Kazuyuki NAKAGAWA, Shiro YOSHIZAKI
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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de carbostyryle, ainsi que leur procédé de[pound]réparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés <EMI ID=2.1>
On sait que certains dérivés de carbostyryle exercent des activités pharmaceutiques utiles. Des composés de ce type ont été décrits dans "Journal of Médical Chemistry", volume 15,
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n[deg.] 38789/1971 et dans "Chemical Abstracts", 62, 16212e (1965), etc. Toutefois, ces références de la technique antérieure ne mentionnent pas que les composés comportant un groupe (1-hydroxy-2amino substitué)alkyle en position 5 d'une fraction carbostyryle ou 3,4-dihydrocarbostyryle exercent une excellente activité
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La Demanderesse a trouvé que les dérivés de carbostyryle et de 3,4-dihydrocarbostyryle comportant un groupe 5-(1-hydroxy-
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en position 1 et/ou 8 de la fraction carbostyryle ou 3,4-dihydrocarbostyryle, de même que leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables exerçaient une activité stimulant les padréno-récepteurs et que, par conséquent, ils sont utiles comme agents thérapeutiques, par exemple, comme bronchodilatateurs, comme vasodilatateurs périphériques, comme agents antihypertensifs
et analogues, en particulier pour le traitement de l'asthme bronchique.
La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux dérivés de 5-(1-hydroxy-2-amino substitué)alkyl-8-carbostyryle substitué répondant à la formule (la)
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où R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, au moins un des
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R<3>, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle contenant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alkyle, ou un groupe cycloalkyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, ou R<2> et R<3>, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué ou non et contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétéro-atomes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé de préparation des dérivés précités de 5-(1-hydroxy-2amino substitué)alkyl-8-carbostyryle substitué et de 5-(l-hydroxy2-amino substitué)alkyl-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué répondant aux formules (Ia) et (Ib).
Les dérivés de 5-(1-hydroxy-2-amino substitué)alkyl-8-
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8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué des formules (Ia) et (Ib), ainsi que leurs sels d'addition acide exercent une activité sti-
<EMI ID=11.1> les comme bronchodilatateurs, comme vasodilatateurs périphériques ou comme agents antihypertensifs.
L'expression "alkyle", utilisée dans la présente spéci-
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à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, cette expression englobant, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle, un groupe tert-butyle et analogues.
L'expression "aralkyle", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe aralkyle contenant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alkyle, par exemple, un groupe benzyle, un groupe a-méthylbenzyle, un groupe a,a-diméthylbenzyle, un groupe phénéthyle, un groupe a,a-diméthylphénéthyle et analogues.
L'expression "cycloalkyle", utilisée dans la présente spécification, désigne un groupe cycloalkyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle et analogues.
L'expression "noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué ou non", utilisée dans la présente spécification, désigne des groupes hétérocycliques contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre comme atomes hétérocycliques, par exemple, un groupe pyrrolidino, un groupe pyrrolidinyle, un groupe pipéridino, un groupe pipéridinyle, un groupe morpholino, un groupe morpholinyle, un groupe pipérazino, un groupe pipérazinyle ou analogues, ce groupe pouvant être substitué par un groupe alkyle
/notamment
contenant 1 à 4 atomes de carbone ,/un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isopropyle, un groupe tert-butyle et analogues, par exemple, un groupe 2-méthylpipéridino, un groupe 3-méthyl- pipéridino, un groupe N-méthylpipérazino et analogues.
L'expression "halogène", utilisée dans la présente spéci fication, englobe un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un atome d'iode, de préférence, un atome de chlore et un atome de brome.
Les composés de la présente invention répondant aux for-
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carbostyryle de départ de formule (VI) conformément aux schémas réactionnels suivants :
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Schéma réactionnel II
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Schéma réactionnel III
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où : [A] représente une réduction catalytique
[B] représente une réduction avec un agent réducteur.
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pe alkyle, tandis que Y représente un atome d'hydrogène ou un
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Dans les structures chimiques indiquées dans les schémas I et II ci-dessus, ainsi que dans la spécification et les revendications de la présente invention, les lignes en pointillés dans les positions 3 et 4 de la fraction carbostyryle indiquent une simple liaison supplémentaire entre les positions 3 et 4 ou deux atomes d'hydrogène liés dans les positions 3 et 4. En d'autres termes, la structure chimique de formule
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désigne une fraction carbostyryle ou une fraction 3,4-dihydrocarbostyryle ayant la structure
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Comme indiqué dans le schéma réactionnel I ci-dessus, le dérivé de 1-substitué-5-haloacétyl-8-carbostyryle substitué
/substitué ou de 1-substitué-5-haloacétyl-8-(3,4-dihydro)carbostyryle/répondant à la formule (IV), qui est un produit intermédiaire dans le procédé de la présente invention, peut être préparé en une étape en faisant réagir le dérivé correspondant de 1-substitué-8-carbostyryle substitué ou de 1-substitué-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué (VI) avec un halogénure d'haloacétyle en absence ou en présence d'un solvant et en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis connu (méthode A) .
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un atome d'hydrogène, peut également être préparé par n'importe
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vé de 8-hydroxycarbostyryle ou de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbosty-
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donne lieu à la formation d'un nouveau dérivé de 8-haloalcanoyl-carbostyryle ou de 8-haloalcanoyl-3,4-dihydrocarbostyryle de
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dans laquelle X représente un atome d'halogène, ce dérivé étant ensuite soumis à la transposition du groupe haloacétyle pour former le produit intermédiaire (IV). Dans la méthode (C) + (Ci), la réaction entre la matière de départ (VI) et l'halogénure
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dérivé de 5-haloalcanoyl-8-haloalcanoyloxycarbostyryle ou de 5-haloalcanoyl-8-haloalcanoyloxy-3,4-dihydrocarbostyryle de
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dans laquelle X a la signification définie ci-dessus, ce dérivé étant ensuite soumis à l'hydrolyse du groupe 8-haloalcanoyle pour former le produit intermédiaire (IV).
Dans la pratique, la réaction entre le dérivé de 8hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle et l'halogénure d'acide a-halo-
<EMI ID=39.1> sous forme d'un mélange des composés (IV), (IVa) et (IVb). En règle générale, lorsqu'on effectue la réaction à
des températures relativement basses, le produit obtenu est un mélange des composés' (IV) et (IVa) avec une faible quantité du composé (IVb), tandis que si la réaction a lieu à des températures relativement élevées, le produit obtenu est un mélange des composés (IV) et (IVb) avec une faible quantité du composé (IVa).
L'isolation du composé (IV), (IVa) ou (IVb) du produit réactionnel peut avantageusement être effectuée par un procédé bien connu, par exemple, par cristallisation fractionnée.
Dans une forme de réalisation préférée de l'isolation, au terme de la réaction, on élimine le solvant utilisé par dis- tillation pour obtenir un résidu ou on verse le mélange réactionnel dans de la glace pilée pour précipiter des cristaux. on lave le résidu ou les cristaux avec de l'eau chaude ou du méthanol froid. On recristallise les substances insolubles dans du méthanol pour obtenir le dérivé de 5-haloalcanoyl-8-carbostyryle substitué ou de 5-haloalcanoyl-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué (IV). On concentre la liqueur mère méthanolique résiduelle
à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de 1' acétone pour obtenir le dérivé de 8-haloalcanoyl-carbostyryle ou de 8-haloalcanoyl-3,4-dihydrocarbostyryle (IVa). Ensuite, on concentre la liqueur mère d'acétone obtenue à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'acétone ou de l'acétate d'éthyle pour obtenir le dérivé de 5-haloalcanoyl-8-haloalcanoyloxycarbostyryle ou de 5-haloalcanoyl-8-haloalcanoyloxy-3,4-dihydrocarbostyryle (IYb).
Les composés de la présente invention répondant aux formules (la) et (Ib) peuvent être préparés à partir du dérivé ainsi obtenu de 5-haloalcanoyl-8-carbostyryle substitué ou de 5-haloalcanoyl-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué (IV) en
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ryle de formule '(IV) avec une amine de formule (III)
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dans laquelle R<2> et R3 ont les significations définies ci-dessus, pour obtenir un nouveau dérivé de carbostyryle ou de 3,4-dihydrocarbostyryle répondant à la formule (II)
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dessus, comme indiqué dans le schéma réactionnel II.
Le procédé de la présente invention sera illustré ciaprès d'une manière plus détaillée.
Le dérivé de 3,4-dihydrocarbostyryle substitué en posi-
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invention, est un composé connu que l'on peut préparer aisément, par exemple, par le procédé décrit par George R. Pettit et al, "J. Org. Chem.", 33, 1089 (1968).
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vant être utilisé est un acide de Lewis habituel, par exemple, le bromure d'aluminium, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, les chlorures ferriques, le chlorure stannique, le trifluo-
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de préférence. On utilise ces catalyseurs en une quantité d'environ 2 à environ 10 moles, de préférence, de 3 à 6 moles,par mole du composé de carbostyryle de départ (VI).
Cette réaction peut être effectuée en absence d'un solvant, mais la réaction se déroule plus régulièrement dans un solvant organique inerte. Parmi les solvants pouvant être utilisés lors de cette réaction, il y a, par exemple, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, l'éther, le dioxanne et analogues, de préférence, le disulfure de carbone. Ces solvants réactionnels sont habituellement utilisés en un volume égal à 0,5 - 20, de préférence, 2 - 20 fois le volume des réactifs.
On effectue généralement la réaction (A) en utilisant
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entre une quantité équimolaire et un important excès, de préfé- rence, en une quantité d'environ 2 à environ 20 moles, mieux encore, de 2 à 10 moles par mole du composé de carbostyryle de
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entre la température ambiante et 80[deg.]C. La durée réactionnelle varie suivant la température réactionnelle adoptée, mais elle
est habituellement comprise entre environ 1 et environ 20 heures de préférence, entre 1 et 10 heures.
La réaction (B) peut être effectuée en utilisant la
même quantité du même catalyseur que celui utilisé dans la réac- tion (A) dans le même solvant que celui utilisé lors de cette
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la réaction (B) comme décrit ci-dessus est généralement connue sous le nom de transposition de Fries et elle peut être effectuée en utilisant la même quantité du même catalyseur que lors de la réaction (A) dans le même solvant que celui utilisé lors de cette dernière réaction ou sans aucun solvant. La température réactionnelle se situe entre la température ambiante et environ 150[deg.]C, de préférence, entre la température ambiante et 80[deg.]C, tandis que la durée réactionnelle se situe entre environ 1 et environ 20 heures, de préférence, entre 1 et 10 heures. Cette réaction peut se dérouler en présence de n'importe quel halogénure d'acide
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dement du produit, à savoir le dérivé de 5-haloalcanoyl-8-(3,4dihydro)carbostyryle substitué (IV).
On peut effectuer la réaction (c) en utilisant la même quantité du même catalyseur que celui employé lors de la réaction (A) dans le même solvant que celui utilisé lors de la réaction (A) ou sans aucun solvant. L'halogénure d'acide a-haloalca-
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équimolaire et un important excès, mais, de préférence, en une quantité d'environ 2 à environ 20 moles, mieux encore, de 3 à <EMI ID=54.1>
dihydro)carbostyryle obtenu ci-dessus peut être effectuée en utilisant un catalyseur, par exemple, une substance basique telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et analogues ou un acide inorganique, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et analogues, en présence d'un solvant, par exemple, l'eau, un alcanol inférieur tel que l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol et analogues. La quantité du catalyseur varie suivant le type de catalyseur utilisé. Par exemple, on utilise l'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de sodium et analogues en une quantité se situant entre environ 1 et 5 moles par mole du dérivé de 5-(a-haloalcanoyl)-8-haloalcanoyloxy-(3,4-dihydro)- carbostyryle.
