミを気管切開し、人
工呼吸（１分間当り５ｍｌ吸入４Ｏ〜５０回）に付した
。

このテンジクネズミの皮下に、心電図が、該図をとる際
の誘導においてＤＩＩ信号により記録されるよう、針を
植え込んだ。

試駆化合物を経口投与した。

化合物投与から１時間後、テンジクネズミの頸静脈に１
５０γ／ｍｌのＫ−ストロファンチン溶液０．５ｍｌ／
ｍｎと５γ／ｍｌのアドレナリン溶液０．５ｍｌ／ｍｎ
を満たし、心博の乱れが生じるまでの時間に注目した。

試験結果を、試験化合物１０ｍｇ／ｋｇの経口投与にお
ける予防率すなわち、対照テンジクネズミの場合と比較
した、心博乱れ発生までの時間長さ（％）で表わす。

表２に示す結果は、本発明の化合物が良好な抗不整脈特
性を有することを示している。

３）低血圧活性の測定低血圧活性は、体重約３００ｇのＷＩＳＴＡＲ系雄ラッ
トをネンプータル（５０ｍｇ／ｋｇ、静脈内ルート）で
麻酔して調べた。

試験化合物は、頸部からの静脈ルートで投与した。

試験化合物の投与前と投与後に頸動脈圧を測定した。

下記表は、試験化合物投与後の動脈圧を、初期対照動脈
圧に関する百分率（％）で表わした変化を示している。

４）α１アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方
法については、Ｍ■ｈｌｅｒとＯｋａｄａがＳｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｖｏｌ．１９８、ｐ８４９〜８５１（１９７７）
に記載している。

平均体重１５０ｇの雄ラット５匹から脳全体を取出し、
これをｐＨ７．７のトリスＨＣｌ緩衝液９０ｍｌ中に均
質化し、０〜４℃で１５分間３０，０００ｇで遠心処理
した。残留物をｐＨ７．７のトリスＨＣｌ５０ｍＭ緩衝
液２４０ｍｌ中に懸濁させ、０〜４℃で２０分間３０，
０００ｇで遠心処理した。この新たに得た残留物をｐＨ
７．７のクレブストリスＨＣｌ５０ｍＭ緩衝液４８０ｍ
ｌ中に懸濁させた。

次いで、該懸濁物２ｍｌを、Ｉ）単独で、或いはＩＩ）増加する濃度の試験化合物と一緒に、或いはｉｉ
ｉ）非特異的固定を調べるため、１０−５Ｍ濃度の非放
射性フエントラミンと一緒に、２５℃の温度、０．１２ｎＭ濃度の３Ｈプラゾシンの存
在下３０分にわたってインキュベートした。

インキュベートした懸濁物をワットマンＧＦ／Ｃを用い
て濾過し、該濾紙上で０〜４℃のクレブストリスＨＣｌ
緩衝液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。

濾紙の放射能をリキッドシンチレーションで測定した。

α１アドレナリン性受容器に対する試験化合物の親和性
を、参照化合物としてのフェントラミンに関して示す。

ＣＤ＝３Ｈプラゾシンの特異的固定の５０％を抑制する
フェントラミンの温度。

ＣＸ＝３Ｈプラゾシンの特異的固定の５０％を抑制する
試験化合物の濃度。

相対親和性は、ＡＲＬ＝１００ＣＤ／ＣＸの関係式によ
って示される。

下記結果を得た。

表４下記例番号の化合物　　　ＡＲＬ、％１　　　　　　　　　　　　２４７４　　　　　　　　　　　　１４５５　　　　　　　　　　　　　７７６　　　　　　　　　　　　２５３７　　　　　　　　　　　　１００８　　　　　　　　　　　　２２２９　　　　　　　　　　　　　９２１１　　　　　　　　　　　　７７１２　　　　　　　　　　　２３３１３　　　　　　　　　　　２９３１６　　　　　　　　　　　３２１１７　　　　　　　　　　　１５９２０　　　　　　　　　　　３１１２１　　　　　　　　　　　　９３２２　　　　　　　　　　　　７０これらの化合物は特に、α１アドレナリン性受容器に対
する顕著な親和性を有することが観察される。

５）β１アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方
法については、Ｍ■ｈｌｅｒとＯｋａｄａがＳｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｖｏｌ．１９８、ｐ８４９〜８５１（１９７７）
に記載している。

