JPS5923299B2 - 1−tert−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノ−ルの製法 - Google Patents
1−tert−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノ−ルの製法Info
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- JPS5923299B2 JPS5923299B2 JP52021640A JP2164077A JPS5923299B2 JP S5923299 B2 JPS5923299 B2 JP S5923299B2 JP 52021640 A JP52021640 A JP 52021640A JP 2164077 A JP2164077 A JP 2164077A JP S5923299 B2 JPS5923299 B2 JP S5923299B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1目をeにを、−ブチルアミノー 3−(2、
5−ジクロロフェノキシ)−2−プロパノール、その酸
付加塩および鏡像異性体の製法に関係する。
5−ジクロロフェノキシ)−2−プロパノール、その酸
付加塩および鏡像異性体の製法に関係する。
英国特許明細書第1337921号は1目tert。−
ブチルアミノー 3−(2、5−ジクロロフェノキシ)
−2−プロパノール、その酸付加塩および鏡像異性体の
製造について以下の様々な方法を説明する。a) 1、
2−エポキシー 3−(2、5−ジクロロフエノギシ)
−プロパンをtert、−ブチルアミンと反応させる方
法b) 1−クロロ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノールをTert.−ブチルアミンと
反応させる方法c) 2,5−ジクロロフエノールのナ
トリウム塩を1−Tert.−ブチルアミノ−3−ハロ
ゲノ一2−プロパノールと反応させる方法d) 2,5
−ジクロロフエノールを1−Tert.一ブチルアミノ
一2,3−エポキシプロパンと反応させる方法所望なら
は、得られた塩基を塩に変換するか、又は分割する。
ブチルアミノー 3−(2、5−ジクロロフェノキシ)
−2−プロパノール、その酸付加塩および鏡像異性体の
製造について以下の様々な方法を説明する。a) 1、
2−エポキシー 3−(2、5−ジクロロフエノギシ)
−プロパンをtert、−ブチルアミンと反応させる方
法b) 1−クロロ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノールをTert.−ブチルアミンと
反応させる方法c) 2,5−ジクロロフエノールのナ
トリウム塩を1−Tert.−ブチルアミノ−3−ハロ
ゲノ一2−プロパノールと反応させる方法d) 2,5
−ジクロロフエノールを1−Tert.一ブチルアミノ
一2,3−エポキシプロパンと反応させる方法所望なら
は、得られた塩基を塩に変換するか、又は分割する。
前記方法から、変更態様a)およびb)のみが工業的条
件下での実施に適する。
件下での実施に適する。
これは、変更方法c)およびd)の出発原料は爆発の危
険性のある反応手段により極めて煩雑な方法によつての
み製造できるからである(参照:「化学と工業(Che
m.andInd.)]994頁(1971年))。変
更方法a)およびb)の方法の使用の主な欠点は次の通
りである。一Tert.−ブチルアミンを使用するとき
、エポキシドリンクの開裂が選択的ではない。
険性のある反応手段により極めて煩雑な方法によつての
み製造できるからである(参照:「化学と工業(Che
m.andInd.)]994頁(1971年))。変
更方法a)およびb)の方法の使用の主な欠点は次の通
りである。一Tert.−ブチルアミンを使用するとき
、エポキシドリンクの開裂が選択的ではない。
一Tert.−ブチルアミンを使用するとき、目的生成
物が出発物質の他の分子と反応してしまい、それによつ
て収率が低下するだけでなく、様々の副生成物を生じ、
その副生成物からの目的生成物の分離は精製の別工程に
よつてのみ実施できる。
物が出発物質の他の分子と反応してしまい、それによつ
て収率が低下するだけでなく、様々の副生成物を生じ、
その副生成物からの目的生成物の分離は精製の別工程に
よつてのみ実施できる。
一反応を完了する為に長い反応時間が必要である。
−反応に必要な温度が試薬として用いられるTert.
