JPS5965095A - 抗菌性化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン系抗菌性化合物、更に
詳細忙は次式（１） （式中、Ｒは低級アルキル基な示し、Ｒ１は水素ｉ子、
ピバロイルオキシメチル又は１−（エトキシカルざニル
オキシ）エチル基を示す）で表わされるセフェム誘導体
及びその薬学的に許容される塩、エステル並びにその製
造方法に関する。

現在数多くのセファロスポリン系化合物が市販され、臨
床に使用されているが、その中で経口投与可能なものは
、セファレキシン、セファトリジン、セファクロル、セ
フロキサジン等ト数少ナイ。

そこで、本発明者らは経口投与可能なセファロスポリン
系の抗菌性化合物ン提供せんと鋭意研究を行った結果、
上記（Ｉ）式で表わされる新規化合物が広範囲の抗菌ス
ペクトルを有し、耐性菌に対しても有効で、その抗菌活
性はセファレキシン、セフロキサジンの数十倍であり、
しかも経口投与において有効であることを見出し、本発
明を完成した。

従って、本発明の第１の目的は、優れた抗醒活性を有す
る新規な（１）式の化合物乞提供せんとするにある。

他の目的は当該化合物の新規な製造方法を提供せんとす
るにある。

本発明化合物（１）は、例えば次のよう忙して製造され
る。

方法１ニ 一般式（１） 〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素又はカル
ボキシル基の保護基を示す〕 で表わされる化合物に一般式（ＩＩ） 〔式中Ｒ３はアミノ基又は保護されたアミノ基を示し、
Ｒ１は水素、又はヒｒロキシ基の保護基を示す〕 で表わされる化合物のシン異性体又はそのカルボキシル
基における反応性誘導体を反応させ、要すれば保護基を
除去して一般式（１）で表わされる新規セフェム化合物
（シン異性体）を製造する。

方法２ニ 一般式（Ｖ） ｏ　２Ｒ２ 〔式中Ｗは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒは低級アル
キル基を、Ｒ２は水素原子又はカルざキシル基の保護基
を示す〕 で表わされる化合物九ニトロン化剤を反応させると一般
式（ＩＶ’） ＯＨＣｏ２Ｒ２ 〔式中Ｗ、Ｒ，Ｒ２は前記の意味を有する〕で表わされ
る化合物が得られ、装丁ればそのヒｒロキシ基を保護し
て一般式（ＩＶ　） ００２Ｒ２（財） 〔式中、Ｗ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２は前記の意味を有する〕で
表わされる化合物を得、更にこれにチオ尿素を反応させ
、更にまた、装丁れば保護基を除去ｙ！−することによ
って目的とするセフェム化合物（１）’に製造する。

方法６： 一般式（１−ａ） 〔式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ３は前記と同じ意味を有する〕で表
わされるセフェム化合物のカルボキシル基をビバロイル
オキシメチルアイオダイｒ、１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチルアイオダイド等でエステル化し、装丁れ
ば保護基を除去することにより目的のセフェム化合物（
１）Ｙｆｉ造する。

本発明の目的化合物（１）、（Ｉ−ａ）、及び出発原料
（Ｉ［ｌ）は下式に示されるような異性化（タウトメリ
ゼーション）によって２種の互変異性体構造（タウトメ
リックのフオーム）をとり得る。

なお、本明細書においてはチアゾール型で記載した。

又、これらの化合物にはシン異性体、アンチ異性体、及
びそれらの混合物が含まれる。シン異性体は次の式で表
わされる部分構造を有し〔式中Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ
意味ｌ￥１ｊる〕アンチ異性体は次の式で表わされる部
分構造を有する幾何異性体χ意味する。

〔式中Ｒ１，Ｒ３は前記と同じ意味ン有する〕父上記製
造法における反応はそれ自体公知の反応を利用するもの
である。

カルボキシル基は保賎基により保護されていても良く、
例えば常法忙従いエステル形で保護され、このようなエ
ステル基は緩和な条件下で容易に脱離される。

適当に保護されたカルボキシル基としては、例えば、低
級アルコキシカルボニル基、例、ｔばメトキシカルボニ
ル基またはエトキシカルボニル基；または特にｔｅｒｔ
−低級アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−デト
キシカルポニル基；ポリシクロアルコキシカルボニル基
、例えばアダマンチルオキシカルボニル基；アリール基
が好ましくは、場合により例えば低級アルキル基、特に
ｔａｒｔ　−低級アルキル基、例えはｔａｒｔ−ブチル
基、低級　　　　□アルコキシ基、例えばメトキシ基、
とドロキシ基、ハロゲン、例えば塩素、及び／またはニ
トロ基でモノ−またポリ−置換された１個または２個の
フェニル基ヲ表わすアリールメトキシカルボニル基、例
えば、場合により前記のよう忙置換されたベンジルオキ
シカルボニル基、？ＩＪ、ｔｉｌ’４−ニトロヘンシル
オキシカルボニル基または４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、または場合により例えば前記のように置
換されたジフェニルメトキシカルボニル基、例えばジフ
ェニルメトキシカルボニル基またはジー（４−メトキシ
フェニル）−メトキシカルボニル基；または２−ハロー
低級アルコキシ、カルボニル基、例えば２，２．２−）
リクロロエトキシカルざニル基、２−クロロエトキシカ
ルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基マたは２
−ヨードエトキシカルボニル基；置換基５ｌｅＳ２及び
Ｓ３が各々相互に独立に、例えば１５個以下の炭素原子
を有し、場合により例えば低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、了り−ル基、ハ応する置換されたも１シ＜は未
置換の低級アルキル基、了り−ルー低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール基を表わ＋２−（８１）
（８２）（Ｓ３　）−シリルエトキシカルボニル基；例
えば、２−トリー低級アルキルシリルエトキシカルボニ
ル、例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル
基または２−（ジブチル−メチル−シリル）−エトキシ
カルボニル基、または２−トリアリールシリル−エトキ
シカルボニル基、例、ｔハ、２−トリフェニルシリルエ
トキシカルボニル基、マたは１−低級アルコキシー低級
アルコキシカルボニル基、例えば）メトキシメトキシカ
ルボニル基、１−メトキシエトキシカルボニル基または
１−エトキシメトキシカルボニル基；または１−低級ア
ルキルチオー低級アルコキシカルボニル基、例、ｔば、
１−メチルチオメトキシカルボニル基または１−エチル
チオエトキシカルボニル基；または、アロイル基゛が好
ましくは場合により例えばハロゲン、例えば臭素で置換
されたベンゾイル基を表わ７７０イルメトキシカルボニ
ル基、例えばフェナシルオキシカルボニル基；または、
ポリハロアリールオキシカルボニル基、例えば、ペンタ
クロロフェノキシカルボニル基である。エステル化カル
ボキシル基は更に対応するシリルオキシカルボニル基、
特に有機シリルオキシカルボニル基、または対応するス
タンニルオキシカルボニル基である。

これらの基において、珪素または錫原子は置換基として
好ましくは低級アルキル基、特にメチル基、更に低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、及び／またはハロゲン
、例えば塩素を含む。適当なシリルまたはスタンニル保
護基は特にトリー低級アルキルシリル基、特にトリメチ
ルシリル基、更にジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル
基、低級アルコキシ−低級アルキル−ハローシリル基、
例えばメトキシ−メチル−クロロ−シリル基、またはジ
ー低級アルキル−ハローシリル基、例えばジメチル−ク
ロロ−シリル基、または対応して置換されたスタンニル
化合物、例えば）　＋７−　ｎ−ブチルスタンニルＥＩ
　Ｕ　ヒバロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル基である。

