JPS59148745A - Novel acylglutamyl lysine derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:An acylglutamyl lysine derivative shown by the formula I (R<1> is palmitoyl, or behenoyl; R<2> is H, or benzyl; R<3> is H, or benzyloxycarbonyl) and its salt. EXAMPLE:Behenoyl-gamma-D-Glu(alpha-OH)-L-Lys-D-AlaOH. USE:Having improved preventing effect on infectious diseases and useful as a drug. Useful as a remedy for infectious diseases caused by pathogenic bacteria, especially by Gram-negative, Gram-positive bacteria and molds. PREPARATION:A compound shown by the formula II is directly reacted with a compound shown by the formula III in the presence of a condensation agent such as N,N-dicyclohexylcarbodiimide, etc., to give a compound shown by the formula I . The compound shown by the formula II and the compound shown by the formula III are novel compounds, the compound shown by the formula II is synthesized from a compound shown by the formula IV and a compound shown by the formula V, and the compound shown by the formula III from the compound shown by the formula IV and a compound shown by the formula VI.

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なアシルグルタミルリジン誘導体に関す
るものであり、詳細にはすぐれた感染防御効果を有する
新規アシルグルタミルリジン誘導体および医薬として許
容されるその塩、該化合物の製造法ならびに該化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物
に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel acylglutamyl lysine derivative, and in particular to a novel acyl glutamyl lysine derivative having an excellent infection-preventing effect, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for producing the compound. and a pharmaceutical composition containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

この発明者等はこれまでに多くのペプチド化合物を合成
し特許出願している（例えば特開昭５６−４５４４９号
公報参照］が参照窓研究の結果、上記公報には具体的な
記載のない新規な化合物を合成し、該化合物がすぐれた
感染防御効果を有すること全見出し、この発明を完成し
た。The inventors have so far synthesized many peptide compounds and filed patent applications (for example, see Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-45449), but as a result of reference window research, they discovered that they had developed a new peptide compound that was not specifically described in the above-mentioned publication. The present invention was completed by synthesizing a compound with excellent infection-preventing effect.

この発明の新規なアシルグルタミルリジン誘導体は次式
中で示される。The novel acylglutamyl lysine derivatives of this invention are shown in the following formula.

Ｒ１−ＨＮＣ！ＨＣＯＯＲ２ 【ＣＨ２）４ ＨＲ３ （式中％Ｒ１ｔｌバルミトイルまたはベヘノイル、Ｒ２
は水素またはベンジル、およびＲは水素またはベンジル
オキシカルボニルをそ扛それ怠味する） 上記式（１）で示される新規アシルグルタミルリシン誘
導体における医薬として許容さｎる塩としては、例えば
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等
］、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩等）、
アンモニウム塩、有機アミンｑ（例えば、エタノールア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
！’、ｎｎ等１　等の様な無機或いは有機塩基との塩、
メタンヌルホン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩
等の有機或いは無機酸との酸付加塩等が挙げられる。R1-HNC! HCOOR2 [CH2)4 HR3 (in the formula %R1tlvalmitoyl or behenoyl, R2
is hydrogen or benzyl, and R is hydrogen or benzyloxycarbonyl.) Examples of pharmaceutically acceptable salts of the novel acylglutamyllysine derivatives represented by the above formula (1) include alkali metal salts ( For example, sodium salt, potassium salt, etc.], alkaline earth metal salt (for example, calcium salt, etc.),
Ammonium salts, salts with inorganic or organic bases such as organic amines (e.g., ethanolamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine!', nn, etc.1);
Examples include acid addition salts with organic or inorganic acids such as methanulphonate, hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate.

□この発明の目的化合物中は以下に詳述する様々な方法
で合成することができる。□The target compounds of this invention can be synthesized by various methods detailed below.

（１）方法１：ベプチド結合形成反応：０ＯＮＨＣＨＣ
ＯＮＨＣＨＣ！ＯＯＨ （１ａ） （２）方法２：保護基の脱離方法： Ｃ０ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨｏｏＯＨ （ｌａｌ →　Ｒ１−（（ＮＯＨＯＯＯＨ （ＣＨ２）４ Ｈ２ 【１ｂ） 上記方法について、以下に詳述する。(1) Method 1: Veptide bond formation reaction: 0ONHCHC
ONHCHC! OOH (1a) (2) Method 2: Method for removing protecting group: C0NHCHCONHChooOH (lal → R1-((NOHOOOOH (CH2)4 H2) [1b) The above method will be described in detail below.

