DK143554B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-tbutylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller et syreadditionssalt deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-tbutylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller et syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143554B DK143554B DK88577AA DK88577A DK143554B DK 143554 B DK143554 B DK 143554B DK 88577A A DK88577A A DK 88577AA DK 88577 A DK88577 A DK 88577A DK 143554 B DK143554 B DK 143554B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propanol
- dichlorophenoxy
- butylamino
- acid
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(OCC2OC2)=C1 BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- -1 formimidic acid ester Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical class CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000153246 Anteros Species 0.000 description 1
- XDCLFOGIBGLGOS-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)O Chemical compound Br.C(C)(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)O XDCLFOGIBGLGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINWYTYIBOSYMR-UHFFFAOYSA-N [3-(2,5-dichlorophenoxy)-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC1=C(OCC(COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)O)C=C(C=C1)Cl YINWYTYIBOSYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(19) DANMARK (®)
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 11(3554 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 885/77 (51) IntCI.3 C 07 C 93/06 (22) indleveringsdag 1· tnar. 1977 (24) Løbedag 1 . tnar. 1977 (41) Aim. tilgængelig 5· sop. 1977 (44) Fremlagt 7· s ep. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 2. mar. 1976, GO 13311 HU
(71) Ansøger RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapest X, HU.
(72) Opfinder Andor Hajos, HU: Marton Fekete, HU: Marianna Kuer ti, HU: Tibor Lang, HU: Lajos Toldy, HU: m. fl.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 1 -t-butylamino-3-(2,5-diklorfeno= xy)-2-propanol eller et syreaddi= tionssalt deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf eller enantiomerer deraf.
Britisk patentskrift nr. 1 337 921 beskriver for fremstillingen af l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol og gj dets syreadditionssalte og enantiomerer følgende fremgangsmådevari- . anter: rr ^ a) 1,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan omsættes med t- ro butylamin, b) l-klor-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol omsættes med t-butylamin,
O
2 143554 c) natriumsaltet af 2,5-diklorfenol omsættes med 1-t- butylamino-3-halogen-2-propanol, d) 2,5-diklorfenol omsættes med l-t-butylamino-2,3- epoxypropan, hvor den vundne base om ønsket omdannes til et salt deraf eller underkastes opspaltning.
Blandt de ovenfor nævnte fremgangsmåder kan kun varianterne a) og b) praktiseres under industrielle betingelser da udgangsmaterialerne til fremgangsmådevarianterne c) og d) kun kan fremstilles på en meget vanskelig måde ved hjælp af en reaktion under eksplosionsrisiko (se Chem. and Ind. 1971, 994). De væsentlige ulemper ved anvendelse af fremgangsmådevarianterne a) og b) er følgende: - ved anvendelse af t-butylamin er spaltningen af epoxydringen ikke selektiv, - ved anvendelse af t-butylamin kan slutproduktet reagere med andre molekyler af udgangsforbindelsen, hvorved der ikke blot sker en nedsættelse af udbyttet men også dannelse af forskellige biprodukter hvorfra slutproduktet kun kan fraskilles ved yderligere rensningstrin, - der kræves en lang reaktionsperiode til fuldendelse af reaktionen, - den til reaktionen nødvendige temperatur ligger over kogepunktet for t-butylamin som tilføres som reagens, - det som reagens tilførte t-butylamin er en giftig og brændbar forbindelse, og disse uheldige egenskaber ved forbindelsen er endnu mere uheldige fordi forbindelsens kogepunkt er temmelig lavt (44-45°C), t-butylaminen som har uheldige egenskaber må anvendes i et stort overskud.
Formålet med den foreliggende opfindelse er ved eliminering af de ovennævnte ulemper at udvikle en særlig fremgangsmåde, ved hvilken det ønskede produkt kan fremstilles på simpel måde og i gode udbytter.