また、ヒドロキシ基を保護するためのヒドロキシ保護基
は、例えば２，２−ジクロロアセチル基のようなアシル
基または特に保護されたアミノ基に関連して前述した炭
酸半エステルのアシル基、％に２，２．２−）リクロロ
エトキシカルポニル基、または有機シリル基若しくはス
タンニル基、更に容易に脱離され得る２−オキサ−また
は２−チア−脂肪族または２−オキサ−または２−チア
−脂環式炭化水素基、特に、１−低級アルコキシー低級
アルキル基または１−低級アルキルチオー低級アルキル
基、例えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、
１−エトキシエチル基、１−メチルチオメチル基、１−
メチルチオエチル基または１−エチルチオエチル基、ま
たは５〜７個の環原子を有する２−オキサ−若しくは２
−チア−シクロ−低級アルキル基、例えば２−テトラヒ
ｐロフリル基若しくは２−テトラヒドロピラニル基ま１
こは対応するチア類縁体、及び更に、容易に脱離されう
る、置換されたもしくは未置換のα−フェニル−低級ア
ルキル基、例えば、置換されたもしくは未置換のベンジ
ル基若しくはジフェニルメチル基であり、該フェニル基
の適当な置換基は、例えば、塩素のようなノ）口ｒノ、
メトキシ基のような低級アルコキシ基、ニトロ基又は／
及びピバロイルオキシメチル、１−＜エトキシ力ルヴニ
ルオキシ）エチル基である。

アミン基を保護するためのアミノ保護基としては、容易
に脱離されうるアシルアミノ基、七ノー、ジー若しくは
トリーアリールメチルアミノ基、エーテル化メルカプト
アミノ基、１−アシル−２−低級アルキリデンテミノ基
、シリルアミノ基またはスタンニルアミノ基の形でまた
はアジｒ基の形であってよい。

対応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば、
例えば１８個以下の炭素原子を有する有機カルボン酸の
アシル基、特に場合により例えはハロゲンまたはアリー
ル基によって置換された脂肪族カルボン酸のアシル基、
または場合により例えばハロゲン、低級アルコキシ基若
しくはニトロ基で置換された芳香族カルボン酸のアシル
基、または炭酸半エステルのアシル基である。このよう
なアシル基は、例えば低級アルカノイル基、例えばホル
ミル基、アセチル基またはプロピオニル基；ハロー低級
アルカノイル基、例えば２−ハロアセチル基、特に２−
クロロ−アセチル基、２−ブロモ−アセチル基、２−ヨ
ード−アセチルＭ、２゜２−ジクロロ−アセチル基また
は２，２．２−トリクロロ−アセチル基；フェニルアセ
チル基；フェノキシアセチル基；チェニルアセチル基；
ベンゾイル基：４−クロロ−ベンゾイル基、４−メトキ
シ−ヘンソイル基または４−二）ｏ−べｙジイル基；低
級アルコキシカルボニル基、特にｔｅｒｔ−低級アルコ
キシカルボニル基、例えばｔｌｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基；ポリシクロアルコキシカルボニル基、例えばアダ
マンチルオキシカルボニル基；アリール基が好ましくは
、場合により例えば低級アルキル基、特にｔｅｒｔ−低
級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基、低級アルコ
キシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロｆｙ、
例、ｔば塩素、及び／またはニトロ基でモノ−またはポ
リ置換された１個又は２個のフェニル基を表わ丁アリー
ルメトキシカルボニル基、例えば、置換されたもしくは
未置換のベンジルオキシカルビニル基、例えば４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、または置換されたジフ
ェニルメトキシカルボニル基、例えばベンズヒｒリルオ
キシカルビニル基またはジー（４−メトキシフェニル）
−メトキシカルボニル基；または、２−ハロー低級アル
コキシカルざニル基、例えば２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルざニルＭ
、２−ブロモエトキシカルボニル基マたは２−ヨードエ
トキシカルボニル基；置換基８１＋　Ｓ２及び８３が各
々相互に独立に、例えば１５個以下の炭素原子を有し、
場合により例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アリール基、ハロゲンまたはニトロ基で置換された脂肪
族、芳香脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基な表わ
す２　　（８１）　（８２）　（８３）−シリルエトキ
シカルボニル基、例えば、対応する置換されたもしくは
未置換の低級アルキル基、アリール−低級アルキル基、
シクロアルキル基またはアリール基：例えば２−トリー
低級アルキル−シリルエトキシカルボニル基、例えば２
−トリメチルシリルエトキシヵルンドニル基または２−
（ジプチル−メチル−シリル）−エトキシカル１ドニル
基、または２−トリアリールシリルエトキシカルボニル
基、例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル
Ｘ　；　ｔ　ｔ、−はアロイル基が好ましくは、場合に
より例えば臭素のようなハロゲンで置換されたベンゾイ
ル基であるアロイルメトキシカルビニル基、例えハフェ
ナシルオギシヵルボニル基テある。

四忙アシルアミノ基におけるアシル基は、式（Ｒ”）（
Ｒ２）Ｐ（＝Ｏ）−４式中、Ｒ１及びＲ２は各各独立し
て炭化水素基でエーテル化されたヒドロキシ基を表わ丁
かまたは炭化水素基１￥：表わし、該炭化水素基は好ま
しくは１５個以下の炭素原子ヲヨみ、例えば、場合によ
り例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール
基、ハロゲンまたはニトロ基で置換された脂肪族、芳香
脂肪族、脂環式または芳合族の基であり、例えばアルキ
ル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基またはエチル基のような低級アルキル基、フェニ
ル−低級アルキル基、例えばベンジル基、ｐ−＝トロベ
ンジル基またはｐ　−９ｏ　ｏ　／＜　７ジル基、ジク
ロフルキル基、例えばシクロアルキル基、シクロペンチ
ル基、７クロヘキシル基またはシクロへエチル基または
ホモアリール基、倒木ばフェニル基、０−１ｍ−１また
はｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ビフェ
ニリル基、　　　　：ｐ−クロロフェニル基ｔＦ、：は
ｐ−二トロフェニル基を表わ丁〕の有機燐酸、ホスホン
酸、またはホスフィン酸の基である。このような基は、
例えば、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリル基
、ジエチルホスホリル基、ジイソプロビルホスホリル基
、ジベンジルホスホリル基、ジ−ｐ−ニトロペンシルホ
スホリル基、ジシクロヘキシルホスホリル基、ジフェニ
ルホスホリル基、フェノキシ−フェニル−ホスホニル基
、ソエチルホスフイニル基及びジフェニルホスフィニル
基である。

七ノー、ジーまたはトリーアリールメチルアミノ基にお
いて、アリール基は特に場合により置換されたフェニル
基である。このような基は、例えば、ベノゾルーゾフェ
ニルメチルーまたはトリチル−アミノ基である。

このような基によって保護されたアミノ基におけろエー
テル化メルカプト基は特に、アリール基が特に、場合に
より例えばメチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基のような
低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基
、＠素のようなノ１０ｒン及び／またはニトロ基で置換
されたフェニル基であるアリールチオ基またはアリール
−低、級アルキルチオ基である。対応するアミノ保護基
は、例えば、４−ニトロフェニルチオ基である。

アミノ保護基として使用しうる１−アシル−２−低級ア
ルキリデン基において、アシル基は低級アルカンカル・
ｊ？ン酸、場合により例えばメチル基またはｔｅｒｔ−
ブチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような
低級アルコキシ基、塩素のようなハロゲノ及び／または
ニトロ基で置換された安息香酸、ま１こは炭酸低級アル
キル半エステルσ）ような炭酸半エステルのアシル基で
あるのめ；好ましい。該当する保護基は特に、１−イ氏
級アルカノイルー２−プロピリデン、例えば１−アセチ
ル−２−プロピリデン、または１−低級アルコキシカル
ボニル−２−プロピリデン、例えば１−エトキシカルボ
ニル−２−プロピリデンである。

シリルアミノ基またはスタンニル基ばノ基＆末、特に珪
素または錫原子が置換基として好ましく＆１低級アルキ
ル基、特にメチル基、更に低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ基及び／またを１ノ・口ｒジー例えば塩素を有す
る有機シリルアミノ基また＆まスタンニルアミノ基であ
る。該当するシ１）ル基またはスタンニル基は、４１１
ｉ−にトリ低級アルキルシＩＪル基、特にトリメチルシ
リル基、更にジメチル−ｔａｒｔ−ブチル−シリル基、
低級アルコキシ−低級アルキル−ノーローシリル基、例
えＩｄｌト＊シーメチル−クロロ−シリル基、また＆ｉ
ジー１氏氏子アルキル−ハローシリル基例えば、ジメチ
ル−クロロ−シリル基、または対応して置換されたスタ
ンニル基、例えばトリーｎ−ブチルスタンニル基である
。