.−ブチルアミンの沸点より高い。一試薬として用いら
れるTert.−ブチルアミンは毒性があり、かつ引火
性物質であり、しかもこの化合物のこれらの好ましくな
い性質は本化合物の沸点がかなり低い(44−45℃)
のでより激しくなる。
.−ブチルアミンの沸点より高い。一試薬として用いら
れるTert.−ブチルアミンは毒性があり、かつ引火
性物質であり、しかもこの化合物のこれらの好ましくな
い性質は本化合物の沸点がかなり低い(44−45℃)
のでより激しくなる。
一好ましくない性質をもつ前記Tert.−ブチルアミ
ンを大過剰に適用しなけれはならない。
ンを大過剰に適用しなけれはならない。
本発明の目的は前記の欠点を除去、即ち、所望の生成物
が簡単かつ良好な収率で製造できる方法の助けにより新
規な方法を開発することである。
が簡単かつ良好な収率で製造できる方法の助けにより新
規な方法を開発することである。
この目的は1,2−エポキシ−3−(2,5一ジクロロ
フエノキシ)−プロパンをN−Tert.−ブチルホル
ムイミド酸エステルと反応させることによつて達成でき
ることがわかつた。後者の化合物はN−Tert.−ブ
チルホルムイミド酸メチルエステルを除いて、現在に至
るまで文献中に知られていない(参照:「J.Org.
Chem.」第39巻3855頁(1974年))。こ
のエチルエステルは本発明による反応を実施するのに特
に適当である。従つて、ラセミ体および光学活性1−T
ert.ーブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエ
ノキシ)−2−プロパールおよびその酸付加塩は、ラセ
ミ体もしくは光学活性1,2−エポキシ−3一(2,5
−ジクロロフエノキシ)−プロパンを非極性媒体中、好
ましくはジクロロメタン塩化第二鐘mの存在下、N−T
ert.−ブチルホルムイミド酸アルキルエステル、好
ましくはエチルエステルと反応させることによつて製造
される。
フエノキシ)−プロパンをN−Tert.−ブチルホル
ムイミド酸エステルと反応させることによつて達成でき
ることがわかつた。後者の化合物はN−Tert.−ブ
チルホルムイミド酸メチルエステルを除いて、現在に至
るまで文献中に知られていない(参照:「J.Org.
Chem.」第39巻3855頁(1974年))。こ
のエチルエステルは本発明による反応を実施するのに特
に適当である。従つて、ラセミ体および光学活性1−T
ert.ーブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエ
ノキシ)−2−プロパールおよびその酸付加塩は、ラセ
ミ体もしくは光学活性1,2−エポキシ−3一(2,5
−ジクロロフエノキシ)−プロパンを非極性媒体中、好
ましくはジクロロメタン塩化第二鐘mの存在下、N−T
ert.−ブチルホルムイミド酸アルキルエステル、好
ましくはエチルエステルと反応させることによつて製造
される。
塩酸を含むアルカノール、好ましくはエタノールの添加
時に、所望の生成物の塩酸塩が沈殿し、所望ならは、こ
れを別の酸付加塩もしくは遊離塩基に変換するか、叉は
光学対掌体をお互いに分離する。前に記したエポキシド
リンクの開裂は開裂の新規な型を表わす。当業者にとつ
て本発明による反応はN一置換ホルムイミド酸エステル
にのみで実施できる。即ち、本発明による方法の条件下
では、N−Tert.−ブチルホルムアミドも他の任意
なN一Tert.−ブチルイミド酸エステルのいずれも
任意の反応をしない。このように本発明による反応につ
いてはホルムイミド酸エステルは全く特異的である。出
発物質として用いられる、N−Tert.−ブチルホル
ムイミド酸エステルは、たとえはN−Tert.−ブチ
ルホルムアミドをジアルキルサルフエートもしくはクロ
ロホルミツクアルキルエステルで〇−アルキル化し、そ
してこうして得られたN一Tert.−ブチルホルムイ
ミド酸エステルの塩からN−Tert.−ブチルホルム
イミド酸アルキルエステルを遊離することによつて製造
することができる。
時に、所望の生成物の塩酸塩が沈殿し、所望ならは、こ
れを別の酸付加塩もしくは遊離塩基に変換するか、叉は
光学対掌体をお互いに分離する。前に記したエポキシド
リンクの開裂は開裂の新規な型を表わす。当業者にとつ
て本発明による反応はN一置換ホルムイミド酸エステル
にのみで実施できる。即ち、本発明による方法の条件下
では、N−Tert.−ブチルホルムアミドも他の任意
なN一Tert.−ブチルイミド酸エステルのいずれも
任意の反応をしない。このように本発明による反応につ
いてはホルムイミド酸エステルは全く特異的である。出
発物質として用いられる、N−Tert.−ブチルホル
ムイミド酸エステルは、たとえはN−Tert.−ブチ
ルホルムアミドをジアルキルサルフエートもしくはクロ
ロホルミツクアルキルエステルで〇−アルキル化し、そ
してこうして得られたN一Tert.−ブチルホルムイ
ミド酸エステルの塩からN−Tert.−ブチルホルム
イミド酸アルキルエステルを遊離することによつて製造
することができる。
所望ならは、本発明による方法で得られたラセミ生成物
は、(+)−もしくは(へ)−ジベンゾイル酒石酸で処
理して得られるジアステレオ異性体塩の対を分別結晶す
ることによつてその光学対掌体に分解される。
は、(+)−もしくは(へ)−ジベンゾイル酒石酸で処
理して得られるジアステレオ異性体塩の対を分別結晶す
ることによつてその光学対掌体に分解される。
一1−Ter
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩の生理学的効果に及ぼす
試験によれは、ウワパインの誘発した不整脈を抑制する
用量は3.8倍も低く、そして(+)−および→一鏡像
異性体の対応する用量はプロプラノロールのものの7倍
低い。実施した臨床検査によれば、1−Tert.−ブ
チルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−2
−プロパノール塩酸塩は現在市場に供されているβ一遮
断薬に量的および質的観点の両者から取つて代わる生物
学的効果を有する。
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩の生理学的効果に及ぼす
試験によれは、ウワパインの誘発した不整脈を抑制する
用量は3.8倍も低く、そして(+)−および→一鏡像
異性体の対応する用量はプロプラノロールのものの7倍
低い。実施した臨床検査によれば、1−Tert.−ブ
チルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−2
−プロパノール塩酸塩は現在市場に供されているβ一遮
断薬に量的および質的観点の両者から取つて代わる生物
学的効果を有する。
こうして、
一2.5ηの単服経口用量の後でさえ、本態性循環機能
充進症において驚異的に強い負の変時(心臓頻度を低下
する)効果を示し、そして実際には循環期間を長びかせ
る。
充進症において驚異的に強い負の変時(心臓頻度を低下
する)効果を示し、そして実際には循環期間を長びかせ
る。
それに対してその負の変力(心筋層を弱める)効果は認
められない。この疾病を特徴付けるパラメーターにおけ
る好ましい変化は処置患者の愁訴がこのようにして止ま
る事実によつても示される。一驚くことに、1−Ter
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩は他のβ一遮断薬(プロ
プラノロール、ヒットロール等)に対して完全な耐性を
示す心臓不整脈に患つている場合にも有効であると判明
した。
められない。この疾病を特徴付けるパラメーターにおけ
る好ましい変化は処置患者の愁訴がこのようにして止ま
る事実によつても示される。一驚くことに、1−Ter
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩は他のβ一遮断薬(プロ
プラノロール、ヒットロール等)に対して完全な耐性を
示す心臓不整脈に患つている場合にも有効であると判明
した。
この化合物は洞頻脈、上室性発作性頻脈、心房振動、絶
対性不整脈の頻脈形態に有効である(これらの疾病形態
において治療は100%程度有効であつた)はかりでな
く、心室性期外収縮の場合、症例の50%において完全
な治癒を、もしくは期外収縮の数の少なくとも50%の
減少も認めた。(一般的に知られているように、現在ま
でに市場に供されているβ一遮断薬は心室性調律障害の
処置に一般的には適さない);このβ一遮断薬に対して
1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロ
ロフエノキシ)−2−プロパノールは塩酸塩は既に市場
に供されており、中程度に重い高血圧症に患つている患
者の血圧を比較的低い用量(平均30.3Tf9/日)
で低めることができる。狭心症の訴えをする患者につい
ての観察によれは、本化合物は狭心症のけいれんの数を
減らすはかりでなく、その上本疾病の特徴とされ、かつ
心電図によつて検知し得る病理学的偏差を止める。本化
合物を臨床適用する間に、その驚異的な強い治療効果は
一般的にβ一遮断薬の特徴とされている(心臓抑制もし
くは呼吸機能低下作用のような)任意の特異的な副作用
もしくは臓血系、肝機能、腎、代謝等に及ぼす副作用又
は或る種のβ−遮断薬の特徴とされている(プラクトロ
ールの目に及ぼす有害な作用、線維性腹膜炎、紅斑性狼
癒のタイプの変質のような)任意の副作用を伴うことが
なかつた。本発明による方法は従来知られている方法を
凌ぐ数々の利点を提供する。
対性不整脈の頻脈形態に有効である(これらの疾病形態
において治療は100%程度有効であつた)はかりでな
く、心室性期外収縮の場合、症例の50%において完全
な治癒を、もしくは期外収縮の数の少なくとも50%の
減少も認めた。(一般的に知られているように、現在ま
でに市場に供されているβ一遮断薬は心室性調律障害の
処置に一般的には適さない);このβ一遮断薬に対して
1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロ
ロフエノキシ)−2−プロパノールは塩酸塩は既に市場
に供されており、中程度に重い高血圧症に患つている患
者の血圧を比較的低い用量(平均30.3Tf9/日)
で低めることができる。狭心症の訴えをする患者につい
ての観察によれは、本化合物は狭心症のけいれんの数を
減らすはかりでなく、その上本疾病の特徴とされ、かつ
心電図によつて検知し得る病理学的偏差を止める。本化
合物を臨床適用する間に、その驚異的な強い治療効果は
一般的にβ一遮断薬の特徴とされている(心臓抑制もし
くは呼吸機能低下作用のような)任意の特異的な副作用
もしくは臓血系、肝機能、腎、代謝等に及ぼす副作用又
は或る種のβ−遮断薬の特徴とされている(プラクトロ
ールの目に及ぼす有害な作用、線維性腹膜炎、紅斑性狼
癒のタイプの変質のような)任意の副作用を伴うことが
なかつた。本発明による方法は従来知られている方法を
凌ぐ数々の利点を提供する。
主な利点は以下に示す通りである。
a)反応は選択的であり、そしてこのために目的生成物
は純粋である。
は純粋である。
b)ホルムイミド酸エステル試薬において、アミノ基部
分が保護され、こうして反応の間に副生成物が製造され
ない。
分が保護され、こうして反応の間に副生成物が製造され
ない。
c)完全に新規な型の反応が(およそ約80(16の)
高い収率を与える。
高い収率を与える。
d)使用するホルムイミド酸エステル試薬は毒性がなく
、非引火性でかつ非揮発性である。
、非引火性でかつ非揮発性である。
e)反応試薬はほぼ化学当量で適用される。
f)本反応は極めて迅速に即ちほぼ瞬間的に生ずる。g
)本反応は室温において実施できる。
)本反応は室温において実施できる。
長い間加熱する必要がない。h)反応の終了時に直接治
療適用するのに好ましい塩酸塩が生成し、簡単な方法即
ち淵過によつて分離できる。
療適用するのに好ましい塩酸塩が生成し、簡単な方法即
ち淵過によつて分離できる。
本発明による方法によつてラセミ体だけでなく光学的に
活性な化合物は適当な光学活性エポキシドを出発原料と
して使用するとき又はラセミ化合物を光学活性化合物に
分離するときに製造できる。
活性な化合物は適当な光学活性エポキシドを出発原料と
して使用するとき又はラセミ化合物を光学活性化合物に
分離するときに製造できる。
出発化合物として供する、光学的に活性な1,2−エポ
キシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパン
は2,5−ジクロロフエノールのナトリウム塩および光
学活性のエピ−ハロゲンヒドリン(参照:[BerJ第
47巻1856,2894頁(1914年)および第4
8巻1863頁(1915年))から対応するラセミ化
合物(参照:英国特許明細書第1,337,921号)
に類似のように製造できる。出発物質(へ)−1,2−
エポキシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロ
パンは(+)−1−(2,5−ジクロロフエノキシ)−
3−(4−トルエンスルホニルオキシ)−2−プロパノ
ールを塩基と反応させても製造できる(参照:「J.M