平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から切除した大脳皮質
を０．３３Ｍの蔗糖９０ｍｌ中に均質化した。

この均質化混合物を０℃で２０分間１０００ｇで遠心処
理したのち、上澄液を０〜４℃で１５分間３０，０００
ｇで遠心処理した。

残留物をｐＨ７．７のトリスＨＣｌ５０ｍＭ緩衝液１２
０ｍｌ中に懸濁させ、０〜４℃で１５分間３０，０００
ｇで遠心処理した。この新たに得た残留物をｐＨ７．７
のクレプストリスＨＣｌ５０ｍＭ緩衝液４８０ｍｌ中に
懸濁させた。

次いで、該懸濁物２ｍｌを、Ｉ）単独で、或いはＩＩ）増加する濃度の試験化合物と一緒に、或いはＩＩ
Ｉ）非特異的固定を調べるため、１０−５Ｍ濃度の非放
射性プロプラノロルと一緒に、３７℃の温度、１０−９Ｍ濃度の３Ｈジヒドロアルプレ
ノロルの存在下１０分にわたってインキュベートした。

インキュベートした懸濁物をワットマンＧＦ／Ｃを用い
て濾過し、該濾紙上で０℃のクレプストリスＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。

濾紙の放射能をリキッドシンチレーションで測定した。

β１アドレナリン性受容器に対する試験化合物親和性を
、参照化合物としてのプロプラノロルに関して示す。

ＣＤ＝３Ｈジヒドロアルプレノロルの特異的固定の５０
％を抑制するプロプラノロルの濃度。

ＣＸ＝３Ｈジヒドロアルプレノロルの特異的固定の５０
％を抑制する試験化合物の濃度。

相対親和性は、ＡＲＬ＝１００ＣＤ／ＣＸの関孫式によ
って示される。

下記結果を得た。

表５下記例番号の化合物　　　ＡＲＬ、％１　　　　　　　　　　　　７．３２　　　　　　　　　　　　０．９４　　　　　　　　　　　１３．３６　　　　　　　　　　　　１．３７　　　　　　　　　　　　３．７９　　　　　　　　　　　　２．５５１０　　　　　　　　　　　１．９５１１　　　　　　　　　　　１．２１２　　　　　　　　　　　１．２１３　　　　　　　　　　　１．１１６　　　　　　　　　　　５．８１７　　　　　　　　　　　１．２これらの化合物は特に、β１アドレナリン性受容器に対
する顕著な親和性を有することが観察される。

６）β２アドレナリン性受容器に対する親和性本試験方
法については、Ｍ■ｈｌｅｒとＯｋａｄａがＳｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｖｏｌ．１９８、ｐ８４９〜８５１（１９７７）
に記載している。

平均体重１５０ｇの雄ラットの脳から切除した小脳を０
．３２Ｍの蔗糖９０ｍｌ中に均質化した。この均質化混
合物を０℃で２０分間１０００ｇで塩心処理したのち上
澄液を０〜４℃で１５分間３０，ＯＯＯｇで遠心処理し
た。残留物をｐＨ７．７のトリスＨＣｌ５０ｍＭ緩衝液
１２０ｍｌ中に懸濁させ、０〜４℃で１５分間３０，０
００ｇで遠心処理した。この新たに得た残留物をｐＨ７
．７のクレプストリスＨＣｌ緩衝液４８０ｍｌ中に懸濁
させた。

次いで、該懸濁物２ｍｌを、Ｉ）単独で、或いはＩＩ）増加する濃度の試験化合物と一緒に、或いはＩＩ
Ｉ）非特異的固定を調べるため、１０−５濃度の非放射
性プロプラノロルと一緒に、３７℃の温度、１０−９Ｍ濃度の３Ｈジヒドロアルプレ
ノロルの存在下１０分にわたってインキュベートした。

インキュベートした懸濁物をワットマンＧＦ／Ｃを用い
て濾過し、該濾紙上で０℃のクレブストリスＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ７．７）５ｍｌで３回洗浄した。