1*3564 3
Det har nu vist sig at dette kan opnås ved at man under visse betingelser lader 1,2-epoxy-3-'( 2,5-diklorfenoxy) -propan reagere med N-t-butylformimidsyreestere. Disse sidstnævnte forbindelser er hidtil ukendte i litteraturen med undtagelse af N-t-butylformimidsyremetylesteren (se J. Org. Chem. 39, 3855, 1974). Ætylesteren er særligt velegnet til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af racemisk og optisk aktiv l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller dets syreadditionssalte er ejendommelig ved at man omsætter racemisk eller optisk aktiv l,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan i et apolært medium, fortrinsvis i diklormetan, i nærværelse af tin(IV)-klorid, med en N-t-butylformimidsyrealkylester, fortrinsvis ætylesteren, hvorpå der til reaktionsblandingen sættes en alkohol indeholdende saltsyre, fortrinsvis ætanol, hvorefter man om ønsket frigør basen fra det vundne hydroklorid eller omdanner hydrokloridet til et andet syreadditionssalt og/eller adskiller den racemiske forbindelse i dens enantiomerer.
Den ovenfor beskrevne spaltning af epoxydringen repræsenterer en ny spaltningstype. Det er overraskende for fagmanden at reaktionen efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen kun kan gennemføres med N-substituerede formimidsyreestere. Ved de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte reaktionsbetingelser reagerer nemlig hverken N-t-butylformamid eller nogen anden N-t-butylimidsyreester. Til reaktionen ifølge opfindelsen er formimidsyreestere således helt specifikke.
De som udgangsmateriale anvendte N-t-butylformimidsyre-estere kan fx fremstilles ved O-alkylering af N-t-butylformamid med dialkylsulfat eller klormyresyrealkylester og frigøring af N-t-butyl-formimidsyrealkylesteren med en base fra det således vundne salt af N-t-butylformimidsyreester.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne racemiske produkt opspaltes om ønsket i dets optiske antipoder ved at underkaste det diastereoisomere saltpar der kan opnås ved behandling med (+)- eller (-)-dibenzoylviisyre fraktioneret krystallisation.
4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et antal fordele i forhold til hidtil kendte fremgangsmåder.
Hovedfordelene er følgende: m$54 a) Reaktionen er selektiv, og derfor er slutproduktet rent.
b) I formimidsyreesterreagenset er aminodelen beskyttet, således at der ikke dannes biprodukter under reaktionen.
c) Reaktionen er af en helt ny type som giver høje udbytter (ca. 80%).
d) Det anvendte formimidsyreesterreagens er ugiftigt, er ubrændbart og er ikke flygtigt.
e) Reaktanterne anvendes i næsten støkiometriske mængder.
f) Reaktionen foregår meget hurtigt, næsten øjeblikkeligt.
9) Reaktionen kan gennemføres ved stuetemperatur, der kræves ingen opvarmning i længere perioder.
10) Ved reaktions afslutning er der dannet et hydrokloridsalt der er egnet direkte til terapeutisk anvendelse, og som kan adskilles fra reaktionsblandingen på en simpel måde ved filtrering.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan ikke blot race-miske forbindelser men også optisk aktive forbindelser fremstilles når der anvendes et udvalgt, optisk aktivt epoxyd som udgangsmateriale eller når den racemiske forbindelse adskilles i de to optisk aktive isomerer.
Optisk aktiv l,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan til anvendelse som udgangsmateriale kan fremstilles på en måde svarende til fremstillingen af de tilsvarende racemiske forbindelser (se britisk patentskrift nr. 1 337 921) ud fra natriumsaltet af 2,5-diklorfenol og optisk aktiv epi-halogenhydrin (se Ber. 47, 1856, 2884, 1914 og 48, 1863, 1915).
Udgangsforbindelsen (-)-1,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan kan også fremstilles ved at man lader (+)-l-(2,5-diklorfenoxy)- 3-(4-toluensulfonyloxy)-2-propanol reagere med en base (se J. Med. Chem. 16, 168, 1973). I tilfælde af at der vindes et racemisk produkt kan opspaltning gennemføres med (+)- eller (-)-dibenzoylvinsyre på den måde der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 337 921.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
143564 5
Eksempel 1 4,4 g 1,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan opløses i 40 ml vandfrit diklormetan under omrøring hvorefter der sættes 3,4 g N-4-butylformlmidsyreætylester til blandingen. Opløsningen holdes på 25°C ved afkøling med koldt vand og til opløsningen sættes dråbevis i løbet af 30 min. 3,5 g tin(IV)-klorid i 15 ml vandfrit diklormetan. Der dannes øjeblikkeligt et hvidt krystallinsk bundfald. Suspensionen omrøres i 30 min. og derpå tilsættes 10 ml 25%s ætanol indeholdende saltsyre, omrøringen fortsættes i yderligere 30 min.
