JPS5923299B2 - １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノ−ルの製法 - Google Patents

１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノ−ルの製法

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JPS5923299B2 JP52021640A JP2164077A JPS5923299B2 JP S5923299 B2 JPS5923299 B2 JP S5923299B2 JP 52021640 A JP52021640 A JP 52021640A JP 2164077 A JP2164077 A JP 2164077A JP S5923299 B2 JPS5923299 B2 JP S5923299B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１目をｅにを、−ブチルアミノー ３−（２、
５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、その酸
付加塩および鏡像異性体の製法に関係する。
英国特許明細書第１３３７９２１号は１目ｔｅｒｔ。−
ブチルアミノー ３−（２、５−ジクロロフェノキシ）
−２−プロパノール、その酸付加塩および鏡像異性体の
製造について以下の様々な方法を説明する。ａ） １、
２−エポキシー ３−（２、５−ジクロロフエノギシ）
−プロパンをｔｅｒｔ、−ブチルアミンと反応させる方
法ｂ） １−クロロ−３−（２，５−ジクロロフエノキ
シ）−２−プロパノールをＴｅｒｔ．−ブチルアミンと
反応させる方法ｃ） ２，５−ジクロロフエノールのナ
トリウム塩を１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−ハロ
ゲノ一２−プロパノールと反応させる方法ｄ） ２，５
−ジクロロフエノールを１−Ｔｅｒｔ．一ブチルアミノ
一２，３−エポキシプロパンと反応させる方法所望なら
は、得られた塩基を塩に変換するか、又は分割する。
前記方法から、変更態様ａ）およびｂ）のみが工業的条
件下での実施に適する。
これは、変更方法ｃ）およびｄ）の出発原料は爆発の危
険性のある反応手段により極めて煩雑な方法によつての
み製造できるからである（参照：「化学と工業（Ｃｈｅ
ｍ．ａｎｄＩｎｄ．）］９９４頁（１９７１年））。変
更方法ａ）およびｂ）の方法の使用の主な欠点は次の通
りである。一Ｔｅｒｔ．−ブチルアミンを使用するとき
、エポキシドリンクの開裂が選択的ではない。
一Ｔｅｒｔ．−ブチルアミンを使用するとき、目的生成
物が出発物質の他の分子と反応してしまい、それによつ
て収率が低下するだけでなく、様々の副生成物を生じ、
その副生成物からの目的生成物の分離は精製の別工程に
よつてのみ実施できる。
一反応を完了する為に長い反応時間が必要である。
−反応に必要な温度が試薬として用いられるＴｅｒｔ．
．−ブチルアミンの沸点より高い。一試薬として用いら
れるＴｅｒｔ．−ブチルアミンは毒性があり、かつ引火
性物質であり、しかもこの化合物のこれらの好ましくな
い性質は本化合物の沸点がかなり低い（４４−４５℃）
のでより激しくなる。
一好ましくない性質をもつ前記Ｔｅｒｔ．−ブチルアミ
ンを大過剰に適用しなけれはならない。
本発明の目的は前記の欠点を除去、即ち、所望の生成物
が簡単かつ良好な収率で製造できる方法の助けにより新
規な方法を開発することである。
この目的は１，２−エポキシ−３−（２，５一ジクロロ
フエノキシ）−プロパンをＮ−Ｔｅｒｔ．−ブチルホル
ムイミド酸エステルと反応させることによつて達成でき
ることがわかつた。後者の化合物はＮ−Ｔｅｒｔ．−ブ
チルホルムイミド酸メチルエステルを除いて、現在に至
るまで文献中に知られていない（参照：「Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．」第３９巻３８５５頁（１９７４年））。こ
のエチルエステルは本発明による反応を実施するのに特
に適当である。従つて、ラセミ体および光学活性１−Ｔ
ｅｒｔ．ーブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエ
ノキシ）−２−プロパールおよびその酸付加塩は、ラセ
ミ体もしくは光学活性１，２−エポキシ−３一（２，５
−ジクロロフエノキシ）−プロパンを非極性媒体中、好
ましくはジクロロメタン塩化第二鐘ｍの存在下、Ｎ−Ｔ
ｅｒｔ．−ブチルホルムイミド酸アルキルエステル、好
ましくはエチルエステルと反応させることによつて製造
される。
塩酸を含むアルカノール、好ましくはエタノールの添加
時に、所望の生成物の塩酸塩が沈殿し、所望ならは、こ
れを別の酸付加塩もしくは遊離塩基に変換するか、叉は
光学対掌体をお互いに分離する。前に記したエポキシド