アミノ基はプロトン化された形で保護されていてもよい
。適当な陰イオンは特に強無機酸、例えばハロゲン化水
素酸の陰イオン、例えば塩素若しくは臭素陰イオン、ま
たはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の陰イ
オンである。

好ましいアミノ−保護基は炭酸半エステルのアシル基、
特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または場合によ
り例えば前記のように置換されたベンジルオキ７カルボ
ニル基若しくはジフェニルメトキシカルボニル基、また
は２−ハロー低級アルコキシカルボニル基、例えば２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニル基である。

化合物（１■）のカルボキシ基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ、さらに
詳細には酸塩化物、Ｍ、臭化物；置換りんｅ＜例えばジ
アルキルりん酸、フェニルりん酸、ジフェニルりん酸、
ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸など）、ジアルキ
ル亜りん酸。

亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキル（例えば炭酸メ
チル、炭酸エチルなど）、脂肪族カルボン酸（例えばピ
バリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリ
クロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば安息
香酸など）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物
；イミダ・ｔ−ル、４−１ｉｔ撲イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活
性アミげ：または活性エステル（例えばシアノメチルエ
ステル、メトキクメチルエステル、ジメチルイミノメチ
ル（（ＯＨ３）２Ｎ＝ＯＨ−）エステル、ビニルエステ
ル、プロパルイルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルざキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リゾルエステル、８−キノリルチオエステルなト）、も
しくはＮ−ヒげロキシ化合物（例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒげロキシ−２−（ｉｎ）−
ピリＶン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミげ、Ｎ−ヒげロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げら
れる。

これらの反応往訪導体は使用すべき化合物（ＩＩＩ）の
種類によって適宜選択される。

ここに方法２における原料に供せられる（Ｖ）は例えば
特開昭５０−９５９９３号、％開昭５０−１１０９３号
、特開昭５１−５６４８７号及び特開昭５１−１２７４
号などの記載に準する方法により次式に従って製造され
る。

以下余白 〔式中のＷ　、　Ｒ、Ｒ２は前記と同意義〕すなわちジ
ケテンにノ〜ロデンを等モル分子量反応させて得られる
４−ノ１０ｒノー６−オキツプチリルハロｒニド（Ｖｌ
）でもって７β−アミノ−６−メチルチオ−６−セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体（Ｉ［）　Ｙそれ自体公知の
方法でアシル化すると化合物（■）が得られる。化合物
（Ｖ）のニトロソ化反応に際してのニトロソ化剤として
＆ま、亜令内酸、メチルナイトライド、エチルナイトラ
イド、またはアミルナイトライドのような亜硝酸エステ
ルあるいは塩化ニトロシル等が用いられる。

このうち亜硝酸は反応系内でアルカリ金属ナイトライド
と酸、例えば、塩酸、硫酸または酢酸との反応によって
生成されたものが使用される。このニトロソ化反応は溶
媒中で行うのが望ましく、溶媒としては本反応を阻害し
ないものであればよく、通常ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒＰロフラン、酢酸及びこれらの適宜の混合
物が用いられる。この反応は酸の共存によって促進され
る。その酸としては塩酸、または、酢酸が最も便宜に用
いられる。このニトロソ化反応は通常室温ないし冷却下
に行うのが好ましい。この様なニトロソ化反応によって
効率よくアシルアミド基に対してシン（Ｚ）配位を有す
るヒドロキシイミノ化合物（１■）が生成する。

場合によってこの反応によって前記化合物と共に少量の
式（Ｖｌｌ） ＣＯ２Ｒ２（■１ 〔式中、Ｗ、Ｒ，Ｒ２は前記と同意義〕で表わされるア
ンチ（Ｅ）配位Ｚ有する幾何異性体が鉤虫するがその生
成率は前者に比べ僅かである。

本発明においては次に上述のようＫして得られた化合物
（ＩＶ）Ｙチオ尿素と反応させて化合物（１）に変換す
る。具体的にはこの変換反応は通常溶媒中化合物（Ｎ）
とチオ尿素とｔ氷冷下混合イることによって行なわれる
。溶媒としては本反応を阻害しないものが望ましく、例
えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラ
ヒＶロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジメチルア
セトアミｒ等を用い゛ることかできる。

得られたセファロスポリン誘導体は装丁れば保護基を除
去し式（１）の化合物とする。一方式（Ｉ）（の化合物
は次の方法でも製造できる。すなわちと　　　　□の発
明者らが見い出した方法で、式（Ｖｌ）〔式中、Ｒ３は
保護されたアミノ基、ＯＲ１は保護されたヒドロキシ基
、−Ｃｏ２Ｒ２は保護されたカルボキシル基な示す〕 のシン異性体化合物と置換リンハロダン化物誘導体と反
応させ、次いでメチルメルカプタンを反応させて６位Ｚ
メチルチオ基で置換し、次いで各保護基を除去する方法
である。また特開 昭５２−８３８８０号には上記式（■）の化合物の６位
ヒドロキシ基の代りにハロゲン原子又は基０８Ｏ３Ａ（
Ａはアルキル基、フェニル基もしくは置換フェニル基を
表わす）を有する化合物にメチルメルカプタンを反応さ
せ６位をメチルチオ基で置換する方法が開示されており
、その方法を利用してもよい。

このようにして得られた本発明化合物（１’）の薬理効
果を試験した結果を示せば次σ）とオｄりである。

（イ）抗菌作用 以下余白 第１表 （ロ）感染治療効果□ １’ＥＭｔ約２０．９のマウス（一群６匹）に被検化合
物ン経ロ投与し、Ｅ、　ｃｏ１ｉ扁２９に対する感染治
療効果を調べた。その結果は第２表に示す通りで、ある
。

なお結果は観察期間（７日）終了後の生存数で示した。

以下余白 叙上の如く、本発明化合物（１）は、セフロキサジン以
上の効果ン有するものである。

斯くして得られた（１）式の化合物は更に常法によって
薬学的に許容される塩とすることができる。

目的化合物（１）の医薬として許容される場の適当な例
としては、通常の非毒性の塩であり、そのような塩とし
てはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩（例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩など）、有機酸との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、瑣Ｗｌ塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸
との塩（例えば塩酸塩、美化水素酸塩、硫酸塩、りん酸
塩など）、またはアミノ酸との塩（例えばアルギニン塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン＃１塩など）などが含
まれる。

本発明化合物はダラム陽性及び陰性菌によって惹起され
る疾病の治療又は予防に使用することができる。これは
成人に対し１回５０〜１５００ダ、好ましくは１００〜
１０００ηン１日４〜６回経口又は非経口的に投与され
る。剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤等の固形製
剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤等の液体製剤とするこ
とができ、これらを調製する際の賦形剤としては当該分
野において一般に使用□されているものｔ使用できる。

ｖ＜九本発明を実施例で説明する。本発明の化合物の製
造法は実施例に限定されるものではない。

参考例　１ エチル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒＦロキシイミノアセテート（シン異性体）： 氷酢酸５０ｍ１中におけるアセト酢酸エチル５０１１の
溶液ケ攪拌し水冷する。これに反応温度が１０℃以下に
維持される様な速度で、水４０１中における亜硝酸ナト
リウム１８．９の溶液を刃口えた。約６０分間水冷下攪
拌し、ついで水８０ｍ中忙おける塩化カリウム１６１１
の溶ｆｉｇ加えた。生成する混合物７１時間撹拌した。