〔１〕　　ペプチド結合形成反応： この反応は下記の様に行うことができる。即ち、まず化
合物（１）若しくはその塩のカルボキシル基を、常法に
より例えば酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物若しく
は混合酸無水物、活性エステル等の活性体にし、次いで
、化合物（２）と反応させることによって目的化合物（
ド］會合成することができ、また化合物（１）若しくは
その塩と化合物（２）若しくはその塩を通常使用される
縮合剤例えばＮ、Ｎ−シンクロへキシルカルボジイミド
等の存在下に直接反応させることによっても目的化合物
（ｌａ）　ｉ合成することができる。[1] Peptide bond formation reaction: This reaction can be performed as follows. That is, first, the carboxyl group of compound (1) or a salt thereof is converted into an activated form such as an acid halide, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc. by a conventional method, and then compound (2) and The target compound (
Alternatively, compound (1) or a salt thereof can be directly reacted with compound (2) or a salt thereof in the presence of a commonly used condensing agent such as N,N-synchrohexylcarbodiimide. The target compound (la) can also be synthesized by

この反応ハ、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メ１；’／、−／
ｌ／、エタノール、水等の溶媒中において、−２０″Ｃ
から室温の範囲で国情に進行する。又縮合剤存在下の反
応は通常無水条件下緩和な条件で行なわれる。This reaction, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methylene;'/,-/
l/, -20″C in a solvent such as ethanol, water, etc.
Proceed to national conditions at room temperature. The reaction in the presence of a condensing agent is usually carried out under anhydrous conditions and mild conditions.

口〕　保護基の脱離反応： この反応は、化合物（１ａ］　若しくはその塩をアミノ
及びカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって、
化合物（１）若しぐばその塩を製造する方法である。] Protecting group elimination reaction: This reaction is carried out by subjecting compound (1a) or a salt thereof to an amino and carboxy protecting group elimination reaction.
This is a method for producing compound (1) or its salt.

〔２−１〕　アミノ保護基の脱離反応：この反応は接触
還元のような還元方法、液体アンモニアアルカリ金属法
、酸を用いる方法、酸亜鉛法、塩基を用いる方法、ヒド
ラジン法等の通常の方法によって行なわれる。又反応温
度は通常冷却乃至室温程度で行われる。[2-1] Elimination reaction of amino protecting group: This reaction can be carried out using conventional reduction methods such as catalytic reduction, liquid ammonia alkali metal method, acid method, acid zinc method, base method, hydrazine method, etc. It is done by a method. Further, the reaction temperature is usually about cooling to room temperature.

（２−２）　　カルボキン保護基の脱離反応：この反応
は加水分解や還元等の通常の方法で行なわれる。加水分
解は通常溶媒中において、酸若しくは塩基の存在下、冷
却乃至加温の様な比較的緩和な条件で円滑に進行する。(2-2) Elimination reaction of carboxine protecting group: This reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. Hydrolysis normally proceeds smoothly in a solvent, in the presence of an acid or a base, and under relatively mild conditions such as cooling or heating.

還元は化学的還元及び接触還元を含み、常法に従って行
なわれる。Reduction includes chemical reduction and catalytic reduction, and is carried out according to conventional methods.

反応は冷却乃至加温の様な比較的緩和な条件下で通常溶
媒中で行われる。The reaction is usually carried out in a solvent under relatively mild conditions such as cooling or heating.

この発明で原料として使用する化合物（１）および（２
）は新規化合物であシ、後記製造例で示す方法によシ製
造することができる。Compounds (1) and (2) used as raw materials in this invention
) is a new compound and can be produced by the method shown in the production example below.

この発明の目的化合物（１）及び出発化合物は分子内の
不斉炭素原子による異性体を１又は２以上含んでおシ、
この様な異性体も全てこの発明の範囲に含まれる。The object compound (1) and the starting compound of this invention contain one or more isomers due to asymmetric carbon atoms in the molecule,
All such isomers are also included within the scope of this invention.

この発明によって提供される新規アシルクルタミルリジ
ン誘導体（１１およびその医薬として許容される塩は、
実験的１・８染症に対するすぐれた防御効果を有するこ
とを見出した。The novel acyl glutamyl lysine derivatives (11 and pharmaceutically acceptable salts thereof) provided by this invention are
It was found that it has an excellent protective effect against experimental 1.8 infection.

従って新規アシルグルタミルリジン誘導体中およびその
医薬として許容される塩は、病原微生物殊にダラム陰性
菌、ダラム陽性菌およびかびによる感染症の治療として
有用である。The novel acylglutamyl lysine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts are therefore useful in the treatment of infections caused by pathogenic microorganisms, particularly Durum-negative bacteria, Durum-positive bacteria, and molds.

