JPS59227847A - Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、 一般式 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類および
その製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤に関する。 従来、Ｌ−グルタミンが抗潰瘍剤として広く用いられて
きたが、近年その改良型としてアシルグルタミン酸誘導
体が開発され、潰瘍の治療に用いられるようになった。 しかし、アシルグルタミン酸誘導体の抗潰瘍作用も十分
とは言えず、より強力な抗潰瘍作用を有し、有効率の高
い化合物の開発が望まれて見・た。 このような背景下にお（・て、本発明者らは、強力な抗
潰瘍作用を有す本化合物を見出すことを目的に鋭意研究
した結果、強力な抗潰瘍作用を有し、かつ所望のすべて
の目的を満足させる一般式（Ｉ’）で表わされる化合物
とその製造法を見出し、本発明を完成したものである。 以下、本発明の詳細な説明する。 一般式／Ｉ）　において、Ｒ’　、　Ｒ２、Ｒ’および
Ｒ４のアルキル基としては、たとえば、メチル、エチル
、ｎ−７’口ビル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓｏ−ブチル、ｓｅｅ、−ブチル、ｔｅｒｔ、−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどの基が挙げられ、
とりわけＣ７〜４アルキル基が好ましい。 また、Ｒ１とＲ１、Ｒ３とＲ４がそれぞれ隣接する窒素
原子と一緒釦なって形成される複素環式基としては、窒
素、硫黄、酸素原子の中で窒素原子が少なくとも１つ以
上含有する複素環式基、たとえば、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル基などが挙げら
れる。 Ｒ５におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などの基、複素環式基としては、９素、硫黄、酸素原子
から選ばれる１つ以上の複素原子を含有する５員環、６
員屋および縮合環型の複素環式基、たとえば、チェニル
、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、インチアゾリル、オキザゾリル、イソインドリ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ツートラヒドロフリルなどの５員複素環式基、
ピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジごル、ピリ
ダジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、トリアジニル、チアジニルなどの６員複素ｆｌｔ式ｇ
、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、プリニル
、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キノギサ
ジニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル
、クロメニル、３，６−エポキシ−ｌ−シクロヘキセニ
ルなどの縮金環型複才バ）成仏などが挙げられ、またア
シル基としては、たとえば、アセチル、プロピオニル、
ブチリル７′ｌ（どのアルヵノイル基、ベンゾイル、ナ
フトイルなどのアロイル基、上記した複素環式基を有す
る複素環式カルボニル基などが挙げられる。 そして、これらＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４におけるプ
ルキル基　Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４がそれぞれ隣接する
窒素原子と一緒になって形成される複素環式基並びにＲ
５のシクロアルキル、アシル基および複素環式基は、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロ
ゲン原子；ヒドロキシル基；アミノ基；カルボキシル基
；メチル、エチル、１１−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｌ５ｏ−ブチル、ｓｅｃ、−ブチル、１
ｅｒｔ　。 −ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルな
どのアルキル基；オキソ基；メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、ｌ５ｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１ｓ
ｏ−ブトキシ、ｓｅｅ、−ブトキシ、ｔｅｒｔ、　−７
’　）キシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、オクチルオキシなどのアルコキシ基；フェニル、
ナフチル、クロロフェニルなどのアリールまたはハロゲ
ン置換アリール基；ベンジル、７エネチル、ナフチルメ
チル、（２，３，４−または３，４．５−　）　）リメ
トキシベンジルなどのアルアルキルまたはアルコキシ置
換アルアルキル基；アミノメチル、アミンエチルなどの
アミノアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル基；Ｎ−メ
チルピペラジン−１−イルツチル基；ヒドロキシメチル
、ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換アルキル基；
スチリルカルボニル、３，４．５−トリメトキシスチリ
ルカルボニルなどのアルアルケニルカルボニルまたはア
ルコキシ置換アルアルケニルカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニルアミノなどのアルアルキルオキシカルボ
ニルアミノ基；ベンゾイル゛アミノ、３，４．５−　）
リメトキシペンゾイルアミノなどのアロイル゛アミノま
たはアルコキシ置換アロイルアミノ基↓ピロリジニルカ
ルボニルメチル、ピペリジニルカルボニルメチル、ピペ
ラジニルカルボニルメチル、モルホリニルカルボニルメ
チルなどの複素環カルボニルアルキル基などから選ばれ
る１つ以上の置換基で置換されて（・てもよ（・０ また八におり−るアルキレン基としては、たとえば、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの基；ア
ルケニレン基としては、たとえば、ヒニレン、プロペニ
レン、ブテニレン、２゜４−ブタジェニレンプよとの基
；アルヵジェニレン基としては、たとえば、１，４−ブ
タジェニレンなどの基が誉げられ、これらは、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル基；ヒドロギ
シル基；フェニル、ナフチルなどのアリール基などで置
換されても・てもよ（・。 また、一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有するた
めにり、ＬおよびＤＬ体が存在し、また二重結合を有す
る場合シス−トランス異性体、互変異性体などが存在す
るが、これらの具性体およびそれらの混合物は〜・ずオ
］も本発明に包含される。さらに、一般式（Ｉ）の化合
物の水和物および溶媒和物も本発明に包含される。 また、一般式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基、ヒドロ
キシルｌ；およびアミノ基を有して（・る場合、当該分
野で知られる保護基で保臆されて（・てもよ（・。ここ
においてビトロキシル基の保護基としては、通常ヒドロ
キシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，
４−ジメトキンペンジルオキシカルボニル、４−（フェ
ニルアソ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メト
キシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ｔｐｒ
ｔ、−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキ
シカルボニル、インプロポキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、　２，２．２−　）　ＩＪジブロモトキシ
カルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエト
キシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルまたは
トリフルオロアセチルなどの脱離しゃすいアシル基およ
びベンジル、トリチル、メトキシメチル、０−ニトロフ
ェニルスルフェニル、２，４−ジニトロフェニルスルフ
ェニル基などが挙げられる。また、アミノ基の保護基と
しては、通常アミン保護基として使用ｔ２得るすべての
基を含み、たとえば、）　！Ｊ　りｒ’ロエトキシカル
ポニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル
、ｐ−トルエ／スルホニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、０−ブロモベンジルオキシカルボニル、（
七ノー、ジー、トリー）クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、アセチル、ホルミル、ｔｅｒｔ、−アミルオ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、２−シアノエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ、−ブ
トキシカルボニル、メトキシメトキシカルホニル、アセ
チルメトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、フェニルオキシカルボニル、３，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアソ
）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メトキシフェ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−
オキシド−２−イル−メトキシカルボニル、２−フリル
オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１
，１−ジメチルグロボキシカルボニル、イングロボキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、
フタロ４ル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｊｅｒｔ、−ブチルベンゾ
イルなどの脱１雁しやず（・アシル基、サラニ、トリチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロフェニ
ルスルフェニル、２，４−ジニトロフェニルスルフェニ
ル、ベンジリチア、ｐ−＝）ロベンシリテン、２−ヒド
ロキシヘンシリテン、２−ヒドロキシ−５−クロロベン
ジリチン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３
−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、２−（１−エト
キシカルボニル−１−プロペニル）、２−（１−（１−
モルホリノ）カルボニル−１−プロペニルＬ２−（１−
ジエチルアミノカルボニル−１−プロペニル）、１−メ
トキシカルボニル−２−プロピリチン、１−エトキシカ
ルボニル−２−プロピリチン、３−ニトキシ力ルボニル
−２−ブチリデン、１−アセチＡ／−２−１０ピリグン
、ｌ−ベンゾイル−２−プロピリチン、１−［：Ｎ−（
２−メトキシフェニル）カルバモイル］−２−７’ロヒ
リテン、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモ
イル〕−２−グロピリデン、２−エトキシカルボニルシ
クロへキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペン
チリデン、２−アセチルシクロへキシリデン、３，３−
ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどの脱離し
やすし・基およびジーもしくはトリーアルキルシリル基
などのアミン基の保護基が挙げられる。さらに、カルホ
キシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保
護基として使用し得る１べての基を含み、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｔｅ
ｒｔ、−ブチル、ｎ−ブチル、フェニル、インダニル、
ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ア
セチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロ
モベンゾイルメチル、ｐ−メタンスルホ！−ルベンゾイ
ルメチル、フタルイミドメチル、トリクロロエチル、１
．エージメチル−２−プロベニ／Ｌ−１１，１−ジメチ
ルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−アセチルエチル、
１−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ−
ｎ−プロピル、アセチルチオメチル、ピノ（ロイルチオ
メチル、１−アセチルチオエチル、］−ピバロイルチオ
エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、インプロポキシメチル、。−メトキシメチル、
メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシメチル、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルメチル
、１−メトキシカルボニルオキシーエチル、１−エトキ
シカルボニルオキシ−エチル、１−インプロボギシ力ル
ポニルオキシーエチル、フタリジル、２−（フタリジリ
デン）−エチル、２−（５−フルオロ７タリジリデン）
−エチル、２−（６−クロロフタリシリテン）−エチル
、２−（６−メドキシフタリジリデン）−エチル、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ｉＩ／−４−
イル、５−エチル−２−オキソ−１１，（−ジオキン−
ルー４−イル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソ−ルー４−イル、１，１−ジメチル−２−プロペ
ニル、３−メチル−３−ブチニル、スクシンイミドメチ
ル、１−ンクロブロピルエチル、メチルチオメチル、フ
ェニン

【・チオメチル、ジメチルアミノメチル、キノリ
ン−ニーオキシド−２−イル−メチル、ピリジン−１−
オキシド−２−イル−メチル、ビス（ｐ−７トキシフエ
ニル）メチルナトの基が挙げらね、さらに四塩化チタン
の如き非金属化合物でカルボキシル基が保護されている
場合、並びに特開昭４６−７０７３号およびオランダ国
公開公報７１０５２５９号に記載されているようにたと
えばジメチルクロロシランの如きシリル化合物でカルボ
キシル基が保護されている場合などが挙げられる。 また一般式（Ｉ）の化合物が塩形成能を有する酸性基ま
たは塩基性基を有する場合、それらの塩も本発明化合物
される。ここで酸性基における塩としては、ナトリウム
、カリウムプ迭どのアルカリ金属原子；マグネシウム、
カルシウムなどのアルカリ土類金属原子；アンモニア；
ゾロ力イン、シヘンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フ
、エネチルアミン、１〜エフエナミン、Ｎ。 Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジエ
チルアミン／、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど
の含窒素治機塩基などとの塩が挙げられ、塩基性基にお
ける塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸；シ
ュウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、ｌ・リフル
オロ？＋ｆ酸などの有機カルボン酸；メタンスルポン酸
、エタンスルポン酸、ベンゼンスルホンｐ、＋−ルエン
ー２−スルホン酸、トルエン−４−スルポン酸、メンチ
レンスルホン酸（２，４，６−）　ＩＪメチルベンゼン
スルホン酸）、ナ７Ｍ’レンー１−スルホン酸、ナフタ
レン−２−スルポン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベ
ンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−ジ
スルホｙ　ｒｐ　、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸
、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ナフタレン−２
，７−ジスルホン酸、ベンゼン−１，３，５＝トリスル
ホン酸、ベンゼン−１，２，４−ト！Ｊス本発明によ」
１．ば、抗潰瘍剤として有用な一般式（■）で示される
新規な化合物は、以下に述べる製造法によって得ること
ができる。 すなわち、本発明化合物は、 製造法１・ 一般式 で表わされる化合物またはその塩と 一般式 ％式％（） で表わさねる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体を反応させる方法、製造法２ 一般式 ％式％ で表わされる化合物またはそのカルボキシル基圧おける
反応性誘導体と、 一般式 で表わされるアミン類を反応させる方法、製造法３ 一般式 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、 一般式 で表わされるアミン類を反応させる方法、およ製造法４ 一般式 ％式％（） で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、一般式（Ｖ）で表わされるアミン類を
反応させて 一般式 ％式％ で表わされる化合物を得る方法などによって製造するこ
とができる。 上述の製造法１．２．３および４におりる原料化合物で
ある一般式（ＩＩ）　、　（ｒＶ）　、（Ｖｌ）および
（％’りの化１物は、たとえば、下のような反応経路に
よって製造することができる。 一般式（ＩＩ）の化合物の製造法 アミノ基の保護 （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）（
ＸＩ　） ＨＲ ＨＲ （Ｘｌｌｌ’） Ｈ２ （ｎ） （■）（■） ０′ （ＸＩＶ） （ＩＶ　） （入■＋）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＸＶＩ）（ｘＩ′ｘ） Ｘのカルボキシル保護基として７、前述したツノルポキ
シル（￥　Ｉｆ＠基が誉げられ、酷にメチル、エチル、
ｔｅｒｌ、−ブチルなどのアルキル基、ベンジル、フユ
ネグルなどのアルアルキル基などが好ましし・。士たＲ
のアミノ保護基としては、前述したものと同様のものが
Ｍげられる。 一般式（１１）における塩としては、塩酸、臭化水紫酸
などとの酸付加塩が挙げられる。 次に、Ａζ発す）」化合物の製造法と原料製造工程なさ
らに詳細に説明する。 製造法１ 一般式（ＩＸ）の化合物（ｎ＝１のときは、アスパラギ
ン酸、ｎ＝２のときは、グルタミン酸および１−３のと
きは、アミノアジピン酸）を出発原料として１通常のベ
ブタイド合成におけるアミン保護基、たとえば、ベンジ
ルオキ７カルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、
トシル基などにで一般式（■）の化合物のアミン基を保
護して、一般式（Ｘ）の化合物を得る。これをクロロホ
ルム、１，１．２−）リクロロエクｙなとのハロケ〉ノ
化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類を溶媒として、ｐ−）ルエンスルポ／酸、硫酸など
の反応促進剤の存在下１（、パラホルムアルデヒドと脱
水縮合させて、一般式（ｘｉ）の化合物を得る。尚、反
応促進剤の添加ｆ１′は、一般式（Ｘ）の化合物匠対し
て２〜５％（容量／容＠）穆度が好ましく、本反応は使