Det rå produkt filtreres, vaskes med diklormetan og tørres under vakuum. Produktet, der vejer 7,30 g, koges med 70 ml vand, de uopløselige uorganiske dele filtreres fra i varm tilstand og vaskes med noget varmt vand. Det rene l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydroklorid der udfælder fra filtratet afkøles og filtreres og vaskes derefter med noget vand og tørres under vakuum. Udbytte: 5,15 g (78,5%), smeltepunkt 211-212°C.
Eksempel 2
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel at der som udgangsforbindelse anvendes 4,4 g (+)-l,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan hvorved der vindes et produkt på 4,95 g (75%) af (-)-l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydroklorid med smeltepunkt 211-212°C, α = -3,93° (l%s vandig opløsning).
Eksempel 3
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel at der som udgangsmateriale anvendes 4,4 g (-)-1,2-epoxy-3-(2,5-diklorfenoxy)-propan, hvorved der som produkt vindes 5,05 g (77%) (+)-l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydroklorid, smeltepunkt 211-212°C, αβ = +3,90° (l%s vandig opløsning).
Eksempel 4 a) 10 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol- hydroklorid opløses i 200 ml vand hvorpå der/sættes 45 ml af en 10%s opløsning af natriumhydrogenkarbonat. Der udskilles en olie U3554 6 som krystalliserer ved henstand. Suspensionen filtreres, vaskes med vand og tørres under vakuum. Udbytte: 8,8 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol, smeltepunkt 83-84°C.
b) 10 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol opløses i 100 ml ætanol hvorefter der tilsættes 50 ml 48%s vandigt hydrogenbromid. De udfældede krystaller filtreres, vaskes med ætanol og tørres. Udbytte: 1,15 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydrobromid, smeltepunkt 172-173°C.
c) 10 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol opløses i 50 ml ætanol hvorpå der tilsættes 5,5 g (+)-vinsyre. De udfældede krystaller filtreres, vaskes med ætanol og tørres. Udbytte: 1,25 g l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-(+)-tartrat med sønderdelingspunkt på 213-214°C.
d) 9,70 g (-)-dibenzoylvinsyre-monohydrat og 7,45 g l-t-butylamino-3- (2, 5-diklorfenoxy) -2-propanol opløses i 50 ml vandfri ætanol hvorpå opløsningen får lov at stå natten over ved 45-50°C.
Det udfældede ld-salt vejer 6,67 g, smeltepunkt 165-167°C (sønderdeling), ccD = -54,0° (l%s ætanolisk opløsning). Ld-saltet opløses i 15 ml ætanol, der tilsættes 3 ml ætanol indeholdende saltsyre, de udfældede krystaller filtreres og omkrystalliseres to gange fra 10 ml vand. Udbytte: 1,20 g (+)-l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydroklorid, smeltepunkt 211-212°C, αβ = 3£0° (l%s vandig opløsning).
Fra Id-saltets modervæske vindes 11-saltet som vejer 9,45 g. Ved krystallisation fra æter: 7,02 g, smeltepunkt 152-153°C (under sønderdeling), αβ = -64,3 °C (1% ætanolisk opløsning). Krystallerne opløses i 20 ml ætanol, opløsningen henstår natten over ved stuetemperatur og det udfældede racemiske salt filtreres fra, hvorefter modervæsken inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen behandles med æter og underkastes derpå sugning. Udbytte 5,25 g, smeltepunkt 156-157°C (under sønderdeling), oD = -66,1° (l%s ætanolisk opløsning) . Krystallerne opløses i 15 ml ætanol hvorefter der tilsættes 5 ml ætanol indeholdende saltsyre og de udfældede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres to gange fra 20 ml vand. Udbytte 2,10 g af (-)-l-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol-hydroklorid, smeltepunkt 211-212°C, αβ = -3,93° (l%s vandig opløsning).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUGO001331 | 1976-03-02 | ||
HU76GO00001331A HU172137B (hu) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK88577A DK88577A (da) | 1977-09-03 |
DK143554B true DK143554B (da) | 1981-09-07 |
DK143554C DK143554C (da) | 1982-03-08 |
Family
ID=10996805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK88577A DK143554C (da) | 1976-03-02 | 1977-03-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-t-butylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller et syreadditionssalt deraf |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4310549A (da) |
JP (1) | JPS5923299B2 (da) |
AT (1) | AT348507B (da) |
AU (1) | AU508766B2 (da) |