La réaction a généralement lieu à une température comprise entre environ 0 et environ 150[deg.]C pendant une durée d'environ 0,5 à environ 5 heures, mais il est avantageux d'effectuer la réaction à une température comprise entre 0 et 40[deg.]C lorsqu'on utilise une substance basique comme catalyseur, et à une température de 70 à 100[deg.]C lorsqu'on utilise un acide inorganique comme catalyseur.
Parmi les amines que l'on peut utiliser lors de la réaction avec le dérivé de 5-(a-haloalcanoyl)-1-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué et/ou de 5-(a-haloalcanoyl)-8-(3,4-dihydro)- <EMI ID=55.1>
3-méthylpipéridine, la N-méthylpipérazine et analogues.
Cette réaction entre l'amine (III) et le dérivé de 5-(a-haloalcanoyl)-1-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué et/ou
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peut être effectuée en utilisant l'amine en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et un important excès, à une
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rature de reflux du système réactiônnel, de préférence, à une température de 40 à 100[deg.]C dans un solvant approprié ou en utilisant l'amine telle quelle comme solvant sous une pression comprise entre à peu près la pression atmosphérique et environ 10 atmosphères, pour obtenir un dérivé de 5-(a-aminoalcanoyl substitué)-8-(3,4-dihydro)carbostyryle substitué (II), un dérivé de
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ryle (lia) ou un dérivé de 5-(a-aminoalcanoyl substitué)-8alcoxy-(3,4-dihydro)carbostyryle (IIb).
A titre de variante, on peut soumettre le composé de
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sente un groupe alkyle (IIa), à une désalkylation avec un halogénure d'hydrogène avant la réduction, afin d'obtenir le composé de formule (IIb), ou on peut soumettre le composé de carbosty- <EMI ID=60.1>
tenir le composé de formule (lia) comme indiqué dans le schéma réactionnel III.
Parmi les halogénures d'hydrogène utilisés dans la désalkylation ci-dessus, il y a, par exemple, le bromure d'hydrogène, le chlorure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène et analogues, de préférence, le bromure d'hydrogène. Ces halogénures d'hydrogène peuvent être avantageusement utilisés dans un solvant approprié tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, de préférence, l'eau, sous forme d'une solution aqueuse d'un halogénure d'hydrogène à environ 10 - 50%, de préférence, 47%.
Cette réaction de désalkylaticn peut généralement être effectuée en utilisant l'halogénure d'hydrogène en une quantité équimolaire, de préférence, en un important excès vis-à-vis du composé (lia), en chauffant à une température comprise entre environ 100 et environ 150[deg.]C, de préférence, à la température de reflux, pendant environ 5 à environ 20 heures, de préférence, pendant 5 à 10 heures.
L'alkylation des composés de formule (IIb) peut être effectuée par réaction avec un agent d'alkylation bien connu dans la technique en présence d'un composé basique. Parmi les agents d'alkylation appropriés, il y a, par exemple, les halogénures d'alkyle tels que les iodurés d'alkyle, les chlorures d'alkyle, les bromures d'alkyle, les sulfates de dialkyle tels que le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc. Parmi les composés basiques appropriés, il y a, par exemple, les métaux alca-
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ainsi que les hydroxydes, carbonates, bicarbonates et alcoolates de ces métaux, les amines aromatiques telles que la pyridine, la pipéridine et analogues.
L'alkylation se déroule avantageusement dans un solvant tel que l'eau, les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol, etc., de même que les cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone et analogues, en utilisant l'agent d'alkylation en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et un important excès, de préférence, en une quantité de 5 à 10 moles par mole du composé de formule
(IIb). La réaction d'alkylation se déroule généralement à la température ambiante.
La réduction du composé de 5-(a-aminoalcanoyl substitué)carbostyryle de formule (il), (IIa) ou (IIb) en composés suivant
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ment, peut être effectuée par une réduction classique en utilisant un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium et analogues, ou par une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur tel que le noir de palladium, le charbon palladié, le nickel de Raney, le noir de platine, l'oxyde de platine et analogues, de même que l'hydrogène.
L'agent réducteur ci-dessus peut être utilisé en une quantité comprise entre environ 2 et environ 10 moles, de préférence, entre 2 et 5 moles, par mole du composé de carbostyryle
de formule (lia) dans un solvant, tout en refroidissant sous pression atmosphérique à une température d'environ 0 à environ
100[deg.]C, de préférence, de 20 à 50[deg.]C. Lorsqu'on utilise du borohydrure de sodium comme agent réducteur, le solvant est choisi, de préférence, parmi le groupe comprenant l'eau et les alcanols tels que le méthanol, l'éthanol et analogues et;, lorsqu'on utilise de l'hydrure de lithium-aluminium comme agent réducteur, le solvant est, de préférence, un solvant non aqueux tel que le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, l'éther diéthylique anhydre et analogues.
La réduction catalytique peut être effectuée en utilisant le catalyseur ci-dessus en une quantité d'environ 0,05 à
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nol ou l'isopropanol, sous une atmosphère d'hydrogène et sous une pression comprise entre à peu près la pression atmosphérique et environ 100 atmosphères, de préférence, entre la pression atmosphérique et 50 atmosphères, à une température comprise entre la température ambiante et environ 150[deg.]C, de préférence, entre la température ambiante et 120[deg.]C, avantageusement avec agitation du système de réduction. Il est avantageux d'effectuer la réduction catalytique ci-dessus à une température supérieure à environ 50[deg.]C sous pression atmosphérique ou à une température supérieure à la température ambiante sous une pression plus élevée.
La réduction catalytique, de même que la réduction avec un agent réducteur (ces réductions étant applicables au procédé de la présente invention) sont illustrées d'une manière plus détaillée dans le schéma réactionnel V. Ces réductions peuvent être effectuées de la même manière que celle décrite précédemment pour la réduction des composés répondant aux formules (II), (lia) et (IIb). La réduction catalytique du composé de formule (II),
(lia) ou (IIb) comportant une double liaison entre les positions 3 et 4 donne généralement le dérivé correspondant de 3,4-dihydrocarbostyryle de formule (I), (la) ou (Ib) respectivement, lequel est saturé dans les positions 3,4 , mais il est à noter
que la réduction catalytique peut également être adoptée pour
la réduction effectuée uniquement en position 5 du composé de carbostyryle de formule (II), (lia) ou (IIb), afin d'obtenir
le composé de carbostyryle correspondant de formule (I), (la) ou (Ib), tout en maintenant la double liaison entre les positions 3 et 4 si les conditions de la réduction sont réglées soigneusement. Toutefois, il est préférable d'effectuer la réduction avec l'agent réducteur décrit ci-dessus, lorsqu'il s'agit d'effectuer la réduction uniquement en position 5 des composés de carbcstyryle.
La transformation du composé de formule (la) en un com-
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la désalkylation, peut être effectuée de la même manière que celle décrite pour l'alkylation ou la désalkylation du composé de for-
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Comme indiqué dans le schéma réactionnel VI, le composé de 3,4-dihydrocarbostyryle peut être transformé en un composé de carbostyryle correspondant à n'importe quel stade du procédé de la présente invention.
La transformation du composé de formule (Ib) en un composé (la), c'est-à-dire la déshydrogénation, peut être effectuée par n'importe quel procédé connu capable de libérer un atome d'hydrogène de chacune des positions 3 et 4 de la fraction carbostyryle pour former une double liaison entre ces positions. On peut effectuer cette déshydrogénation en adoptant (1) un procédé dans lequel on utilise un agent de déshydrogénation, par exemple, le chloranile (tétrachloro-1,4-benzoquinone), la dichlorodicyano-� 1,4-benzoquinone et analogues, (2) un procédé dans lequel on utilise un agent de déshydrogénation tel que le soufre, le dioxyde de sélénium et analogues, avantageusement en adoptant le procédé
(1) ou (2) ci-dessus. On peut également effectuer la déshydrogénation dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, le phénétol, le chlorobenzène et analogues, les alcanols inférieurs, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol et ana-logues, les éthers, par exemple, le dioxanne, les cétones, par exemple, l'acétone et analogues, l'eau, l'acide acétique, etc.
On peut effectuer avantageusement la déshydrogénation à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système de déshydrogénation, de préférence, à la température de reflux ou à une température proche de celle-ci.
Les composés de formule (II) et les composés de formule obtenus ci-dessus, sont des substances basiques et ils peuvent former des sels d'addition acide avec différents acides organiques ou inorganiques. Des sels particulièrement utiles de ce type sont les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc. ou des acides organiques tels que l'acide oxa-' lique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, etc.
On peut aisément préparer ces sels d'addition acide par des procédés bien connus, par exemple, en ajoutant l'acide en une quantité comprise entre une quantité équimolaire et un excès à une solution du composé dissous dans un solvant organique approprié tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone et analogues.
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sels d'addition acide exercent une activité stimulante sur les p-adréno-récepteurs et, par conséquent, ils sont très utiles comme produits pharmaceutiques pour le traitement de troubles tels que l'asthme bronchique.
Comme le constate l'homme de métier, les composés de la présente invention contiennent deux centres d'asymétrie et, par conséquent, ils peuvent être présents sous quatre formes optiquement actives.
La présente invention sera illustrée d'une manière plus détaillée par les exemples suivants donnés uniquement à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif. Sauf indication contraire, toutes les parties, tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids.