用する溶媒によって若干異なるが、おおむね数時間で完
了する。 このようにして１１）ら第１だ一般式（ＸＩ）の化合物
と、一般式Ｏ１）のアミンＴ：Ｑ　”ｇ反応させて、一
般式（ＸＩＩ）の化合物を得る。この反応にお−・て一
般式（■）のアミン類の使用敏は、一般式（ＸＩ）の化
合物に対して２．５倍モル程度であればよく、溶媒とし
ては、たとえば、クロロホルム、１゜１．２−　）　リ
クロロエタンなどのハロゲン化灰化水素類、酢酸エチル
、酢酸ブチルなどのエステル類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族＼ 炭化水素炉などの反応妊関与しないものを使用してもよ
〜・が、反応試薬のアミン類を過剰に用℃・溶媒として
使用してもよ−・。一般式（■）のアミン類としては、
たとえば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−７’ロビ
ルアミン、１ｓｏ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン
、ジメチルアミン、ジー（β−ヒドロキシエチル）アミ
ン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジーｎ
−ブチル゛アミンなどのＣ５〜４−モノ−またはジアル
キルアミン類、ビ１コリジン、ピペリジン、モルホリン
、Ｎ−メチルピペラジンなどの複素環式アミン類が挙げ
られる。 このように１〜て得ら−Ａした一般式（ＸＩＩ）の化合
物と、一般式（Ｖ）のアミン類を反応させね、ば、一般
式（ｘｒｔｔ）の化合物が得られる。一般式（ｘｎ）の
化合物を反応に供する場合、縮合剤、たとえば、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール
、ウッドワード試薬−にの存在下に一般式（Ｖ）のアミ
ン類と反応させ、また一般式（ＸＩＩ）の化合物のカル
ボキシル基Ｋ　ｔ、；ける反応性誘導体を反応に供する
場合、クロル炭酸エチルの如き炭酸モノアルキルエステ
ル類と反応させて、得られる混合酸無水物または酸アジ
ドなどの通常知られている反応性誘導体を、一般式（Ｖ
）のアミン迎と反応させて、ω−アミド化し、一般式（
Ｘｌｌｌ）の化合物を得る。尚、こ７．とき一般式（Ｖ
）のアミン類とは、一般式（■）のアミン類と同様のも
のがｄ；げられる。上記の反応にお（・て縮合剤を用い
た場合、反応条件は通常のアミド化反応の条件が適用で
きる。）・、形に溶媒として塩化メチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素類を１吏用し、０℃前後で反応させるのが
好ましく・。また、混合酸無水物またはアジドを続出し
て反応を行う場合もおおむね同じ条件で反応は／イ三行
する。 得らねた一般式（ＸＩＩＩ）の化合物のアミン保護基の
脱離は、用（・た保護基によりその脱離条件は異なるが
、（・ずれも通常の方法によって脱離させることができ
、たとえば、保護基がベンジルオキシカルボニル介の場
合、耐酸中で臭化水素を加えるかまたは接触達元するこ
とにより容易に脱離し、一般式（ｎ）の化合物が得られ
る。 次いで、一般式（ＩＩ）の化合物と、一般式（ｍ）の化
合物を反応させて、一般式（Ｉ）の目的化合物を得る。 この場合、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤が使用さ才する。また一般式（ＩＩＩ）の化合物の代
わりに、そのカルボキシルＸ：におけるＪヅ応性誘導体
を反応に供してもよく、たとえば、酸ハロゲ二ド（たと
えば、酸クロリド）また目混合酸無水物（たとえば、ク
ロル炭ｒ１ワエチル／、ｒどとの混合酸無水物）または
酸アジドブ、ｃどが４し）°らハ、こハらを反応に供す
る場合、通常のアミド化反応の条件が適用される。 また、本反応において用（・られる溶媒として（２、反
応イ：叶力しな（・すべてのもの、たとえば、塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒト１１フラ
ン、ジオキサンなどのエーテル均“１またけア士ｌニト
リルなどのニトリル類の使用が好ｆ１．．ｂ・。反応温
度は、使用する化合物によってＪｊブζるが、−２０〜
５０℃でよく、牛ｔ・に一般デ：　（Ｔｌｌ）の化合物
のカルボキシル基における反応４′１°詰導体である酸
ハロゲニドを使用する場合、トリエチルアミンまたはピ
リジンなどの脱酸剤の存在下、室温で、混合酸無水物を
使用する場合、−２０〜０℃で、またカルボン酸を使用
する場合、縮合剤の存在下０℃前後に保つことが好まし
い。そして本反応は、おおむね数分〜数十時間で完結す
る。 なお、上述した製造法における一連の反応では出発原料
となる一般式（ＩＸ）のアミノ酸として、ＤＬ体を用し
・ればＤＬ体の目的物が、Ｌ体を用（・ればＬ体の目的
物が、また９体を用いれば９体の目的物がそね、ぞｌ）
１得らねる。 製造法２ 一般式（■）の化合物と、一般式（ＩＩＴ）の化合物の
反応＋ｊ−？Ａ誘導体ショツテン−バウマン（Ｓｃｈｏ
ｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ　）反応に付して一般式（■
）の化合物を１１−１、次し・でこれを無水１１′［酸
などのカルボン酸無水物と共に加熱して、一般式（ｘｒ
ｖ）の化合物の分子内無水物を形成させた後、一般式（
■）のアミン類を水、含水アセトンまたは含水ジオキサ
ン、好ましくは一５〜５℃におし・て水中にて反応させ
、一般式（ＩＶ）の化合物を得ろ。 このときα−アミド体の外に若干のω−アミド体も生成
才ろが、これらはｐＨ分割などによつｔ容易に分離する
ことができる。 次いで、−・般式（ＩＶ）の化合物またはそのカルボキ
シル基ｉ二：ｊ、；ける反応性誘導体と一般式（Ｖ）の
アミン類を、製造法１の一般式（Ｘｎ　）の化合物ブト
ら一般式（’Ｘｌｌ＋）の化合物へ誘導する方法と同様
しζ−反応さ一検ｒ、一般式（Ｉ）の化合物を得ること
カーできる。５−こで一般式Ｑｖ）の化合物のカルホ゛
ギシル基ＶＬ′条ｉ　し、ｉる反応性誘導体の例として
は、クロル炭酸エチルの如キ炭酸モノー７／レキルエス
テル類と故応させて（ｅられる混合ＦＨｔＭ水物または
酸アジドなどの通常知られている反応性誘導体が挙げら
れ、そして上述した製造法におり・”Ｃ１−・般式（■
）の化合物から一般式（（ＩＶ）の化合物を得る工程妬
おｔ・てラセミ化が起り、目的物がＤＬ体と１〜て得ら
れることもある。 製造法３ 一般式（ＶＯの化合物でＲ１およびＲ２が水素原子アミ
ノ−５−カルバモイル吉草酸を、一般式（ｍ）の化合物
の反応性誘導体と前述したと同様のショツテン−バウマ
ン（Ｆ：ｃｈｏｔｔｅｎ　−Ｂａｕｍａｎｎ）反応に付
せば、対応する一般式（■）の化合物をイ（）ることか
できる。また、■ζ１およびＲ２が水素原子以外の場合
には、アスパラギン酸、グルタミン酸または２−アミノ
アジピン酸のα−カルボギシル基とα−アミノ−２ｉ１
．を前述した当該分野で當用さ敷る保）９基で保ぬする
。好ましく・仙；護基としては脱１ｉｒ）　Ｋｚ件の異