リンクの開裂は開裂の新規な型を表わす。当業者にとつ
て本発明による反応はＮ一置換ホルムイミド酸エステル
にのみで実施できる。即ち、本発明による方法の条件下
では、Ｎ−Ｔｅｒｔ．−ブチルホルムアミドも他の任意
なＮ一Ｔｅｒｔ．−ブチルイミド酸エステルのいずれも
任意の反応をしない。このように本発明による反応につ
いてはホルムイミド酸エステルは全く特異的である。出
発物質として用いられる、Ｎ−Ｔｅｒｔ．−ブチルホル
ムイミド酸エステルは、たとえはＮ−Ｔｅｒｔ．−ブチ
ルホルムアミドをジアルキルサルフエートもしくはクロ
ロホルミツクアルキルエステルで〇−アルキル化し、そ
してこうして得られたＮ一Ｔｅｒｔ．−ブチルホルムイ
ミド酸エステルの塩からＮ−Ｔｅｒｔ．−ブチルホルム
イミド酸アルキルエステルを遊離することによつて製造
することができる。
所望ならは、本発明による方法で得られたラセミ生成物
は、（＋）−もしくは（へ）−ジベンゾイル酒石酸で処
理して得られるジアステレオ異性体塩の対を分別結晶す
ることによつてその光学対掌体に分解される。
一１−Ｔｅｒ
ｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキ
シ）−２−プロパノール塩酸塩の生理学的効果に及ぼす
試験によれは、ウワパインの誘発した不整脈を抑制する
用量は３．８倍も低く、そして（＋）−および→一鏡像
異性体の対応する用量はプロプラノロールのものの７倍
低い。実施した臨床検査によれば、１−Ｔｅｒｔ．−ブ
チルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−２
−プロパノール塩酸塩は現在市場に供されているβ一遮
断薬に量的および質的観点の両者から取つて代わる生物
学的効果を有する。
こうして、 一２．５ηの単服経口用量の後でさえ、本態性循環機能
充進症において驚異的に強い負の変時（心臓頻度を低下
する）効果を示し、そして実際には循環期間を長びかせ
る。
それに対してその負の変力（心筋層を弱める）効果は認
められない。この疾病を特徴付けるパラメーターにおけ
る好ましい変化は処置患者の愁訴がこのようにして止ま
る事実によつても示される。一驚くことに、１−Ｔｅｒ
ｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキ
シ）−２−プロパノール塩酸塩は他のβ一遮断薬（プロ
プラノロール、ヒットロール等）に対して完全な耐性を
示す心臓不整脈に患つている場合にも有効であると判明
した。
この化合物は洞頻脈、上室性発作性頻脈、心房振動、絶
対性不整脈の頻脈形態に有効である（これらの疾病形態
において治療は１００％程度有効であつた）はかりでな
く、心室性期外収縮の場合、症例の５０％において完全
な治癒を、もしくは期外収縮の数の少なくとも５０％の
減少も認めた。（一般的に知られているように、現在ま
でに市場に供されているβ一遮断薬は心室性調律障害の
処置に一般的には適さない）；このβ一遮断薬に対して
１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロ
ロフエノキシ）−２−プロパノールは塩酸塩は既に市場
に供されており、中程度に重い高血圧症に患つている患
者の血圧を比較的低い用量（平均３０．３Ｔｆ９／日）
で低めることができる。狭心症の訴えをする患者につい
ての観察によれは、本化合物は狭心症のけいれんの数を
減らすはかりでなく、その上本疾病の特徴とされ、かつ
心電図によつて検知し得る病理学的偏差を止める。本化
合物を臨床適用する間に、その驚異的な強い治療効果は
一般的にβ一遮断薬の特徴とされている（心臓抑制もし
くは呼吸機能低下作用のような）任意の特異的な副作用
もしくは臓血系、肝機能、腎、代謝等に及ぼす副作用又
は或る種のβ−遮断薬の特徴とされている（プラクトロ
ールの目に及ぼす有害な作用、線維性腹膜炎、紅斑性狼
癒のタイプの変質のような）任意の副作用を伴うことが
なかつた。本発明による方法は従来知られている方法を
凌ぐ数々の利点を提供する。
主な利点は以下に示す通りである。
ａ）反応は選択的であり、そしてこのために目的生成物
は純粋である。
ｂ）ホルムイミド酸エステル試薬において、アミノ基部
分が保護され、こうして反応の間に副生成物が製造され
ない。
ｃ）完全に新規な型の反応が（およそ約８０（１６の）
高い収率を与える。
ｄ）使用するホルムイミド酸エステル試薬は毒性がなく
、非引火性でかつ非揮発性である。
ｅ）反応試薬はほぼ化学当量で適用される。
ｆ）本反応は極めて迅速に即ちほぼ瞬間的に生ずる。ｇ
）本反応は室温において実施できる。
長い間加熱する必要がない。ｈ）反応の終了時に直接治
療適用するのに好ましい塩酸塩が生成し、簡単な方法即
ち淵過によつて分離できる。
本発明による方法によつてラセミ体だけでなく光学的に
活性な化合物は適当な光学活性エポキシドを出発原料と
して使用するとき又はラセミ化合物を光学活性化合物に
分離するときに製造できる。
出発化合物として供する、光学的に活性な１，２−エポ