EXEMPLE 1
On dissout 27 g de 8-hydroxycarbostyryle et 37 ml de chlorure de chloracétyle dans 250 ml de nitrobenzène et, à la solu tion obtenue, on ajoute 85 g de chlorure d'aluminium, puis on agite à 70[deg.]C pendant 20 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute
500 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% et on élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau. Après avoir refroidi le mélange, par filtration, on recueille les cristaux précipités qu'on lave ensuite avec 300 ml d'eau chaude. Par recristallisa-
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carbostyryle d'un point de fusion de 285-287[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 2
On ajoute 20 g de chlorure d'aluminium à 5 g de 8-hydroxycarbostyryle et on mélange convenablement le mélange obtenu. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute progressivement, au mélange, 10 g de chlorure de chloracétyle. On fait réagir le mélange par chauffage à 40-45[deg.]C pendant deux heures pour former le 8-chloracétoxycarbostyryle, puis on agite à 70[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, par filtration, on recueille les cristaux précipités qu'on lave ensuite avec 300 ml d'eau, puis que l'on recristallise dans du méthanol pour obtenir 2,6 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de
285-287[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
D'autre part, on retire une partie du 8-chloracéto:cycarbostyryle formé dans cet exemple et on la recristallise dans de l'acétone pour obtenir des cristaux jaune pâle. On constate que le point de fusion de ces cristaux est de 248 - 250[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 3
On ajoute 1,5 g de chlorure de chloracétyle et 20 ml
de disulfure de carbone à 0,5 g de 8-hydroxycarbostyryle et, tout en refroidissant à la glace, à la solution obtenue, on ajoute progressivement 2 g de chlorure d'aluminium. Après avoir agité convenablement, on chauffe progressivement le mélange et on le porte à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on retire le chlorure de chloracétyle n'ayant pas réagi et le disulfure de carbone, puis on ajoute de la glace pilée au résidu obtenu, afin de cristalliser le produit. On lave les cristaux ainsi obtenus avec de l'eau, puis on les recristallise dans de l'acétone, pour obtenir 0,45 g de 8-chloracétoxycarbostyryle d'un point de fusion de 248-251[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 4
On ajoute 20 g de chlorure d'aluminium et 10 g de chlorure de chloracétyle à 10 g du 8-chloracétoxycarbostyryle obtenu à l'exemple 3, puis on chauffe le mélange obtenu à 75-85[deg.]C pendant une heure. Tandis qu'il est encore chaud, on verse le mélange sur de la glace pilée, puis on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 3,7 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 285-287[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 5
On ajoute 7,3 g de 8-hydroxycarbostyryle et 12,5 g de chlorure de chloracétyle à 70 ml de nitrobenzène et, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute progressivement 30 g de chlorure d'aluminium à la solution obtenue. On agite le mélange à une température de 50 à 55[deg.]C pendant six heures, puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec du méthanol et on les recristallise dans de l'acétone, pour obtenir 3,5 g de 5-chloracétyl-8-chlor-
<EMI ID=68.1>
position) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 6
On ajoute 1,7 g du 5-chloracétyl-8-chloracétoxycarbostyryle obtenu à l'exemple 5 à 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10%, puis on agite à une température de 95 à 100[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 1,1 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 285-286[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 7
On ajoute 2,5 g du 5-chloracétyl-8-chloracétoxycarbostyryle obtenu à l'exemple 5 à 30 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 5%, puis on agite à une température de 20 à 25[deg.]C pen- dant 30 minutes. On règle la solution obtenue à un pH de 2-3
avec de l'acide chlorhydrique dilué, tout en refroidissant. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 1,7 g de 5-
i chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 285-
287[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 8
On ajoute progressivement 20 g de chlorure d'aluminium
à un mélange de 4,5 g de 8-hydroxycarbostyryle et de 10 g de chloracétyle, tout en agitant et en refroidissant à la glace. On agite le mélange obtenu à une température de 55 à 60[deg.]C pendant 8 heures pour former le 5-chloracétyl-8-chloracétoxycarbostyryle. Ensuite, on ajoute, au mélange réactionnel, 40 ml d'hydroxyde de potassium à 5%, puis on agite à la température ambiante pendant
30 minutes. Ensuite, on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, afin d'acidifier la solution et de former des cristaux. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir
<EMI ID=69.1>
de 285-286[deg.]C (avec décomposition ) sous forme de cristaux jaune pâle.
D'autre part, avant l'addition de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5% comme décrit ci-dessus, on retire une partie du mélange réactionnel ci-dessus que l'on verse dans de l'eau glacée. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec du méthanol et on les recristallise dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le 5-chloracétyl-8-chloracétoxycarbostyryle d'un point de fusion de 238-241[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 9
On met 12,6 g du 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle obtenu à l'exemple 4 ou 8 en suspension dans 130 ml d'isopropanol et, tout en agitant, à la suspension obtenue, on ajoute goutte
à goutte 2515 g d'isopropylamine. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à une température de 55 à 60[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au mélange afin de régler ce dernier à un pH de 2-3, puis on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'acétone et on les recristallise dans un mélange de méthanol et
de. diméthylformamide (1 : 1 en volume) pour obtenir 6,5 g du chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 286-288[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 10
On met 8 g du 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle obtenu à l'exemple 4 ou 8 en suspension dans 100 ml d'éthanol et, à la suspension obtenue, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte
10 g de tert-butylamine, puis on agite à une température de 55
à 60[deg.]C pendant 5 heures. Après avoir concentré le mélange à la moitié de son volume, on y ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour régler le pH du mélange à 2 - 3. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'acétone et on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 4,1 g de 5-tert-butylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 291-293[deg.]C
(avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 11
On met 4,3 g du 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle. obtenu à l'exemple 4 ou 8 en suspension dans 50 ml d'éthanol et, tout en agitant, à la suspension obtenue, on ajoute goutte à goutte 5 g de sec-butylamine, puis on agite à une température de
60 à 65[deg.]C pendant 5 heures. Après refroidissement, on règle le mélange obtenu à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique con- centré. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'acétone et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éthanol (1 : 1 en volume) pour obtenir 2,9 g de chlorhydrate
de 5-sec-butylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 289-291[deg.]C (avec décomposition) sous forme de cristaux jaune pâle.
EXEMPLE 12
On met 10 g de 5-chloracétyl.-8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 4 ou 8 en suspension dans 50 ml de benzène
<EMI ID=70.1>
on fait réagir le mélange tout en chauffant à reflux et en agitant pendant 6 heures. On filtre le mélange réactionnel pour récupérer un produit réactionnel qu'on lave ensuite avec du benzène, puis avec 50 ml d'isopropanol. On dissout la matière insoluble obtenue dans 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 2%. On concentre la solution à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol pour obtenir 7,5 g de chlorhydrate de 5-pipéridinoacétyl-8-hydroxycarbostyryle à une demimolécule d'eau, blanc amorphe et ayant un point de fusion de
239-241[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 13
On met 10 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 4 ou 8 en suspension dans 60 ml de benzène et, à la suspension obtenue, on ajoute 9 ml de morpholine, puis on fait réagir le mélange toat en chauffant à reflux et en agitant pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on filtre le précipité obtenu. On dissout le précipité dans 60 ml d'isopropanol et on règle la solution à un pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution acide obtenue avec de la glace et on filtre le précipité formé, puis on le re- cristallise dans de l'éthanol. On dissout le précipité dans 20 ml d'eau et on règle la solution à un pH de 7,5-8 avec du bicarbonate de sodium, puis on refroidit à la glace. On filtre le précipité formé lors du refroidissement et on le recristallise dans
de l'éthanol pour obtenir 4,2 g de 5-morpholinoacétyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 238-239,5[deg.]C
(avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les analyses spectrales d'absorption des rayons infrarouges et^.^ de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 14
On ajoute 120 ml de benzylamine à 15 g du 5-chloracétyl8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 4 ou 8 et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Par addition d'acide chlorhydrique dilué, on dissout le précipité formé en ajoutant de l'éther de pétrole au mélange réactionnel, puis on filtre la solution pour éliminer la matière insoluble subsistant éventuellement. Ensuite, on concentre la couche d'acide chlorhydrique à sec et on recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir
16,4 g d'une matière d'un point de fusion de 274-279[deg.]C (avec coloration et décomposition). Les analyses spectrales d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu
<EMI ID=71.1>
à une molécule d'eau.
EXEMPLE 15
On dissout 10 g de 5-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle dans 50 ml d'éthanol et, à la solution obtenue, on ajoute goutte
<EMI ID=72.1>
de 50[deg.]C pendant 4 heures. Ensuite, on sépare l'éthanol par distillation et on lave le précipité avec de l'éther diéthylique, puis
/dans
<EMI ID=73.1>
éventuelle. On concentre la couche d'isopropanol à un volume représentant environ 1/3 du volume initial et on règle à un pH de 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le précipité formé dans un mélange d'éthanol et d'acétone pour obtenir 9,8 g d'une matière d'un point de fusion de 246-249[deg.]C. Les analyses spectrales d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(1-phénéthylaminoacétyl)-8-hydroxycarbostyryle.
EXEMPLE 16
On ajoute 40 ml de 1,1-diméthylphénéthylamine à 5 g de
<EMI ID=74.1>
température ambiante et à l'obscurité pendant 5 heures. Avec de l'éther diéthylique, on lave le précipité formé en ajoutant de l'éther de pétrole au mélange réactionnel, puis on le dissout dans une solution méthanolique d'acide chlorhydrique pour éliminer la matière insoluble éventuelle. Ensuite, on sépare le méthanol par distillation et on recristallise le résidu dans du méthanol pour obtenir 6,1 g d'une matière d'un point de fusion de 246-
247[deg.]C (avec coloration et décomposition). Les analyses spectrales d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(1,1-diméthylphénéthylaminoacétyl)-8-hydroxycarbostyryle à une demi-molécule d'eau.
EXEMPLE 17
On ajoute 24,3 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle et
68 g de chlorure de chloracétyle à 130 ml de disulfure de carbone et, tout en agitant et en refroidissant dans de l'eau glacée, on ajoute lentement, au mélange, 200 g de chlorure d'aluminium. On
<EMI ID=75.1>
précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise deux fois dans du méthanol pour obtenir 8 g de 5-chloracétyl
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
d'aluminium et on agite ensuite pendant 15 heures à une température de 70 à 75[deg.]C. Ensuite, on soumet le mélange à une distillation à la vapeur d'eau pour éliminer le nitrobenzène. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau chaude et on les recristallise dans du
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 19
On ajoute 66 g de chlorure de chloracétyle et 30 ml de
<EMI ID=80.1>
en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 100 g de chlorure d'aluminium au mélange obtenu, puis on agite pendant 30 minutes à la température ambiante. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 30 minutes supplémentaires, on le verse dans 700 ml d'eau glacée. On filtre le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'éthanol et on le recristallise dans du méthanol pour obtenir
20 g de cristaux blancs en aiguilles d'un point de fusion de
187 à 188[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que les cristaux ainsi obtenus sont des cris- taux de 5-chloracétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 20 On ajoute 33 g de chlorure de chloracétyle et 80 mi de
<EMI ID=81.1>
puis, tout en refroidissant à la glace, au mélange obtenu, on ajoute lentement 50 g de chlorure d'aluminium, puis on agite pendant deux heures à la température ambiance. On élimine la couche de disulfure de carbone par décantation et, à la solution résiduelle, on ajoute de la glace pilée pour cristalliser le produit.
On filtre les cristaux précipités ainsi obtenus, on les lave avec de l'éthanol et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 11 g de cristaux blancs en aiguilles d'un point de fusion de
187 à 188[deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le 5-chloracétyl8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 21
On ajoute 24,3 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle et
68 g de chlorure de chloracétyle à 130 ml de disulfure de carbone puis, tout en agitant et en refroidissant à l'eau glacée, on ajoute lentement 200 g de chlorure d'aluminium au mélange obtenu. Ensuite, on fait réagir le mélange obtenu pendant 4 heures tout
<EMI ID=82.1>
dihydrocarbostyryle. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température de 60 à 70[deg.]C et on sépare le disulfure de carbone par distillation. On verse le résidu obtenu dans 500 ml d'eau glacée et on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise deux fois dans du méthanol pour obtenir 8 g de 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous forme de cristaux jaune clair d'un point de fusion de
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
le 8-chloracétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle obtenu comme produit intermédiaire dans le procédé ci-dessus et on constate qu'il a un point de fusion de 183-186[deg.]C après recristallisation dans de l'acétone.
EXEMPLE 22
On ajoute 40 g de chlorure d'aluminium à 11,5 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, puis on agite convenablement le mélange. Ensuite, tout en refroidissant à l'eau glacée, on ajoute lentement 21 g de chlorure de chloracétyle au mélange obtenu, que l'on agite ensuite à une température de 35 à 40[deg.]C pendant deux heures, après quoi on sépare l'excès éventuel de chlorure de chloracétyle par distillation. On verse le résidu ainsi obtenu dans de la glace pilée et on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans de l'acétone pour obtenir 5,6 g de 8-chloracétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous forme de cristaux jaune clair d'un point de fusion de 182-184[deg.]C.