次にこの発明の目的化合物中の代表例について、感染防
御効果を次の試験例によシ示す。Next, the infection-preventing effects of representative examples of the target compounds of this invention will be shown in the following test examples.

試験例： マウスにおける実験的感染症の防御効果を知る目的で、
試験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、夫々規定濃度
の試験液を調製した。Test example: In order to find out the protective effect against experimental infection in mice,
Test compounds were dissolved and diluted in physiological saline to prepare test solutions with respective specified concentrations.

雄のＸ’ＯＲ−系マウス（４周令）全１０四重位で１群
とした。トリプチケース・ソイ寒天培地上で大腸菌Ａ、
２２’ｒ３７°Ｃで１夜培養し、生理食塩水に懸濁させ
て２．６　Ｘ　１１　ＣＦＵＡＪの微生物細胞濃度を有
する懸濁液全得た。マウスに対して１匹′当’）　８．
７　Ｘ　１０７ＣＦＵの菌体を腹腔内に投与した。A total of 10 quadruplets of male X'OR-strain mice (4 weeks old) were made into one group. E. coli A on trypticase soy agar,
The cells were incubated overnight at 22°C at 37°C and suspended in physiological saline to obtain a total suspension with a microbial cell concentration of 2.6 x 11 CFUAJ. 1 per mouse) 8.
7×10 7 CFU of bacterial cells were administered intraperitoneally.

尚、試験化合物については、１群１０匹のマウスに対し
て、予め４日間種々の量を腹腔内投与しておいた。菌体
投与後５日日の生存動物数から生存率を求め、表に記載
した。The test compounds were intraperitoneally administered in various amounts to 10 mice per group for 4 days in advance. The survival rate was determined from the number of surviving animals on the 5th day after the administration of the bacterial cells, and is listed in the table.

この発明の医薬用組成物は、種々の医薬用製剤、例えば
、固形薬剤、半固形薬剤、液剤として提供され、これら
は外用、内服又は局所適用に好適な有機若しくは無機の
担体や賦形剤と本発明の活性物質を含むものである。そ
して活性成分は、錠剤、ベレット、カプセル剤、坐剤、
液剤、乳剤、懸濁剤或いはその他適切な形態全形成する
為の無害で且つ医薬として受は入れ得る様な補助成分と
配合して利用される。この様な補助成分としては、固形
製剤、半固形製剤或いは液剤等の製造において効果的に
使用される成分、例えば水、グルコース、ラクトース、
ゼラチン、マンニトール、でンフン糊、６珪酸マグネシ
ウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、
ポテトスターチ、尿素等が例示され、更に補助的に安定
剤、増量剤、着色剤、香料等全配合することもできる。The pharmaceutical composition of the present invention can be provided in various pharmaceutical preparations, such as solid drugs, semi-solid drugs, and liquid preparations, which may be prepared with organic or inorganic carriers or excipients suitable for external, internal or topical application. containing the active substance of the invention. And the active ingredient can be found in tablets, pellets, capsules, suppositories,
They may be used in combination with harmless and pharmaceutically acceptable auxiliary ingredients to form solutions, emulsions, suspensions, or other suitable forms. Such auxiliary ingredients include ingredients effectively used in the production of solid preparations, semi-solid preparations, liquid preparations, etc., such as water, glucose, lactose,
Gelatin, mannitol, defunfun paste, magnesium hexasilicate, cornstarch, keratin, colloidal silica,
Potato starch, urea, etc. are exemplified, and further, stabilizers, fillers, colorants, fragrances, etc. can all be added as supplements.

又この発明の医薬品組成物には、活性成分の活性度全保
持する為に防腐剤や殺菌剤全配合することもできる。The pharmaceutical composition of the present invention may also contain preservatives and bactericides in order to maintain the full activity of the active ingredients.

又該組成物中の活性成分配合量は、疾病の進行度や状況
に苅して望ましい治療効果全発揮するに十分な量の活性
成分を含１せるものとする。The amount of the active ingredient in the composition is such that the amount of the active ingredient is sufficient to exhibit the full desired therapeutic effect depending on the stage and condition of the disease.

この組成物を人体へ適用するに当っては、静脈内投与、
筋肉内投与或い（は経口投与等が望筐れる。When applying this composition to the human body, intravenous administration,
Intramuscular administration (or oral administration) is preferred.