BE (1) | BE851938A (da) |
CA (1) | CA1091254A (da) |
CH (1) | CH627732A5 (da) |
CS (1) | CS190340B2 (da) |
DD (1) | DD128610A5 (da) |
DE (1) | DE2709109C3 (da) |
DK (1) | DK143554C (da) |
FI (1) | FI65231C (da) |
FR (1) | FR2342956A1 (da) |
GB (1) | GB1573191A (da) |
HU (1) | HU172137B (da) |
IL (1) | IL51574A (da) |
IN (1) | IN144243B (da) |
KE (1) | KE3340A (da) |
MY (1) | MY8500104A (da) |
NL (1) | NL7702170A (da) |
NO (1) | NO141989C (da) |
PL (1) | PL103734B1 (da) |
SE (1) | SE440647B (da) |
SU (1) | SU648080A3 (da) |
YU (1) | YU40813B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004106299A2 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
WO2007054896A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
RU2009105089A (ru) * | 2006-07-14 | 2010-08-27 | Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) | ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH569692A5 (da) | 1971-03-17 | 1975-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | |
US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-03-02 HU HU76GO00001331A patent/HU172137B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-25 CH CH235877A patent/CH627732A5/de unknown
- 1977-02-28 AT AT134177A patent/AT348507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 CA CA272,912A patent/CA1091254A/en not_active Expired
- 1977-03-01 IL IL51574A patent/IL51574A/xx unknown
- 1977-03-01 SU SU772457128A patent/SU648080A3/ru active
- 1977-03-01 BE BE1007979A patent/BE851938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GB GB8593/77A patent/GB1573191A/en not_active Expired
- 1977-03-01 DK DK88577A patent/DK143554C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 FR FR7705898A patent/FR2342956A1/fr active Granted
- 1977-03-01 AU AU22795/77A patent/AU508766B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 NO NO770688A patent/NO141989C/no unknown
- 1977-03-01 DD DD7700197617A patent/DD128610A5/xx unknown
- 1977-03-01 FI FI770651A patent/FI65231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977196357A patent/PL103734B1/pl unknown
- 1977-03-01 IN IN292/CAL/77A patent/IN144243B/en unknown
- 1977-03-01 YU YU549/77A patent/YU40813B/xx unknown
- 1977-03-01 NL NL7702170A patent/NL7702170A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 CS CS771363A patent/CS190340B2/cs unknown
- 1977-03-01 SE SE7702251A patent/SE440647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 DE DE2709109A patent/DE2709109C3/de not_active Expired
- 1977-03-02 JP JP52021640A patent/JPS5923299B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,295 patent/US4310549A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-24 KE KE3340A patent/KE3340A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY104/85A patent/MY8500104A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
CZ295406B6 (cs) | Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin | |
US4029673A (en) | N-(1-benzyl pyrrolidinyl 2-alkyl) substituted benzamides and derivatives thereof | |
DK143554B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-tbutylamino-3-(2,5-diklorfenoxy)-2-propanol eller et syreadditionssalt deraf | |
US4210671A (en) | Abietamide derivatives, their production and use | |
JPS63112570A (ja) | 5−メチルテトラゾールの製造法 | |
JPH01132579A (ja) | インドール誘導体 | |
NO124430B (da) | ||
JPH02215750A (ja) | 2,6−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
US3153077A (en) | Process for preparing organic bis-thiosulfates | |
US3060192A (en) | Production of enantiomers of alphamethyl-phenethyl hydrazine and intermediate | |
US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
EP0152799B1 (en) | Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
EP0235345B1 (en) | Indene compounds | |
US2883381A (en) | New process for the production of hy- | |
KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
JPS59167591A (ja) | 8−(ヒドロキシカルボニルメチル)ピロリチジンの製造法 | |
JPS6016931B2 (ja) | 置換安息香酸アミドの製造方法 | |
US2966490A (en) | Nu-[beta-(p-aminophenyl) ethyl]-4-phenyl-4-carboethoxypiperidine salts thereof and processes of preparing the same | |
GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
CS219314B2 (en) | Method of making the n-/1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl/-2-methoxy-4,5-azi,idobenzamide | |
JPS6348874B2 (da) | ||
JPS5855476A (ja) | 1−置換−2−ピペリジノプロパンの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |