JPH03101664A

JPH03101664A - アゾール置換化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH03101664A
Application number: JP23969889A
Authority: JP
Inventors: Shunsaku Ota; 俊作太田
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1989-09-14
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1991-04-26
Also published as: CN1050944A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、エーテル化合物のエーテル基をアゾール化合
物のｓ−１換基と置換することによるアゾール置換化合
物の製造方法に関する。

当該製造方法は、例えばドラッグデザインに於いて、医
薬品として有用なアゾール環を有するアξド化合物を製
造するための中間体を製造する目的等に利用される。

〔従来の技術・発明が解決しようとする！ｌ！題〕溶解
性等の医薬品の性状を向上すべく、化学修飾を施す所謂
ドラッグデザインの研究が行われているが、その中でも
特にアゾール環を有する基を医薬品に導入するための研
究開発が盛んに行われており、例えば、抗真菌薬の分野
ではイミダゾールと共にトリアゾールを含有する化合物
が盛んに研究されている。（　Ｍ．Ｍｉｙａｓｈｉｔａ
，Ａ．Ｙｏｓｈｉｋｏｓｈｉａｎｄ　Ｐ．＾．Ｇｒｉｅ
ｃｏ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．＋４２＋３１７２−３
＜１９１１＞）アゾール環を有する基を医薬品に導入す
るに際しては、主としてアゾール環内の窒素をアルキル
化又はアシル化することにより行われており、医薬品等
をハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルとした後に
、アゾール類と反応させる方法が一般に採用されている
。例えば、Ｄ．Ｐ．Ｒａｎｅらはマンニッヒ反応におけ
るアミンとして１　＃−１．２．４−トリアゾール（Ｘ
ａ）Ｈ（Ｘａ）を用いる反応を行なっている．（Ｄ．Ｆ．Ｒａｎｅ，Ａ
．Ｇ．Ｆｉｓｈｍａｎ　ａｎｄ　Ｒ．Ｅ．ｒ’ｉｋｅ，
　ＳｙｎｔｈｇＳｆＳ，６９４−５（１９８４））しか
しながら、１　＃−Ｌ２，４−　｝リアゾール（Ｘａ）
は互変異性により４　＋１−１．２．４−　｝リアゾー
ル（Ｘｂ）（Ｘｂ）に変化しやすく、１．２．４−　｝リアゾル−１−イル
基のみならず、１，２．４−　｝リアゾルー４−イル基
が導入されることとなり、反応生成物の選択性は低く、
工業的生産方法としては不適当であった。

従って、本発明の目的は、上述の如き従来技術の有する
課題を解決したアゾール置換化合物の製造方法を提供す
ることにある。

更に、本発明者らの本日付け別途出願に開示した、医薬
品として有用なアゾール環を有するアミド化合物を製造
するための中間体を、極めて容易に、高収率で製造する
ことにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は主として、（ａ）非環式のエーテル結合を有す
る式（Ｉ）Ｒ，一〇−Ｒ２　　　　　　Ｎ）（但し、ＲＩ，Ｒ２は有機残基を示す）で表されるエー
テル化合物（１）と、環内の窒素原子数が２〜４個のア
ゾール環を有するアゾール化合物とを酸性条件下で反応
させてることを特徴する式（ＩＩ）Ｒ＋−Ａ　　　　　　　　　（ＩＩ）（但し、Ｒ１は前記と同意義、Ａは前記アゾール化合物
に於いてアゾール環内の窒素原子に遊離原子価を有する
一価基を示す）で表されるアゾール置換化合物の製造方法、特に（ｂ）
前記エーテル化合物（１）として式（但し、Ｒ２、Ｒ，
、Ｒ，は有機残基、Ｒ４は水素原子又は有機残基を示す
）で表される化合物を使用することを特徴とする式（余白
）（但し、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，、Ａは前記と同意義を示す）で表される上記（ａ）に記載のアゾール置換化合物の製
造方法を提供することにより、上記課題を悉く解決せん
とするものである。

本発明に於いて、エーテル化合物（１）Ｒ，−０−Ｒ２
　　　　　　（　１　）（但し、Ｒ，，Ｒ２は有機残基
を示す）とは、少なくともーのエーテル結合が複素環を
形成しない、単エーテル又は混成エーテルを意味し、ア
セタール、ケタール等のポリエーテル化合物をも包合す
る。

また、有機残基としては特に限定されず、例えば、炭素
原子数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アル
ケニル基若しくはアルキニル基、アリール基、複素環式
化合物から誘導される１価の原子団、又はこれらの基が
縮合、置換された基、或いはこれらの基に水酸基、アル
コキシル基、アリールオキシル基、アシル基、カルボニ
ル基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ
基、アミノ基、メルカブト基、スルホン基、スルホニル
基、アブ基、ジアゾ基、ハロゲン等が置換された基等が
挙げられる。