EXEMPLE 23
On dissout 13 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle et
20 g de chlorure de chloracétyle dans 100 ml de nitrobenzène puis, au mélange obtenu, on ajoute lentement 40 g de chlorure d'aluminium et on agite ensuite à une température de 70 à 75[deg.]C pendant 15 heures. Ensuite, on soumet le nitrobenzène à une distillation à la vapeur d'eau. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau chaude et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 7,2 g de 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous forme de cristaux jaune clair d'un point de fusion de 189-
190[deg.]C.
EXEMPLE 24
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute lentement 30 g de chlorure d'aluminium à 6 g de 8-hydroxy3,4-dihydrocarbostyryle et 15 g de chlorure de chloracétyle, puis on agite à une température de 55 à 60[deg.]C pendant 6 heures, pour obtenir le 5-chloracétyl-8-chloracétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle. On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% au mélange réactionnel, que l'on agite ensuite pendant 3 heures à une température de 95 à 100[deg.]C. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol pour obtenir 2,7 g de 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous forme de cristaux jaune clair d'un point de fusion de 189-190[deg.]C.
Dans le procédé ci-dessus, du système réactionnel, on prélève une partie aliquote du mélange réactionnel avant l'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique, puis on la verse dans de l'eau glacée. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau chaude et on les recristallise dans un mélange de diméthylformamide et de méthanol (1 : 1 en volume), pour obtenir le 5chloracétyl-8-chloracétoxy-3,4-dihydrocarbostyryle sous forme de cristaux jaune clair d'un point de fusion de 206-207[deg.]C.
Exemple 25
On dissout 4 g du 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 24 dans 50 ml d'isopropanol et, à la solution obtenue, on ajoute 20 g d'isopropylamine, puis on agite à une température de 60[deg.]C pendant trois heures. On concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 à 1/4 du volume initial et on le sature avec du chlorure d'hydrogène gazeux sec. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans
de l'éthanol pour obtenir 3,5 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 274-275[deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance nagnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 26
On dissout 3 g du 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 24 dans 40 ml d'iso-
<EMI ID=85.1>
30 minutes, on ajoute goutte à goutte 3 g de méthylamine à la solution obtenue. Au terme de l'addition, on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant une heure supplémentaire. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume initial et on le règle à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,5 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 254-256[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-méthylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
carbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 24 dans 30 ml d'isopropanol et, à la solution obtenue, tout en agitant à une température de 60[deg.]C pendant 20 minutes, on ajoute goutte à goutte 2,7 g d'éthylamine. Au terme de l'addition, on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant 40 minutes supplémentaires. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume initial et on le règle à un
pH de 1 - 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre
le précipité ainsi formé et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,9 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 258-260[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-éthylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihyarocarbostyryle.
EXEMPLE 28
On dissout 4 g du 5-chloracétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 24 dans 60 ml d'isopropanol et, tout en agitant à une température de 60[deg.]C pendant 20 minutes, à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 20 g de tert-butylamine. Au terme de l'addition, on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant 40 minutes supplémentaires. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant la moitié du volume initial et on
le règle à un pH de 1 - 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré., On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise à plusieurs reprises dans un mélange d'éthanol et d'acétone (1 : 2 en volume), pour obtenir 2 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 253-255[deg.]C. Les spectres de résonance magnéti- que nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même
que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-tert-butylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 29
<EMI ID=88.1>
carbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 24 dans 40 ml d'isopropanol et, tout en agitant à une température de 60[deg.]C pen-
<EMI ID=89.1>
te 10 g de sec-butylamine. Au terme de l'addition, on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant 2,5 heures supplémentaires. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume initial et on le sature avec du chlorure d'hydrogène gazeux sec. On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,8 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de
269-271[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges: de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-sec-butylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 30
On dissout 4 g du 5-chloracétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit dans les exemples 19 et 20 dans
50 ml d'isopropanol et, à la solution obtenue, on ajoute 20 g d'isopropylamine, puis on agite pendant trois heures à une température de 60[deg.]C. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3-1/4 du volume initial et on le sature avec du chlorure d'hydrogène gazeux sec. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 3,5 g d'une matière cristalline incolore sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 208-209[deg.]C.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 31
<EMI ID=90.1>
carbostyryle préparé comme décrit dans les exemples 19 et 20 dans 40 ml d'isopropanol et, tout en agitant à une température
<EMI ID=91.1>
goutte à goutte 3 g de méthylamine. Au terme de l'addition, on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant une heure supplémentaire. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume initial et on le règle à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 1,5 g d'une matière cristalline incolore sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 232-234[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenus est le chlorhydrate de 5-méthylaminoacétyl-S-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 32
On dissout 2,54 g du 5-chloracétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit dans les exemples 19 et 20 dans 30 ml d'isoprcpanol et, tout en agitant à une température
de 60[deg.]C pendant 20 minutes, à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 2,7 g d'éthylamine. Au terme de l'addition,. on agite le mélange tout en chauffant à cette température pendant
40 minutes supplémentaires. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume initial et on le règle à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans
de l'éthanol pour obtenir 1,9 g d'une matière incolore sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 224-227[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matiè-
<EMI ID=92.1>
méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 33
<EMI ID=93.1> <EMI ID=94.1>
40 minutes supplémentaires. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant la moitié du volume initial at on la règle à un pH de 1 - 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité ainsi formé et on la recristal-
<EMI ID=95.1>
re et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlor-
<EMI ID=96.1>
ryle.
EXEMPLE 34
On dissout 3 g du 5-chloracétyl-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit dans les exemples 19 et 20
<EMI ID=97.1>
de 60[deg.]C pendant 20 minutes, à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 10 g de sec-butylamine. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à un volume représentant 1/3 du volume ini- tial et on le sature avec du chlorure d'hydrogène gazeux sec.
On filtre le précipité ainsi formé et on le recristallise dans
de l'éthanol pour obtenir 1,8 g de cristaux incolores en aiguil- les d'un point de fusion de 212-214[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-sec-butylaminoacétyl-8-méthoxy-
<EMI ID=98.1>
EXEMPLE 35
On dissout 1 g du chlorhydrate de 5-isopropylamino-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
puis on chauffe le mélange à reflux à une température de bain de
120-130[deg.]C pendant 2,5 heures. Ensuite, on ajoute 20 ml d'eau au mélange que l'on règle ensuite à un pH de 6,5 - 7,5 avec du bicarbonate de sodium. On filtre le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On dissout la matière ainsi obtenue-dans de l'isopropanol et on sature la solution avec du chlorure d'hydrogène gazeux sac. On filtre le précipité et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,5 g d'une matière amorphe incolore ayant un point de fusion de 274-275[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirmant que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 36
On dissout 0,7 g du chlorhydrate de 5-méthylamir-oacétyl8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 31 dans 10 ml d'une solution aqueuse de bromure d'hydrogène
à 47%, puis on chauffe le mélange à reflux à une température de bain de 120 à 130[deg.]C pendant 4 heures. Ensuite, on traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple de préparation 35, pour obtenir 0,5 g d'une matière amorphe incolore ayant un point de fusion de 254-256[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-méthylaminoacétyl-8-hydroxy-
<EMI ID=101.1>
EXEMPLE 37
On dissout 0,9 g du chlorhydrate de 5-tert-butylamino-
<EMI ID=102.1>
aqueuse de bromure d'hydrogène à 47%, puis on traite la solution obtenue de la même manière qu'à l'exemple 35, pour obtenir 0,2 g d'une matière amorphe jaune clair d'un point de fusion de 253-
255[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-tert-butylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 38
On dissout 0,5 g du chlorhydrate de 5-sec-butylamino-
<EMI ID=103.1>
l'exemple 34 dans 10 ml d'une solution aqueuse de bromure d'hydrogène à 47%, puis on traite la solution obtenue de la même manière que dans l'exemple de préparation 19, pour obtenir 0,24 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 269-271[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhydrate de 5-secbutylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 39
A 20 g de 8-hydroxycarbostyryle (VI), on ajoute 50 g
de bromure d'acide a-bromobutyrique (V), 50 g de chlorure d'aluminium anhydre et 400 ml de disulfure de carbone. On chauffe le mélange obtenu à une température de 50[deg.]C pendant 13 heures puis, par décantation, on élimine la couche de disulfure de carbone. On ajoute de la glace pilée au résidu afin de cristalliser le produit, puis on filtre les cristaux ainsi formés, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol pour <EMI ID=104.1>
ayant un point de fusion de 218 à environ 219[deg.]C (avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 40
A 10 g de 8-hydroxycarbostyryle (VI), on ajoute 25 g de chlorure d'acide a-bromobutyrique (V) et 25 g de chlorure d'aluminium anhydre, puis on chauffe le mélange obtenu à une température
<EMI ID=105.1>
avoir ajouté de la glace pilée au mélange pour cristalliser le produit, on filtre les cristaux ainsi formés, on les lave avec de l'eau, puis on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir
12,6 g de 5-(a-bromobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (IV) d'un point de fusion de 218 à environ 219[deg.]C (avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 41
A 10 g de 8-hydroxycarbostyryle, on ajoute 25 g de bromure d'acide a-bromobutyrique (V) et 100 ml de nitrobenzène puis, tout en refroidissant, à la solution obtenue, on ajoute 25 g de chlorure d'aluminium anhydre. On chauffe le mélange à une température de 70[deg.]C pendant 10 heures, puis on verse sur de la glace pilée. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 11,2
<EMI ID=106.1>
de 217 à environ 218,5[deg.]C (avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 42
<EMI ID=107.1>
bromobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (IV) obtenu dans les exemples de préparation 39 à 41 et on chauffe le mélange obtenu à une température de 60[deg.]C pendant 20 heures, puis on concentre à sec.
/lors
On filtre les cristaux se formant/de l'addition d'eau, on les dis-sout dans 50 ml d'éthanol et on règle la solution obtenue à un
pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 8,3 g de chlorhydrate de 5-(a-sec-butylaminobutyryl)-8hydroxycarbostyryle (II) d'un point de fusion de 212 à environ
214[deg.]C (avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 43
On ajoute 10 ml d'isopropylamine (III) et 50 ml de métha-
<EMI ID=108.1>
dans les exemples 39 à 41. On chauffe à reflux le mélange obtenu
<EMI ID=109.1>
réactionnel à un traitement complémentaire de la même manière qu'à l'exemple 1 et l'on obtient 4,2 g d'un produit de solvata-
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
formation de mousse et décomposition).
EXEMPLE 44
A 20 g de 8-hydroxycarbostyryle (VI), on ajoute 50 g de bromure d'acide a-bromobutyrique (V), 50 g de chlorure d'alu- minium anhydre et 400 ml de disulfure de carbone. On chauffe le
<EMI ID=112.1>
par décantation, on élimine la couche de disulfure de carbone. On ajoute de la glace pilée au résidu, on filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 27 g de 5-(a-bromobutyryl)-8hydroxycarbostyryle (VI) d'un point de fusion de 218 à environ
219[deg.]C (avec coloration et décomposition). A 5 g du 5-(a-bromobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (IV) ainsi obtenu, on ajoute 100 ml d'isopropylamine (III) et on chauffe le mélange à une température de 50[deg.]C pendant 4 heures, puis on le concentre à sec.
On filtre les cristaux formés lors de l'addition d'eau, on les lave avec de l'eau et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 4,6 g d'un produit de solvatation méthanolique de 5-(aisopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (il) d'un point de fusion de 136 à environ 137[deg.]C (avec formation de mousse et décomposition).