下層の有機層を分離し、そして水層ンゾエチルエーテル
で抽出した。抽出物を袖状物と合一し、水、ｔＩｊ！、
オロ食塩水で順次洗浄し、乾燥させ濃縮乾凶し、エチル
−２−ヒドロキシイミノ−６−オキソブチレート（シン
異性坏）６ＣＪＩＹ得た。塩化メチレンＪＱｄ中エチル
ー２−ヒｒロキシイミノ−３−オキソブチレート（シン
異性体）１５ｇの溶液を攪拌しそして氷冷する。

これにスルフリルクロライド１４ｇ”＆滴下し、２日間
攪拌した。水洗した後、乾燥し濃縮した。残留油状物１
７ｇＹエタノール５Ｑｍｌ中ＫＷ解し、そしてジメチル
アニリ７７．７ｍｌ、及びチオｗ素４．２　ｇＹ攪拌し
ながら加えた。２時間後に生成物ｙｔＰ取しエタノール
で洗浄し乾燥し表記化合物７ｇ得た。

ｍｐ　１　Ｂ　８℃（分解） 参考例　２ エチル−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセテート塩酸塩、（シン
異性体）ニ トリエチルアミン８．４１１！１＠竹ジメチルホルムア
ミド５０ｍ１中における参考例１の生成物１６ｙの溶液
を攪拌、冷却（−６０°）し、これに２時間かけてトリ
チルクロライド１６．７５　、Ｖ　’に加えた。混合物
を同温度で６０分１１！１１攪拌後、室温で１７時間攪
拌した。

次に水５００　ｍｔ；と酢酸エチル５００痕との間に分
配した。有機層を分離し水で洗浄しついで１Ｎ−ＨＯＩ
　５　Ｑ　Ｑ　ｍｌで攪拌した。析出する沈殿を果め、
水、酢酸エチル、及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。

表記化合物を白色固体として１６．４１！得た。

ｍｐ　１８４〜１８６℃（分解） 参考例　６ ７−β−フェニルアセタミげ−３−メチルチオ−６−セ
フェム−４−カルボ／威−ｐ−ニトロベンジルエステル
： 乾燥アセトニトリル４Ｑｍに、７−β−フェニルアセタ
ミド−６−ヒトロキシー６−セフエムー４−カルボンＨ
−ｐ−ニトロベンジルエステル５．６ｇ（１２ｍｌｖｌ
ｆｉ濁させ、攪拌しながら輩索Ｗ囲ｆｉ下−２０℃に冷
却し、ジイソプロピル−エチルアミン２．４１１Ｉｌ及
びジフェニル−クロロホスフェ−）　２．８　ｖｒｌ　
Ｙ　加えた。反応混合物乞約６０分間同温度で攪拌し、
透明溶液を得た。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液ｔ
−６０℃に冷却し、ジイソプロピル−エチルアミン２．
４ｍｌ’ｅ加え、メチル−メルカプタン約３Ｉｉ’に＆
押下に吹込んだ。−２５〜−３０℃で約２時間攪拌しな
がら反応を続け（結晶析出）、ＴＬＯで反応終了Ｙ：ｍ
認した後、酢酸０．５ｍｌをシロえた。

生成物を集め、冷アセトニトリル７　ｍｌ、イソプロピ
ルエーテル１０ｍ１で順次洗浄後、真空乾燥した。収量
；４．９５＃（収率；８６％）。

ｍｐ　；　２３１℃（分解） 工Ｒ（ヌジョール）；３２３０，１７７５（β−ラクタ
ム）、１７０５゜ １６５０ｃｍ−１゜ ａｖ２．、、　；　３１９　ｎｍ　。

ＮＭＲ；　（ＤＭＳＯ−（Ｌ、＋０ＤＯ１３）　、δ値
（６０ＮＨ２）。

３．２８　　（３Ｈ，Ｂ）、　　３．６１　　（２Ｈ，
８）。

３．６８　　（２Ｈ，Ｓ　　）１　５．０３　　（Ｉ　
　Ｈ，ｃｌ。

（Ｊ＝４．６　Ｈｚ））？　　５．７３　（２Ｈ，８）
。

５．６４　　（Ｉ　　Ｈ，ａａ、　　（：ｒ＝４．６．
　　、ｒ＝７．８　Ｒ２））、　　７．２９　（５Ｈ，
Ｓ　）。

７．６３．　８．２０　　（４Ｈ，２・ｘａ、　　にｒ
＝８．２））。８．８３　（Ｉ　Ｈ、ｃｌ　、　（Ｊ＝
７．８目。

参考例　４ ７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルざン酸ニ ノーフェニルアセタミド−３−メチルチオ−６−セフェ
ム−４−カルざノー−ｐ−ニトロベンジルエステル（ｍ
ｐ、　２５１℃（分解）　）　２．５９をジオキサン１
５ｍＪ、８５チギ酸１ＱＮＡ！に加え、５０〜５５℃に
加温し、攪拌下に亜鉛末１．５〜今ｇを数回に分けて加
え、２〜５時間反応させる。薄層クロマトグラフィ（Ｔ
ＬＯ）で反応終了ン確めた後、室温に冷し、不溶物ｔ１
にめ、ジオキサンで洗う。

反応液と洗液を合わせ、減圧で溶媒の大部分を留去する
。酢酸エチル１０１１Ｌｌ、氷水５０ａａｚ中に攪拌し
ながら、酸性炭酸ナトリウム液でｐ）１７．０〜７．５
に調整しつつ、反応液を少量づつ滴下する。全量添〃口
俊、不溶物を集め水洗する。水層および洗液を合わせ、
酢酸エチルで数回抽出する。有機ノーは少ｉの水で水洗
し、呆層を合わせ、必要があれば、活蒜炭処理χする′
。水層は塩酸でｐｉ−１１〜２に調整し、−夜氷呈に８
く。固形物を果め、水洗後、少量のイソプロピルエーテ
ルで洗い乾燥して、標題の化合物ン得た。収量、１．４
１！（７７％）。

アセトン＋イソプロピルエーテルから再結晶。

ｍｐ　１９７〜９８℃（分解） Ｕｖ’ｍａｘ　ｓ　３１８’ｎ’ｍ　（９５％エタ／−
ル）。

ＩＲ（ヌジ”ｌ　−＃　）　；　３２８０　（ＮＨ）、
　１７７０（β−ラクタム）。

１６９０．１６４０鋼−１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ（１６＋０ＤＯ１３）　；δ値（６０
ＮＨ２（Ｒ６００））。

２．３３　（３Ｈ，Ｓ）。

３．５７　（２Ｈ，５）１ ６−６７　（２Ｈ，Ｓ）。

５．０１（１ａ、ａ。

Ｊ　＝　４−７　Ｈｚ　　）ｔ　　５．５６（Ｉ　　Ｈ
，ｄ、ｄ、、Ｔ＝４．７゜ ８．２　Ｈｚ　　）　、　　７．２５ （５ｎ、　　ｓ）、　　９．０１ （Ｉ　Ｈｅ　　ｄＦ　　Ｊ＝＝８．２Ｈ２）参考例　５ ７−フエニルアセタミＦ−６−メチルチオ−６−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ８考例（１）で得られた７−フエニルアセタミｒ−３−
メチルチオ−６−セフェム−４−カルがン酸１．８２９
Ｙアセトンに温めて溶か丁。攪拌しながらジアゾジフェ
ニルメタンのｎ−ヘキサン溶液を刃口える。ＴＬＯで反
応ケ追跡しながら室温で一夜反応させた後、減圧濃縮し
乾固する。過剰のジアゾジフェニルメタンｔｎ−ヘキサ
ンで処理して除く。固形物乞塩化メチレンに溶し、酸性
炭酸ソーダ水でｐＨ７，５に調整した。塩化メチレン層
を分取し、乾燥後減圧濃縮乾固し、固形物をイソグロビ
ルエーテル、エチルエーテルで処理して乾燥し、標題の
化合物ン得た。収量、２．４ｇ（９０％）。