又本発明目的物質の有効投与量は対象患者の年令や症状
によって変るが通常、人間或いは動物に対し、体重１　
ｋｇ当９０．１〜１００　”ＩＩを一日投与量とし、製
剤中の含有量は約５０　ｍＱ、１０［Ｊ〜、２５０ダ、
５００　’Ｎｆｊとするのが一般的である。Although the effective dose of the substance of the present invention varies depending on the age and symptoms of the target patient, it is usually administered at a dose of 1 body weight for humans or animals.
The daily dosage is 90.1 to 100 "II per kg, and the content in the preparation is approximately 50 mQ, 10[J~, 250 da,
It is common to set it to 500'Nfj.

以下この発明の詳細な説明する。以下の実施例において
は、出発物質および目的物質は次の様な略号を用いて表
わした。This invention will be described in detail below. In the following examples, starting materials and target materials are represented using the following abbreviations.

Ａｌａ：アラニル Ｇｌｕ：グルタミル ル Ｇｌｙ：クリソき Ｚ　：ベンジルオキシカルボニル Ｂｚｌ：ベンジｌし Ｓｕ、：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドＬｙｓ：リシル 製造例１ （１）工程１ Ｈ２ＮＣＨｅＱＯＢｚｌ　　＋　　ＯＨ３［ＣＨ２１２
ｏＣＯＯ８ｕＯＯＨ （１） →　０Ｈ３（ＣＨ２）２ｏＣＯＮＨＣＨＣＯＯＢｚ］。Ala: Alanyl Glu: Glutamyl Gly: Chrysodic Z: Benzyloxycarbonyl Bzl: Benzyloxycarbonyl Su,: N-hydroxysuccinimide Lys: Lysyl Production Example 1 (1) Step 1 H2NCHeQOBzl + OH3[CH212
oCOO8uOOH (1) → 0H3(CH2)2oCONHCHCOOBz].

１ （ＣＨ２）　２ ０ＯＨ （３） Ｈ−Ｄ−ＧｌｕＯＢｚｌ　（１）（７，１１（／　）の
塩化メチレン（１６０ｍ／ｌおよびメタノ−／Ｌ’（６
０ｍ？＋けん濁液にトリメチルアミン１６．０６ｇ）お
、［ベヘン酸すクシンイミドエステル（２）（１３，１
１ｙ　）２加える。該混合物全室温で１６時間攪拌する
。溶媒を減圧下で留去した後、残渣に６Ｎ塩酸（１０ゴ
）および水（４００ｓｒｌ）ｉ加える。得られる粗結晶
を集め、水洗した後乾燥し、得られる結晶ケ熱酢酸エチ
／Ｉ／（２００ＩＩｌｌ）に溶解し、乾燥する。1 (CH2) 2 0OH (3) HD-GluOBzl (1) (7,11 (/ ) of methylene chloride (160 m/l and methanol-/L' (6
0m? + 16.06 g of trimethylamine in the suspension, [behenic acid succinimide ester (2) (13,1
1y) Add 2. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, 6N hydrochloric acid (10 g) and water (400 srl) are added to the residue. The obtained crude crystals are collected, washed with water and dried, and the obtained crystals are dissolved in hot ethyl acetate/I/(200 IIll) and dried.

濾過した後、：Ｆｉ液をジイソプロピルエーテルで希釈
し、２時間室温で放置する。得られる沈でんを集め酢酸
エチルで洗浄すると、結晶が得られる。After filtration, the :Fi solution is diluted with diisopropyl ether and left at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate is collected and washed with ethyl acetate to obtain crystals.

この結晶を酢酸エチルから再結晶すると、ベヘノイルー
Ｄ−ＧＩＩＩＯＢＺＩ　、　（３）　ｔ　８．８４９　
）が得られる。When this crystal is recrystallized from ethyl acetate, Behenoyl D-GIIIOBZI, (3) t 8.849
) is obtained.

ｍｐ９２−９４．５°Ｃ Ｉｎ（Ｎｕｊｏｘ＋：３３００．１７４０．１７２０．
１６５（Ｊ、１５４０Ｃｒｒ１ＮＭＲ（ＣＤ０Ｉ３）δ
：０．７０−２．６５ｔ４７ａ、ｍ３４．５０−４．９
Ｅｊ（ＩＨ，ｍ　＋、５．’２０（２Ｈ，８１。mp92-94.5°C In(Nujox+:3300.1740.1720.
165(J, 1540Crr1NMR(CD0I3)δ
:0.70-2.65t47a, m34.50-4.9
Ej (IH, m +, 5.'20 (2H, 81.