ed.Chem.第16巻168頁(1973年))。
キシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパン
は2,5−ジクロロフエノールのナトリウム塩および光
学活性のエピ−ハロゲンヒドリン(参照:[BerJ第
47巻1856,2894頁(1914年)および第4
8巻1863頁(1915年))から対応するラセミ化
合物(参照:英国特許明細書第1,337,921号)
に類似のように製造できる。出発物質(へ)−1,2−
エポキシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロ
パンは(+)−1−(2,5−ジクロロフエノキシ)−
3−(4−トルエンスルホニルオキシ)−2−プロパノ
ールを塩基と反応させても製造できる(参照:「J.M
ed.Chem.第16巻168頁(1973年))。
ラセミ化目的生成物の場合、英国特許明細書第1337
921号に記載の方法?+)一もしく(諷→−ジベンゾ
イル酒石酸で分割を実施する。本発明による方法は以下
の例を以つて詳しく説明される。
921号に記載の方法?+)一もしく(諷→−ジベンゾ
イル酒石酸で分割を実施する。本発明による方法は以下
の例を以つて詳しく説明される。
例1
1,2−エポキシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ
)−プロパン4.4fを無水ジクロロメタン40WLt
に攪拌下で溶かし、次にN−Tert.−ブチルホルム
イミド酸エチルエステル3.4tをこの混合物に添加し
た。
)−プロパン4.4fを無水ジクロロメタン40WLt
に攪拌下で溶かし、次にN−Tert.−ブチルホルム
イミド酸エチルエステル3.4tをこの混合物に添加し
た。
この溶液を冷水で冷やすことによつて25℃に保ち、次
に無水ジクロロメタン15d中の塩化第二錫3.5tの
溶液を30分間で滴加した。白色の結晶沈殿物が直ちに
生じた。この懸濁液を30分間攪拌し、次いで塩酸を含
む25%エタノール10T1Ltを添加し、更に30分
間攪拌を続け、粗製の生成物をろ過し、ジクロロメタン
で洗浄および真空中で乾燥した。7.30rの重量の生
成物を水707!11で沸騰させ、熱いうちに不溶の無
機部分を淵去し、そして若干の湯で洗浄した。
に無水ジクロロメタン15d中の塩化第二錫3.5tの
溶液を30分間で滴加した。白色の結晶沈殿物が直ちに
生じた。この懸濁液を30分間攪拌し、次いで塩酸を含
む25%エタノール10T1Ltを添加し、更に30分
間攪拌を続け、粗製の生成物をろ過し、ジクロロメタン
で洗浄および真空中で乾燥した。7.30rの重量の生
成物を水707!11で沸騰させ、熱いうちに不溶の無
機部分を淵去し、そして若干の湯で洗浄した。
戸液から沈殿する、純粋な1−Tert.−ブチルアミ
ノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)一2−プロパ
ノール塩酸塩を冷却およびろ過し、次いで若干の水で洗
浄および真空乾燥した。収量:5.15r(78.5%
)融点:211−212℃ 例2 例1に従つて操作したが、ただU+)−1,2ーエポキ
シ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパン4
.4tを出発物質として用い、生成物とし畑−1−Te
rt.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノ
キシ)−2−プロパノール塩酸塩4.95f(75%)
を生成した。
ノ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)一2−プロパ
ノール塩酸塩を冷却およびろ過し、次いで若干の水で洗
浄および真空乾燥した。収量:5.15r(78.5%
)融点:211−212℃ 例2 例1に従つて操作したが、ただU+)−1,2ーエポキ
シ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパン4
.4tを出発物質として用い、生成物とし畑−1−Te
rt.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノ
キシ)−2−プロパノール塩酸塩4.95f(75%)
を生成した。
融点:211−212℃;
(α)。
一一3.93゜(1%水溶液)例3