キシ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−プロパン
は２，５−ジクロロフエノールのナトリウム塩および光
学活性のエピ−ハロゲンヒドリン（参照：［ＢｅｒＪ第
４７巻１８５６，２８９４頁（１９１４年）および第４
８巻１８６３頁（１９１５年））から対応するラセミ化
合物（参照：英国特許明細書第１，３３７，９２１号）
に類似のように製造できる。出発物質（へ）−１，２−
エポキシ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−プロ
パンは（＋）−１−（２，５−ジクロロフエノキシ）−
３−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノ
ールを塩基と反応させても製造できる（参照：「Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．第１６巻１６８頁（１９７３年））。
ラセミ化目的生成物の場合、英国特許明細書第１３３７
９２１号に記載の方法？＋）一もしく（諷→−ジベンゾ
イル酒石酸で分割を実施する。本発明による方法は以下
の例を以つて詳しく説明される。
例１ １，２−エポキシ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ
）−プロパン４．４ｆを無水ジクロロメタン４０ＷＬｔ
に攪拌下で溶かし、次にＮ−Ｔｅｒｔ．−ブチルホルム
イミド酸エチルエステル３．４ｔをこの混合物に添加し
た。
この溶液を冷水で冷やすことによつて２５℃に保ち、次
に無水ジクロロメタン１５ｄ中の塩化第二錫３．５ｔの
溶液を３０分間で滴加した。白色の結晶沈殿物が直ちに
生じた。この懸濁液を３０分間攪拌し、次いで塩酸を含
む２５％エタノール１０Ｔ１Ｌｔを添加し、更に３０分
間攪拌を続け、粗製の生成物をろ過し、ジクロロメタン
で洗浄および真空中で乾燥した。７．３０ｒの重量の生
成物を水７０７！１１で沸騰させ、熱いうちに不溶の無
機部分を淵去し、そして若干の湯で洗浄した。
戸液から沈殿する、純粋な１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミ
ノ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）一２−プロパ
ノール塩酸塩を冷却およびろ過し、次いで若干の水で洗
浄および真空乾燥した。収量：５．１５ｒ（７８．５％
）融点：２１１−２１２℃ 例２ 例１に従つて操作したが、ただＵ＋）−１，２ーエポキ
シ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−プロパン４
．４ｔを出発物質として用い、生成物とし畑−１−Ｔｅ
ｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノ
キシ）−２−プロパノール塩酸塩４．９５ｆ（７５％）
を生成した。
融点：２１１−２１２℃； （α）。
一一３．９３゜（１％水溶液）例３ 例１に記載のように操作したが、ただｕ→−１，２−エ
ポキシ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−プロパ
ン４．４ｔを出発物質として用い、（＋）一１−Ｔｅｒ
ｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキ
シ）−２−プロパノール塩酸塩５．０５ｔ（７７（Ｆｈ
）を生成物として生成した。
融点：２１１−２１２℃；（ロ）ｏ−＋３．９０゜（１
％水溶液） 例４ ａ） １−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−
ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール塩酸塩１０ｔ
を水２００ｄに溶かし、次に炭酸水素ナトリウムの１０
％溶液４５ｍｔを加えた。
油状物質が析出し、そして放置して結晶させた。この懸
濁液を淵過し、水で洗浄および真空中で乾燥した。収量
：１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−ジク
ロロフエノキシ）−２−プロパノール８．８ｆ； 融点：８３−８４℃ ｂ） １−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−
ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール１０ｔをエタ
ノール１００ａに溶かし、次いで４８％臭化水素水５０
ｄを加えた。
沈殿した結晶をろ過し、エタノールで洗浄および乾燥し
た。収量：１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，
５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール臭化水素