環内の窒素原子数が２〜４個のアゾール化合物とは、イ
ミダゾール、ビラゾール、Ｌ　Ｈ−ｌ．２．３−　｝リ
アゾール、２　｝１−１．２．３−　｝リアゾール、ｌ
　Ｈ−１．２４−トリアゾール、４　Ｈ−１．２．４−
　｝リアゾール、１，２．３−オキサジアゾール、１，
２．４−オキサジアゾール、１２５−オキサジアヅール
、１．３．４−オキサジアゾール、１，２．３−チアジ
アゾール、１，２．４−チアジアゾール、Ｉ．２．５−
チアジアゾール、１，３．４−チアジアゾール、Ｉ　Ｈ
−１．２．３．４−テトラゾール、２　＃−１．２，３
．４−テトラゾール、１．２，３．４−オキサトリアゾ
ール、１，２．３５−オキサトリアゾール、１，２．３
．４−チアトリアゾール、１，２，３．５−チアトリア
ゾールのアゾール及びその誘導体、更に、これらのアゾ
ール環と同素環及び／又は複素環との縮合環を有する化
合物をも包合し、例えばプリン、インダゾール、ペンゾ
イミダゾール、ペンゾトリアゾール等が例示される．尚
、化合物（ＩＩ）に於いてＡは、前述のアゾール化合物
のアゾール環内の窒素原子に遊離原子価を有する一価基
、つまりアゾール環内の窒素原子に結合する水素原子が
脱離して形威された一価基を示し、具体的にトリアゾー
ルについて例示すれば、Ｉ　Ｈ−１．．２．３−　トリ
アゾールは１，２．３−　１−リアゾル１−イル基、２
　＃−１．２．３−　｝リアゾールはＬ２，３−　｝リ
アゾル−２−イル基、１　１｛−１．２．４−　｝リア
ゾール（Ｘａ）は１，２．４−トリアゾル−１−イル基
、４　７／−１．２４−トリアゾール（Ｘｂ）は１，２
．４−　トリアゾル−４イル基にそれぞれ対応している
．以下に本発明方法を詳説する。

本発明方法に於いて、エーテル化合物（１）Ｒ，−○−
Ｒ．　　　　　　（１）（但し、Ｒ．，Ｒ２は有機残基を示す）と、環内の窒素
原子数が２〜４個のアヅール環を有するアゾール化合物
とを反応させる。

当該導入反応を行うに際しては、反応系を酸性として行
なう必要があり、反応系を酸性とする手段としては例え
ば酸触媒を反応系に添加する等の手段を講ずれば良い．本発明に於いて使用される酸触媒としては特に限定され
ず、硫酸、リン酸、有機スルホン酸（ｐ−トルエンスル
ホン酸等）、有機スルホン酸とピリジン等の有機塩基と
の塩、フッ化水素、ルイス酸（二塩化亜鉛、二塩化水銀
、四塩化スズ、三フフ化ホウ素、三塩化鉄、三塩化アン
チモン、三塩化アルミニウム等）または強酸性イオン交
換樹脂等の固体酸触媒等が例示され、通常の触媒量を使
用すれば良い。

本発明に於いては、溶剤中で反応を進行させることが望
ましく、使用する溶剤としては反応を妨げない溶剤であ
れば全て好適に使用されるが、特にテトラヒド口フラン
、ジオキサン等のエーテル頚が望ましい。

反応に際しての温度条件としては、室温〜１５０゜Ｃ、
好ましくは６５〜１００″Ｃが望ましいが、特に限定さ
れない。

また、本発明に於いて、反応は窒素ガス又は不活性ガス
の雰囲気中に於いて行うことが特に望ましく、その理由
はエーテル化合物の加水分解防止のためであるが、必ず
しも窒素ガス又は不活性ガスの雰囲気中で行なう必要は
ない。

環内の窒素原子数が２〜４個のアゾール環を有するアゾ
ール化合物の使用量は、エーテル化合物（Ｉ）１当量に
対して０．５〜２当量程度とすれば良い。

反応終了後、常法の手段により精製することにより、化
合物（Ｉｔ）Ｒ，−Ａ　　　　　　　（ＩＩ）（但し、Ｒ，は前記と同意義、Ａは前記アゾール化合物
に於いてアゾール環内の窒素原子に遊離原子価を有する
一価基を示す）が製造される。

本発明に於いて、前記エーテル化合物（Ｉ）として、特
にアセタール類（Ｒ．は水素原子）又はケタール類（Ｒ
４は有機残基）（Ｉａ）（余白）（但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，は有機残基、Ｒ４は水素原子
又は有機残基を示す）を用いた場合は、化合物（Ｉ［ａ）（但し、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４、Ａは前記と同意義を示す）を製造することができる。

尚、ケタール類に於いてＲ２とＲ３とが環式化合物を形
威しても良い。

以上、本発明方法の構或について説明したが、以下に本
発明方法により得られる化合物（ＩＩ）、特に化合物（
Ｉｌａ）の一利用方法を説明する。

本発明に於いて、特に化合物（Ｉａ）のＲ４が水素原子
であり、アゾール化合物としてトリアゾールを用いた場
合には、本発明者らが別の出願に係る発明に於いて開示
したアミド化合物を製造するための中間体を、極めて容
易に、高収率で製造することができる。

つまり、エテンザミド等のア）ド化合物にトリアゾール
環を有する基を導入することによって、熔解性等の性状
を向上したより有用な医薬品を製造する方法を、本発明
者らは既に発明しており、本発明方法により、好適な中
間体が極めて容易に高収率で製造することができる。

尚、この製造工程に於いては、反応系を酸性として行な
う必要があり、本発明と同様の手段を講ずれば良い。

また、本発明に於いて使用するエーテル化合物（１）Ｒ，一〇一Ｒ２　　　　　　　（ｒ）（但し、Ｒ．，Ｒ２は有機残基を示す）及び環内の窒素
原子数が２〜４個のアゾール環を有するアゾール化合物
は、公知の常法により調製すれば良い。