EXEMPLE 45
On ajoute 25 g de 2-phénéthylamine (III) à 5 g du
(a-bromobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (IV) préparé comme décrit à l'exemple 39, 40 ou 41, puis on agite le mélange à une température de 30[deg.]C pendant 8 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, puis on dissout la matière précipitée dans de l'acide chlorhydrique dilué afin d'éliminer la matière insoluble éventuelle. On concentre la couche d'acide chlorhydrique, puis on filtre le précipité et on le recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 5,3 g d'une matière d'un point de fusion de 200 à environ 201[deg.]C (avec coloration et décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue
est le chlorhydrate de 5-[a-(2-phénéthylamino)butyryl]-8-hydroxycarbostyryle (il) à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 46
On ajoute 5 ml de morpholine (III) à 5 g du 5-(a-bromobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (IV) préparé comme décrit dans
les exemples 39 à 41, puis on fait réagir le mélange à une tem- pérature de 40[deg.]C pendant 4 heures tout en agitant. Ensuite, on
<EMI ID=113.1>
résidu obtenu, on ajoute 100 ml d'eau. On agite le mélange et on le filtre, puis on concentre la liqueur mère du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétone, puis on filtre la solution pour éliminer la matière insoluble éventuelle. Ensuite, on concentre le filtrat sous pression réduite, on le règle à un pH de 2 à environ 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on recristallise, dans de l'éthanol, le précipité formé lors du refroidissement à la glace et l'on obtient ainsi 2,1 g
de chlorhydrate de 5-(a-morpholinobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle
(II) amorphe blanc à une molécule d'eau d'un point de fusion de
179 à environ 182[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 47
A 8 g de 8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle, on ajoute
17,1 g de chlorure d'a-bromopropionyle, 27 g de chlorure d'aluminium anhydre et 8 ml de nitrobenzène, puis on chauffe le mélange
à une température de 50 à 60[deg.]C pendant une heure tout en agitant. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée, puis on filtre le précipité formé et on le lave avec de l'eau. Ensuite, on recristallise le précipité dans de l'éthanol pour obte-
<EMI ID=114.1>
spectres d'absorption des crayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le 5-(a-bromopropionyl)-8-méthoxy3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 48
<EMI ID=115.1>
nium anhydre et 5 ml de nitrobenzène, puis on chauffe le mélange. à une température de 50 à 60[deg.]C pendant une heure, tout en agitant.
Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée, on filtre le précipité formé et on le lave avec de l'eau. Ensuite, on recristallise le précipité dans de l'éthanol pour obtenir 5 g d'une matière d'un point de fusion de 151-152[deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le 5-(a-brcmobutyryl)-8méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 49
On met 2 g du 5-(a-bromopropionyl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 47 en suspension dans 50 ml d'isopropanol et on agite cette suspension pendant 2 heures à une température de 60[deg.]C. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans 5 ml d'isopropanol. On règle ensuite la solution à un pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité formé et, au filtrat, on ajoute un mélange d'acétone et d'éther diéthylique. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'isopropanol pour obtenir 1,5 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 172-174[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment
que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(a-isopropyl-
<EMI ID=116.1>
les d'eau.
' EXEMPLE 50
<EMI ID=117.1>
carbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 47 en suspension <EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
de chlorhydrique concentré. On filtre le précipité formé et, au filtrat, on ajoute de l'acétone. On filtre le précipité formé et, au filtrat, on ajoute de l'éther diéthylique. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique pour obtenir 2,1 g d'une matière incolore
<EMI ID=122.1>
Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(at-butylaminopropionyl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau.
EXEMPLE 51
On met 2 g du 5-(a-bromobutyryl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 48 en suspension dans 50 ml d'isopropanol et, à la suspension obtenue, on ajoute 5 g d'isopropylamine, puis on agite le mélange à une température de 60[deg.]C pendant 4 heures. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans 5 ml d'isopropanol. On règle ensuite la solution à un pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'acétone pour
<EMI ID=123.1>
sion de 204-206[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorp- tion des rayons, infrarouges et de résonance magnétique nuclé- aire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le pro- <EMI ID=124.1>
butyryl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau.
EXEMPLE 52
On met 3 g du 5-(a-bromobutyryl)-8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 48 en suspension dans 50 ml d'isopropanol et, à la suspension obtenue, on ajoute
9 g de t-butylamine, puis on agite le mélange à une température de 60[deg.]C pendant 19 heures. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu obtenu dans 5 ml d'isopropanol.
<EMI ID=125.1>
hydrique concentré. On filtre le précipité formé et, au filtrat, on ajoute de l'acétone. On filtre le précipité formé et, au filtrat, on ajoute de l'éther diéthylique. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'isopropanol pour obtenir 1,6 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de
160-162[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(a-t-butylaminobutyryl)-8-méthoxy-3,4dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau.
EXEMPLE 53
On dissout 1,5 g du 5-(a-isopropylaminopropionyl)-8-
<EMI ID=126.1>
50 dans 15 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% et on chauffe la solution à reflux à une température de 140[deg.]C pendant 15 heures. On concentre le mélange réactionnel et on y ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. Ensuite, on recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'acétone pour obtenir 1,1 g d'une matière d'un point de fusion de 223 - 226[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydrate de
<EMI ID=127.1>
EXEMPLE 54
On dissout 1,5 g de 5-(a-isopropylaminobutyryl)-8méthoXY-3,4-dihydrocarbostyryle dans 15 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% et on chauffe la solution à reflux à une température de 130 à 140[deg.]C pendant 15 heures. On concentre le mélange réactionnel et on y ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. Ensuite, on recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'acétone, pour obtenir 1 g d'une matière d'un point de fusion de 165 - 168[deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydra-
<EMI ID=128.1>
ryle à une demi-molécule d'eau.
EXEMPLE 55
<EMI ID=129.1>
3,4-dihydrocarbostyryle obtenu à partir du chlorhydrate à une molécule d'eau préparé comme décrit à l'exemple 50 dans 15 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% et on chauffe la solution à reflux à une température de 140 à 150[deg.]C pendant 15 heures. On concentre le mélange réactionnel auquel on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. Ensuite, on recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'acétone pour obtenir 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de 224-227[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydrate de
<EMI ID=130.1>
à une molécule d'eau.
EXEMPLE 56
<EMI ID=131.1>
3,4-dihydrocarbostyryle obtenu à partir du chlorhydrate à une molécule d'eau préparé comme décrit à l'exemple 52 dans de l'acide bromhydrique aqueux à 47% et on chauffe la solution obtenue à reflux à une température de 140 - 150[deg.]C pendant 19 heures. On concentre le mélange réactionnel auquel on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. Ensuite, on recristallise le produit
<EMI ID=132.1>
matière d'un point de fusion de 144-146[deg.]C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydrate de 5-(a-t-
<EMI ID=133.1>
cules d'eau.
EXEMPLE 57
On met 5 g de 5-(a-bromopropionyl)-8-hydroxy-3,4dihydrocarbostyryle en suspension dans 30 ml de benzène et, à la
<EMI ID=134.1>
réagir le mélange pendant 4 heures tout en chauffant à reflux. On filtre le mélange réactionnel et on lave le filtrat avec de l'eau, puis on le concentre sous pression réduite pour éliminer l'eau subsistant éventuellement. On dissout le résidu obtenu dans
50 ml d'isopropanol et on règle la solution à un pH de 2 - 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le précipité visqueux formé lors du refroidissement à la glace et on le dissout dans de l'acétone par chauffage. Après avoir laissé refroidir la solution, on dissout le précipité formé dans 30 ml d'eau et on le règle à un pH de 7,5-8 avec du bicarbonate de sodium. On filtre le précipité formé lors du refroidissement à la glace et on le dissout dans 10 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% puis on le concentre sous pression réduite.
On lave le résidu ainsi obtenu avec 10 ml d'éthanol et on le recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 2,6 g de bromhydrate de 5-(a-morpholino) propionyl -8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc à une molécule d'eau d'un point de fusion de 235-236[deg.]C (avec décomposition) .
EXEMPLE 58
A 40 g de 1-méthyl-8méthoxycarbostyryle, on ajoute 30 ml de nitrobenzène et 70 ml de chlorure de chloracétyle et, au mélange obtenu, on ajoute lentement 130 g de chlorure d'aluminium tout en refroidissant à l'eau glacée, puis on fait réagir le mélange à une température de 60[deg.]C pendant 4 heures, tout en agitant. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans un litre d'eau glacée pour précipiter le produit. On filtre le précipité, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éthanol (2 : 5 en volume) pour obte-
/blanc nir 32 g de 1-méthyl-5-chloracétyl-8-méthoxycarbostyryle amorphe/ d'un point de fusion de 204-205,5[deg.]C. Le produit ainsi obtenu est confirmé par l'analyse élémentaire, ainsi que par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE 59
A 7,4 g de 1-méthyl-8-hydroxycarbostyryle, on ajoute
40 ml de nitrobenzène et 12 ml de chlorure de monochloracétyle puis, au mélange obtenu, on ajoute lentement 20 g de chlorure d'aluminium tout en refroidissant avec de l'eau glacée et ensuite, on fait réagir le mélange à une température de 60[deg.]C pendant
18 heures, tout en agitant. On verse ensuite le mélange réaction-
<EMI ID=135.1>
le précipité, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide
(1 : 1 en volume), pour obtenir 2,8 g de 1-méthyl-5-chloracétyl8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 287-
289[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par l'analyse élémentaire, de même que par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE 60
<EMI ID=136.1>
carbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 58 dans 40 ml d'isopropanol et, tout en chauffant la solution, on y ajoute 9 g d'isopropylamine à une température de 55 à 60[deg.]C pendant une période de 1,5 heure. Au terme de l'addition, on fait réagir le mélange pendant une heure tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu obtenu dans 40 ml d'isopropanol. Ensuite, on filtre la solution pour éliminer la matière insoluble éventuelle, puis on règle le filtrat à un pH de 2-3 avec de l'acide chlôrhydrique concentré. On refroidit le mélange avec de la glace, puis on filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'éthanol, pour obtenir 0,4 g de chlorhydrate de 1-méthyl-5-isopropylaminoacétyl-8méthoxycarbostyryle. amorphe blanc. Le-produit ainsi obtenu est
<EMI ID=137.1>
d'absorption des rayons infrarouges.
EXEMPLE 61
On ajoute 10 ml d'isopropanolamine à 1,6 g de 1-méthyl-
5.-chloracétyl-8-hydroxycarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 59 et on fait réagir le mélange à une température de 35[deg.]C pendant deux heures, tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu à une distillation azéotrope à sec avec de l'éthanol. On dissout le résidu obtenu dans 20 ml d'éthanol et on filtre la solution pour récupérer la matière insoluble que l'on dissout ensuite dans de
<EMI ID=138.1>
de chlorhydrique concentré et on refroidit avec de la glace. On filtre le précipité formé et on le dissout dans 20 ml d'eau. On règle la solution à un pH de 6,5-7,5 avec du bicarbonate de sodium, puis on filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,1 g de 1-méthyl-5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 136-138[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 62
On dissout 2 g de chlorhydrate de 1-méthyl-5-isopropylaminoacétyl-8-méthoxycarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple
60 dans 30 ml d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique et on chauffe la solution à reflux dans un bain d'huile à une température de 120 à 130[deg.]C pendant 8 heures. Ensuite, au mélange
<EMI ID=139.1>
lation. On ajoute à nouveau 10 ml d'eau au mélange, puis on con- centre. Après avoir laissé refroidir le mélange, on filtre le précipité formé et on le dissout dans 60 ml d'eau par chauffage.