酸塩１．１５ｆ； 融点：１７２−１７３℃ ｃ） １−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−
ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール１０ｔをエタ
ノール５０ｍ１！に溶かし、次に（＋）一酒石酸５．５
ｒを加えた。
沈殿した結晶をＰ過し、エタノールで洗浄および乾燥し
た。収量：１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，
５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール−（＋）
一酒石酸塩１．２５ｆ （２１３−２１４℃の分解点） り（→−ジベンゾイル酒石酸モノヒトレート９．７０ｔ
および１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３−（２，５−
ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール７．４５ｆを
無水エタノール５０ｍｔに溶かし、次いでこの溶液を４
５−５０℃で一晩放置した。
沈殿した１ｄ一塩は６．６７ｆの重量であつた。融点：
１６５−１６７℃（分解）；（Ｃ４Ｏ−一５４．丁（１
％エタノール性溶液）このＺｄ一塩をエタノール１５ａ
に溶かし、塩酸を含むエタノール３７ｎ１を加え、沈殿
した結晶をろ過および水１０ｄで２回再結晶した。
収量：（＋）−１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３一（
２，５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノール塩酸
塩１．２０ｔ； 融点：２１１−２１２℃； （ψ。
＝＋３．９０゜（１（ｆｌ）水溶液）１ｄ一塩の母液か
ら９．４５ｔの重量のＺｌ一塩を得た。エーテルからの
結晶；融点：１５２−１５３℃（分解）； （ロ）ｏ−一６４．３゜（１％エタノール・囲溶液）、
この結晶をエタノール２０ｍ１に溶かし、この溶液を室
温で一晩放置し、そして沈殿したラセミ塩を淵過し、次
いで母液を真空中で蒸発乾固した。
この残留物をエーテルで処理し、次いで吸引酒過した。
収量：５．２５７； 融点：１５６−１５７℃（分解）； （（：４０−６６．ｒ（１％エタノール性溶液）、この
結晶をエタノール１５ｍ１に溶かし、次いで塩酸を含有
しているエタノール５Ｔｎ１を加え、沈殿結晶を淵過し
そして水２０ｄから２回再結晶した。
収量：（ニ）−１−Ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ−３一（
２，５−ジクロロフエノキシ）−２例５ 経口適用に好ましく、活性物質を各５ｍｇを含む治療目
的の丸剤を以下のようにして製造した。
例６ 非経口治療適用に好ましく、活性物質１．５ｍｇを含有
する注射用溶液を以下の組成で取得した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミもしくは光学活性１，２−エポキシ−３−（
    ２，５−ジクロロフェノキシ）−プロパンを非極性媒体
    中、好ましくはジクロロメタン中、塩化第二錫の存在下
    でＮ−ｔｅｒｔ．−ブチルホルムイミド酸アルキルエス
    テルと反応させ、次いで塩酸を含むアルカノール、好ま
    しくはエタノールを前記反応混液に添加し、そして所望
    ならば、この塩基を得られた塩酸塩から遊離するか、も
    しくはこの塩酸塩を他の酸付加塩に変化させるか又はラ
    セミ化合物をその鏡像異性体に分離することを特徴とす
    るラセミおよび光学活性の１−ｔｅｒｔ．−ブチルアミ
    ノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパ
    ノールおよびその酸付加塩の製法。 ２ Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチルホルムイミド酸エチルエス
    テルを前記Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチルホルムイミド酸アル
    キルエステルとして用いる特許請求の範囲第１項記載の
    製法。
JP52021640A 1976-03-02 1977-03-02 １−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフエノキシ）−２−プロパノ−ルの製法 Expired JPS5923299B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU00000GO-1331 1976-03-02
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