アセトン＋メタノールから再結晶。

ｍｐ　１６２〜６６℃（分解） ＵＶ２ＩｎａＸ：　３１８　ｎｍ　（９５％エタノール
）。

工Ｒ（ヌショール）　；　３２３０　（Ｎｕ）、　１７
８０（β−ラクタム）。

１７００（エステル）。

１６５０ｃ＋＋ｔ−１゜ ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）　；　　δ値（６０ＭＨ２）　；
　１．９９ｉｎ、ｓ）ｔ　　２．９Ｌ　　３．３８（２
Ｈ，ＡＢｑ　、　　Ｊ　＝　１６．８　Ｈ２）。

３．６４（２Ｈ，Ｅｌ）、４．９５ （Ｉ　Ｈ，ａ、　　Ｊ＝４．３　Ｈｚ　Ｌ５．６２　（
Ｉ　Ｈ，ａ、　ａ、　、ｙ＝４．３゜８．６　Ｈ２）、
　　６．８６　（Ｉ　Ｈ，Ｓ）。

７．２〜７．３３　（１６Ｈ）。

参考例　６ ツーアミノ−６−メチルチオ−６−セツエムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル堪酸塩参考例（２）で
得られた７−フェニルアセタミド−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２．６５．８１　’Ｙ［化メチレン５Ｑ＊Ｊに溶かし、
−３０℃に冷丁。これに無水ピリジン４ｍ１５加さ、さ
らに五塩化リンの微粉末３．２　＆　’に投入する。徐
々に昇温させ、−１０〜１０℃で約６時間撹拌する。Ｔ
ＬＯで反応終了を確かめた後−４０℃に冷す。（反応液
の一部ｔとり、無水メタノールを加え、ベンゼン：酢酸
エチル＝２：１で展開する。）この反応ｇ（結晶析出）
に攪拌下、無水メタノール１５１Ｉｊを滴下する。透明
な反応液は、徐々に昇温させ、−１０℃で約６時間撹拌
する。ＴＬＯで反応終了を確かめた後、４０ｍ１の冷食
塩水中に加え、攪拌下、希アンモニア水でＰ）Ｊｌ、５
〜２．０に保ちながら水冷下約１時間反応させる。析出
物を集め、少量の氷水、酢酸エチル、イングロビルエー
テルの順に洗い、乾燥して標題の化合物２得た。収量：
　２．２５　ｇ（９１俤）。

ｍｐ　２０３〜２０５℃（分解） ＵＶλｍａＸ；３１９ｎｍ（９５＊ｊ−タノール）。

工Ｒ（ヌジョール）；１７８０（β−ラクタム）。

１７６０．１７００ｃＩｎ−１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）；δ値（６Ｑ　ＭＨｚ　）
　、　２．４４（３Ｈ，Ｓ　）、　５．７３．４．１６
（２Ｈ，ＡＢ、（１，Ｊ＝１６　Ｈｚ　Ｌ５．０８　（
Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。

５．２８　（Ｉ　Ｈ，（１，Ｊ＝４．３）。

６．９０　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）、　　７．２０〜７−８０
　（１３Ｈ１ｍ）。

参考例　７ ツーアミノ−６−ニチルチオー６−セフエムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩：参考例６〜６に
準じて表記化合物を得た。

ｍｐ　１７２〜１７６℃（分解） ＼Ｕｖλ　　；３１９ｎｍ（９５＊ｊ−タノール）ａｘ 工Ｒ（ヌジョール）；１７７８，１７０５ｃｒｒＬ−１
ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６）　；δ値（６ＱＭＨ２）、
　１．１６（３ｕ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２−９５　（２Ｈｅ　　ｑ、Ｊ＝７　Ｈｚ）。

３．６８．　４．１０　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１　５　Ｈｚ　）　＃　　５．０５　　（Ｉ　　ｎ
　。

ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）１　５．７７（Ｉ　　Ｈ，ａ
、　　Ｊ＝４．８　Ｈｚ　Ｌ６．８３　　（Ｉ　　Ｈ，
Ｓ　　）、　　７．３（ＩＱＨ，ｍ）。

実施例　１ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−）リチルオキシイミノアセトアミ１〕−６−メ
チルチオ−３−セフェム−４−カル、にン酸ベンズヒｒ
リルエステル（シン異性体）：２　（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
酢酸（シン異性体）１８０〜．７−アミノ−６−メチル
チオ−６−セフェム−４−カルざン酸ペンズヒドリルエ
、ステル１１０１１１９及び１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール６６ｍ９’ｌｒ：ｋｌ、化メチレン１０ＩＩｌ
に溶解し水冷する。

攪拌下、同温度でＤＣｏ　５５〜を加え１０時間攪拌す
る。不溶物を１取し水洗後濃縮乾固する。和光ケ１ルＣ
−２００６ｇで精製しく系、トルエン−酢酸エチル）目
的物１７２１ｖ得る。

工Ｒ（ヌジョール）；３２８０．１７８０゜１６９０ｃ
ＩｒＬ−１ ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨｚ　、　　ＣＤ０１３　、　　δ埴
）２．１８　（３ｎ、　　ｓ　）、　　３．１０．　３
．４１（２”　＊　　ＡＢｑ　＋　　Ｊ＝１７．６Ｈｚ
　）　５−０（ｉ　ｎ、　　ａ、　　、ｒ＝４．４　Ｈ
２Ｌ　　５．８６（Ｉ　Ｈ，（１，ｃｌ、Ｊ＝４．４　
Ｈｚ、、Ｔ＝８．８）１ｚ）。

６．４３　（Ｉ　Ｈ，８）、　　６．９２　（Ｉ　Ｈ，
ｓ）。

７．１０〜７．４５（４１Ｈ，ｍ） 冥加例１と同様にして７−アミノセフェム化合物と２−
（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−）
リチルオキシイミノ酢酸ｗ反応させて、以下の化合物を
得た。

実施例　２ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−）リチルオキシイミノアセトアミド）−１−エ
チルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シンＪ４性体）　：工Ｒ（ヌジョール）；
３３００，１７８０゜１６９０ｃｍ−” ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＢ２　、　ＯＤＣ！１３　、δ値）１
．１０　（３Ｈ２ｔ、　Ｊ＝８．０Ｉｌｚ）、２．６５
（２Ｍｌ　　（１，Ｊ＝８．ＯＨ２）、　　３．１０゜
３．４０　（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ〒１８Ｈ２）。

５．０２　（Ｉ　Ｈ，ａ、　　Ｊ＝４．８ｎｚ　）、　
５．８０（Ｉ　Ｈ，ａ、　　ａ、　　Ｊ＝４．８　Ｈｚ
、　Ｊ＝８．８）１２）。

６．４０　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）、　　６．９１　　（ＩＨ
，Ｓ）。

７．００〜７．４０　　（４１Ｈ，ｍ）実施例　６ ７−（２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）−２−トリチルフキシイミノアセトアミド〕−３−メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルざン酸ピバロイルオ
キシメチル： ＩＲ（ヌジョール）；３３００，１７８５゜１７５０．
１６９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　ａＤｅｘ３．　　δ値）１
．２５　（９Ｈ，Ｓ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）。

３．１５．３．４５　（２Ｈ＃　　ＡＢｑ　ｔ　　Ｊ＝
１８　”　）ｔ５．００　（１ｎ、　　ａ、　　Ｊ＝４
．４　Ｈ２Ｌ　５．７５〜５．９５　（３ｎ、ｍ）ｔ　
１５．４２（ＩＨ，ｓ）。

７．１　０〜７．４５　　（３１Ｈ，ｍ　）実施例　４ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−トリチルオキシイミノアセトアミｒ〕−６−エ
チルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル（シン異性体）：ｘＲ（ｘショール）；６５
００，１７９Ｌ１７５０．１６８０ｃｍ−’ ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨｚ　、　０ＤＣ１３、δ値）１．１
０　（３Ｈ，ｔ、　　、ｒ＝ｓ、ｏ　Ｈｚ　）　１１．
２６（９ｎ＊　　ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｑ。

；ｒ＝８．ＯＨ２）、　　３．１０．　３．４２　（２
ＨＩＡＢｑ　、　　Ｊ　＝１８　”　）　ｔ　　ｂ、０
０　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ。