なるカルボキシル保護基とアミノ保護基ｈ″−挙げられ
、たとえば、ｔｅｒｔ。 −ブチル基とペンジルオオシカルボニル基、ベンジル基
とｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル基などの４１１
合せから成る保護基であり、これらの保護基で保護して
一般式（ＸＶ）の化合物を得、次いでこの化合物と一般
式（■）のアミン類を製造法１のアミド化反応と同様な
糸外で行って一般式（Ｘ′ｖ’Ｔ）の化合物を得る。次
（・で、α−カルボキシル保護基およびα−アζ）保護
基を同時に脱Ｉｔさせて一般式（ＸＶｌｒ）の化合物を
得るか、またはα−ア？７ノ基のみを脱離させて、一般
式（ｘＶＮ）の化合物を得、これらと一般式■■）の化
合物Ａたはそのカルボキシル基にか５ける反応性誘導体
を製造法２０アシル化ノに応と同様の条件にてアシル化
反応を行℃・一般式（Ｖｌ）またはＣＸＩＸ）の化合物
を得る。 一般式（ＸＩＸ）の化合物はα−カルボキシル保護基を
通常の方法妊よって脱離させて一般式（Ｖｌ）の化合物
へ導くことができろ。このようにして製’ｉｔ＜された
一般式（Ｍｌ）の化合物またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体と一般式（■）のアミン類を製造法２
のアミド化反応と同様の条件にてアミド化反応を行ｔ・
一般式（ｒ）の化合物を得ることができる。 製造法４ 一般式（ＩＸ）のアミノ酸と一般式（Ｉｆ）の化合物ま
たはそのｊｙルボキシル基における反応性誘導体を製造
法王で述べたと同様の条件で反応させ一般式（■１）の
化合物を得る。一般式（■）の化合物またはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体に対して一般式（Ｖ）の
アミン類を２倍モル以上用ｔ・るほかは、製造法１で述
べたと同様のアミド化反応灸件で一般弐θ釦の化合物ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般式
（Ｖ）のアミン類を反応させて一般式（Ｉａ）の化合物
を得る。 また上述した各製造法にお（・て、アミド化に際し、一
般式（Ｖ）または（■）のアミン類は目的に応じて同一
のアミン類またし盲嚢なるアミン類を月１し・てアミド
化することができる。 次＆ＣＳ本発明の代表的化合物の薬理効＊につ（・て活
１明する。 １　抗潰瘍作用 （１１２４時間絶食さぜたＷｉｓｔａｒ系ラット（♂。 体重１８０〜２２０ｇ、一群８匹）に本発明化合物また
はプロゲルミドを好日投与し、１時間後にインドメサシ
ン（登録ＫＨ４’２　）　２５　ｍｑ　／　Ｋｑを経口
投与した。一方、対照群には同二凪のインドメサシンの
みを経口投与した。５時間後に胃を摘出し、潰瘍面の長
さをｊ＋ｉｌｊ　＞Ｅ　Ｌ、その総和が対照群の５０％
になる本発明化合物およびプロゲルミドの投与量（ＥＤ
５゜値）を求めた。 その結果を表−ＩＫ示す。 （以下余白） （２１２４時間絶食させたＷｉｓｔａｒ系ラット（♂、
体重１８０〜２２０Ｆ、一群８匹）に本発明化合物また
はプロゲルミドを５０■／恥腹腔内投与し、１時間後に
インドメサシン（登録商標）２５■／Ｋｑを経口投与し
た。一方、対照群には同量のインドメサシンのみヲ経ロ
投与した。 ５時間後に胃を摘出し、潰瘍面の長さの総和を測定し、
対照群と比較し、抑制率を算出した。その結果を表−２
に示す。 （以下余白） ２　急性胃性 ｄｄ’Ｙ系マウス（♂２体重２３±２１．一群１０匹）
Ｋ、薬剤Ｎａ３〜６の化合物を腹腔内投与してＬ　Ｉ）
、ｌｏ値を求めたところ、いずれも６００〜／に９以」
二であった。 以上の如く、本発明化合物は、市販の抗潰瘍剤グログル
ミドに比較し、極めて強力な抗潰瘍作用を有して−・る
ことかわかる。 本発明化合物は、人および動物の潰瘍の治療に供するこ
とができ、そのために当該分野にお（・て常用される剤
形、たとえば、ノツプセル剤、錠剤、顆粒剤などで使用
され、それらを調製するために種々の添加剤、たとえば
、賦形剤、滑沢剤、糖などを添加してもよい。 本発明の抗潰瘍剤を人に投与する場合、投与量、投Ｊｊ
方法および投与回数などは症状に応じて適宜選択される
が、一般に、成人、１人、１日当たり、１■〜１０００
〜を１回〜数回経口投与すればよい。 次に、本発明化合物の実施例および製剤例につ（・て述
べるが、本発明はこれらに限定されるものではなし・。 実施例１ （ＩＩＤＬ−Ｎ−ベンジル７キシカルボニルグルタミン
酸３００２、ハラホルムアルデヒド４８７およびｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物ｘ２ｙをトルエンＩｔＫ加え
、１時間共沸脱水する。反応終了後、トルエンを減圧工
匠留去して？”Ｉ・られろ油状物を、酢酸エチル５００
ｒｎｌに溶解させ、水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、油状のＤＬ−３
−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−カルボキシエ
チル）オキサゾリジン−５−オンを得る。 これをトルエン６００ｍ１！に溶解させ、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン４２ｏ２を加えて共沸脱水する。 反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ル５００−を加える。このｒさ液を希塩酸ａｏｏ　ｍｅ
　テ（Ａｈ浄した後、１０％−水ｌｅｔ化ナトナトリウ
ム水溶液０−を加え十分振盪した後、水層を分１（νす
る。ついで、これを希塩Ｎでｐ）１６　Ｋ調整し、＾１
酸エチル５００−を加え、十分振盪した後、有機層を分
取する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下に溶媒を留去すれば、融点１０８〜ｌ】０℃を
示すＤＬ−Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌ　、
　Ｎｌ−ジ−ｎ−プロピル−α−グルタミルアミド２７
２　ｙ　（収率７ｏ％）を得る。 （２＋　　Ｄ　Ｌ　−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル
−ＮＩＮｌ−ジ−ｎ−プロピル−α−グルタミルアミド
３６．４ｆ　４４Ｍ化、＋’　ｆ　Ｌ’　７５００　ｍ
ｅ　Ｉ／Ｃ溶解サセす−２０＝−１５℃チドリエチルア
ミン２５．２ｙおよヒクロル炭酸エチル１２２を滴下し
、３０分間攪拌した後メチルアミン塩酸塩７．４１を分
割添加する。 ついで、同温度で２時ＩＭＩ攪拌した後、反応液を希塩
酸１００ｍ／、希アルカリ１００ｍ１および水ｉｏ。 ｍｅで順次洗浄する。 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去すれば、融点７５〜７６℃を示すＤＬ−２−ベニ／
ジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ５−メチル−Ｎ’、Ｈ