<EMI ID=140.1>
nate de sodium et on filtre le précipité formé. En recristallisant le précipité dans de l'éthanol, on obtient 0,45 g de 1méthyl-5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 136-138[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par l'analyse élémentaire, ainsi que par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE 63
On dissout 1 g du chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle obtenu à l'exemple 9 dans 40 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 0,5 g de charbon palladié comme catalyseur. On chauffe le mélange obtenu à une température de 35 à 40[deg.]C tout en agitant afin d'absorber l'hydrogène. Au terme de la réaction de réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu, puis on concentre plusieurs fois à sec pour éliminer complètement l'eau. On cristallise le résidu dans de l'acétone et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétone (1 : 1 en volume) pour obtenir 0,4 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe jaune pâle d'un point de fusion de 210-212[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 64
On dissout 2 g de la base libre du 5-sec-butylaminoacétyl8-hydroxycarbostyryle obtenu à l'exemple 11 dans 100 ml de méthanol et, à la solution obtenue, on ajoute progressivement 0,8 g
de borohydrure de sodium tout en agitant et en refroidissant. On agite le mélange obtenu à cette température pendant 15 minutes, puis on continue à agiter à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au mélange afin de régler ce dernier à un pH de 1,5 - 2, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au
<EMI ID=141.1>
à sec sous pression réduite pour éliminer l'eau. On dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol absolu et on ajoute une solution échanolique d'hydroxyde de sodium à la solution obtenue afin de régler celle-ci à un pH de 7 - 8,5. On filtre les précipités ainsi formés, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. Ensuite, on extrait le résidu avec 50 ml d'éthanol absolu et on
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>
carbostyryle obtenu à l'exemple 10 dans 100 ml de méthanol et, à la. solution obtenue, on ajoute lentement 0,7 g de borohydrure de sodium tout en agitant et en refroidissant. On poursuit l'agitation à cette température pendant 15 minutes et à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On traite le produit réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 2, puis on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate
<EMI ID=145.1>
amorphe jaune pâle d'un point de fusion de 242-244[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 66
On dissout 2 g de chlorhydrate de 5-pipéridinoacétyl-8hydroxycarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 12 dans
200 ml de méthanol et, tout en refroidissant à la glace, on ajoute 2 g de borohydrure de sodium à la solution obtenue, puis on agite le mélange pendant deux heures. On règle le mélange à un
pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer le mélange pendant une heure à la température ambiante,
<EMI ID=146.1>
pression réduite et on dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol.
On filtre la solution pour éliminer les matières éventuellement non dissoutes, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On répète trois fois ces procédés (dissolution dans de l'éthanol, filtration et concentration). On dissout le résidu obtenu dans
de l'acétone par chauffage et on filtre le précipité formé lors du refroidissement, puis on le recristallise dans de l'isopropanol
<EMI ID=147.1>
ainsi obtenu est confirmé par le spectre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 67
On dissout 1 g du 5-morpholinoacétyl-8--hydroxycarbostyryle préparé cornue décrit à l'exemple 13 dans 100 ml de méthanol et, à la solution obtenue, on ajoute 1,2 g de borohydrure de sodium, puis on fait réagir le mélange pendant deux heures tout en agitant. On règle le mélange réactionnel à un pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer le mélange
à la température ambiante pendant une heure. Ensuite, on filtre
le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et on filtre
la solution pour éliminer les matières éventuellement non dissoutes, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On répète trois fois ces procédés (dissolution dans de l'éthanol, filtration et concentration), puis on cristallise le résidu ainsi obtenu,
<EMI ID=148.1>
triture avec 20 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium pour éliminer les matières solubles éventuelles par filtration, puis on lave la matière insoluble avec de l'eau et on la dissout dans de l'éthanol par chauffage. On règle la solution obtenue à un pH de 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le précipité formé lors du refroidissement, pour obtenir 0,6 g
<EMI ID=149.1>
carbostyryle amorphe blanc à 1 1/2 molécule d'eau ayant un point de fusion de 157-158,5[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 68
On ajoute 50 ml de méthanol à 5 g de la base libre du 5-benzylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 14 et, tout en refroidissant à là glace et en agitant, on ajoute lentement 3 g de borohydrure de sodium à la solution, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On règle le mélange obtenu à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le précipité formé. On concentre le filtrat à sec et on le cristallise dans de l'acétone. On règle les cristaux obtenus à un pH de 8 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on filtre le précipité formé et on le lave avec de l'eau. On règle le précipité à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on le concentre à sec. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone, pour obtenir
4,2 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 120-
121[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-benzylamino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 69
<EMI ID=150.1>
acétyl)-8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 15 dans 50 ml de méthanol et on rend la solution faiblement alcaline avec une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium. Ensuite, tout en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium au mélange, puis on agite ce dernier à la températu-re ambiante pendant une heure. On filtre le précipité formé lors de l'addition d'acide chlorhydrique concentré à un pH de 3, puis on concentre le filtrat à sec. On dissout le résidu obtenu dans de
<EMI ID=151.1>
solution éthanolique d'hydroxyde de sodium. On filtre le précipité et on concentre le filtrat à sec. On cristallise le résidu dans de l'acétone et on le lave avec de l'eau. On dissout les cristaux obtenus dans de l'isopropanol et on sature la solution avec du chlorure d'hydrogène gazeux, puis on refroidit. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'isopropanol, pour obtenir 0,77 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 162-164[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlor-
<EMI ID=152.1>
styryle à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 70
On ajoute 0,1 g d'oxyde de platine et 50 ml d'eau à 0,5 g du chlorhydrate de 5-benzylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle à une molécule d'eau préparé à l'exemple 14 et on réduit le mélange à la température ambiante sous pression atmosphérique dans une atmosphère d'hydrogène tout en agitant pendant 24 heures. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre la phase aqueuse à sec. On recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone, pour obtenir 0,25 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-amino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 261-262[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 71
On dissout 1,5 g de 5-(1,1-diméthylphénéthylaminoacétyl)- 8-hydroxycarbostyryle dans 50 ml de méthanol et, tout en refroi- dissant à l'eau glacée et en agitant, en ajoute lentement 1 g de borohydrure de sodium à la solution, puis on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. En- suite, on règle le mélange obtenu à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on concentre le mélange à sec. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on élimine la matière insoluble éventuelle par filtration. On concentre la couche éthanolique à sec et on dissout le résidu dans de l'isopropanol. On concentre la couche d'isopropanol et on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. En recristallisant le produit dans un mélange
de méthanol et d'acétone, on obtient 1,4 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 167-168[deg.]C (avec coloration et décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que la matière ainsi obtenue est le chlorhy-
<EMI ID=153.1>
hydroxycarbostyryle à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 72
On ajoute 2,5 g de chloranile et 20 ml de xylène à 2,2 g
<EMI ID=154.1>
puis on chauffe le mélange à reflux pendant 24 heures. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à sec et on lave convenablement le résidu avec du tétrachlorure de carbone. Ensuite, on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et on règle la solution à un pH de 1 en introduisant du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, puis on refroidit. on filtre les cristaux précipités et on les recristallise dans du méthanol, pour obtenir 1,5 g d'une matière d'un point de fusion de 261-262[deg.]C (avec décomposition).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confir-
<EMI ID=155.1>
hydroxy-2-amino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle.
EXEMPLE 73
On ajoute 200 ml d'eau, 0,9 g d'hydroxyde de sodium et 4,3 g de nickel de Raney à 4,3 g de chlorhydrate de 5-[2-(1,1-
<EMI ID=156.1>
styryle à deux molécules d'eau, puis on chauffe le mélange à reflux à une température de 80[deg.]C pendant 15 heures. Ensuite, on
<EMI ID=157.1>
concentre le filtrat. On recristallise les cristaux précipités obtenus dans de l'eau et l'on obtient ainsi 2,6 g d'une matière d'un point de fusion de 167-168[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-[2-(1,1-
<EMI ID=158.1>
une molécule d'eau.
<EMI ID=159.1>
posé suivant :
le chlorhydrate de 5-(2-isopropylamino-1-hydroxy)éthyl- 8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 210-212[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 74
On dissout 2 g du chlorhydrate de 5-isopropylaminoacétyl8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple
35 dans 40 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 0,5 g
de noir de palladium comme catalyseur. On agite le mélange à une température de 70-75[deg.]C sous pression atmosphérique en présence d'hydrogène gazeux, afin d'absorber l'hydrogène. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. Ensuite, on élimine complètement l'eau subsistant dans le résidu obtenu en utilisant de l'éthanol et, au résidu, on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone
(1 : 2 en volume), on obtient 1,1 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 199-201[deg.]C.
Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire,de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de
<EMI ID=160.1>
EXEMPLE 75
On dissout 1,5 g du chlorhydrate de 5-tert-butylaminoacétyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 37 dans 35 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 1 g de charbon palladié comme catalyseur. On. agite le mélange à une température de 50 - 60[deg.]C sous une pression de 4 - 5
<EMI ID=161.1>
gène. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On ajoute de l'acétone au résidu pour cristalliser le produit. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone (1 : 2 en volume), .on obtient 0,8 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 240 - 241 [deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de mente que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-tert-butylamino)éthyl-8- hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 76
<EMI ID=162.1>
dihydrocarbostyryle préparé comme décrit à l'exemple 29 dans
100 ml de méthanol et, tout en agitant et en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 0,8 g de borohydrure de sodium à la solution obtenue. Ensuite, on agite le mélange à cette températare pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure. On règle le mélange à un pH de 1,5 - 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. Ensuite, au résidu, on ajoute 30 ml d'éthanol et on concentre à nouveau le mélange à sec sous pres-
<EMI ID=163.1>
lu au résidu obtenu et on règle le mélange à un pH de 7 - 8,5.
On filtre le précipité ainsi formé et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On extrait le résidu avec 50 ml d'éthanol absolu et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux à travers l'extrait. Ensuite, on concentre l'extrait à sec sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone (1 : 2 en-volume) pour obtenir 1,3 g d'une matière amorphe incolore d'un point de fusion de 183-184[deg.]C. Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(2-sec-
<EMI ID=164.1>
EXEMPLE 77
On ajoute 0,7 g de noir de palladium et 130 ml d'eau à
<EMI ID=165.1>
carbcstyryle et on fait réagir le mélange sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères à une température de 60[deg.]C, tout en agi- <EMI ID=166.1> pour cristalliser le produit. Ensuite, on lave le produit avec
<EMI ID=167.1>
spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 78
On ajoute 0,1 g de noir de palladium et 50 ml d'eau à
<EMI ID=168.1>
hydroxycarbostyryle à deux molécules d'eau et on fait réagir le mélange à la température ambiante et sous pression atmosphérique sous une atmosphère d'hydrogène pendant 8 heures, tout en agitant. Au terme de la réaction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux à sec. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir 0,2 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-amino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc. Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 79
On ajoute 0,7 g de noir de palladium et 100 ml d'eau à
<EMI ID=169.1>
dihydrocarbostyryle et on réduit le mélange à une température de
60[deg.]C sous une pression d'hydrogène de 4 atmosphères. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux obtenu à sec. Ensuite, on ajoute de l'acétone au résidu pour cristalliser le produit. On lave les cristaux ainsi obtenus avec 100 ml d'éthanol et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate <EMI ID=170.1>
amorphe blanc. Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 80
On ajoute 0,05 g de noir de platine et 100 ml d'eau à
<EMI ID=171.1>
styryle, puis on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 2 atmosphères à une température de pendant 10 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux à sec. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir 0,9 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-amino)éthyl-8hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc d'un point de fu- sion de 270-272[deg.]C. Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 81
On ajoute 0,5 g de noir de palladium et 50 ml d'eau à
2 g de 5-(l-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle et on réduit le mélange sous pression atmosphérique et sous une atmosphère d'hydrogène à une température de 70[deg.]C pendant 8 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux à sec. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone, pour obtenir 1,7 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-ispropylamino)éthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc.
Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 82
On ajoute 0,1 g de noir de palladium et 30 ml d'eau à
<EMI ID=172.1>
et on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères à une température de 60[deg.]C pendant 10 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux à sec. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone, pour obtenir 0,6 g de chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-sec-butylamino)éthyl8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle. Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 83
On ajoute 0,5 g de charbon palladié à 10% et 30 ml
<EMI ID=173.1>
éthyl-8-hydroxycarbostyryle et on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères à une température de 75[deg.]C pen-. dant 16 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat aqueux à sec. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange de méthanol et d'acétone, pour obtenir 1,1 g de 5-(1-hydroxy-2-tertbutylamino)éthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 240-241[deg.]C. Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 84
On ajoute 100 mg de noir de palladium et 50 ml d'eau à
<EMI ID=174.1>
amino)]éthyl-8-hydroxycarbostyryle à une molécule d'eau et on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 2,5 atmosphères à une température de 45 à 50[deg.]C pendant 8 heures. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On recristallise le résidu dans de l'eau, pour obtenir 260 mg d'une matière amorphe
<EMI ID=175.1>
rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu
<EMI ID=176.1>
amino)]éthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 85
On ajoute 0,2 g d'oxyde de platine et 50 ml d'eau à 1 g
<EMI ID=177.1>
carbostyryle à une demi-molécule d'eau et on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 5 atmosphères à une température de 80[deg.]C pendant 20 heures. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On recristallise le résidu obtenu dans de l'eau pour obtenir 0,8 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 120-121[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlor-
<EMI ID=178.1>
3,4-dihydrocarbostyryle à deux molécules d'eau.
EXEMPLE 86
On dissout 1,5 g de chlorhydrate de 5-pipéridinoacétyl8-hydroxycarbostyryle dans 100 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 0,5 g de charbon palladié et 0,2 g de noir de palladium, puis on soumet le mélange obtenu à une réduction catalytique sous pression atmosphérique dans une atmosphère d'hydrogène pendant 4 jours à une température de 70[deg.]C, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le mélange réactionnel pour éliminer les catalyseurs, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans de l'acétone par chauffage, puis on laisse refroidir la solution.
On recristallise le précipité formé lors du refroidissement dans de l'isopropanol, pour obtenir 0,8 g de chlorhydrate de 5-(2-pipéridino-1hydroxyéthyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc à une demi-molécule d'eau d'un point de fusion de 136-139[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 87
On ajoute 10 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% à 1 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-méthoxycarbostyryle à une molécule d'eau et on chauffe le mélange à reflux pendant 15 heures, puis on le concentre à sec. Au résidu obtenu, on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit que l'on règle ensuite à un pH de 8 avec une solution aqueuse diluée ; d'hydroxyde de sodium. On filtre les cristaux précipités, on les
<EMI ID=179.1>
la solution à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la concentre à sec. On recristall:.se le résidu ainsi obtenu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol pour obtenir 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de 210-212[deg.]C (avec décom position). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(l-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle.
De la même manière qu'à l'exemple 87, à partir des composés 8-méthoxy correspondants, on obtient les composés suivants :
le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle d'un point de fusion de 203-
204[deg.]C (avec décomposition), ,
<EMI ID=180.1>
hydroxycarbostyryle à une demi Molécule d'eau d'un point de fusion de 244-246[deg.]C (avec décomposition),
le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-benzylamino)éthyl-8- hydroxycarbostyryle à deux molécules d'eau, matière amorphe ayant un point de fusion de 120-121[deg.]C,
<EMI ID=181.1>
amino)]éthyl-8-hydroxycarbostyryle à une molécule d'eau ayant un point de fusion de 167-168[deg.]C (avec décomposition),
<EMI ID=182.1>
3,4-dihydrocarbostyryle d'un point de fusion de 270-272,5[deg.]C
(avec décomposition),
EXEMPLE 88
<EMI ID=183.1>
butyryl)-8-hydroxycarbostyryle (II) obtenu comme décrit à l'exemple 43 ou 44 et, tout en agitant et en refroidissant à la glace, à la solution obtenue, on ajoute, par portions, 2,5 g de borohydrure de sodium, puis on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. Au mélange réactionnel, on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré pour régler le pH
à 1, puis on concentre le mélange à sec. On lave les précipités avec de l'acétone, on les dissout dans l'eau, puis on règle à un pH de 8 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux pour précipiter des cristaux. Par filtration, on recueille les cristaux obtenus et on les recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,8 g de 5-(1-
<EMI ID=184.1>
(avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 89
On ajoute 30 ml de méthanol à 1,5 g du 5-(a-sec-butyl aminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (il) préparé comme décrit à l'exemple 42 et, tout en agitant et en refroidissant à la glace, à la solution obtenue, on ajoute, par portions, 1,5 g de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. Ensuite, on règle le mélange réactionnel à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre à sec. On filtre les précipités, on les lave avec de l'acétone, on les dissout dans de l'eau, puis on règle à un pH de 8 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les dissout à nouveau dans de l'acide chlorhydrique dilué.
On concentre la solution obtenue à sec et on recristallise les précipités dans de l'éthanol pour obtenir 1,3 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy2-sec-butylamino)butyl-8-hydroxycarbostyryle (I) à une molécule
<EMI ID=185.1>
de mousse et décomposition).
EXEMPLE 90
On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne à 1 g du chlorhydrate de 5-(a-isopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle (II) obtenu comme décrit à l'exemple 43 ou 44, puis on ajoute goutte à goutte le mélange obtenu à une suspension de 0,12 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, tout en agitant à la température ambiante. Au terme de l'addition, on ajoute une petite quantité d'eau au mélange réactionnel pour décomposer l'excès éventuel d'hydrure de lithium-aluminium. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée, puis on sépare la
<EMI ID=186.1>
On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'acétone et on les dissout dans l'eau. On règle la solution à un pH de 8 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux pour précipiter des cristaux que l'on filtre ensuite et que l'on recristallise dans de l'étha-
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
de 141 à environ 142[deg.]C (avec coloration et décomposition).
EXEMPLE 91
On dissout 1,5 g de la base libre du 5-[a-(2-phénéthylamino)butyryl]-8-hydroxycarbostyryle (II) préparé comme décrit à l'exemple 45 dans 150 ml de méthanol et, tout en refroidissant à l'eau glacée et en agitant, à la solution obtenue, on ajoute lentement 2 g de borohydrure de sodium, puis on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. Ensuite, on règle le mélange obtenu à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le mélange pour éliminer le préci-
<EMI ID=189.1>
résidu par addition d'acétone. Ensuite, aux cristaux obtenus, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium jusqu'à un pH
de 8. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 1,3 g d'une matière amorphe blanche d'un point de fusion de 147 à environ 148[deg.]C (avec formation de mousse et décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
trois molécules d'eau.
f EXEMPLE 92
On ajoute 2,5 g de chloranile et 20 ml de xylène à 2,2 g;:
<EMI ID=192.1> On concentre le mélange réactionnel à sec et on lave convenable-
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution jusqu'à un pH de
<EMI ID=195.1>
les recristallise dans du méthanol pour obtenir 1,5 g d'une matière d'un point de fusion de 164 à environ 166[deg.]C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de
<EMI ID=196.1>
une molécule d' eau.
De la même manière que dans l'exemple 13 ci-dessus, à partir des composés correspondants de 3,4-dihydrocarbostyryle de formule (VII), on prépare également les composés suivants de
<EMI ID=197.1>
le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-sec-butylamino)butyl8-hydroxycarbostyryle à une molécule d'eau d'un point de fusion
de 182 à environ 183[deg.]C (avec décomposition),
<EMI ID=198.1>
hydroxycarbostyryle d'un point de fusionne 174 à environ 177,5[deg.]C
(avec décomposition).
EXEMPLE 93
<EMI ID=199.1>
de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)propyl-8-méthoxycarbostyryle (VIII) à une molécule d'eau, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 15 heures et ensuite, on le concentre à sec. Au résidu obtenu, on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit que l'on règle ensuite à un pH de 8 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les dissout dans de l'é-thanol. On règle la solution à un pH de 1 avec de l'acide chlor-
<EMI ID=200.1>
lique pour obtenir 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de
164 à environ 166[deg.]C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges,
de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi
<EMI ID=201.1>
propyl-8-hydroxycarbostyryle (I).
De la même manière qu'à l'exemple 14, à partir du composé 8-méthoxy correspondant- de formule (VIII), on obtient le
<EMI ID=202.1>
le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)butyl8-hydroxycarbostyryle d'un point de fusion de 213 à environ 214[deg.]C
(avec décomposition).
EXEMPLE 94
Dans 50 ml de méthanol, on dissout 1 g du 5-(a-isopropylaminopropionyl)-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle obtenu à partir du bromhydrate à une demi-molécule d'eau préparé comme décrit à l'exemple 54, puis, tout en refroidissant à la glace, on ajoute lentement 0,3 g de borohydrure de sodium à la solution et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. Ensuite, on ajoute, au mélange, du méthanol que l'on a saturé avec du chlorure d'hydrogène gazeux, afin de porter le pH du mélange à 1 - 2. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat à sec. Ensuite, on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium., 1 N au résidu à un pH de 7,5 - 8, on filtre le précipité formé, on le dissout dans de l'éthanol et on fait barboter du chlorure
<EMI ID=203.1>
et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,8 g d'une matière d'un point de fusion de 211-213[deg.]C. Les spectres d'absorp-tion des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi
<EMI ID=204.1>
propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle à une demi-molécule d'eau.
EXEMPLE 95
<EMI ID=205.1>
dihydrocarbostyryle, on ajoute 20 ml d'éthanol et 0,05 g d'oxyde de platine, puis on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 2 atmosphères à une température de 60[deg.]C pendant 10 heures. Au terme de la réduction, on élimine le catalyseur par filtratmon et on règle le filtrat à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le concentre à sec. On recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol et l'on obtient 0,9 g d'une matière d'un point de fusion de 196-198[deg.]C. Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)butyl-8-hydroxy3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau.
EXEMPLE 96
A 1 g du bromhydrate de 5-(a-tert-butylaminopropionyl)8-hydrcxy-3,4-dihydrocarbostyryle obtenu à partir du monohydrate correspondant préparé à l'exemple 55, on ajoute 50 ml d'eau et 0,2 g de noir de palladium, puis on réduit le mélange sous pression atmosphérique à une température de 60[deg.]C pendant 20 heures. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. On recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol et on obtient 0,75 g d'une matière d'un point de fusion de
198-199[deg.]C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu
<EMI ID=206.1>
EXEMPLE 97
A 1 g du bromhydrate de 5-(a-tert-butylaminobutyryl)-8hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle obtenu à partir du dihydrate correspondant préparé à l'exemple 56, on ajoute 50 ml d'eau et 0,2
g de noir de palladium, puis on réduit le mélange sous pression atmosphérique à une température de 80[deg.]C pendant dix jours. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre
le filtrat à sec. On recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol pour obtenir 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de
164-166[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydrate de 5-(1-hydroxy-2-tert-butylamino)butyl-8-hydroxy3,4-dihydrocarbostyryle (sous forme d'un produit de solvatation éthanolique).