例1に記載のように操作したが、ただu→−1,2−エ
ポキシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパ
ン4.4tを出発物質として用い、(+)一1−Ter
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩5.05t(77(Fh
)を生成物として生成した。
ポキシ−3−(2,5−ジクロロフエノキシ)−プロパ
ン4.4tを出発物質として用い、(+)一1−Ter
t.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジクロロフエノキ
シ)−2−プロパノール塩酸塩5.05t(77(Fh
)を生成物として生成した。
融点:211−212℃;(ロ)o−+3.90゜(1
%水溶液) 例4 a) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール塩酸塩10t
を水200dに溶かし、次に炭酸水素ナトリウムの10
%溶液45mtを加えた。
%水溶液) 例4 a) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール塩酸塩10t
を水200dに溶かし、次に炭酸水素ナトリウムの10
%溶液45mtを加えた。
油状物質が析出し、そして放置して結晶させた。この懸
濁液を淵過し、水で洗浄および真空中で乾燥した。収量
:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジク
ロロフエノキシ)−2−プロパノール8.8f; 融点:83−84℃ b) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール10tをエタ
ノール100aに溶かし、次いで48%臭化水素水50
dを加えた。
濁液を淵過し、水で洗浄および真空中で乾燥した。収量
:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−ジク
ロロフエノキシ)−2−プロパノール8.8f; 融点:83−84℃ b) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール10tをエタ
ノール100aに溶かし、次いで48%臭化水素水50
dを加えた。
沈殿した結晶をろ過し、エタノールで洗浄および乾燥し
た。収量:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,
5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール臭化水素
酸塩1.15f; 融点:172−173℃ c) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール10tをエタ
ノール50m1!に溶かし、次に(+)一酒石酸5.5
rを加えた。
た。収量:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,
5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール臭化水素
酸塩1.15f; 融点:172−173℃ c) 1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール10tをエタ
ノール50m1!に溶かし、次に(+)一酒石酸5.5
rを加えた。
沈殿した結晶をP過し、エタノールで洗浄および乾燥し
た。収量:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,
5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール−(+)
一酒石酸塩1.25f (213−214℃の分解点) り(→−ジベンゾイル酒石酸モノヒトレート9.70t
および1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール7.45fを
無水エタノール50mtに溶かし、次いでこの溶液を4
5−50℃で一晩放置した。
た。収量:1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,