＋−シーｎ、、口ピルペンタン−１，５−ジアミド３５
．８２（収率９５％）を得る。 （３）　Ｄ　Ｌ　−２−ベンジルレオキシ刀ルポニルア
ミノＮ５−メチル−Ｎｌ　、　Ｎｌ−ジ−ｎ−プロピル
ペンタン−１，５−ジアミド９．３２をイソプロピルア
ルコール５０ｍｅに溶カ了させ、ＵＡ塩酸２．２ｍ１才
ｄよび１０％−パラジウノ、炭素０．５１を加え、宇温
常圧にて接触還元を行う。反応終了後、パラジウム炭素
を濾去し、濾液から減圧−Ｆ　Ｋ溶ＩＪＸを留去ずれば
、融点１２５〜１２７℃を示すＤＬ−２−アミノ−Ｎ５
−メチル−Ｎｌ、Ｎｌ−ジ−ｎ−プロピルペンタン−１
，５−ジアミド・ｊｌに酸塩６，７　ｆ’　（収率ｃ＋
７５Ｖｔ）を得ろ。 （４）２−フランアクリルｒＦ！、５ｒを塩化メチレン
７５ｍｅに溶ｈノＣさせ、これに−２５〜−２０Ｃでト
リエチルアミン２．７　ｆおよびクロル炭酸エチル１．
３ｙを順次滴−ドし、３０分後ＤＬ−２−７ミノーＮ５
−メチ、ルーＮ夏、トｔ１−ジーｎ−フ゛ロビルペンタ
ン−１，５−ジアミド・塩ｒ１８−９塩３２を添加し、
１時間反応させる。反応終了後、反応液を希求酸イヒナ
）　ＩＪアミノ水溶液３０−１希塩酸３０−および水３
０＋＋＋／で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥■７、減圧下に溶媒を留去すれば、融点１１２〜１
１３℃を示すＤＬ−２−（β−２−フリルアクリルアミ
ド）−Ｎ５−メチル−Ｎ’、Ｎ’−ジー　ｎ　−フロビ
ルペンタン−１，５−ジアミド３．１２（収率８０％）
を得る。 元素分析値（ＣＩＱ　Ｈ２ＯＮ３　ｏ４）Ｃ（へ）　　
Ｈ（至）　　　Ｎ（至） 引訝、値　６２，７８　　８．０４　　１１．５６実測
値　６２，８５　　８，２３　　１１．６２ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ、　）δ値； ０．８５　（３Ｈ，ｔ、　−ＣＨ，）、　０．９７　（
３Ｈ，ｔ、　−ｃ）Ｉ３）。 １．２５〜２．６０　（８Ｈ＋　　ｒｎ　ｌ　ンＣＨ２
Ｘ４　）、２．８７　（３Ｈ，ｄ。 −Ｃ１ｌ、　）　、　３．０５−３．９０　（４ｎ、　
ｍ、　；ｃＨ２ｘ　２　）　、　５．１５（Ｈ（、ｍ、
→ＣＨ）　、　６．４５〜６．６７　（２Ｈ，ｍ、　７
ランＪ町（Ｎ２　）、　６．６６　（ＩＨ，ｄ、　−Ｃ
Ｈ＝　）、　７．０５〜７．４５　（１）１．　ｍ、　
′；ＮＨ）、　’７．５４　（ＩＨ，ｄ、　−ＣＨ＝）
。 ７．５７　（Ｉｆ（、Ｓ、フラン環Ｈ）　、　７．８３
　（ＩＨ，ｄ、　＞　ＮＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　
ｃｍ−’　；νＮＨ３３００ νｃ＝Ｑ　１６３５．　１６１５ 実施例２ ２−フランアクリル酸１，７ｒ’４；塩化メチレン７５
＋ｎＩ！、に溶角了させ、−２５〜−２０℃でトリエチ
ルアミン 次滴下し、実施例１（１）〜（３）とほぼ同様にして得
られたＤＬ−２−アミノ−Ｎ′，Ｎ’−ジメチル−Ｎｌ
　、　Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルペンクン−１，５−ジア
ミド・塩酸塩４２を添加し、１時間反応きせる。 ついで、実施例１（４）と同様に後処理すれば、融点１
１４〜１１６℃を示ずＤＬ−２−（β−２−フリルアク
リルアミド）　　Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎｌ　、　Ｎ
ｌ−ジ−ｎ−プロピルペンタン−１，５−ジアミド３、
５　ｙ　（収率７６％）を得る。 元素分析値（　Ｃ２０　Ｎ３１　Ｎ３　０４　）Ｃ（至
）　　　Ｈ％　　　８％ 引算値　６３，６３　　　８．２８　　１１．１３実測
値　リ３，４３　　　８，３８　　１１．０８ＮＭ．Ｒ
（Ｃｌ）ＣＬ，　）δ値； ｏ，８５　（　３ｆｌ，　ｔ，　−ＣＨ３＞、　０．９
９　（３Ｈ，　ｔ，　−Ｃ１３）。 １、２５−２．７０　（　８Ｈ，　ｍ，　；ＣＨ，　Ｘ
　４　）、　２．９５　（　６Ｈ。 ｓ，　−ＣＨ，Ｎ２　）、３．１０”−４，９５　（　
４Ｈ，　ｎｌ，　〉ＣＨ２Ｘ２　）＋５、１９　（　ｉ
ｌｌ，　　ｕ＋，　”；　ＣＨ　）　、　　６．４１−
６．５７　（　２Ｈ，　　ｍ。 フラン環１１Ｘ２　Ｌ　　６．６２　（　ＬＨ，　　ｄ
，　−ＣＨ＝　）、　　７．４６（　ＩＨ，　ｄ，　−
Ｃ）ｉ−）、　　７．４８　（　ＩＨ，　　ｓ，７ラン
環ｎ　）　。 ８、０７　（　ＩＩＩ，　ｄ，　；ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃｍ−’　　； シト、　　３３７０ シｃーｏ　１６６５，　１６４５．　１６１０実施例 （１）　　ＤＬ−−グルタミン酸６．５２を水７５ｔｎ
１．に懸濁させ、水酸化ナトリウム５．２７を添加した
後、−１０〜−７℃に冷却し、これに２−フランアクリ
ル酸クロリド６ｖをジエチルエーテル７５ゴに溶解させ
た溶液を、１時間を要Ｌ２て滴下する。滴下終了後、５
時間同温度で反応させた後、水層を分取し、希塩酸を加
えてｐＨ５．５に調整する。 これを、酢酸エチル５０＋＋＋／！で２回抽出処理し、
水層を分取する。この溶液を希塩酸でｐＨ２に調整した
後、酢酸エチル１００＋＋＋１で抽出槽り里し４１機層
を分取する。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去すれば、融点１７４．５〜１７５．５
℃を示すＤＬ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グ
ルタミン酸５．５　ｙ　（収率５２％）を役・る。 （２１ＤＬ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グル
タミン酸５２を塩化メチレン１００ｒｎ！．に９Ｄ　？
ＩＡさせ、トリエチルアミン７りを加え溶角了さ亡る。 つし・で、この溶液を−２０〜−１５℃に冷却し、クロ
ル炭酸エチル４．６１を滴下し、３０分間反応させた後
、ジメチルアミン・塩酸塩３．１２を添加し、同温度で
２時間反応させる。反応終了後、反応液を希水酸化す）
　ＩＪウム水溶ｉ９．５０ｄ、希塩ｖｉ、５０ｒｎ１．
および水５０艷で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、融点１７８〜
１８０℃を示すＤＬ−２−（β−２−フリルアクリルア
ミド）　＋　Ｎｌ　、　Ｎｌ　、　Ｎ５゜Ｎ５−７”）
ラメチルペンタン−１，５−ジアミド３．５　ｙ　（収
率５５％）を得る。 元素分析値（ｃ、、　Ｈ２Ｓ　Ｎ３　ｏ、　）Ｃ（へ）
　　Ｈ（へ）　　Ｎ％ 計算値　５９，７９　７．２１　１３．０８実測値　５
９，９３　７．３２１３．０９ＮＭＲ（ＣＤＣＩＢ）δ
値； １．５〜２．７　（４Ｈ，ｍ、　＞ＣＨ２Ｘ２　）、　
２．９３　（６Ｈ，８゜−ＣＨ，Ｋ２）、　３，００（
３Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ５）＋　３．２４（３Ｈ１ｓ　、　
−ＣＨ３）、　５．１６　（ＩＨ，ｍ、　　ＣＨ）、　
６．３４〜６．５２（２Ｈ，ｎ〕、　フラン＋ｐＨＸ　
２　）　、　　６．５５　（ＩＨ，ｄ　、　−ＣＨ＝）
　、　７．３４　（ＩＨ，ｄ、　−Ｃ，ＨＦ　　・）＋
　７．４１　（ＩＨＩ　Ｓ＋フラソ環Ｈ）、　　７，７
４　（１）（、ａ、ンＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｏｎ−’
　： ’ＮＨ３３１０ シＩ：＝Ｑ　１６６０．　１６４０．　１６１５実施例
４ Ｔ’１Ｔ （１）Ｌ−グルタミン６．５ｆをＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液４５ｍ１とジエチルエーテル５０ｍｅに溶解さ
せ、−１０〜−１５℃で激しく攪拌しｊぶがも、２−フ
ランアクリル酸クロリド９ｇをジエチルエーテル２５−
１で溶解した溶液とＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液６０
ｍｆｌを１時間で同時滴下する。 滴下終了後、１時間反応させて水層イ・分取する。 これを、６Ｎ−塩酸でｐＨ５，５に調整し、酢酸エチル
５０−で３回洗浄した後、６Ｎ−塩ｒ２でｐＨ４，５に
調整し、酢酸エチル５０ｍｅで洗浄する。 ついで、この溶液を、６Ｎ−」奮酸でｐｌＩ　２に調整
し、酢酸エチル５０ｍｅで２回抽°出する。１（）られ
た有（幾層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶必を留去すれば、融点１６３〜１６４℃を示す　
Ｌ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グルタミン３
ｚｒ　（収率１０％）を得る。 （２１Ｌ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グルタ
ミン１，１　ｆを無水塩化メチレン２７，５ｔｄおよび
トリエチルアミン０．６９　ｍｌ！に溶解させ、−１５
〜−２０℃でクロル炭酸エチル０．４４ｍｅを添加する
。同温度で１時間反応させた後、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン０．６８　ｙｄを添加し、同温度で１時間、宰温で２
時間反応させる。反応終了後、反応液を水１０ｍ／、、
　０．５Ｎ−塩酸１０ツ、飽和炭酸水素すトリウム水溶
液１０ｔｎｌおよび飽和食塩水１０−でｌ１ｌｉ’ｉ次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去すれば、融点１５２．５〜１５３℃を示すＤ
Ｉ、−２−（β−２−フリルアクリルアミド）　　Ｎｌ
　、　Ｎｌ−ジ−ｎ−プロピルペンタン−１，５−ジア
ミド０，２５　ｙ　（収率１７Ｘ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩＡ　）δ値； ｏ、５６（３ｒｔ、　ｔ、　−ＣＨ３）、　０．９３（
３Ｈ，ｔ、　−ＣＨ５Ｌｌ、２０−２−６５　（ｓＩＩ
、　ｍ、　＞ＣＨ，、Ｋ４　）、　２．６５−３．８５
（４１１，ｍ、　；　ＣＨ２Ｘ２　）＋　５．２０　（
ＩＨ，ｍ、　９ＣＨ）。 ８．１１　　（ＩＨ，ｄ、　　ンＮＨ）Ｉ　Ｒ（Ｋ１３
ｒ　）　　ｃｍ−’　　；νＮＩ、、　　３４００，３
２６０．３１９０シＣ工０１６７０．　１６３０ 実施例５ （１）ＤＬ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グル
タミン酸５２な無水酢酸２０πｅに溶フス！させ、１５
分間１００℃で加熱し、減圧下に過剰の無水酢酸を留去
して、ＤＬ−Ｎ−（β−２−フリルアクリロイル）グル
タミン酸無水物を得る。これを、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン５　ｍｌおよび水５　ｎＩｅから成る混合液に、水冷
下添加し、２時間反応させる。反応終了谷、反応液を希
塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル２０−で２回抽出し
、有機層を合わせて、これを無水硫酸マグネシラノ、で
乾燥する。一ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、融点
］３０〜１３１℃を示すＤＬ−Ｎ？−（β−２−フリル
アクリロイル）　−Ｎｌ、Ｎ１−ジーｎ−プＩ：＋ピル
ーα−グルタミルアミド４２（収率６２％）を１−１す
る。 （２１ＤＬ−Ｎ２−（β−２−フリルアクリロイル）−
Ｎ’　、　Ｎｌ−ジ−ｎ−プロピル−α−グルタミルア
ミド４ｙを塩化メチレン１００−に溶解させ、これに〜
２５〜−２０℃でトリエチルアミン１．３２およびクロ
ル炭酸エチル１．４２を順次滴下し、３０分間反応させ
た後、ジエチルアミン１７を同温度で滴下し、さらに１
時間反応させる。ついで、実施例１−（４）と同様に後
処理すれば、融点１１７〜１１７．５℃を示すＤＬ−２
−（β−２−フリルアクリルアミド）　　Ｎ５　、　Ｎ
５−ジエチル−Ｎｌ。 Ｎｌ−ジルｎ−フロビルペンタン−ｔ、ｓ　−ジアミド
３，２　ｙ　（収率７０％）を得る。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ３，Ｎ３０４） Ｃ（へ）　　Ｈ（へ）　　Ｎ（へ） 割算値　６５．１６　　８，７０　１０．３６実測値　
６５，４５　　８，８５　１０．４２ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｇ　）δ値； ０．６０〜１．，１０　（１２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ５Ｘ４
　）、　　１．４０〜２．７０（８Ｈ，ｍ、ンＣＩ（２
Ｘ　４　）　、　　２．７０〜４．４０　（８Ｈ，ｍ。 〉ＣＨ，Ｎ４）、　５．２０　（ＩＨ，ｍ、９ｃｎ）、
　６．５２〜６．６５（２Ｈ，ｍ、　フラン１Ｉｉｘ２
）、６．５９　（ＩＨ，ｄ。 −ＣＨ＝）、　７．５２　（ｎ＋、　ｄ、　−ＣＨ＝）
、　７．５７　（ＩＨ。 ｉ、フランｆｆ１Ｈ）、　　７．６５　（ＩＨ，ｄ、ン
ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　； νＮＨ３２５０ シＣ工０１６２５ 実施例６ 実施例１〜５で行ったと同様の製造法１〜４の方法で次
の表−３の化合物を得た。 Ｍｅ：メチル基、　　Ｅｔ：エチル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−
プロピル基、ｎ−＋３ｕ：ｎ−ブチル基、Ｐｈ：フェニ
ル基、２：ベンジルオキシカルボニル基（以下余白） 製剤例Ｉ ＤＬ−２−（２−フランアクリルアミド）　　Ｎｌ。 Ｎｌ　、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラメチルペンタン−１
，５−ジアミド１０ｙ１乳糖１４０　ｆ　、デンプン４
５りおよびタルク５２を混合し、１０００カプセル、カ
プセル剤を製造する。 製剤例２ ＤＬ−２−（２−ベンゾフランアクリルアミド）　　Ｎ
５　、　％−ジメチルー　Ｎ’　、　Ｎ’−ジ−ｎ−プ
ロピルペンタン−１，Ｓ−ジアミド１０り、コーンスタ