以下、本発明方法の実施例、比較例及び参考例を示す。

〔実施例〕

〔エーテル化合物（１）としてアセタール（１ａ）を用
いた、１　１？−１．２．４−　｝リアゾールとの反応
例）（実施例１）〔アセタールＨａ）に於いてＲ３がフェニル基、Ｒ２と
Ｒ，がメチル基である場合］窒素雰囲気中にてベンズアルデヒドジメチルアセクール
（５０ｍ　ｍｏ１、７．５　ａｔ）とＬ　Ｈ−１．２．
４−　｝リアソール（６０ｍ　ｍｏ１、４．１４　ｇ　
）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ
）１０■を触媒として無水ジオキサン中、１００″Ｃで
３時間反応させた。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反応の進行
を追跡した．反応終了後、反応液に１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸
エチルとを加えて分液した．有ｇａＮを飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。

有機溶媒を留去して得られた残査を減圧庫留（３ｍｍＨ
ｇ）Ｌて、１３０゜Ｃ迄の初留を除去することにより精
製した。

標題化合物を８．２９ｇ　（収率８７．８％）得た。

３ｎｎｎＨｇにおける沸点は１５０゜Ｃであった。

ＩＲ（クロロホノレム冫容？夜法、ｃｍ−’）　　：　
１５００　（Ｃ＝Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、
内部標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はク
ロロホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；３．５１　　　　　（ｓ．　３Ｈ．　−ＯＣＨｓ）６．
３８　　　　　（ｓ，　ＩＨ，　−ＣＨ−ＯＭｅ）７．
４０　　　　　　　　　（ｓ，　　５Ｂ，　　八ｒ−８
）７．９９　　　　　（ｓ，　ＩＩＩ，　トリアゾール
ーｆｌ）８．１１　　　　　（ｓ，　１８，　｝リアゾ
ール−Ｉ＋）ＬＲＭＳ　Ｃｍ／ｅ　）　　；　１８９，
１２１（Ｍ’　，　基準ピーク）ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ　
）　　；理論ｌｅ　　１８９．０９０！　（Ｃ＋ｏｌｌｉ　＋Ｎ
ｚＯ　）実測値　１８９．０９２６　（Ｍ’　）（比較
例）実施例１に於いて、触媒であるＰＰＴＳを使用せずに、
反応を中性条件下で行なったが、反応は進行せず反応生
成物は得られなかった。

（実施例２）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ，がｎ−ヘキシル基、
Ｒ２とＲ，がメチル基である場合〕実施例１と同様に調製、精製して、標題化合物３．２７
ｇ　（収率８２．９％）を得た。

３ｍｍｌｌｇにおける沸点は１１０゜Ｃであった．ＩＲ
　（クロロホノレム冫容液法、ｃｍ−’）　　：　１５
００　（Ｃ＝Ｃ）ＩＩ−ＮＭＲ　（６０Ｍ　ＨＺ、内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロ
ホルムーｄにて熔解）δ値（ｐｐｍ）　；０．７４　〜１．５０　（ｍ，１１８，　−（Ｃ旦ｔＬ
−ｑｊｚ）１．８４〜２．２６　（ｍ，　２Ｌ　−Ｃ旦
！−　（ｃＨ２）４−）３．３０　　　　　（ｓ，　３
Ｈ，　−ＱＣ旦，）５．３０　　　　　（ｔ，　１８，
　ＣＨ−ＯＭｅ，　Ｊ＝１１Ｈｚ）７．９７　　　　　
（ｓ，　Ｉｌ１、　トリアゾール一旦）８．２３　　　
　　（ｓ．　ＩＩＩＩ｝リアゾールー旦〉ＬＲＭＳ　（
ｍ／ｅ）　　；　１９７．１２９（Ｍ’　，基準ピーク
）１１ＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　　；理論値　１９７．１５２７　（Ｃ，。Ｈ＋ＪｓＯ　）実
測値　１９７．１４８３　（Ｍ”　）？実施例３）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ３がフェニル基、Ｒｔ
とＲ，がエチル基である場合］実施例ｌと同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒としてエーテル：ヘキサン−
３：ｌの混合溶剤を使用）によって精製して、標題化合
物１．７１ｇ　（収率６６，５％）を得た。

３ｍＨｇにおける沸点は１６０゜Ｃであった。

ＩＲ（クロロホルム溶液法、Ｃ『’）　　：　１５００
　（Ｃ＝Ｃ）１｛−ＮＭＲ　（６０Ｍ　Ｈｚ、内部標準
としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホル
ムーｄにて溶解）δ゛イ直　（ｐｐｍ）　　；１．３６　　　　　（ｔ，　３１１，　−ＣＨｔ−Ｃ旦
＝，Ｊ＝６｝｛ｚ）３．８０　　　　　（Ｑ，２Ｈ，　
−Ｃｌｈ−Ｃｔｌｚ，Ｊ■６ＨＺ）６．５６　　　　　
（ｓ，　ＩＩＩ，　Ａｒ−ＣＨ−ＯＥｔ）７．４６　　
　　　（ｓ．　５Ｈ，　Ａｒ４１）８．０３　　　　　
（ｓ．　１Ｂ，　トリアゾールー■）８．１７　　　　
　（ｓ．　ＩＨ，　｝リアゾール−ｆｌ）ＬＲＭＳ　（
ｍ／ｅ）　　；　２０３．　１３５（　Ｍ”　，基準ピ
ーク）１｛Ｒ門Ｓ　（ｒｎ／ｅ　　）　　；理論値　２０３．１０５７　（ＣｚＨ＋ｓＮＪ　）実測
値　２０３．１０４０　（Ｍ”　）（実施例４）〔アセタール（ｌａ）に於いてＲ３が２−フェニルビニ
ル基、Ｒ２とＲ，がエチル基である場合〕実施例１と同
様に調製した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒としてエーテルを使用）によって精製して
、標題化合物を６５３■（収率５７．Ｏ％）得た。

３ｎ＋ｍｌｌｇにおける沸点は１７５゜Ｃであった。

ＩＲ（クロロホルム溶液法、ｃ＋ｎ−’）　　：　１５
００　（Ｃ＝Ｃ）１ｕ−ＮＭＲ（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２５　　　　　（ｔ，　３Ｈ，　−ＯＣＨｚ−Ｃ旦
，，Ｊ＝７１｛ｚ）３．４８〜３．７７　（ｍ，　２Ｈ
，　−ＯＣＨｚ−Ｃｔｈ）６．０３　〜６．０９　（ｍ
．　ＩＨ．　＝ＣＨ−ＣＨ−ＯＥｔ）６．２３　〜６．
４８　（ｍ，　ＩＨ，　＝ＣＨ−ＧＯ−ＯＥｔ）６．７
４　〜６．９４　（ＩＩ＋，　ＩＨ．　Ａｒ−Ｃ旦＝Ｃ
Ｉ１−）７．１６　〜１．４１　　（ｍ，　　５８，　
　Ａｒ−ＩＩ）７．９８　　　　　（ｍ，　ＩＨ．　ト
リアゾール−ｆｌ）８．３０　　　　　（ｍ，　１８，
　トリアゾールー旦）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　　；　２
２９，１６ＨＭ”　，基準ピーク）｝ＩＲＭＳ　（＋ａ
＃　　）　　；理論値　２２９．１２１４　（Ｃ．ＪＩＳＮ．Ｏ　）実
測値　２２９．１１９８　（Ｍ“）？実施例５）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ３がｐ−ニトロフェニ
ル基、Ｒ２とＲ，がエチル基である場合）実施例１と同
様に調製した後に、調製用薄層クロマトグラフィ−（Ｐ
ＴＬＣ；シリカゲル）（展開溶媒として酢酸エチルを使
用）によって精製して、標題化合物を９０ｍｇ（収率３
６．３％）得た。

３ＩＩ１ｌＨｇにおける沸点は１６０　’Ｃであった。

ＩＲ　（クロロホルム溶液法、ｃｍ−　’　）　　：　
１５２５１３４５（Ｎｏ■） ’｝Ｉ−ＮＭＲ　（６０Ｍ　ｌ｛ｚ、内部標準としてテ
トラメチルシランを使用し、試料はクロロホルムーｄに
て溶解）δ｛直　（ｐｐｍ）；１．３５　　　　　　（ｔ．　　３Ｂ，　　−ＯＣＨｘ
−ＣＨｓ＋Ｊ＝６ＨＺ）３．７３　　　　　　（ｑ，　
　２ＩＩ．　　−ＱＣ旦Ｚ−ＣＨ３）６．５８　　　　
　　（ｓ．　　ＬＨ．　　Ａｒ−Ｃ旦−ＯＥｔ）７．５
３　〜８．３３　（ｍ，　６Ｈ，　Ａｒ一旦とトリアゾ
ールー川）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　；　２４Ｂ，１
８０（Ｍ”　，　基準ピーク）ＨＲ門Ｓ　（ａｌｅ　　
）　　；理論値　２４８．０９０９　（ＣｘＨ＋ｔＮａＯｓ）実
測値　２４８．０９３６　（Ｍ”　）〔エーテル化合物
（１）としてアセクール（Ｉａ）を用いた、イ柔ダゾー
ルとの反応例〕（実施例６）〔アセタール（Ｉ　ａ）に於いてＲ，がフェニル基、Ｒ
２とＲ，がメチル基である場合］実施例１と同様に調製、精製して、標題化合物を１．２
（Ｌｇ　（収率６３．８％）得た．３ｒｍＨｇにおける
沸点は１５５”Ｃであった。

＋１１１　（クロロホルム溶液法、ｃ＋＋＋−’）　　
：　１４９５　（Ｃ＝Ｃ）Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ
、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、試料は
クロロホルムーｄにて溶解）δｆ直　（ｐｐｍ）；？．４０　　　　　　（ｓ，　　３１１，　　−ＯＣｌ
ｈ）６．０８　　　　　　（ｓ，　　１８，　　Ａｒ−
Ｃ旦−ＯＭｅ）６．９５　　　　　（ｓ，　３Ｌイごダ
ゾー／Ｉ／４）７．１０　　　　　（ｓ．　３Ｈ，イく
ダゾール−ｆｌ）７．６８　　　　　（ｓ，　３１１，
イミダゾール−Ｉ＋）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　；　
１８８，１２１（Ｍ”　，基準ピーク）ＨＲＭＳ　（ｍ
／ｇ　）　　；理論値　１８８．０９４９　（Ｃ，．Ｈ，■Ｎ２０　）
実測値　１８８．０９７１　（Ｍ”　）〔エーテル化合
物（１）としてアセタール（Ｉａ）を用いた、ペンゾイ
ミダゾールとの反応例〕（実施例７）（アセタール（Ｉａ）に於いてＲ，がｎ−ヘキシル基、
Ｒ２とＲ，がメチル基である場合）実施例１と同様に調製、精製して、標題化合物を３．４
６ｇ　（収率７０．４％）得た。