Ｊ　＝４．８　Ｈｚ　）、　　５．８０〜５．９５（３
Ｈ，ｍ）。

６．４０　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　）、　　７．１０〜７．４５
（３１Ｈｙ　ｍ　） 実施例　５ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−６−メ
チルチオ−６−セフェム−４−カルボンｆｉｌ−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル（シン異性体）： ｚＲ（＋ショール）；３３００＋　　１７００゜１７６
０α−１ ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨｚ　、　０ＤＯ１３、δ値）１．１
４　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ””７．０　Ｈ２）ｔ　１．５
１（５Ｈ，ａ、　　Ｊ＝５．２　Ｈｇ１）　、　　２．
２０（３Ｈ，Ｓ）、３．１５，３．４６（２Ｈ。

ＡＢｑ、　　Ｊ＝１８　Ｈｚ　）、　　４．２０　（２
Ｈ，（１゜Ｊ＝７．ＯＨｚ　）、　　５．０２　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４−８　Ｈｚ　）、　　５．７５　（Ｉ
　Ｈ，＋１．　　ａ、　　：ｒ＝４．８Ｈ２，Ｊ＝８．
８Ｈ２）、６．４５（１Ｈ２８）、　　６．７４　（Ｉ
　Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝５．２　Ｈｚ）。

７．１０〜７．４５　（５１Ｈ，ｍ　）実施例　６ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−）リチルオキシイミノアセトアミド〕−６−エ
チルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル（シン異性体）： 工Ｒ（ヌジョール）；３３００，１７８０゜１７６０ｃ
ｍ−” ＮＭＲ（８Ｑ　　ＭＨ２、０ＤＯ１３、δ１直　）１．
１０　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝＝８．９　Ｈｚ　）、　　
１．１４（５Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．Ｑ　Ｈｚ　）、　　
１．５１　（３Ｈ。

ａ、　　Ｊ　＝＝ｂ、２　Ｈ２）　Ｆ　　２−６５　（
２Ｈｖ　　ｑ＊Ｊ＝８−Ｏｊ（ｇ　）　＊　　３−１６
．３−４５　（２Ｈ。

ＡＢ（Ｌ、　　Ｊ＝１８Ｈ１！＋）、４．２０　（２Ｈ
ｔ　　ｑ＋Ｊ＝７．０　Ｈｚ　）、　　５．００　　（
Ｉ　Ｈ，（１，；ｒ＝４．８　Ｈｚ　）＋　　５−８０
　（１）ｉ、　　ｔｌ、　　ｄ、　　：ｒ＝＝４．８　
Ｈｚ、　　、ｒ＝ｓ、ｓ　Ｈｚ　）、　　６．４５（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

６．７２　（Ｉ　Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝５．２　Ｈｚ　）、
７．１０〜７．４０（６１Ｈ，ｍ） 実施例　７ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒげロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）： 実゛施例１で得られた生成物１５０■、エタンチオール
１ｙｎｔ１！を氷冷し、トリフロロ酢酸３１を加え、同
温度で３０分攪拌する。濃縮後イソプロピルエーテルで
粉末化する。この粉末ケイングロビルエーテルで洗浄し
り、、残量に水と酢酸エチルン加え炭酸水素ナトリウム
溶液で一二７．２に調整し水層を分離した。水浴液ケ酢
酸エチルで洗浄し、水冷下宿塩酸で−＝６．１に調整し
た。生成した沈殿を遠心分離で果め五塩化リン上で乾燥
して目的物を得た。収１１５５＋１＃９゜ ＩＲ（ヌショール）；５３００，１７６０゜１６６０ａ
ｕ〜１ ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ６６、δ値）２．
６５（３Ｈｉ　　Ｓ）？　　３．７２（２Ｈ，５）１５
−１５　（Ｉ　Ｈ＝　　ｄ　＋　　Ｊ”　４−８　Ｈ２
）’；　５．６５（Ｉ　Ｈ，＋１．　　ａ、　　Ｊ＝４
．８　Ｈｌ、　Ｊ＝８．１０Ｈ２λ６．７８（ＩＨ，Ｓ
）、９．５０（ＩＨ，＋１゜Ｊ＝８．１０　Ｈ２） 実施例　８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチオ−６
−セフェム−４−カルボンｅｌ１２（シン異性体）： 実施例２で得た生成物１７０〜、エチルメルカプタン１
１ＩＩＺ、アニソールＱ、１ｍｇ及び）　ＩＩ　７　ｉ
ｆｆ　＊酢酸’１ｙｎｌｆ実施例７と同様に処理して目
的物２８■得た。

工Ｒ（ヌジョール）；３５００，１７８０゜１６９０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−＋１６　、δ値）
１．０６　（３Ｈｅ　　ｔ、　　Ｊ＝７．３　Ｈｚ　）
、　２．８０（２Ｈ，（１，Ｊ＝７．０　ｍｚ　）、　
　５−６６（２Ｈ＋　　”　Ｌ　　５ｊ　６　（ｉ　ｎ
、ａ、；ｒ＝４．４　Ｈｚ　Ｌ　　５．６６　（Ｉ　Ｈ
，ａ、　　ａ、　　：ｒ＝４．４　Ｈｚ、　　Ｊ＝８．
８　ＨＫ　）、　　６．７５　（Ｉ　Ｈ。

Ｓ　）、　　９．５　Ｌ（Ｉ　Ｈ，（Ｌ、　　Ｊ＝８．
８　Ｈｚ　）実施例　９ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミ−〕−〕３−メチルチオー
６−セフェムー４カルボン酸ピバロイルオキシメチル（
シン異性体）： 実施例ろで得た７−（２−（２−アミノチアデ−ルー４
−イル）−２−）リチルオキシイミノアセトアミ）’）
−３−メチルチオ−６−セ７エムー４−カルメン酸ピバ
ロイルオキシメチル（シン異性体）２００１ｎ９、エチ
ルメルカプタン１　ｍｌの溶液を氷冷し、攪拌下に冷却
したトリフロロ酢酸４−を加え同温度で６０分攪拌する
。減圧−Ｆに濃縮しイソプロピルエーテルで粉末化する
。イソプロピルエーテルで洗浄後、残量を酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、及び水系に加え水冷下戻酸水素ナ
トリウム溶液で一一７．０に調整する。有模層を分離し
、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧ｆ溶媒を留
去し目的物４４ｍ９得た。

工Ｒ（ヌジョール）；３３００，１７８０゜１７６０、
　１６９０ｃｍ−” ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨｚ　ｔ　ＤＭＳＯ−ｄ６　ｐ　δ値
）１．１５　（９ＨＩ　　Ｓ　）、　　２．３０（３Ｈ
，５）１３．８０（２Ｈ＃　　Ｓ）、５．１５（１ｇ、
ａ。

Ｊ＝４．８　Ｈｚ　Ｌ　　５．５５〜５．８５　（３Ｈ
９ｍ）。

６．７５　（Ｉ　ｎ、　　ｓ　）、　　９．５０　（Ｉ
　Ｈ，ａ。

Ｊ　＝　８．３　Ｈｚ　） 実施例９と同様にして笑゛施例４．５．６σ〕生成物よ
り対応する以下の化合物を得た。

実施例１０ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−エチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸ピノ々ロイルオキシメチル
（シン異性体）： 工Ｒ（ヌゾヨール）；５５００，１７８２゜１７５０．
１６９０儂−１ ＮＭＲ（１３Ｑ　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−＋１６　、δ
値）１．１０　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８．０　Ｈｚ　）
、　１．２０（９Ｈ＃　　ｓ　Ｌ　２．６２　（２Ｈ，
（Ｌ＋　　Ｊ＝＝８、ＯＨｚ　）、　　３．８０　（２
Ｈ，Ｅｌ　）、　５．１５（Ｉ　Ｈｌ　　ｄ、　　Ｊ＝
４−８　Ｈ２）　＋　　５．５６〜５．８−４　（３Ｈ
，ｍＬ　６．７４（ｉｎ、ｓ）。