EXEMPLE 98
A 2 g de 5-(a-isopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle, on ajoute 0,1 g de noir de palladium et 50 ml d'éthanol, puis on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 35 atmosphères à une température de 75[deg.]C pendant 15 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on règle le filtrat à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on concentre le mélange à sec et on recristallise le précipité obtenu dans de l'éthanol pour obtenir 1,7 g de chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau d'un point de fusion de 196-198[deg.]C.
EXEMPLE 99
A 1 g du chlorhydrate de 5-(a-isopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryle, on ajoute 0,05 g de noir de platine et 100
ml d'eau, puis on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de 40 atmosphères à une température de 60[deg.]C pendant 18 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat à sec. Ensuite, on recristallise le précipité formé dans de l'isopropanol pour obtenir 0,85 g de chlorhy-
<EMI ID=207.1>
dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau d'un point de fusion de
196 - 198[deg.]C.
EXEMPLE 100
<EMI ID=208.1>
styryle, on ajoute 0,0025 g de noir de palladium et 15 ml d'étha- nol, puis on réduit le mélange sous une pression d'hydrogène de
50 atmosphères à une température de 80[deg.]C pendant 15 heures, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le catalyseur et on règle le filtrat à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on le concentre à sec. Ensuite, on recristallise le précipité formé dans de l'éthanol et l'on obtient 0,45 g du chlorhydrate de 5-(1-hydroxy-2-sec-butylamino)butyl-8-hydroxy3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau d'un point de fusion de 205-207[deg.]C.
EXEMPLE 101
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
carbostyryle et on chauffe le mélange à reflux pendant une période de 15 heures. Ensuite, on ajoute de l'acétone au mélange réactionnel pour cristalliser le produit et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'éthanol et d'acétone, pour obtenir 1,4 g d'une matière d'un point de fusion de 198-199[deg.]C (avec décom position). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le bromhydrate
de 5-(l-hydroxy-2-tert-butylamino)propyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle à une molécule d'eau.
De la même manière qu'à l'exemple 101, on prépare les composés suivants :
<EMI ID=211.1>
8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle d'un point de fusion de 127-
129[deg.]C (avec décomposition),
<EMI ID=212.1>
(avec décomposition).
EXEMPLE 102
A 1 g de bromhydrate de 5-(a-tert-butylaminobutyryl)-8hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, on ajoute 50 ml d'eau et 0,2 g de noir de palladium, puis on réduit le mélange sous pression atmosphérique à une température de 80[deg.]C pendant dix jours. Au ter-
<EMI ID=213.1>
filtrat à sec. On recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol et l'on obtient 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de 164-
166[deg.]C (avec décomposition). Les spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est
<EMI ID=214.1>
3,4-dihydrocarbostyryle (sous forme d'un produit de solvatation éthanolique).
EXEMPLE 103
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
tion obtenue, on ajoute 0,2 g de charbon palladié et 0,3 g de, noir de palladium, puis on soumet le mélange à une réduction catalytique, sous pression atmosphérique et sous une atmosphère d'hydrogène pendant 10 jours à une température de 70[deg.]C, tout en agitant. Au terme de la réduction, on filtre le mélange réactionnel pour éliminer les catalyseurs, puis on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans de l'acétone par chauffage, puis on laisse refroidir la solution. On recristallise le précipité formé lors du refroidissement dans de l'éthanol et l'on obtient 0,7 g de bromhydrate de 5-(1-hydroxy2-morpholino)butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc à une demi-molécule d'eau d'un point de fusion de 183-185[deg.]C
(avec décomposition).
Le produit ainsi obtenu est confirmé parles spectres de résonance magnétique nucléaire et d'absorption des rayons infrarouges, de même que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 104
On dissout 0,45 g de la base libre du 1-méthyl-5-isopropylaminoacétyl-8-hydroxycarbostyryle préparé à l'exemple 60 dans
50 ml de méthanol et, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute lentement 0,2 g de borohydrure de sodium à la solution. On poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire et on règle le mélange réactionnel obtenu à un pH de 2 - 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, par filtration, on élimine le précipité formé. On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol. On filtre la solution pour éliminer la matière insoluble éventuelle. On concentre le filtrat sous pression réduite et on y ajoute 20
<EMI ID=217.1>
éventuelle. On concentre le filtrat à sec sous pression réduite et, au résidu, on ajoute 40 ml d'éthanol pour éliminer la matière
<EMI ID=218.1>
On lave deux fois la matière insoluble dans l'éthanol avec des , portions de 20 ml d'eau froide et on la recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,3 g de chlorhydrate de 1-méthyl-5-(1hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxycarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 202-203,5[deg.]C (avec décomposition). Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 10:
<EMI ID=219.1>
à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 0,1 g de noir de palladium et 0,1 g de charbon palladié, puis on soumet le mélange à une réduction catalytique avec de l'hydrogène sous pression atmosphérique à une température de 60 à 70[deg.]C pendant 25 heures. Au terme de la réduction, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu obtenu dans de l'acétone, puis on le recristallise dans
<EMI ID=220.1>
isopropylamino)éthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle amorphe blanc d'un point de fusion de 196-197[deg.]C (avec décomposition).
Le produit ainsi obtenu est confirmé par les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, ainsi que par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 106
On dissout 1 g de 5-isopropylaminoacétyl-8-méthoxycarbostyryle dans 50 ml de méthanol et, à la solution obtenue, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute lentement
<EMI ID=221.1> <EMI ID=222.1>
magnétique nucléaire, de même que -L'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 5-(1-
<EMI ID=223.1>
cule d'eau.
EXEMPLE 107
On dissout 2 g de 5-isopropylaminoacétyl-8-méthoxy-3,4dihydrocarbostyryle dans 70 ml de méthanol et, tout en refroidissant à l'eau glacée, on ajoute lentement, à la solution 1 g de borohydrure de sodium, puis on agite à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On règle le mélange réactionnel à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le précipité formé. On concentre le filtrat à sec et on recristallise le résidu obtenu dans de l'éthanol pour obtenir 1,5
g d'une matière d'un point de fusion de 206-208[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment sur le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de
<EMI ID=224.1>
styryle.
EXEMPLE 108
On dissout 3 g du chlorhydrate de 5-(2-isopropylamino1-hydroxy)éthyl-8-hydroxycarbostyryle dans 20 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 0,9 g d'hydroxyde de sodium. Ensuite, tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période d'une heure, on ajoute goutte à goutte, à la solution, 1,3 g <EMI ID=225.1>
une température de 40 à 50[deg.]C et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On lave l'extrait de chloroforme avec de l'eau et on le sèche, puis on introduit du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait de chloroforme. On recristallise les cristaux précipités dans un mélange d'éthanol et d'acétone, pour obtenir 2,3 g d'une matière d'un point de fusion de 235-237[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate
<EMI ID=226.1>
molécule d'eau.
EXEMPLE 109
On dissout 2,6 g de 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle dans 30 ml d'eau et, à la solution obtenue, on ajoute 0,45 g d'hydroxyde de sodium. Ensuite, tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période d'une heure, à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 1,3 g de sulfate de diméthyle. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à une température de 40 à 50[deg.]C et on l'extrait avec
du chloroforme. On lave l'extrait de chloroforme avec de l'eau et on le sèche, puis on introduit du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait de chloroforme. On recristallise les cristaux précipités dans de l'éthanol pour obtenir 2,2 g d'une matière d'un point de fusion de 206-208[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi
<EMI ID=227.1>
8-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE 110
On ajoute 10 ml d'acide bromhydrique aqueux à 47% à 1 g <EMI ID=228.1>
chauffe le mélange à reflux pendant 15 heures, puis on le concentre à sec. Au résidu obtenu, on ajoute de l'acétone pour cristalliser le produit que l'on règle ensuite à un pH de 8 avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On filtre les cristaux précipités, on les lave avec de l'eau et on les dissout dans de l'éthanol. On règle la solution à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on la concentre à sec. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol
et d'éther diéthylique pour obtenir 0,7 g d'une matière d'un point de fusion de 198-200[deg.]C (avec décomposition). Les spectres d'absorption des rayons infrarouges et de résonance magnétique nucléaire, de même que l'analyse élémentaire confirment que le produit ainsi obtenu est le chlorhydrate de 1-méthyl-5-(l-hydroxy2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle.
EXEMPLE DE REFERENCE
On détermine l'activité stimulante des composés de la présente invention sur les p-adréno-récepteurs de la manière suivante :
On anesthésie des chiens adultes mâles hybrides pesant
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
des chiens anesthésiés sur le dos et on introduit une canule dans la trachée. On effectue la respiration artificielle en utilisant
<EMI ID=231.1>
an der Bronchial Muskulatur", "Arch. Exp. Path. Pharmack", 195,
71-74, 27-40 (1940)]. On mesure le volume d'air débordant au moment de l'inhalation au moyen d'un pneumotachomètre afin de déterminer la résistance bronchique; les valeurs obtenues sont enregistrées dans un polygraphe.
Dans l'essai ci-dessus, on utilise l'histamine comme bronchoconstricteur à une dose de 10 mg/kg du poids du corps puis, à chacun des chiens anesthésiés, par la veine fémorale et aux différents dosages indiqués dans le tableau I ci-après, une minute avant l'administration de l'histamine, on administre une solution aqueuse contenant chacun des composés d'essai et des témoins repris au tableau I ci-après. Au cours de l'essai, on infuse du pentobarbital de sodium à une dose de 4 mg/kg du poids du corps/heure en utilisant un injecteur automatique afin d'inhiber la respiration spontanée et maintenir constamment l'anesthésie tout au long de la période d'essai. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau I ci-après.
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
En outre, on détermine la toxicité aiguë en ce qui concerne les composés d'essai indiqués au tableau II ci-après en utilisant 5 à 6 groupes contenant chacun 10 rats mâles (race dd; poids du corps : 18 à 22 g) qui ont été mis à la diète douze heures avant l'essai. Comme témoin, on utilise le salbutamol et
<EMI ID=239.1>
létale à 50%) sont les suivants :
TABLEAU II
<EMI ID=240.1>
par voie par voie Composé intraveineuse orale
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
par voie par voie Composé intraveineuse orale
<EMI ID=243.1>
Remarque : * Valeur de la littérature.
Les composés de la présente invention peuvent être ad-
<EMI ID=244.1>
par voie intraveineuse, par voie intramusculaire ou par inhalation sous une forme de dosage pharmaceutique classique telle que les comprimés, les poudres, les granules, les capsules, les sirops, les solutions, les suspension:, les inhalants et analogues, de préférence, en combinaison avec des excipients ou des supports pharmaceutiquement acceptables bien connus dans la technique. Les composés de la présente invention et les formes de dosage contenant au moins un des composés de la présente invention peuvent être administrés en dosages simples ou multiples.
Bien que la présente invention ait été décrite en détail� en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées dans se départir de son esprit et de son cadre.
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
gène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, au moins un des radicaux R4 et R5 étant un atome d'hydrogène, tandis
<EMI ID=248.1>
alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone dans la fraction alkyle ou un groupe cycloalkyle contenant
4 à 6 atomes de carbone, ou encore R<2> et R<3>, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, peuvent former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal substitué ou non contenant
1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétéro-atomes, ainsi que les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé.
2. 5-(1-hydroxy-2-isopropylamino)éthyl-8-hydroxycarbo-
<EMI ID=249.1>