３ａｍｆｆｇにおける沸点は１５０℃であった。

ＩＲ（クロロホルム溶液法、ｃｎ＋−’）　　：２９３
０　（Ｃ−Ｈ）Ｈ−ＮＭＲ　（８０？Ｉ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて熔解）？値（ｐｐｍ）　；０．８５　　　　　　（ｂｒ−　ｔ，　３１１．　−Ｃ
Ｈ３−　（ＣＩ！）　Ｓ，　Ｊ＝５Ｈｚ）１．０８〜１
．３８　（ｍ，８Ｈ．　ＣＬ−（Ｃ旦．）　．−）２．
０２　〜２．１７　（ｍ，　　２Ｈ，　　−（ＣＨｚ）
４−（Ｊｌｔ−ＣＨ−）３−２２　　　　　　（ｓ，３
｝１，　　−ＯＣＨａ）５．３０　　　　　　（ｔ，　
　ＩＨ，　　−ＣＨｚ−ＣＨ−ＯＭｅ．Ｊ・６｝ｔｚ）
７．２２　〜７．８９　（ｍ，　４１１．　Ａｒ一旦）
７．９９　　　　　　（ｓ，　　ＩＬ　　＝Ｎ−Ｃ旦＝
〜）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　　；　２４６，１１９（Ｍ
’　．基準ピーク）ＨＲＭＳ　（ｍ／ｇ　　）　　；理論値　２４６．１７３１　（Ｃ＋ｓＨｚ■ＮＪ　）実
測値　２４６．１７４２　（Ｍ”　）（実施例日）（アセタールＨａ）に於いてＲ，が０−クロロフエニル
基、Ｒ，とＲｓがエチル基である場合）実施例１と同様
に調製、精製して、標題化合物２．０９ｇ　（収率７３
．０％）を得た。

３ｍｇＨｚにおける沸点は２２０゜Ｃであった．ＩＲ（
クロロホルム溶液法、ｃ＋ｏ−’）　　：　１４９５　
（Ｃ＝Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標準と
してテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホルム
〜ｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．．２６　　　　　　（ｔ，　　３１１．　　−ＯＣ
Ｈｚ−ＣＨｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．４８　〜３．７９　（
ｍ，　　２Ｈ，　　−ＯＣＨｚ−ＣＨｚ）６．７７　　
　　　　（ｓ，　　１｝１．　　Ａｒ−Ｃ旦−ＯＥｔ）
７．１９　　〜７．８７　　（ｍ，　　８１１，　　八
ｒ−Ｈ）８．００　　　　　（ｓ，　ＩＨ，イミダゾー
ル一旦）ＬＲＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　；　２８６，１６
９（Ｍ”　，基準ピーク）ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ　　）　
　；理論値　２８６．０８７２　（ＣＩ６８ＩＳＣＩＮ２０
　）実測値　２８６．０８６６　（Ｍ’　）（実施例９
）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ３が２−ブロモ４，５
−ジメトキシフェニル基、Ｒ２とＲ，がエチル基である
場合〕実施例１と同様に調製した後に、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒として酢酸エチルを使用）に
よって精製し、更にシクロヘキサンにより再結晶を行な
って、標題化合物２０９■（収率５３．５％）を得た。

融点１２３〜５℃ ＩＲ（クロロホルム溶液法、印−’）　　：　１５０５
　（Ｃ＝Ｃ）ｔｌ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標準
としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホル
ム−ｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２８　　　　　（ｔ，　３Ｈ，　−ＯＣＨｚ−Ｃｆ
ｉｚ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．５１〜３．９５　（ｍ．　２Ｈ
，　−ＱＣ旦ｚ−ＣＬ）３．８７　　　　　（ｓ，　６
Ｈ，　−ＯＣＩＩｓ　Ｘ２）６．６６　　　　　　　　
（ｓ，　　ＩＨ，　　Ａｒ−ＣＨ−ＯＥｔ）７．０１　
〜７．８７　（ｍ，　６Ｈ，＾ｒ−１０７．９６　　　
　　（ｓ，　ＩＨ，イミダゾール一旦）元素分析値（Ｃ
＋＋Ｉ｛＋＋＋ＮＪｒ（ｈ）理論値　Ｃ：５５．２６　
；　ｌＩ：４．８９　．　Ｎ：７．１６実測値　Ｃ：５
５．２３　；　Ｈ：４．９６　；　Ｎ：７．ｌ５（実施
例１０）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ３がメチル基、Ｒ２と
Ｒ，がエチル基である場合〕実施例１と同様に調製、精製して、標題化合物１．１３
ｇ　（収率５９．５％）を得た。