5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール−(+)
一酒石酸塩1.25f (213−214℃の分解点) り(→−ジベンゾイル酒石酸モノヒトレート9.70t
および1−Tert.−ブチルアミノ−3−(2,5−
ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール7.45fを
無水エタノール50mtに溶かし、次いでこの溶液を4
5−50℃で一晩放置した。
沈殿した1d一塩は6.67fの重量であつた。融点:
165−167℃(分解);(C4O−一54.丁(1
%エタノール性溶液)このZd一塩をエタノール15a
に溶かし、塩酸を含むエタノール37n1を加え、沈殿
した結晶をろ過および水10dで2回再結晶した。
165−167℃(分解);(C4O−一54.丁(1
%エタノール性溶液)このZd一塩をエタノール15a
に溶かし、塩酸を含むエタノール37n1を加え、沈殿
した結晶をろ過および水10dで2回再結晶した。
収量:(+)−1−Tert.−ブチルアミノ−3一(
2,5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール塩酸
塩1.20t; 融点:211−212℃; (ψ。
2,5−ジクロロフエノキシ)−2−プロパノール塩酸
塩1.20t; 融点:211−212℃; (ψ。
=+3.90゜(1(fl)水溶液)1d一塩の母液か
ら9.45tの重量のZl一塩を得た。エーテルからの
結晶;融点:152−153℃(分解); (ロ)o−一64.3゜(1%エタノール・囲溶液)、
この結晶をエタノール20m1に溶かし、この溶液を室
温で一晩放置し、そして沈殿したラセミ塩を淵過し、次
いで母液を真空中で蒸発乾固した。
ら9.45tの重量のZl一塩を得た。エーテルからの
結晶;融点:152−153℃(分解); (ロ)o−一64.3゜(1%エタノール・囲溶液)、
この結晶をエタノール20m1に溶かし、この溶液を室
温で一晩放置し、そして沈殿したラセミ塩を淵過し、次
いで母液を真空中で蒸発乾固した。
この残留物をエーテルで処理し、次いで吸引酒過した。
収量:5.257; 融点:156−157℃(分解); ((:40−66.r(1%エタノール性溶液)、この
結晶をエタノール15m1に溶かし、次いで塩酸を含有
しているエタノール5Tn1を加え、沈殿結晶を淵過し
そして水20dから2回再結晶した。
収量:5.257; 融点:156−157℃(分解); ((:40−66.r(1%エタノール性溶液)、この
結晶をエタノール15m1に溶かし、次いで塩酸を含有
しているエタノール5Tn1を加え、沈殿結晶を淵過し
そして水20dから2回再結晶した。
収量:(ニ)−1−Tert.−ブチルアミノ−3一(
2,5−ジクロロフエノキシ)−2例5 経口適用に好ましく、活性物質を各5mgを含む治療目
的の丸剤を以下のようにして製造した。
2,5−ジクロロフエノキシ)−2例5 経口適用に好ましく、活性物質を各5mgを含む治療目
的の丸剤を以下のようにして製造した。
例6
非経口治療適用に好ましく、活性物質1.5mgを含有
する注射用溶液を以下の組成で取得した。
する注射用溶液を以下の組成で取得した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ラセミもしくは光学活性1,2−エポキシ−3−(
2,5−ジクロロフェノキシ)−プロパンを非極性媒体
中、好ましくはジクロロメタン中、塩化第二錫の存在下
でN−tert.−ブチルホルムイミド酸アルキルエス
テルと反応させ、次いで塩酸を含むアルカノール、好ま
しくはエタノールを前記反応混液に添加し、そして所望
ならば、この塩基を得られた塩酸塩から遊離するか、も
しくはこの塩酸塩を他の酸付加塩に変化させるか又はラ
セミ化合物をその鏡像異性体に分離することを特徴とす
るラセミおよび光学活性の1−tert.−ブチルアミ
ノ−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−2−プロパ
ノールおよびその酸付加塩の製法。 2 N−tert.−ブチルホルムイミド酸エチルエス
テルを前記N−tert.−ブチルホルムイミド酸アル
キルエステルとして用いる特許請求の範囲第1項記載の
製法。
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