６．６０＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＋、７．３３＋５Ｈ。6.60+IH, d, J=7Hz+, 7.33+5H.

ｓ　１，９．９３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　５ｌ（２）工
程２ 化合物（３）−＋　ＣＨ３ｔ　０Ｈ２１２ｏＣＯＮＨＣ
ＨＣＯＯＢＺ１（ＣＨ２）２ ０Ｏ６ｕ （４） ベヘノイルーＤ−ＧｌｕＯＢｚ１（３）ｔ　８．４１１
　＋のクロロホルム（１６０ｍｌ　＋溶液ＫＮ−ヒドロ
キシサクシンイミド［１，９０ｆ＋およびジシクロへキ
シルカルボジイミド＋　５．２５ｆ　ｌ’に１１°Ｃで
加える。s 1,9.93 (IH, broad 5l (2) Step 2 Compound (3)-+ CH3t 0H212oCONHC
HCOOBZ1(CH2)2 0O6u (4) Behenoilu D-GluOBz1(3)t 8.411
+ chloroform (160 ml + solution KN-hydroxysuccinimide [1,90f+ and dicyclohexylcarbodiimide + 5.25fl') at 11 °C.

混合物に１０°Ｃで１８時間放置する。得られる沈でん
物を沖去し、炉液を減圧濃縮する。残漬にジイソプロピ
ルエーテルを加え、得られる結晶盆集めると、ベヘノイ
ルーＤ−Ｇｌｕ（Ｏ８ｕ　１ＯＢｚｌ　（４）（９，８
０ｇ）が得られる。Leave the mixture at 10°C for 18 hours. The resulting sediment is removed and the furnace liquid is concentrated under reduced pressure. Add diisopropyl ether to the residue, collect the resulting crystal tray, and behenoyl D-Glu (O8u 1OBzl (4) (9,8
0g) is obtained.

工Ｒ（Ｎ、ｕｊｏｌｌ：３ろ２０．１８１０．１７８Ｄ
、１７４０．１６４５ｃ＋ｌ＋　　１製造例２ （１）工程１ Ｈ２ＮＣＨＣＯＯＢｚｌ　＋−０Ｈ３（ＯＨ２）１４Ｃ
ｏＣ１−）（Ｃ！Ｈ２１２（２〕 ００Ｈ （１） Ｃ！Ｈ３［０Ｈ２）１４０ＯＮＨＯＨＣＯＯＢｚ１（Ｃ
状２）２ Ｃ００）］ （３） 製造例１の工程１の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−ＧｌｕＯＥｚｌ（３）が得られる。Engineering R (N, ujoll: 3ro 20.1810.178D
, 1740.1645c+l+ 1 Production example 2 (1) Step 1 H2NCHCOOBzl +-0H3(OH2)14C
oC1-) (C!H212(2) 00H (1) C!H3[0H2)140ONHOHCOOBz1(C
2)2C00)] (3) Valmitoyl-D-GluOEzl (3) is obtained in substantially the same manner as in Step 1 of Production Example 1.

ｍｐ　８１．５−８２．５°Ｃ ＩＲ＋Ｎｕｊｏ１１：３３００．１７５０．１７１０．
１６５０Ｇ＋　：ＬＮＭＲＩ　ＣＤＣ１３）δ：０．９
１１３Ｈ，ｍ）、１．１０　２．６５＋３２Ｈ，ｍｌ、
４．４８−４．９２［ＩＨ＋ｍ）。mp 81.5-82.5°C IR+Nujo11:3300.1750.1710.
1650G+ :LNMRI CDC13) δ:0.9
113H, m), 1.10 2.65+32H, ml,
4.48-4.92 [IH+m).

５．１５（２Ｈ，８）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈ
２）、７．３５＋５Ｈ，８）、１０．５０（ＩＨ，８）
（２）工程２ 製造例１の工程２の方法と実質的に同様にして、バルミ
トイル−Ｄ−Ｇｌｕ（０８ｕ）ＯＢｚｌ（４）が得られ
る。5.15 (2H, 8), 6.70 (IH, d, J: 8H
2), 7.35+5H, 8), 10.50 (IH, 8)
(2) Step 2 Valmitoyl-D-Glu(08u)OBzl(4) is obtained in substantially the same manner as in Step 2 of Production Example 1.

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌ：３３２［Ｊ、１８１０．１７７５
．１７４５．１７４［］。Engineering R (Nujoll: 332 [J, 1810.1775
．． 1745.174 [].