ーチ２５ｖ、結晶セルｏ−ス１０　ｆ　、乳糖Ｚｏ。 ２およびステアリン酸マグネシウム１．５２を混合し、
１０００錠、錠剤を特徴する 特許出願人 富山化学工業株式会社 Ｃ０７Ｃ１０３／８４　　　　　　　　　　　　７３７
５−４ＨＣ０７Ｄ　２１１１５６　　　　　　　　　　
　７１３８−４Ｃ２１１１５８７１３８−４Ｃ ２１３１５６７１３８−４Ｃ ２１３／８１　　　　　　　　　　　　７１３８−４　
Ｃ２３１／１２　　　　　　　　　　　　６７７９−４
　Ｃ２４１１０４６９７０−４Ｃ ２７９１０６７３３０−４Ｃ ２９５／１０　　　　　　　　　　　　６９１７−４　
Ｃ２９５／２０　　　　　　　　　　　　６９１７−４
　Ｃ３０７１５４６６４０−４Ｃ ３０７／７９　　　　　　　　　　　　６６４０−４　
Ｃ３０９／３８　　　　　　　　　　　　７１６９−４
　Ｃ３１１／１２　　　　　　　　　　　　７１６９−
４　Ｃ３３３／２４　　　　　　　　　　　　８２１４
−４　Ｃ３３３／３８　　　　　　　　　　　　８２１
４−４　Ｃ３３３／６０　　　　　　　　　　　　８２
１４−４　ＣＩ／　Ｃ０７Ｄ　２３３／６４　　　　　
　　　　　　　７１３３−４Ｃ２６１１０６７１６６−
４Ｃ ２６３／３０　　　　　　　　　　　　７１６６−４　
Ｃ２７５１０２７３３０−４Ｃ ２７７／２０　　　　　　　　　　　　７３３０−４　
Ｃ０発　明　者　平井胴部 富山市田畑新町４−３３−３ ０発　明　者　児玉卓也 富山市下奥井１−６−２ ０発　明　者　平野洋志 小矢部市中央町４−２１ ０発　明　者　木羽泰男 富山市下冨居３５−４２ ０発　明　者　用端幹男 黒部型生地２２６ ０発　明　者　宮浦達也 富山市水橋舘町２１２−６ ０発　明　者　鈴木保之 富山市布市４７６−９ 手　　続　　補　　正　　書 昭和５９年７月７日 特許庁長官　殿 １　事件の表示 昭和５８年特許願第１０１７１１号・ ２　発明の名称 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド酒およびその製造法並
びにそれらをｆ有する抗潰瘍剤６　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所〒１６０東京都新宿区西新宿三丁目２番５号４、　
補正命令の１−１付 ６　補正の内容 ＣＩ）明ポ１１１当の「発明の詳細な説明」の桶の補正 （り明４＋１１書第６０頁下から２行目「ｎ−Ｂｕ：ｎ
−ブチル基、」の記載を「１−ｐｒ　：　１ｓｏ−プロ
ピル基、ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基、１−Ｂｕ：１ｓｏ−
ブチル基、ｔ−Ｂｕ　：　ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−Ａ
ｍ：ｎ−７ミル基、ｌ−Ａｍ　：　１ｓｏ−ｙミル基、
ｎ　−Ｈｅｘ　：ｎ−ヘキシル基、」と訂正する。 （２）同第６８頁表−６の末尾に次の表を加入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類および
   その塩。 （２１Ｒ’およびＲ２が同一もしくは異なって、水素原
   子またはアルキル基である特許請求の範囲第（１１項記
   載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその塩。 （３１Ｒ”およびＲ４が同一もしくは異なって、水素原
   子またはアルキル基である特許請求の範囲第（１）また
   は（２）項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類お
   よびその塩。 （４１Ｒ３とＲ４が隣接する窒素原子と一柘になって置
   換基を有するかもしくは有しブよい複素環式基である特
   許請求の範囲第（１）または（２）項記載のＮ−アシル
   酸性アミノ酸ジアミド類およびその塩。 （５１Ｒ’とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置
   換基を有するかもしくは有しな（・ピロリジニル、ピペ
   リジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基である特
   許請求の範囲第（４）項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸
   ジアミド類。 （６）Ａが置換基を有するかもしくは有しないアルケニ
   レン基である特許請求の範囲第（１）〜（５）項いずれ
   かの項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類。 （力　Ａがビニレン基である特許請求の範囲第（６）項
   記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類。 （８１Ｒ５が置換基を有するかもしくは有しない複素環
   式基である特許請求の範囲第（１）〜（力項（・ずれか
   の項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類。 （９）ｎが２である特許請求の範囲第（１）〜（８）項
   いずれかの項記載のＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミ　ド
   類。 四　一般式 で表わされる化合物またはその塩と、 一般式 ％式％ で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体を反応させることを特徴とする、 一般式 ％式％ で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類の製造
   法。 （１１）一般式 ％式％ で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体と、 一般式 で表わされるアミン類を反応させることを特徴とする、 一般式 ％式％ で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類の製造
   法。 ０２　一般式 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体と、 一般式 て表わされるアミン類を反応させることを特徴とする、 一般式 で表わされろＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類の製造
   法。 （Ｌ３）一般式 ％式％ で表わされる化合物またはそのカルボキシル基妬おける
   反応性誘導体と 一般式 で表わされるアミン類を反応させることを特徴とする、 一般式 ％式％ で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類の製造
   法。 （１４）　　一般式 ％式％ で表わされるＮ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類を含有
   Ｖる抗潰瘍剤。