３ｍｍｌｌｇにおける沸点は１３５゜Ｃであった。

ＩＩ？（クロロホルム溶液法、ｃ『’）　　：　１４９
５　（Ｃ＝Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ　（６０Ｍ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて熔解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２２　　　　　（ｔ，　３１１，　−ＯＣＨｚ−Ｃ
ｌｌ＋，Ｊ・７Ｈｚ）１．８４　　　　　（ｄ，　３Ｈ
，　ＣＨ−ＣＨｉ，Ｊ＝６１｛ｚ）３．２０　〜３．６
７　（ｍ，　２１１，　−ＯＣＩＩｚ−Ｃｌｈ）５．７
０　　　　　（ｑ，　Ｉｔ｛，　−Ｃ旦−ＯＥｔ）７．
２３　〜７．９７　（ｍ，　４Ｈ，　Ａｒ−旦）８．０
７　　　　　（ｓ．　Ｉｌ１、イミダゾール＝ｆｌ）Ｌ
ＲＭＳ　Ｃｍ／ｅ　）　　；　１９０，　４５（Ｍ”　
，　　基準ピーク）ＨＲＭＳ　（履／ｅ）；理論イ直　　１９０．１１０５　　（Ｃ＋＋ｌ！＋　４
ＮｚＯ　　）実測値　１９０．１０８６　（Ｍ’　）〔
エーテル化合物（１）としてアセタール（Ｉ　ａ）を用
いた、２−メチルベンゾイ案ダゾールとの反応例〕（実施例１１）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ３がフェニル基、Ｒ２
とＲ，がユチル基である場合〕実施例１と同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒として酢酸エチルを使用）に
よってｔＩｌ製し、更にｎ−へキサンにより再結晶を行
なって、標題化合物２２６■（収率８４．９％）を得た
。

融点８１〜８４゜ＣＩＲ（クロロホノレム溶冫夜法、ｃｍ−’）　　：１４
５０　（Ｃ＝Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロ
ホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２７　　　　　（ｔ，　３Ｈ，　−ＯＣＨｚ−Ｃ具
ｘ，Ｊ＝１セ）２．５４　　　　　（ｓ，　３Ｈ，　−
Ｃ−ＣＨ３）３．４１　〜３．７３　（ｍ，　２Ｈ，　
−ＯＣＬ−ＣＬ）６．６２　　　　　（ｓ，　ＬＨ，　
Ａｒ−ＣＨ−ＯＥｔ）７．０９　〜７．７７　（ｍ，　
９８，　Ａｒ−旦〉ＬＲＭＳ　Ｃｍ／ｅ　）　　；　２
６６，　１３５（　Ｍ”　，　基準ピーク）１１１？Ｍ
Ｓ　（ｍｈ　）　　；理論値　２６６．１４１８　（Ｃ＋Ｊ＋ＪｚＯ　）実測
値　２６６．１４４２　（Ｍ”　）（実施例１２）〔アセタール（Ｉａ）に於いてＲ，が０−クロロフェニ
ル基、Ｒ２とＲ，がエチル基である場合］実施例１と同
様に調製、精製して、標題化合物８０６　ｍｇ　（収率
１９．２％）を得た。

３ｍｍＨｇにおける沸点は２２５　”Ｃであった。

ＩＲ（クロロホルム溶液法、ＣＩ−’）　　：　１５２
５　（Ｃ＝Ｃ）Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ，内部標準
としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホル
ムーｄにて溶解）６値（ｐｐｍ）　；１．２６　　　　　（ｔ．　３Ｈ．　−ＯＣＨｚ−Ｃｆ
ｌｚ，Ｊ＝５１レ）２．６０　　　　　（ｓ．　３８，
　−Ｃ−Ｃ！ｉ＋）３．４２　〜３．８０　（ｍ，　２
１１，　−ＯＣＩＩｚ−ＣＨｓ）６．６８　　　　　（
ｓ，　ＩＨ，　Ａｒ−ＣＨ−ＯＥｔ）７．０９　〜７．
７５　（ｍ，　８８，　Ａｒ−Ｉｆ）元素分析値（ＣＩ
？ＩＩＩｌＩＮ２０Ｃｌ）理論値　Ｃ：６７．６６　．
　Ｈ二６．０１　；　Ｎ：９。２８実ｚ１リイａ　　　
Ｃ：６１．４３　　；　　ｔｌ：５．７６　　；　　Ｎ
：９．３４（実施例１３）〔アセタール（Ｉ　ａ）に於いてＲ，が２−プロモ４，
５−ジメトキシフエニル基、Ｒ２とＲ，がエチル？であ
る場合］実施例１と同様に調製した後に、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ−（展開溶媒として酢酸エチルを使用）に
よって精製し、更に四塩化炭素とイソプロビルエーテル
の？昆合溶剤により再結晶を行なって、標題化合物１．
１６ｇ　（収率３９．３％）を得た。

融点１４４〜５゜ＣＩＲ（クロロホルム溶液法、Ｃｍ−’）　　：　１５０
５　（Ｃ．Ｃ）’ＩＩ−ＮＭＲ　（８０阿１｛ｚ、内部
標準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロ
ホルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２７　　　　　（Ｌ，　３Ｈ，　−ＯＣＨｚ−Ｃ．
！ｉ３，Ｊ■７ＨＺ）２．６１　　　　　（ｓ，　３Ｈ
，　−Ｃ−Ｃｌｌｉ）３．４６　〜３．８２　（ｍ，　
２１１，　−ＯＣＬ−Ｃｌｈ）３．７２，３．８５　　
（ｓ，６Ｈ，　−ＯＣｌｈ　Ｘ２）６．５６　　　　　
（ｓ．　ＩＦＩ，　Ａｒ−Ｃｌｌ−ＯＥｔ）６．９８　
〜７．７５　（ｍ，　６Ｈ．　Ａｒ−Ｈ）元素分析値（
Ｃ＋ＪｚｌＮＪｒＯ３）理論値　Ｃ：５６．３１　．　Ｈ：５．２２　；　Ｎ；
６．９１実測値　Ｃ：５６．１７　．　ＩＩ：５．１６
　．　Ｎ：６．１２〔エーテル化合物（Ｉ）としてケク
ールＨａ）を用いた、１　＃−１．２．４−　｝リアゾ
ールとの反応例〕（実施例１４）〔ケクール（［ａ）に於いてＲ，とＲ４とがシクロヘキ
サンを形威し、Ｒ２とＲ，がメチル基である１１−ジメ
トキシシク口ヘキサンの場合〕実施例１と同様に調製、
精製して、標題化合物１．１７ｇ　（収率６４，６％）
を得た。

３ｍｍＨｇにおける沸点は１２５’Ｃであった。

ＩＲ　（クロロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　：　１５
００　（Ｃ＝Ｎ）Ｈ−ＮＭＲ　（６０Ｍ　Ｈｚ、内部標
準としてテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホ
ルムーｄにて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．５０　〜２．５０　（ｍ，１０１１，シクロへキシ
ル−ｆｌ）３．０７　　　　　　（ｓ，　　３１１．　
　−ＯＣＩｈ）７．９７　　　　　（ｓ，　ＩＨ．　ト
リアゾールーｆｌ）８．３０　　　　　（ｓ．　ＬＨ．
　｝リアゾールー旦）元素分析｛ａ　（ＣＪｚＮ３０）理論値　Ｃ：５９．６４　；　Ｈ：８．３４　；　Ｎ：
２３．１９実測値　Ｃ二５８．６８　；　ｌｌ：８．５
７　．　Ｎ：２２．４０（　　＋１／６　ＨｔＯ’）（参考例１）［実施例２及び７で使用したｎ−ヘプチルアルデヒドジ
メチルアセクールの製造例］ｎ−ヘプチルアルデヒド（５０ｍ　ｍｏｌ　）　、ｐ−
　｝ルエンスルホン酸一水塩５０ｍｇをメタノールに溶
解して室温で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより反
応の進行を追跡した。

反応終了後、反応液にトリエチルアミンを添加して、ｐ
−トルエンスルホン酸一水塩を中和した。

残査にｌＯ％炭酸カリウムを添加して、酢酸エチルで抽
出した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。

有機溶媒を減圧下で留去して得られた油状物を減圧蒸留
した。

標題化合物５．４４ｇ　（収率６８．０％）を得た。

３ｍ＋＋＋ｌｌｇにおける沸点は６５゜Ｃであった。

（文献値は７６０印Ｈｇに於いて１５２〜４゛Ｃ）ＩＲ
（クロロホ１レム｝容液法、ｃｍ−’）　　：１１３０
？０４５　　（ｃ−ｏ） ’Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標準としてテトラ
メチルシランを使用し、試料はクロロホルム〜ｄにて溶
解）δ値（ｐｐｍ）　；０．７６　〜０．９８　（ｂｒ４，３１１，−Ｃｌｌｉ
−（Ｃｌｌｚ）ｓ）１．１３　〜１．６２　（ｍ，１０
８，　ＣＩ＋３−（ＣＨ２）Ｓ−）３．３１　　　　　
（ｓ，　６Ｌ　−ＯＣｆｉ＊　ｘ２）４．３５　　　　
　（ｔ，　ｉｌ＋，　−Ｃ旦−（ＯＭｅ）　ｘ．　Ｊ■
５１｛ｚ）（参考例２）〔実施例４で使用した３．３−ジエトキシ−１−プロベ
ニルベンゼンの製造例］ケイ皮アルデヒド５０ｍ　ｍｏｌ　、オルトギ酸エチル
Ｌｏｏｍ　ｍｏ１、　　ｆｌ−　　｝ルエンスルホン酸
一水塩１５ｍｇをエタノールに溶解して、９０’Ｃで３
０分間還流し、ガスクロマトグラフィーにより反応の進
行を追跡した。

反応終了後、反応７夜にトリエチルアミンを添加してア
ルカリ性にして、エタノールを減圧留去した。

残査に１０％炭酸カリウム水溶液を添加して、酢？エチ
ルで抽出した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。

有機溶媒を減圧下で留去して得られた油状物を減圧茎留
した。

標題化合物７．６８ｇ　（収率７４．５％）を得た。

３ｒａａＨｇにおける沸点は１２０゜Ｃであった。

（文献値は１６帥Ｈｇに於いて１４７゜Ｃ）ＩＲ（クロ
ロホルム溶液法、ｃｍ−’）　　：　１０５０　（Ｃ−
０）’Ｉｔ−ＮＭＲ　（６０Ｍ　Ｈｚ、内部標準として
テトラメチルシランを使用し、試料はクロロホルムーｄ
にて溶解）δ値（ｐｐｍ）　；１．２５　　　　　（ｔ，　６Ｈ．　−ＯＣＩＩｚ−Ｃ
旦，　ｘ２，Ｊ＝８｝ｉｚ）３．４３〜３．９０　（ｍ
，　４Ｈ．　−ＯＣＨｔ−ＣＩ’ｌｉ　Ｘ２　）５．０
５　　　　　（ｄ．　ＩＨ．　−Ｃｌｌ−（ＯＥｔ）ｚ
．Ｊ■４Ｈｚ）５．９８　−６．３３　（ｍ，　ＩＩＩ
，＾ｒ−ＣＨ＝ＣＩＩ−）６．５０　〜６．８７　（ｍ
．　ＩＩＩ，　Ａｒ−ＣＩｌ＝Ｃｌｌ−）７．１７　〜
７．４８　（ｍ，　５ｔ１、　Ａｒ−Ｉｔ）（参考例３
）（実施例２で得られた１−（１’−メトキシーｎ−ヘキ
シル）−１　＃−１．２．４−　｝リアゾールを用いた
Ｎ−｛１′−（１Ｈ　）−１．２．４−　トリアゾル−
１−イルｌ−ＦＬ−ヘプチルアミドの製造例〕窒素雰囲気中にて１−（１’−メトキシーｎ−ヘキシル
）１　＋１−　１．２．４−　｝リアゾール（２ｍ　ｍ
ｏ１．３９４　ｍｇ）とエテンザミド（　１　ｍ　ｍｏ
１、　１６５　Ｍ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム塩（ＰＰＴＳ）１０■を触媒として無水ジオキサン
中、華留装置を付けて１００゜Ｃで反応させた。