６５０ｆｆ ＮＭＲ［ＣＤ０Ｉ３）：０．９０　ｔ　３Ｂ　、　８　
）　、　１．１０−２．７７（３２Ｈ、ｍ　ｌ　、２．
８６１４Ｈ，８１，４，６９−４，９３ｔ　ＩＨ，ｍ）
、５．１９Ｆ２Ｈ，ｓ　１．’６．４７＋ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝＝８Ｈｚ＋、７゜３５（５Ｈ，ｓｌ実施例１ （１）工程１ ＣＯＯ８ａ　　　　　　　　　ＮＨ２ （１）　　　　　　　　　　　（２） →（１３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＯＯＯＢＺ１Ｄ （ＯＨ２）４ ７（３）　　　　　ＮＨ２ Ｌ−Ｌｙｓ（ε−Ｚｌ−Ｄ−Ａ１ａ０１２）のメタノ−
／ｌｚ１１００ｍｌ＋およＵクロロホルム（１０（Ｊｇ
／）けん濁ｉ［トリエチルアミン（２，７３ｇ］および
ベヘノイル（１） −Ｄ−Ｇｌｕｔ　Ｏ８ｕ　）ＯＢｚ１輪Ｉ　Ｆ３．Ｆ３
６　ｆ　ｌ　ｆ加える。650ff NMR [CD0I3): 0.90 t3B, 8
), 1.10-2.77 (32H, ml, 2.
8614H, 81, 4, 69-4, 93t IH, m)
, 5.19F2H,s 1. '6.47+IH, d, J
==8Hz+, 7°35(5H, sl Example 1 (1) Step 1 COO8a NH2 (1) (2) →(13(CH2)2oOONHCHOOOBZ1D (OH2)4 7(3) NH2 L-Lys(ε-Zl -D-A1a012) methanol-
/lz1100ml+ and U chloroform (10(Jg
/) Suspension i [triethylamine (2,73 g] and behenoyl (1) -D-Glut O8u) OBz1 wheel I F3. F3
Add 6 fl f.

室温で４時曲攪拌した後、反応混合物上減圧下で濃縮す
る。濃縮物に１に塩酸（３（Ｉｓｔ）および水’１５０
＋／）ｙ加え、得られる結晶性固体？集め水洗する。得
られる粗結晶を乾燥し、熱ジイソプロピルエーテルで洗
浄すると、ベヘノイルーγ−Ｄ　−−Ｇｌｕ（ａ−ＯＢ
ｚｌ　）−Ｌ−Ｌｙｅ　［Ｅ　−Ｚ　］−Ｄ−Ａ１ａＯ
Ｈ（３）（１１，００ｇ１が得られる。After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Concentrate 1 part hydrochloric acid (3 (Ist) and water '150
+/) Add y and obtain a crystalline solid? Collect and wash with water. The resulting crude crystals are dried and washed with hot diisopropyl ether to give behenoyl γ-D --Glu (a-OB
zl )-L-Lye [E-Z]-D-A1aO
11,00 g of H(3) is obtained.

ｍｐ１５７−１６０°Ｃ Ｃａ　）ｐ−７，８４°（０＝０．８２　、酢酸）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ　３　：ろ２８０．１７２５．１６８［Ｊ
、１６３［ＪＣＩＲＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０
．８９　’（ろＨ，ｍｌ、１．０［Ｉ　〜２．４２（５
３Ｈ，ｍｌ、２．７６〜３．１５（２Ｈ。mp157-160°C Ca) p-7,84° (0=0.82, acetic acid) IR
(Nujol 3:ro280.1725.168[J
, 163 [JCIR NMR (DMSO-d6) δ: 0
．． 89' (filtration H, ml, 1.0 [I ~ 2.42 (5
3H, ml, 2.76-3.15 (2H.