ν、５２　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、　　Ｊ＝８．８　Ｈ２）実
施例１１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル（シン異性体）： ＩＲ（ヌショール）ｐ　３３００，１７７０゜１７．６
　、Ｏａｎ−’ ｎＭＲ（Ｂ　Ｑ　ＭＨｚ　ｒ　ＤＭＳＯｄ６　＊　δ値
）１−１５　（３Ｈ＊　　ｔ　＃　Ｊ　Ｆ　７−　ＯＨ
２）　＋　１−５０（５ｎ　ｐ　　ｉ　Ｔ　　Ｊ　＝５
−２２　）　、ｐ　　２．２２　（３Ｌｓ　）、　５．
７５　＜２　）１．　８　）、　４．２０　（２Ｈ。

（１１、ｒ＝７．０　Ｈ２）ｔ　　５．０２　（Ｉ　Ｈ
，ｄ。

Ｊ＝４−８　Ｈ２）　＃　　５−７６（Ｉ　Ｈｌｄ、、
　　ｌ。

Ｊ＝４．８　Ｈｚ、　　Ｊ＝８．８　Ｈｚ　）、　　６
．７０（ＩＨｔ　　８Ｌ　　６．７４（ｉｎ、ｑ、Ｊ＝
＝５．２　Ｈｇ　）　、　　９．５０　（Ｉ　Ｈ２ｄ、
　、Ｔ＝８．８Ｈｇ）実施例１２ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミ）’）−３−エチルチオ−
６−セフェム−４−カルがン酸１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル（シン異性体）： ］：Ｒ＜ヌジョール）；３３００，１７８０゜１７６０
□−１ ＮＭＲ（８Ｑ　ＭＨ２、ＤＭＳＯ−ａ、、　、　　δ値
）１．１０　　（Ｓ　ｌ　　ｔｔ　　Ｊ＝８．０１２　
　）。

１．１　５　（５Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝＝７．９　Ｈ２）。

１．１５　　（５ｎ、　　＋１．　．７＝５．２　Ｈｚ
　　）。

２−６３　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝８．０　Ｈｚ　　）
。

３．７５（２ａ、　　ｓ）、　　４．２０（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．Ｑ　Ｈｚ　　）ｅ　　５．０２　　（１ｕ、　
　ａ、　　：ｒ＝４．４　Ｈｚ　）、　　５．７−５　
　（Ｉ　　Ｈ，ａ、　　ａ、　　、ｙ＝４．４　Ｈｚ、
　　Ｊ＝ｆ３．８　Ｈｚ　　）　、　　６．７０　　（
Ｉ　　Ｈ。

ｓ　Ｌ　　６．７２　（１１１，（１，、Ｔ＝５．２　
Ｈ２）。

９．４５　　（Ｉ　　Ｈ，ｅＬ、　　Ｊ＝８．８　Ｈｚ
　　）実施例１３ ７−（４−ゾロモー６−オキツブチルアミノ）−６−メ
チルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒＰリ
ル王ステル： ジケテン２０２■を含む乾燥塩化メチレン５　ｍｌの溶
液を一４０℃に冷却し、これに臭素４１６ダを含、む塩
化メ□チレン２１を滴下した。これとは別に７−アミノ
ー６−メチルチオ−６−セフエムー４−カルメン酸ヘン
ズヒトリルエステル８６４〜とピリジン２６７〜乞増化
メチレン１５ｍｇに溶解し一２０°Ｃに冷却しておぎ、
これに先に＃Ｔこ反応溶液を１＋ｉ＜＋下した。２０分
かけて室温まで、ヒ昇せしめ、更に１０分間撹拌した。

水、飽第１１食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。旋縮乾固してエーテルでほぐして表記化合物１．
１ｙ得た。

ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６０゜１７００．
１６９０〜 １６５０ｍ−鳳 ＮＭＲ（ｉ３　Ｑ　ＭＨｚ　、　０ＤＯ１３、δ値）２
．１８（５に、　　８）？　　３．４２（２Ｈ，ｂ、８
）。

３．７０　（２Ｈ，Ｓ　）、　　４．００　（２）１．
　Ｓ）。

４．９２　（１）１．　　ａ、　　、ｒ＝４．８　）１
ｇ　）、　５．７５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　（１，、Ｔ＝　
４Ｊ３　Ｈ２，Ｊ＝８．８Ｈ２）。

６．９０　（１）１．　　Ｅｌ　）ｔ　　７．１５〜７
．５５（１０Ｈ２ｍ　）　ｔ　　７．７５　（Ｉ　Ｈ、
ｅＬ　−Ｊ　−８，８Ｈ２） 実施例１４ ７−（４−プロモー２〜ヒドロキシイミノ−３−オキソ
デチルアミノ）−６−メチルチオ−６−セフェム−４−
カルがン酸ベンズヒトＩＪルエステル（シン異性体）： 実施例１６の生成物４００■欠テトラヒーロフラン２　
ｍｌ、酢酸２　ｍｌの混液に浴解しｊｋ冷する。これに
亜硝酸ナトリウム７２〜ヲ、イむ水０．２１１１〜ｉ冷
下し水冷下１時間撹拌する。酢酸エチルで１由出し、水
洗後（ＩＩｉＣ酸マグネシウムで乾燥する。濃縮乾固し
てエーテルで洗浄する。目的物５７９１Ｒ９４＠だ。

工Ｒ（ヌジョール）；３３００．１７７０゜′１６６０
〜１６９０ｃＩＩＬ−１ ＮＭＲ（８０ＭＨ２，０ＤＯ１３、δ値）２．１６（３
Ｈ，８）、３．５０　（２Ｈ，ｂ、８）。

４．５０（２）１１　　Ｂ）、５．１０（１）Ｌ、ａ。

−ｒ　＝４．８　Ｈｚ　）、　　５．８１　（Ｉ　Ｈ，
ａ、　　ｄ。

Ｊ＝４．８　Ｈ２，Ｊ＝８．Ｉ　Ｈｚ　）、　　６．９
０（１Ｒ２Ｓ）、７．１５〜７．５５（１０Ｈ。

ｍ　）、　　８．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１３．
１Ｈｚ　）実施例１５ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（
シン異性体）： 実施例１４で得た生成物６００■ｔテトラヒドロフラン
２ｍｌに溶解し氷冷する。酢酸ナトリウム８２ｗｒ９、
及びチオ尿素４６■″Ｉｔ加え、同温度で６０分攪拌す
る。酢酸エチル６０ｍ１Ｙ加え氷冷下ｐｉ（＝７．０に
調整し、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
処理した後、濃縮乾固する。和光デル−０−２００５ｇ
で精製しく系ベンゼンー酢酸エチル）目的物２２９■得
た。

工Ｒ（ヌジョール）；３１００〜３３５０゜１７７０．
１７６０゜ １６５０〜１６９０鋼−１ ＮＭＲ（Ｆ３　Ｑ　ＭＨ２、ＣＤＧ’１３．δ値）２．
２０　（３Ｈ，Ｓ　）、　３．７０　（２Ｈ，ｂｅ）。

５．１２　（１）１．　ａ、　　Ｊ＝４．８　ｎｚ　）
、　５．６８（Ｉ　Ｈ−、ａ、　　ａ、　　Ｊ、＝４．
８１１１．　Ｊ＝８．１０Ｈｚ）。

’Ｖ　　６．８０（１１，Ｓ）、９．４５（ＩＨ，ａ。

Ｊ　＝８．Ｉ　Ｑ　Ｈｚ　） 実施例１６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒげロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カル、にン酸（シン異性体）： 実施例１５で得気生成物２００ダをア＝ソールＱ、２ｍ
１Ｋ加え水冷する。これに冷却しｆｓ　）　ＩＪフロロ
酢ｆＲ２ｍｅＺ〃口え、同温度で１０分間撹拌する。