途中、反応液に無水ベンゼンを加えて副威するメタノー
ルを共沸留去した。

反応は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（展開溶媒と
してクロロホルムを使用）により、反応の進行を追跡し
た。

反応終了後、反応液に１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸
エチルとを加えて分液した。

有ＲＮを飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。

有機溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒としてクロロホルムを使用）によって精製
して得られた結晶を、更にｎ−へキサンにより再結晶を
行なって、標題化合物２５８■（収率７８，２％）を得
た。

融点６３゜ＣＩＲ（クロロホルム溶液法、ｃｒ’）　　：　１６６５
　（Ｃ＝Ｏ）Ｈ−ＮＭＲ　（８０Ｍ　Ｈｚ、内部標準と
してテトラメチルシランを使用し、試料はクロロホルム
ーｄにて溶解）δ｛直　（ｐｐｍ）；０．７４　〜０．９５　（ｂｒ−　ｔ，　３Ｈ，　−　
（ＣＨｔ）　ｓ−Ｃｌｈ）１．０７　〜１．４９　（ｍ
．　８ｔ１、　−（ＣＨｚ）ｇ−ＣＨ＊）１．５５　　
　　　（ｔ，　３１１，　−ＯＣＨｚＣＨｓ，　Ｊ＝７
Ｈｚ）２．０６　〜２．２３　（ｍ．　２Ｈ，　Ｃ｝Ｉ
−Ｃｌｌｚ−（ＣＬ）ａ）４．０６　〜４．２３　（ａ
，　２Ｈ，　−ＱＣ旦ｚｃＨｒ）６．３４〜６．４４　
（ｍ，　１Ｂ．　Ｃ旦−ＯＥｔ）６．８７　〜８．３３
　（ｍ，　６Ｌ　Ａｒ一旦及びトリアゾール旦）８．７９　〜８．９１　（ｍ．　ＩＨ．　Ｎｔｌ）．元
素分析値（Ｃ＋ｓＨｚＪ４０ｇ）理論値　Ｃ：６５．４３　．　Ｈ：７．９３　．　Ｎ二
１６．９６実演Ｉ＋｛直　　Ｃ：６５．２６　　；　　
Ｈ：７．９１　　；　　Ｎ：１６．９５〔発明の効果〕以上詳述したように、本発明のアゾール置換化合物の製
造方法は、非環式のエーテル結合を有する弐（１）Ｒｌ−０−Ｒ２　　　　　　　　（１）（但し、Ｒ１、
Ｒ２は有機残基を示す）で表されるエーテル化合物（１
）と、環内の窒素原子数が２〜４個のアゾール環を有す
るアゾール化合物とを酸性条件下で反応させてることを
特徴とずる式（ＩＩ）Ｒ，−Ａ　　　　　　　　　　（ＩＩ）（但し、Ｒ，は
前記と同意義、Ａは前記アゾール化合物に於いてアゾー
ル環内の窒素原子に遊離原子価を有する一価基を示す）で表されるアゾール置換化合物の製造方法であるから、
例えばドラソグデザインに於いて、医薬品として有用な
アゾール環を有するアミド化合物を製造する際して、高
い選択性でアゾール置換化合物を導入することができ、
従って工業的生産方法として適する。

特に、前記エーテル化合物（１）として式（Ｉａ）（但
し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，は有機残基、Ｒ４は水素原子又は
有機残基を示す）で表される化合物を使用することを特徴とする式（Ｉｌ
ａ）（但し、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ４、Ａは前記と同意義を示す）で表されるアゾール置換化合物を製造することにより、
本発明者らが別の出願に係る発明に於いて開示した医薬
品として有用なアゾール環を有するアミド化合物を製造
するための中間体を、極めて容易に、高収率で製造する
ことができるという効果を奏する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）非環式のエーテル結合を有する式（ I ）Ｒ＿１
−Ｏ−Ｒ＿２（ I ）（但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２は有機残基を示す）で表される
エーテル化合物（ I ）と、環内の窒素原子数が２〜４
個のアゾール環を有するアゾール化合物とを酸性条件下
で反応させてることを特徴とする式（II）Ｒ＿１−Ａ（II）（但し、Ｒ＿１は前記と同意義、Ａは前記アゾール化合
物に於いてアゾール環内の窒素原子に遊離原子価を有す
る一価基を示す）で表されるアゾール置換化合物の製造方法。
（２）前記エーテル化合物（ I ）として式（ I ａ）▲
数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５は有機残基、Ｒ＿４は
水素原子又は有機残基を示す）で表される化合物を使用することを特徴とする式（IIａ
） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）（但し、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａは前記と同意義を
示す）で表される請求項（１）記載のアゾール置換化合物の製
造方法。