ｍ　）　、　４．０１〜４．４６　ｔ　２Ｈ、ｍ　）　
、　５．０７（２Ｈ，ｓｌ、５．１７（２Ｈ，ｓ　１．
７．４２ｔＩＱＨ，ｓｌ、７．８７〜８．３５ｔ４ａ、
ｍ＋（２）工程２ 化合物（３）→（Ｊ（３（ＣＨ２）２ｏＯＯＮＨＣＨＣ
ＯＯＨＣ０ＮＨＯＨＣＯＮＨＣＨＣＯＯＨ Ｉ　　　　　　Ｄ （ＣＨ２）４ 　Ｈ２ （４） ベヘノイルーγ−Ｄ−Ｇｌｕｔ　ａ−ＯＢｚｌ　）−Ｌ
−Ｌｙｓ　Ｉ　Ｅ　−−Ｚ’１−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３）
（１０ｆ　ｌ　ｋ酢酸＋２０ｒｌＪｌに溶解し、１０％
バラジューム黒＋２［］（］ｎｙｔの存在下、１気圧の
水素気流中で水素化する。触媒全除去した後、酢酸全留
去する。残虐を集めジイソプロピルエーテルで洗浄し、
得られる粗結晶ケアに洗し、乾燥すると、ベヘノイルー
γ−Ｄ−Ｇ］−ｕｔａ−−ＯＨ）−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ
ｌａＯＨ（４）　（６２４Ｑ　ｌが得られる。m), 4.01-4.46 t2H, m)
, 5.07 (2H, sl, 5.17 (2H, s 1.
7.42tIQH, sl, 7.87-8.35t4a,
m+(2) Step 2 Compound (3) → (J(3(CH2)2oOONHCHC
OOHC0NHOHCONHCHCOOH I D (CH2)4 H2 (4) Behenoyl γ-D-Glut a-OBzl)-L
-Lys I E --Z'1-D-AlaOH (3)
(Dissolved in 10f l k acetic acid + 20 rl Jl, 10%
Hydrogenate in the presence of baladium black + 2 [] (] nyt in a hydrogen stream at 1 atm. After removing all the catalyst, completely distill off the acetic acid. Collect the residue and wash with diisopropyl ether.
The resulting crude crystals are washed and dried to give behenoyl γ-D-G]-uta--OH)-L-Lys-D-A.
laOH(4) (624Q l is obtained.

ｍｐ２００−２０４°Ｃ（分解） 〔α〕っ＝−１５，０（ｃ＝０．．３１　、酢酸）工Ｒ
ＩＮｕｊＯ１）：３２９０，１７２０．１６３０ＣＩｚ
ノ元素分析　Ｃ３６”６Ｂ”４０゜ 計算値　Ｃ！：６４．６３．Ｈ：１０．２５．Ｎ：８．
３Ｂ実測値　０：６４．０２．Ｈ：１０．０８．Ｎ：８
．３９実施例２ （１）　　工程１ ＣＯＯ８ｕ　　　　　駆 （１）　　　　　　　　　　　（２） →ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＮＨｃＨＣ００Ｂｚ１　　
　　Ｄ （ＯＨ２）４ Ｈｚ （３） 実施例１の工程（１）の方法と実質的に同様な方法によ
り、バルミトイルゴーＤ−Ｇｌｕｌ　Ｑ−ＯＢＺＩ　）
−−Ｌ−Ｌｙｓｔ　ｔ−Ｚ　１−Ｄ−ＡｌａＯＨ（３１
が得られる。mp200-204°C (decomposition) [α]=-15,0 (c=0..31, acetic acid) Engineering R
INujO1):3290,1720.1630CIz
Elemental analysis C36"6B"40゜Calculated value C! :64.63. H:10.25. N:8.
3B actual measurement value 0:64.02. H:10.08. N:8
．． 39 Example 2 (1) Step 1 COO8u (1) (2) →CH3(CH2)14CONHcHC00Bz1
D (OH2)4 Hz (3) By a method substantially similar to the method of step (1) of Example 1, Valmitoilgo D-Glul Q-OBZI)
--L-Lyst t-Z 1-D-AlaOH(31
is obtained.

ｍｐ　１５３〜１５６°Ｃ Ｃａ）　−−７，８４°ｌ　Ｃ＝１．［Ｊ３　、酢酸）
工ＲＩ　Ｎｕｊｏｌ　＋　＋３３００．１７ろ０．１６
９０．１６３０ａＮＭＲｔＯＤＣ１１δ：０．８７（ろ
Ｈ，ｍｌ、１．［Ｊｏ　　２．６５１４１Ｈ，ｍｌ、２
．７５−３．４５１２Ｈ，ｍｌ。mp 153-156°C Ca) --7,84°l C=1. [J3, acetic acid)
Engineering RI Nujol + +3300.17ro0.16
90.1630aNMRtODC11δ: 0.87 (Jo H, ml, 1.[Jo 2.65141H, ml, 2
．． 75-3.4512H, ml.