実施例７と同様に゛処理し目的物８０１ｎｙ得た。実施
例　７で得た生成物と同じ物性値ン示した。

実施例１７ ７−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ｆバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−メチルチオ−６−セフェム−４−カルぜン酸ヂトリ
ウム塩（シン異性体）：ビルスマイヤー試薬ｔオキシ塩
化り７１．４．ｌｉｔ及びジメチルホルムア゛ミド０．
６７　＃　’Ｙ用い酢酸エチル３　ｍｌ中で慣用の方法
により製造した。２−（２−トリフロロアセドアばトチ
アゾール−４−イル）−２−ピバロイルオキシメチルオ
キシイミノ酢酸　　−（シン異性体）１．６．９Ｙビル
スマイヤー試楽のテトラヒドロフラン５０ｍ１の懸濁液
に攪拌しながら水冷下に加え同温度で２０分攪拌した。

これとは別にＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド６
．４ｙを７−アミノ−３−メチルチオ−６−セフェム−
４−カルボンｌ！ｌｔ１．６＆テトラヒドロフラン５０
ｍｇの懸濁液に〃口え、４０℃で２０分間攪拌した。こ
の溶液に前記活性溶液を一１５℃で〃口え、同温度で６
０分間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分
離した有機層に水を加え、炭酸水素ナトリウムで−＝７
．２に調整して、酢酸エチルで洗浄する。水１ａｔダイ
ヤイオンＨＰ−２０に展開し、目的物のフラクションを
凍結乾燥し目的物１．８．９得た。

工Ｒ（ヌショール）；３３００，１７８０鋼−ＩＮＭＲ
（８Ｑ　ＭＨ％　Ｄ２０　、δ値）１．１５　（９Ｈ，
Ｓ）、２．２６（３Ｈ，Ｓ）。

！１．８０（２Ｈ，ＡＢ（１）、　５．１５（ｉｎ、ｄ
。

Ｊ−４，２Ｈ２）、５．２５（２Ｈ２ＡＢｑ）。

５−８０　（Ｉ　Ｈ，ｄＬ、　　Ｊ＝４．１３　Ｈｚ　
）実施例１８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミド〕−
６−エチルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム場（シン異性体）：実施例１７同様に処理して７−
アミノ−６−エチルチオ−６−セフェム−４−カルボン
酸ヨリ得に０ 工Ｒ（ヌジョール）　ｐ　５３００　＝　　１７８０　
ｃｍ−１ＨＭＲ（１３Ｑ　Ｍｎ２　、　Ｄ２０　、δ値
）１．１０（９Ｈ，８）、１．１６（５１，ｔ。

７．０　ｎｚ　）　ｔ　２．９５　（２ｎ、　　ｑ、　
、ｒ＝７．（ｌｚ）。

！１．８０　（２Ｈ，ＡＢ（１）、　　５．１５　（Ｉ
Ｂ、　（１゜Ｊ＝４−４　Ｈｚ　）　＋　　５．２０　
（２Ｈ、ＡＢｑ　）　ｔ５．８０　（Ｉ　Ｈ，ａ、　　
Ｊ＝４．４　Ｈｚ　）実施例１９ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルメン酸ピ／々ロイルオキシメチル
（シン異性体）ニ ア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチオ−６
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩（シン異性体
）　９．４　＃　ンジメチルホルムアミｌＷ５ＱｍｌＫ
浴解し水冷する。これにピバロイルオキ７メチルアイオ
ダイド５ｇのジメチルホルムアミド５ＩＩＩｌ浴液Ｙ１
０分間にわたって滴下した。

更に同温度で１０分間攪拌し反応液を酢酸エチル５ＱＱ
ｍｇに刀【１え水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下讃縮する。エーテルで粉末化し目的物７ｙ得た。

このものは実施例９で得た生成物と同じ物性値を持つ。

同様な方法により以下の化合物を合成した。

実施例２０ ０７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミド〕
−６−メチルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル（シン異性体）：工Ｒ（ヌジョール
）　１７８０ｃｍ−１０７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ピバロイルオキシメチルオキシ
イミノアセトアミド〕−６−エチルチオ−６−セフェム
−４−カルメン酸ピバロイルオキシメチル 体）：工Ｒ（ヌジョール）　１　７　８　０ｍ−１０７
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ピ
バロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミげ〕−６
−メチルチオ−６−セフェム−４−カルだン＠１　−　
（エトキシカルボニルオキシ）エチル（シン異性体）：
工Ｒ（ヌジョール）１　７７５イ１ ０７−（　２−（　２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ｆバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−６−エチルチオ−３−セフェム−４−カルｆン酸
１−（エトキシカルざニルオキシ）エチル（シン異性体
）：工Ｒ（ヌショール）１　　７　８　０　ｃｍ−１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式（１）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ１はピバロイル
   オキシメチル又は１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
   チル基を示す） で表わされるセフェム誘導体又はその薬学的に許容され
   る塩およびエステル。 ２、特許請求の範囲第１項に記載化合物のシン異性体。 ６、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−エチルチオ
   −６−セフェム−４−カルボ１ン酸（シン異性体）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−メチルチ
   オ−６−セフェム−４−カル＄７ｔＩＬ（シン異性体）
   である特許請求の範囲＠１項記載の化合物。 ５、　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−エチルチ
   オ−６−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
   チル（シン異性体）である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチ
   オ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
   チル（シン異性体）である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ７、　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−６−ニチルチ
   オー６−セフエムー４−カルボン酸１−（エトキシカル
   ボニルオキシ）エチル（シン異性体）である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ８、　７−、（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−ヒｒロキシイミノアセトアミＩ’）−３−メチ
   ルチオ−６−セフェム−４−カルボン１！！！１−（エ
   トキシカルボニルオキシ）エチル（シン異性１体）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９　７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミｖ
   〕−６−エチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸（
   シン異性体）である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １０．７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミ
   ド〕−６−メチルチオ−６−セフェム−４−カルボン酸
   （シン異性体）である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １１．７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトアミ
   ド〕−６−エチルチオ−６−セフェム−４−カルざン酸
   ピバロイルオキシメチル（シン異□性体）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２．７．（２−（２−アミノチアゾール−４−イ□ル
   ）−２−ピバロイルオキシメチルオキシイミノアセトア
   ミド〕−３−メチルチオ−６−セフェム−４−カルボン
   酸ピバロイルオキシメチル（シン異性体）である特許請
   求の範囲１４１項記載の化合物。 １３、一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素、又は
   カルボキシ保護基を示す〕 で表わされる７−アミノ−６−セフェム化合’［しくは
   そのアミノ基忙おける反応性誘導体またはその塩に 一般式（ＩＩＩ） Ｃ式中Ｒ３Ｇ１７　ミノ基又は、保護されたアミノ基を
   示し、Ｒ１は水素、又はヒドロキシ保護基を示す〕 で表わされる化合物のシン異性体又はカルボキシル基に
   おける反応性誘導体を反応させ、要丁れば保護基を除去
   することを特徴とする一般式（Ｉ）Ｃ式中Ｒ１，Ｒ２、
   Ｒ３、Ｒは前記の意味を有する〕で表わされる化合物（
   シン異性体）の製造方法。 １４、一般式（ＴＶ） すＲ４れ２ 〔式中、Ｗは塩素原子又は臭素原子を、Ｒ１は水素、又
   はヒドロキシ保護基を示し、Ｒは低級アル中ル基を、Ｒ
   ２・は水素又はカルざキシ保護基を示す〕 で表わされる化合物のシン異性体にチオ尿素を反応させ
   、要丁れば該保護基な除去することを特徴とする一般式
   （１） 〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒは前記の意味を表わす〕で
   表わされる化合物（シン異性体）の製造方法。 １５、一般式（Ｖ） ０２Ｒ２ 〔式中、Ｗ、Ｒ，Ｒ２は前記の意味を有する〕で表わさ
   凶ヒ合物と＝ト・ソ化剤を反応させ、丁れはヒげロキシ
   基を保護することにより得られる式（ＩＶ） 〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒは前記の意味を有する〕で
   表わされるシン異性体化合物ｖｉ料として用いることを
   特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の製造方法。