濾紙の放射能をリキッドシンチレーションで測定した。

β２アドレナリン性受容器に対する試験化合物の親和性
を、参照化合物としてのプロプラノロルに関して示す。

下記結果を得た。

表６下記例番号の化合物　　ＡＲＬ、％１　　　　　　　　　　１０．５４　　　　　　　　　　　１．１６　　　　　　　　　　　３．５７　　　　　　　　　　１０１５　　　　　　　　　　５．４１６　　　　　　　　　１１１７　　　　　　　　　　３．５これらの化合物は特に、β１アドレナリン性受容器に対
する顕著な親和性を有することが観察される。

７）急性毒性の研究試験化合物を経口ルートでマウスに投与することにより
、その致死用量ＬＤ０を評価した。８日間で死に至らせ
ない最大用量をＬＤ０とした。

下記結果を得た。

第１頁の続き（ＤＲ明　者　ニール・レスリー・ブラウンフランス国
パリ・リュ・ジョク

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（Ｉ）：（ここでＲは水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、又は
ニトロ、アミン、トリフルオルメチル若しくはメチルチ
オ基を表わし、Ｒ１は水素原子又は、１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、１
〜５個の炭素原子を含有するアルキル基又はヒドロキシ
基を表わし、Ａｒは、場合により置換されるアリール又
はへテロアリール基を表わし、そして破線は、炭素−炭
素結合の可能な存在を表わす）を有することを特徴とする４−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導
体およびその、無機酸ないし有機酸付加塩。２、Ｒ２が水素原子又は、１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の誘導体およびその、無機酸ないし有機酸付
加塩。３、破線が炭素−炭素結合を表わすことを特徴とする特
許請求の範囲第１項又は２項記載の誘導体およびその、
無機酸ないし有機酸付加塩。４、Ａｒが、場合により置換されるフェニル基を表わす
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項、２項又は３項
記載の誘導体およびその、無機酸ないし有機酸付加塩。５、Ｒ１およびＲ２が各々、水素原子を表わすことを特
徴とする特許請求の範囲第１項、２項、３項又は４項記
載の誘導体およびその、無機酸ないし有機酸付加塩。６、４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル
）−α−（〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）−フェ
ノキシ〕メチル〕ピペリジン−１−エタノールおよびそ
の、無機酸ないし有機酸付加塩である、特許請求の範囲
第１項記載の誘導体およびその、無機酸ないし有機酸付
加塩。７、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−〔〔２
−（プロプ−２−エチルオキシ）フェニルオキシ〕メチ
ル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−エ
タノールおよびその、無機酸ないし有機酸付加塩である
、特許請求の範囲第１現記載の誘導体およびその、無機
酸ないし有機酸付加塩。８、特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）によって定義
される、新規な４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
α−メチルピペリジン−１−エタノール誘導体およびそ
の、無機酸ないし有機酸付加塩を製造するに当り、式（
ＩＩ）：（ここでＲ、Ｒ１、およびＲ２は既述の意味を有する）
を有するインドール誘導体と式（ＩＩＩ）：（ここでＡ
ｒは既述の意味を有する）を有するエポキシドとを反応
させて、前記式（Ｉ）の化合物を得、これを単離し、更
に必要に応じて塩形成させ或いは必要に応じて下記反応
すなわち、 ―保護されたヒドロキシ基からの保護解除、―アミノ基
礎へのニトロ基の還元、 ―アミノ基のアシル化および ―無機酸又は有機酸による塩形成の一つ又は二つ以上に適当な順序で付すことを特徴とす
る方法。９、式（ＩＩ）を有するインドールと式（ＩＩＩ）を有
するエポキシドとの反応がメタノール／ベンゼン混合溶
剤中還流下で実施され、Ａｒ基がヒドロキシ基１個又は２個以上で置換されてい
るとき、該ヒドロキシ基がベンジル誘導体の形で保護さ
れ、ヒドロキシ基からの保護解除が、パラジウムの如き触媒
の存在下水素で還元させることにより実施され、ニトロ基の還元が、パラジウムの如き触媒の存在下水素
を用いて実施され、アミン基のアシル化が、塩化物又は無水物の如きアシル
官能性誘導体を用いて実施される、ことを特徴とする特
許請求の範囲第８項記載の方法。１０、特許請求の範囲第１項〜７項いずれか記載の新規
な４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−α−メチルピ
ペリジン−１−エタノール誘導体又はその、製薬上受容
される酸付加塩よりなることを特徴とする薬剤。１１、活性成分として、特許請求の範囲第１０項記載の
薬剤少くとも１種を含有することを特徴とする調剤組成
物。