４．１５−４．８６ｔ３Ｈ，ｍｌ、５．０５＋２Ｈ０８
１゜５．１２（２Ｈ，ｓｌ、７．３（Ｊ（１［］Ｈ’、
ｓ１元素分析　Ｃ４５Ｈ６８Ｎ４０９ 計算値　０：６５．７６、Ｈ：８．４［Ｊ、Ｎニア４２
実測値　Ｃ：　６５．８９　、　Ｈ：　８．４１　、　
Ｎ　：　７．４７（２）工程２ 化合物（３）→ＣＨ３１ＣＨ２１，４ＣＯＮＨＣＨＣＣ
ＩＯ＋−１（ＣＨ２１４ ，４）゛。4.15-4.86t3H, ml, 5.05+2H08
1°5.12(2H, sl, 7.3(J(1[]H',
s1 elemental analysis C45H68N409 Calculated value 0:65.76, H:8.4 [J, N near 42
Actual value C: 65.89, H: 8.41,
N: 7.47 (2) Step 2 Compound (3) → CH31CH21,4CONHCHCC
IO+-1(CH214,4)゛.

実施例１０工程２の方法と実質的に同様にして、パ／Ｌ
／ミ　　トイ／１ｚ−７−Ｄ−Ｇｌｕ［σ−ＯＨ１−Ｌ
−Ｌｙｓ−Ｄ−−ＡｌａＯＨ（４）が得られる。Substantially similar to the method of Example 10 Step 2, P/L
/Mi Toy/1z-7-D-Glu[σ-OH1-L
-Lys-D--AlaOH (4) is obtained.

ｍｐ　１９”＋〜１９９°Ｃ 〔Ｑ　）Ｄ＝−１６，４５°ｔ　Ｃ＝０．５．１！Ｉｊ
′ｍ　）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　ｌ　：ろ２９［１，７２Ｄ
（肩）　、　１７［Ｊ［、ｌ　、　１６３”ＸＩｆｆＮ
ＭＲ（Ｄ　０−Ｎａ０Ｄｌδ：０．７２−２．８５　ｔ
　４６８　、　ｍ　）２ ４．０５　＝　４．．４ｓ　ｔろＢ’　、　ｍ　＋元素
分析　Ｃ３ｏＨ５６Ｎ４０７ 計算値　ｃ：６１．６１　、Ｈ：９．６５．Ｎ：９．５
８実測値　Ｃ：６１．６４．Ｈ：９．５２．Ｎ：９．４
７特許出願人藤沢薬品工業株式会社 代理人弁理士　青　木　　高− 第１頁の続き ０発　明　者　荒谷松彦 吹田市佐竹台１−４　Ａ１３−１０８ ０発　明　者　武野秀− 天理市前栽町６７ ０発　明　者　岡田達 高槻市川添２丁目２１−７ ０発　明　者　田中洋和 宝塚型孔屋敷荘園３−１０−２１ ０発　明　者　橋本真意 宝塚市中山五月台１−６−１７mp 19”+~199°C [Q) D=-16,45°t C=0.5.1!Ij
'm) 工R(Nujol l:ro29[1,72D
(shoulder), 17[J[,l, 163”XIffN
MR(D0-Na0Dlδ:0.72-2.85t
468, m)2 4.05 = 4. ．． 4s t filter B', m + elemental analysis C3oH56N407 calculated value c: 61.61, H: 9.65. N:9.5
8 Actual measurement value C: 61.64. H:9.52. N:9.4
7 Patent Applicant Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Representative Patent Attorney Takashi Aoki - Continued from page 1 0 Inventor Matsuhiko Aratani 1-4 Satakedai, Suita City A13-108 0 Inventor Hide Takeno - 67 Maesai-cho, Tenri City 0 inventors Tatsu Okada 2-21-7 Kawazoe, Takatsuki City 0 inventors Hirokazu Tanaka Takarazuka-style Koniyashiki Manor 3-10-21 0 inventors Makoto Hashimoto 1-6-17 Satsukidai Nakayama, Takarazuka City

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式　　　” Ｒ−ＨＮ０ＨＣＯＯＲ２ ００ＮＨＣＨＣＯＮＨＣＨＯＯＯＨ （ＣＪ）　４ ＨＲ３ （式中、Ｒはバルミトイルまたはヘヘノ４）ｖ、Ｒ２ｎ
水５ＦｓＪたはベンジル、およびＲ３は水素１タハペン
ジルオキシカルボニｔｖｋそれぞれ意味する） で示されるアシルグルタミルリジン誘導体および医薬と
して許容されるその塩。[Claims] General formula "R-HN0HCOOR2 00NHCHCONHCOOOH (CJ) 4 HR3 (wherein R is valmitoyl or heheno4)v, R2n
Acylglutamyl lysine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof.