JPS59110671A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１，４−ジヒドロピリジン訪導体、その数種の
製造方法、及びその薬剤として、殊に循環器に影響を及
ばず薬剤としての用途に関する。 １．４−ジヒドロ、、　２　、８−ツメチル−４−フェ
ニルビリシン−３，５−ｆ／カルデン酸ジエチルは２−
ベンジリデンアセト酢酸エチルをβ−アミノクロトン酸
エチルまたはアセト酢酸エチル及びアンモニアと反応さ
せた場合に得られることはすでに報告されている〔Ｅ、
　Ｋｎｏｅｖｔｉｎａｇｅｌ、　Ｂｅｒ。 ｄｔｔｔｃｈ、　ｃｈｕｍ、　Ｇａｓ、　３１　＋　７
４３　（１８９８）Ｌまた、成る種の１，４−ジヒドロ
ピリジン類は興味ある薬理学的特性を有することも公知
である〔Ｆ、　Ｂｏｓｓｅｒｔ、　Ｗ、　Ｖａｔｅｒ、
　Ｎａｔｕｒｗｉｓａｅｎｓｃｈａ−ｆｔｅｎ　５８　
、５７８　（１９７１）　Ｊ。 同様にドイツ国特許出願公開明細書第ス８４７゜２３６
号により、同様の化合物を冠状脈剤として及び降圧剤と
して使用し得ることは公知である。 本発明は置換されたカルボン酸基をもつ一般式（１） 式中、Ｒはアリール、チェニル、フリル、ピリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インキサゾリル
、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、
ビラソニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ペンズ
オ代すゾリル、ベンズイソキサゾリル、ペンズオキサソ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまたは
キノ環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキシ、ア
ルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ポリフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、
アジド及び５Ｏｆｎ−アルキル（ｍ＝０〜２）からなる
群よシ選ばれる１個または２個の同一もしくは相異なる
置換基を含んでいてもよく、 Ｒ１及びＲ８は同一もしくは相異なるものであり、そし
て各々水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、ア
リール基またはアラルキル基を表わし、 Ｒ１は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
を表わし、鉄基は随時鎖中に１個または、２個の酸素原
子を含んでいてもよく、或いはアリールまたはアラルキ
ル基を表わし、 Ｙは酸素原子または窒素原子を表わし、仁の場合、水素
原子、低級アルキル基、アリールもしくはアラルキル基
または基−Ａ−Ｚは窒素原子に結合し、 Ａは炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキレン基を表わし、鉄基は随時ノ・口ｒン
、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチルもしくはニトロで置換されていても
よいピリジルまたはフェニル基で置換されていてもよく
、 Ｚは一〇　−ＮＯ，または−〇−ＮＯを表わし、そして Ｘは基−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は随時置換されていてもよいプルキルアリール、ア
ラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアルキル
ブミノまたはジアルキルアミノ基を表わし、該アルキル
基は随時窒素原子と一緒罠なって５員〜７員環を形成し
ていてもよく、鎖環は更にヘテロ原子として酸素また硫
黄原子を含むことができ、または Ｘは基−ＣＯＯＲ＠を表わし、ここに Ｒｓは直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
の炭化水素基を表わし、鉄基は随時鎖中に酸素または硫
黄原子を含んでいてもよくそして／または随時ノ・口ｒ
ン、シアノ、ヒＶロキシル、アシルオキシマタはフェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオもＬ＜はフェニルスルホ
ニルオキシ基で置換されていてもよく、更に鉄基はノ・
口ｒン、シアノ、シアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチルもしくはニトロで、または随
時α、βもしくはｒ−ピリジル基でまたは随時アミン基
で置換されていてもよく、該アミン基はアルキル、アル
コキシアルキル、アリール及びアラルキルからなる群よ
り選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基をもち、
そして該置換基は随時窒素原子と一緒になって５員〜７
員猿を形成し、鉄環は更にヘテロ原子として酸素もしく
は硫黄原子またはＮ−アルキル基を含むことができ、ま
たは Ｘは基−ＣＯ−）メーＡ’−Ｚ’を表わし、鉄基は−Ｃ
Ｏ−Ｙ−−Ａ−Ｚと同一もしくは相異なり、そして）“
′、Ａ′及びＺ′の定義はＹ、Ａ及びＺの光義に対応す
る、 の１，４−ジヒドロピリジン及びその製薬学的に式（１
）における置換基は好ましくは次の意味を有する： Ｒはフェニル、ナフチルまたはチェニル、フリル、ピリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル
、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズ
オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ
ルまたはキノキサリルを表わし、各々の場合に上記の環
系はフェニル、炭素原子１〜８個をもっ直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、炭素原子３〜７個をもつシクロア
ルキル、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、トリー、
テトラ−及びペンタ−メチレン、ジオキシメチレン、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ニトロ
、シアノ、アジドまたは、５Ｃ）？）Ｌ−アルキル（但
し包はＯ〜２の数を表わし、そしてアルキルは好ましく
は炭素原子１〜４個を含む）からなる群より選ばれる１
個または２個の同一もしくは相異なる置換基で置換され
ることができ、 Ｒ′及びＲ８は同一もしくは相異なるものであることが
でき、そして水素、炭素原子１〜４個、殊に１個または
２個をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェ
ニル基またはアラルキル基、殊にベンジル基を表わし、
Ｒ２は水素または炭素原子１〜８個をもつ直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基を表わし、該アルキル基は随時
アルキル鎖中に酸素原子を含んでいてもよく、或いはフ
ェニル基もしくはベンジル基を表わし、 Ｙは酸素原子または窒素原子を表わし、この場合、水素
原子、炭素原子８個までをもつアルキル基、フェニルも
しくはベンジル基または基−Ａ−Ｚが窒素原子に追加的
に結合し、 Ａは炭素原子１２個まで、殊に６個までをもつ直鎖状、
分枝鎖状または環式のアルキレン基を表わし、鉄基は随
時α−１β−もしくはｒ−ピリジル基で、または随時ノ
・ロゲン、殊にフッ素、塩素及び臭素、並びにシアン、
ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキル基当り各々炭
素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ及びトリフルオ
ロメチルからなる群より選ばれる同一もしくは相異なる
置換基で多くとも三置換されていてもよいフェニル基で
置換されていてもよく、 Ｚは一〇−Ｎｏ、ｔたけ一〇−Ｎｏを表わし、そしてＸ
は基−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は炭素原子１〜４個をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アニリノ基、
アミノ基またはアルキル基当シ炭素原子４個までを本つ
モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わ
し、該アルキル基は随時窒素原子と一緒になって５員〜
７員環を形成していてもよく、該層は更にヘテロ原子と
して酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、またはＸ
は基−ＣＯＯＲ”を表わし、ここに Ｒ”は炭素原子２０個までを有する直鎖状、分校鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わし、鉄
基は随時鎖中に酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よく、そして／または随時ハロゲン、シアン、ヒドロキ
シルモジ＜ハアシルオキシで置換されていてもよいか、
随時ハロゲン、殊にフッ素、塩素もしくは臭素、シアノ
、各々アルキル基当り炭素原子１個または２個をもつジ
アルキルアミノ、炭素原子１〜４個をもつアルコキシ、
炭素原子１〜４個をもつアルキル、トリフルオロメチル
もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、フェ
ノキシ、フェニルチオもシくハフェニルスルホニル基で
置換されていてもよいか、α−１β−もしくはｒ−ピリ
ジル基で或いはアミン基で置換され、該アミン基は炭素
原子４個までをもつアルキル、フェニル及びアラルキル
、殊にベンジルからなる群より選ばれる２個の同一もし
くは相異なる置換基を有し、そして該置換基は随時窒素
原子と一緒になって５員〜７員環を形成していてもよく
、該層は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子ま
たはＮ−アルキル基を含むことができ、該アルキル基は
好ましくは炭素原子１〜３個を含み、または Ｘは基−Ｃｏ−Ｙ′−Ａ’−Ｚｌを表わし、鉄基は−Ｃ
０−Ｙ−Ａ−Ｚと同一もしくは相異なるものであり、そ
してｙｌ、、４１及びＺ′の定義はＹ、Ａ及びＺの定義
に対応する。 式（１）における置換基は殊に好ましくは次の意味を有
する： Ｒはピリジル、ベンズオキサジアゾリル、或いは千トロ
、トリフルオロメチル、ハロゲン（フッ素及び／′また
は塩素−同一もしくは相異なる）、シアノもしくはアジ
ドで一置換または二置換されたフェニルを表わし、Ｒ１
及びＲ２は同一もしくは相異なるものであｆｉ、Ｃ，〜
Ｃ４−１殊にＣ１〜Ｃｒアルキルまたはベンジルであシ
、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４〜アルキルまたはベンジルであ
シ、 ＹはＯであり、 ＡｄＣ，〜Ｃじアルキレンでめシ、 Ｚは一〇ＮＯ，であり、そして Ｘは−ＣＯＲ４であシ、ここに Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはＸは−Ｃ
ＯＱＲＢであり、こ仁に Ｒ５はベンジル或いは随時鎖中に酸素原子を含んでいて
もよく、または随時ハロゲン（フッ素及び／または塩素
−同一もしくは相異なる）及び／またはアミンで置換さ
れていてもよいＣ１〜Ｃｔｔ−アルキルであり、該アミ
ン基はＣ１〜Ｃ４−アルキル及びベンジルからなる群よ
り選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基を有する
か、またはＸは−ＣＯ−Ｙ’−Ａ’−Ｚ’であり、鉄基
は−ＣＯ−Ｙ−Ａ−Ｚと同一もしくは相異なシ、そして
ｙｌ、、４１及びＺ／の定義はＹ、Ａ及びＺの定義に対
応する。 殊に式（１）における置換基は次の意味を有する： Ｒはニトロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニル
であり、 Ｒ１及びＢｓはメチルであシ、 Ｒ１は水素であり、 Ｙは酸素であシ、 ＡはＣ１〜Ｃ８−アルキレンであり、 Ｚは一〇ＮＯ，であり、そして Ｘは−ｔ’ＯＲ’であり、ここに Ｒ４はメチルであるか、または Ｘは−ＣＯＯＲ５であり、ここに Ｒ５は随時鎖中に酸素原子を含んでいてもよいＣ３〜Ｃ
Ｉ！−アルキル、またはベンジルである。 更に、一般式（＋）の１．４−ジヒドロピリジン誘導体
は Ａ）式■ 式中、Ｒ９Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、 のイリデン化合物を適当ならば不活性有機溶媒の存在下
において式団 　２　ＮＨ 式中、Ｒ１、Ｒ”　　、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意味を有
する、 のエナミノカルボン酸誘導体と反応させるか、Ｂ）式■ 式中、Ｒ２Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、 のイリデン化合物を適当ならば不活性有機溶媒の存在下
において弐■ ノ？　２−　ＮＨ。 （ＩＩ／） のアミン及び式Ｖ Ｒ”Ｃ０−ＣＨ，−ＣＯＹ−Ａ−Ｚ （Ｖ） 式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意味を有する
、 のβ−ケトカルボン酸誘導体と反応させるか、Ｃ）式■ 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意・味を有する
、 のイリデン−β−ジカルボニル化合物を適当ならば不活
性有機溶媒の存在下において式■Ｒ”　−ＨＥ 式中、Ｒ’、Ｒ”及びＸは上記の意味を有する、 のエナミノ化合物と反応させるか、 Ｄ）弐■ 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意味を有する、 のイリデン−β−ジカルボニル化合物を適当ならば不活
性有機溶媒の存在下において弐■Ｒｔ　−ＮＨ。 （Ｍ） のアミン及び式■ Ｒ”ＣＯ−ＣＭ、−Ｘ （■） 式中、Ｒ”、Ｒ１及びＸは特許請求の範囲第１〜４項記
載の意味を有する、 のケト誘導体と反応させるか、 Ｅ）式■ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドを適当ならば不活性有機溶媒の存在下にお
いて式■ Ｒ’−Ｃ−ＣＩＩ−Ｘ 式中、Ｒ′　、Ｒ２及びＸは上記の意味を有する、 のエナミノ化合物及び式Ｖ Ｒ”−ＣＯ−Ｃ１ｌ、−ＣＯＹ−Ａ−Ｚ　　　（ｖ）式
中、Ｒ”、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意味を有する、 のβ−ケトカルボン酸誘導体と反応させるか、Ｆ）式■ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドを適当ならば不活性有機溶媒の存在下にお
いて弐■ 式中、Ｒ”　　、Ｒ”　　、Ｙ、Ａ及びＺは上記の意味
を有する、 のエナミノカルボン酸誘導体及び式■ Ｒ’−ＣＯ−ＣＨ，−Ｘ　　　　（ＶＷ）式中、Ｒ′及
びＸは上記の意味を有する、のケ）９導体と反応させる
か、或いは Ｇ）式Ｘ ２ 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ雪　、Ｒ”、Ａ、Ｘ及（ｊＹは上記
の意味を有し、そして Ｌは適当な離脱性基、例えばハロゲンを表わす、 の１．４−ジヒドロピリジン誘導体における基りを基−
０−ＮＯ，または一〇−ＮＯで置換する方法にょつて得
られることが見出された。 式（１）の化合物の塩は普通の塩生成法による簡単な方
法において、例えば塩基を溶解し、酸例えば塩化水素を
添加して得ることができ、このものを公知の方法、例え
ば濾過によって単離し、必要に応じて精製する。 本発明による１、４−ジヒドロピリジン誘導体は価値あ
る薬理学的特性を有する。循環器に及ばず作用に基づき
、本化合物は抗高血圧剤、末梢及び大脳血管拡張剤並び
に冠状脈治療剤として用いることができ、かくて薬剤の
分野において価値あるものとみなすべきでおる。 本発明による化合物の合成は、使用する出発物質の性質
に応じて次の反応式によって表わすことができる。ここ
では例として１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸メチル２−二トロオキシエチルを用いる： ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ν↑　　　　　　　　　　
　　　　　↑ □−２す１ΣΩ 法Ａ及びＣに従い、成層 （１） リデン化合物を成型 イ８−Ｃ＝Ｃ１ｌ−ＣＯ−Ｙ−Ａ−Ｚ ２ＮＢ （ＩＩＩ） ナミノカルボン酸誘導体と反応させるか、威武■ （Ｖｌ） Ｊデンイヒ刊ケト氏■ Ｒ’−Ｃ，＝ｔ“Ｒ−Ｘ Ｒ”ＮＨ（■） のエナミノ化合物と反応させる。 出発物質として用いる式［４だは弐■のイリデン化合物
は文献により公知のものであるか、或いはこれらのもの
は文献によシ公知の方法によって製造することができる
〔例えばＧ、ｙｏｎｅｓ“ＴｈｅＫｎｏｅｖｅｎａｇｅ
ｌ　ＣｏｎｄｅｎｓａＨｏｎ”、Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎａ。 ＶｏＬｕｒｎ、ｅ　Ｘ　Ｖ　、　２０４頁以下（１９６
７）参照〕。 挙げ得る例は次のものである：ベンジリデンアセチルア
セトン、β、β−ジベンゾイルスチレン、２′−二トロ
ペンジリテ／アセチルアセトン、３′−ニトロベンジリ
デンアセトアセトアニリド　３／ニトロベンジリデンア
セトアセトアミド、３′−ニトロベンジリデンアセト酢
酸ジメチルアミド、３′−ニトロベンジリデンアセト酢
酸ピペリジド、２′−ニトロベンジリデンアセト酢酸メ
チル、３′−ニトロベンジリデンアセト酢酸デシル、２
’−）！Ｊフルオロメチルベンジリデンアセト酢酸イソ
プロピンチル、２′−クロロベンジリデンアセト酢酸２
−メトキシエチル、２′−メトキシベンジリデンアセト
酢酸２−シアンエチル、２′−メチルベンジリデンアセ
ト酢酸ベンジル、３′−ニトロベンジリチンアセト酢酸
ピリド−２−イルメチル、３′−ニトロヘンシリテンア
セト酸７５１２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
−エチル　３／ニトロベンジリデンアセト酢酸２−ニト
ロオキシエチル２／、３／−ジクロロベンジリデンアセ
ト酢酸２−ニトロオキシエチル、２’、３′−ジクロロ
ベンジリデンアセ）酢ｆ１２２−ニトロソオキシエチル
、α−アセチル−β−（ピリド−３−イル）〜アクリル
酸メチル、α−アセチル−β−（ピリド−３−イル）−
アクリル酸２−二トロオキシエチル、α−アセチル−β
−（キノリン−４−イル）−アクリル酸２−ニトロオキ
シエチル、α−アセチル−β−（ベンズオキサジアゾル
−４−イル）−アクリル酸２−ニトロオキシエチル、３
ξニトロベンジリデンアセト酢ｒＲ（２−ニトロオキシ
エチル）−アミド、２′。 ３ｔジクロロベンジリデンアセト酢酸（２−ニトロオキ
シエチル）−アミド及びα−アセチル−β−（ベンズオ
キサジアゾル−４−イル）−アセト酢］２−ニトロオキ
シエチル）−アミド。 出発物質として用いる弐■及び式■のエナミノカルボン
酸誘導体は文献によシ公知のものであるか、或いはこれ
らのものは文献によシ公知の方法で製造することができ
る（　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ、　Ｊ、Ａｍｅｒ。 ｔ’ｈｅｍ、ｓｏｃ、６Ｔ　、　１０１７　（１９４５
）参照〕。 挙げ得る例は次のものである：４−アきノー３＝ペンテ
ン−２−オン、３−アミノ−１，３−ジフェニルアクロ
レイン、β−アミノクロトンアミド、β−アミノクロト
ン酸ｎ−ブチルアミド、β−アミノクロトン酸ジメチル
アミド、β−アミノクロトン酸アニリド、β−アミノク
ロトン酸（２−ニトロオキシエチル）−アミド、β−ア
ミノクロトン酸メチル、β−アミノクロトン酸デシル、
β−アミノクロトン酸２，２．２−トリフルオロエチル
、β−アミノクロトン酸２−メトキシエチル、β−アミ
ノクロトン酸２−フェノキシエチル、β−アミノクロト
ン酸ベンジル、β−アミノクロトン酸２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル、β−アミノクロトン
酸２−ニトロオキシエチル及びβ−アミノクロトン酸３
−　＝　）　ｏオキシプロピル 使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。該溶
媒には好ましくはアルコール、例えばエタノール、メタ
ノール及びインプロパツール、エーテル、例えばジオキ
サン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコ
ールモノメチルエーテル及びグリコールジメチルエーテ
ル、並びにジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ア−１＝）二）　ＩＪル、ピリジン及びヘキサメチ
ルリン酸トリアミドが含まれる。 反応ｍ度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は２０℃乃至１５０℃間、好ましくは２０乃
至１００℃間、殊に特定の溶媒の沸点で行われる。 この反応は常圧下で、但しまた昇圧下でも行うことがで
きる。一般に反応を常圧下で行う。 本発明による方法を行う際に、イリデン化合物１モルを
溶媒中でエナミノカルボン酸誘導体１モルと反応させる
。本発明による物質を好ましくは単離し、真空下で溶媒
を留去し、生じた残渣を適当な溶媒から再結晶させるか
、またはこのものを普通の精製法、例えば適当な担体物
質上でカラムクロマトグラフィーにかけて精製する。 方法Ｂ及びＤ 方法Ｂ及びＤに従い、式■ （ＩＩ） のイリデン化合物を式ｙ Ｒ”ＮＨ，（ｙ　） のアミン及び式Ｖ Ｒ”−ＣＯ−ｃＨ，−ＣＯ−Ｙ−Ａ−Ｚ　　　（ｖ）の
β−ケトカルボン酸誘導体と反応させるか、或いは式■ （Ｗ） のイリデン化合物を式Ｗ Ｒ’　−Ｎｌｌ、　　　　　　（ｌ　）のアミン及び式
■ Ｒ”Ｃ０−Ｃ１１，−Ｘ　　　　（■）のβ−ケト誘導
体と反応させる。 式璽、■、Ｖ、Ｍ及び■におイテ、基Ｒ，Ｒ１、Ｒ鵞、
Ｒ”　、　Ｙ、　Ａ、　Ｚ及びＸは上記の意味を有する
。 出発物質として用いる式菖及び式■のイリデン化合物の
例は方法Ａ及びＣですでに示したものである。 本発明に従って使用し得る弐Ｖのアミンはすでに公知の
ものである。 挙げ得る例は次のものである：アンモニア、メチルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、β−メトキ
シエチルアミン、ベンジルアミン及びアニリン。 出発物質として用いる式Ｖ及び式■のβ−ケト誘導体は
文献によシすでに公知のものであるか、或いはこれらの
ものは文献によシ公知の方法で製造することができる〔
例えばり、Ｂｏｒｒｍａｎ。 “Ｕｒｎ、ｓｅｔｚｕｎｇ　ｖａｎ　Ｄｉｋｇｔｇｎ　
ｍｉｔ　ＡｌｋｏｈｏＬｅｎ。 ｐｈｅｎｏｌｅｎ　ａｎｄ　Ｍｇｒｃａｐｔａｎｍｎ”
　　（Ｒｅａｃｔｉｏｎｏｆ　ｄｉｋｅｔｅｎ　ｗｉｔ
ｈ　ａｌｏｏｈｏｌｓ、ｐｈｅｎｏｌｓ　ａｎｄｍｇｒ
ｃａｐｔａｎｓ　）、Ｈｏｕｂｅｎ−１ｆ’ｔｔｙｌ、
Ｍｔｔｔｈｏｄａｎ　ｄｇｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍ、ｉｇ　　（Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｒｎ、１ｓｔｒｙ　）　、　Ｖｏｌ　■／　
４　、２３０頁以下（１９６８）；オイカワ（Ｙ、Ｏ６
ｋａｗａ　）、スガノ（Ｋ。 Ｓｖ、ｇａｎｏ　）及びヨネミツ（０，Ｙｏｎｅｔｒ＋
、ｉｔｔｔｗ　）、Ｊ。 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３　、２０８７　（１９７ｇ　
）　）。 挙げ得る例は次のものであるニアセチルアセトン、アセ
ト酢酸メチル、アセト酢酸デシル、アセト酢酸シクロペ
ンチル、アセ）酢酸２　、２　、２−トリフルオロエチ
ル、アセト酢酸２−メトキシエチル、アセト■Ｆ酸２−
フェノキシエチル、アセト酢酸ベンジル、アセト酢酸２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）−エチル、アセ
トアセトアミド、アセトアセトアニリド、アセト酢酸ジ
メチルアミド、アセト酢酸２−ニトロオキシエチル、ア
セト酢酸３−ニトロオキシエチル及びアセト酢酸（２−
ニトロオキシエチル）−アミド。 使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。この
溶媒には好ましくはアルコール、例えばエタノール、メ
タノール及びイソプロパツール、エーテル、例えばジオ
キサン、ジエチルエーテル、テ゛トラヒドロフラン、ク
リコールモノメチルエーテル及びグリコールジメチルエ
ーテル、並びにジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセ）ニトリル、ピリジン及びヘキサメチルリ
ン酸トリアミドが含まれる。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は２０乃至１５０℃間、但し好ましくＬ特定
の溶媒の沸点で行われる。 この反応は常圧下で、但しまた昇圧下で本行うことがで
きる。一般に反応を常圧下で行う。 本発明による方法を行う際に、反応に関与する物質を各
々の場合に当モル量において用いる。 方法Ｅ及びＦ 方法Ｅ及びＦに従い、式■ のアルデヒドを式■ Ｒ’−Ｃ＝ＣＢ−Ｘ Ｒ２Ｎ１１　　　　　　　（■） のエナミノ化合物及び式Ｖ Ｒ”−ＣＯ−ＣＭ、−Ｃ’０−Ｙ−Ａ−Ｚ　　　（ｖ）
のβ−ケトカルボン酸と反応させるか、或いは式のアル
デヒドを成層 Ｒ”−Ｃ＝ＣＩＩ−Ｃｏ−Ｙ−Ａ−Ｚ のエナミノカルボン酸誘導体及び式■ １？’−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｘ　　　　　　（■）のβ−ケ
ト誘導体と反応させる。 式■、■、Ｖ、Ｉ及び■におイーｃ−１基Ｒ，Ｒ１，１
（＊、Ｒａ、ＹＳＡＸＺ及びＸは上記の意味を有する。 出発物質として用いる式■及び弐ｌのエナミノ化合物並
びに式Ｖ及び成育のβ−ケト誘導体の倒れすでに上に示
したものである。 本発明に従って使用し得る式■のアルデヒドは文献によ
り公知のものであるか、或い紘これらのものは文献によ
り公知の方竺で製造する゛ことができる〔例えばＥ、Ｍ
ｏ、ａｅ　ｔ　ｔ　ｉｎｇ　、　Ｏｒｇ　、Ｒｅａｃ　
ｔ　ｉｏｎ　ｖｇ２１８頁以下（１９５４）参照〕。 挙げ得る例は次のものである：ベンズアルデヒド、２−
、ａ−または４−フェニルベンズアルデヒド、α−また
はβ−ナフチルアルデヒド、２−９３−４たは４−メチ
ルベンズアルデヒド、２−または４−ｎ−プチルベンズ
アルデヒ）”、２−１３−または４−イソプロピルベン
ズアルデヒド、２−４たｆｉ４−シクロプロピルベンズ
アルデヒド、２．３−テトラメチレンベンズアルデヒド
、３゜４−ジオキシメチレンベンズアルデヒド、２−１
３−または４−メトキシベンズアルデヒド、２−シクロ
プロピルメトキシベンズアルデヒド、２−９３−ｊたは
４−クロロ−１−プロモーまたは−フルオローベンズア
ルデヒド、２−．３−まタハ４−トリフルオロメチルへ
／ズアルデヒド、２−９３−または４−トリフルオロメ
トキシベンズアルデヒド、２−．３−ｆｉたは４−ジフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド、２−．３−または４
−ニトロベンズアルデヒド、２−　、ａ−ｔたｉ、ｉ４
−シアノベンズアルデヒド、３−アジドベンズアルデヒ
ド、２−．３−または４−メチルチオベンズアルデヒド
、２−．３−または４−メチルスルフィニルベンズアル
デヒド、２−．３−または４−メチルスルフニルベンズ
アルデヒド、２．３−１２゜４−または２，６−シアノ
ベンズアルデヒド、２−フルオロ−３−クロロベンズア
ルデヒド、Ｚ４−ジメチルベンズアルデヒド、２，４−
または２、ｅ−ジニトロベンズアルデヒ）”、２−クロ
ロ−６−ニトロベンズアルデヒド、４−１０ロー２−二
トロペンズアルデヒド、２−ニトロ−４−メトキシベン
ズアルデヒド、２−ニトロ−４−シアノベンズアルデヒ
ド、２−クロロ−４−シアノベンズアルデヒド、４−シ
アノ−２−メチルベンズアルデヒド、３−メチル−４−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド、３−クロロ−２
−）　ＩＪフルオロメチルベンズアルデヒド、チオ７エ
ンー２−アルデヒド、フラン−２−アルデヒド、ピロー
ル−２−アルデヒド、ピラゾール−４−アルデヒド、イ
ミダゾール−２−アルデヒド、オキサゾール−２−アル
デヒド、イソキサゾール−３−アルデヒド、チアゾール
−２−アルデヒド、ピリジン−２−，３−′または４−
アルデヒド、６−メチルピリジン−２−アルデヒド、２
−メチルチオピリジン−３−アルデヒド、インドール−
３−アルデヒド、ベンズイミダゾール−２−アルデヒド
、ベンズオキサゾール−４−アルデヒド、ベンズオキサ
ジアゾール−４−アルデヒド、キノリン−４−アルデヒ
ド、キナゾリン−２−アルデヒド及びキノキサリン−５
−アルデヒド。 使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。この
溶媒には好ましくはアルコール、例えばエタノール、メ
タノール及びイソプロパツール、ニーデル、例えばジオ
キサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリ
コールモノメチルエーテル及びグリコールジメチルエー
テル、並びに氷酢酸ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメチ
ルリン酸トリアミドが含まれる。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は２０乃至１５０℃間、但し好ましくは特定
の溶媒の沸点で行われる。 この反応は常圧下で、但しまた昇圧下でも行うことがで
きる。一般に反応を常圧下で行う。 本発明による方法を行う際に、反応に関与する物質を各
々の場合に当モル量で用いる。 方法Ｇ 方法Ｇにおいては、一般式 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体における前説性基Ｌ
ｆ基−０ＮＯ３捷たけ一０ＮＯで置換する。 式Ｘにおいて、Ｒ，Ｒ１４ＲミＲ”、Ｘ、Ｙ及びＡは上
記の意味を有する。 １４１ｆ脱性基りはなかでもハロケ゛ン１％に塩素、臭
素またはヨウ素である。 出発物質として用いる式Ｘの１，４−ジヒドロピリジン
誘導体は文献により公矢口のものであるか。 或いは文献により公知の方法で製造することができる（
ドイツ国特許出願公開明細誓第３，０１８，２５９号）
。 挙げ得る例は次のものである＋　１．４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジ
”ノー３，５−ジカルボン酸２−り四ロエチルメチル、
ｌ、４−ゾヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ビリジン−３，５−ジカルデン酸２−ブ
ロモエチルイソプロピル、１．４−ジヒドロ−２，６−
ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸２−ブロモエチルシクロペンチル。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリノン−３，５−ジカルデン酸２−ヨ
ードエチルデシル、１．４−ソヒ「ロー２．６−ソメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−
ジカルボン酸２−ブロモエチルベンジル、ｌ、４−ジヒ
ドｏ−２，（ｉ−ツメｆルー４−（３−ニトロフェニル
）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ビス（２−ヨード
エチル）、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカル？ン酸２−クロロエチル２−メトキシエチル
、１，４−ジヒドロ−２、６−？／ｙメチルー４−（２
−クロロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロロエチル２−フェノキシエチル、ｌ、４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（２，３−ヅクロロフェ
ニル）−ピリジン−３，５−シカルピン酸２−ブロモエ
チルメチル、ｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（２，１，３−ペンズオキサソアゾルー４−イル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ブロモエチルイソ
プロピル及び１．４−Ｃ／ヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾル−４−イル）
−ピリジン−３，５−ジカルがン酸２−ブロモエチルエ
チル。 無機硝酸塩または亜酸塩、好ましくは硝酸銀亜硝酸銀ま
たは硝酸水銀（りを反応体として用い、この塩を５倍ま
でのモル過剰量を用いることができる。 この反応は不均質相系または均質相系のいずれかで行う
ことができる。使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶
媒である。この溶媒には好ましくｔよアルコール、例え
ばエタノール、メタノール及びイソプロツヤノール、エ
ーテル、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテル及びグリ
コールジメチルエーテル、並びにジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン及
びヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができる、一般
にこの反応は２０乃至１５０℃間、但し好ましくは特定
の溶媒の沸点で行われる・この反応は常圧下で、但しま
た昇圧下でも行うことができる。一般に反応を常圧下で
行う。 上記の製造方法は単に説明のために示したものであり、
式（璽）の化合物の製造は上記方法に限定されるもので
はなく、これらの方法の変法が本発明による化合物の製
造と同様の方法において適用される。 出発物質の選択に依存して１本発明による化合物は鏡像
（エナンチオマー）または非鏡像（ジアステレオマー）
のいずれかである立体異性体型で存在することができる
。本発明は対掌体及びセラミ型の双方％＼ｌ１２ひにま
たジアステレオマー混合物に関する。ラセミ型はジアス
テレオマーと同様に公知の方法において、立体異性体的
に純成分に分割することができる（例えばＥ、Ｌ、　Ｅ
ｌｉｇｌ　。 Ｓｔｅｒｇｏｃｈｇｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　。 ＭｃＧｒａｗ　ｌ１ｉｌｌ　、　　１９６２参照）。 後記の製造実軸例に示すものに加えて、次の本発明にお
ける活性化合物を挙げることができる言１．４−ジヒド
ロー２．６−シメチルー４−（２−二トロフェニル）　
−ヒＩＪ　シン−３，５−１’カルゲン酸エチル２−ニ
トロオキシエチル、１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフェニル）−ピリノン−３，５−
ジカルがン酸イソプロピル２−ニトロオキシエチル、ｌ
、４−ジヒドロ−２、６−’／メチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリシン−３，５−ジカルボン酸２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル２−ニトロ
オキシエチル、１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ソヵ
ルがン酸３−（２−ニトロオキシエチル）エステル５−
アニリド、１．４−シ２ヒＰロー２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸５−メチルエステル３−（２−ニトロオキシエチ
ル）−アミド、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２−１１７フルオロメチルフエニル）−ビリジン
−３，５−ヅカルボン酸５−イソプロピルエステル３−
（２−ニトロオキシエチル）−アミド、１＋４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−ピリジン−３゜５−ジカルボン酸５−エチルエス
テル３−（２−二トロオキシエチル）−アミド、１，４
−ヅヒド０−２．６−シメチルー４−（２，１，３−ペ
ンズオキザソアゾルー４−イル）−ピリジン−３゜５−
ジカルボン酸イソプロピル２−二トロオキシエチル、１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２，１，３
−ベンズオキシソアゾルー４−イル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−エチルエステル３−（２−ニトロ
オキシエチル）−アミド及び１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（２，１，３−ペンズオキサソアゾル
ーーーイル）−ピリジン−３，５−１／カルボン酸５−
イソプロピルエステル３−（２−ニトロオキシエチル）
−アミド。 新規化合物は広い且つ種々な薬理学的作用スペクトルを
有する。 史に詳細には１次の主な作用を動物実験において立証す
ることができるｇ １、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著な且つ長時間の拡張を起させる。冠状
脈に対するこの作用は、亜硝酸堵（ｎｉｔｒｉｔｓ）の
効果に似た心臓における同時的な軽減効果によって強め
られる。 本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用に影響
を与えるかまたは該作用を改善する。 ２　心臓における刺激生成及び刺激伝達系の興舊性（ｅ
ｚｃｉｔａｂｉｌ　１ｔｙ）が減ぜられ、従って治療投
薬幇において検出可能な抗細動作用（αｎｔｔ−ｆｓｂ
ｒｉｌｌａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｏｎ）を生じる。 ３、脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｇ３が本化合物の作
用より著しるしく減じられる。この脈管鎮痙作用Ｃｖａ
ｓｏｓｐａｓｒｎｏｌｙｔｉｅ　ａｃｔｉｏｎ）は全脈
管系に起り得るか、或いは限られた脈管領域（例えば中
枢神経系）において多少隔離された方法で現れ得る。従
って本化合物は脳の治療剤として特に適する。 ４、本化合物は正常血圧性及び高血圧性の動物の血圧を
低下させ、従がって抗高血圧剤として使用することがで
きる。 本発明の化合物の血圧低下作用は、自発性高血圧症のラ
ット（Ｓｌｉ−ラット）についての試験において立証す
ることができる。自発性高血圧症のラット（オカモト種
）忙供試化合物を水性懸濁液として胃管（５ｃｈＬｕｎ
ｄｓｏｎｄｓ　）によって投与する。 収縮期血圧を投与１時間後に１間接的テイルーカフ（ｔ
ａｉｌ−ｃｕｆｆ’Ｊ法〔文献ｒ　Ｂｒｇｕｎｉｎｇｇ
ｒ　Ｅ。 ＡｒｚｎｎｒｍｉｔｔｇｌＪ’ｏｒｓｃｈｕｎｇ、　Ｖ
ｏｌ、　６　ｓ　Ｔ）（ＬＵＩＩ２２２−２２５（１９
５６１による〕により測定する。血圧を少なく表も１５
鰭Ｈｆｌ低下させる最小有効投与量は次のとおりである
。数値は各投与量につき３匹のラットの実験の平均値で
ある。 後記実施例２，３．５．６．８及び９の化合物の最小有
効投与量＋３．１〜／ｋｙｐ、ｏ。 後記実施例１Ｏ及び１３の化合物の最小有効投与量１１
〜／ｋｇｐ　ｍ　Ｏ＊ ５、本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し。 この作用は胃、腸管、泌尿性殖器及び呼吸器系の平滑筋
に顕著に現われる。 これらの特性に基づき、本発明による化合物は最も広い
意味において急性及び慢性の虚血性心臓病の予防及び治
療、高血圧の治療並びに脳及び末梢血液障害の処慮に対
して殊に適している。 新規な活性化合物は公知の方法において、不活性の無毒
性な製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物１例えば錠剤、カプセル剤、糖衣丸、丸剤、粒
剤、エアロゾル、シロップ、乳液、１１〜ｊｊ濁液及び
溶液に変えることができる。各各の場合に、治療的に活
性な化合物は全混合物の約０．５〜９０重量係の濃度で
存在すべきである。 即ち指示された投薬量範囲を達成するために十分な量で
あるべきである。 調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤と
、随時乳化剤及び７寸たは分散剤の使用によって伸展す
ることにより製造され、そして例えば希釈剤として水を
用いる場合、補助溶媒として有機溶媒を用いることがで
きる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである雪水、無毒性の有
機溶媒１例えば・臂ラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及ヒゲリコール（例え
ばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール）
、固体の賦形剤。 例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ。 タルク及びチョーク）１合成岩石粉末（例えば高度に分
散したシリカ及びシリケート）、糖類（例えば粗糖、ラ
クトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族ア
ルコールエーテル、アルキルスルホネ−）＆びアリール
スルホネート）。 分散剤（例えばリグニン亜硫酸塩廃液、メチルセルロー
ス、澱粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸
及びラウリル個［酸ナトリウム）。 投与は普通の方法において、好ましく経口的まノたは非
経口的、殊に舌下的Ｋまたは静脈に行われる。経口投与
の場合、勿論、または錠剤は上記のの賦形剤に加えて１
種々な追加物質例えば澱粉好ましくはポテト澱粉、ゼラ
チン等と共に、添加物。 例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸
二カルシウムを含むことができる。更に。 錠剤を製造する際に、潤滑剤１例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを共に用
いることができる。経口的用途とする水性懸濁液及び／
またはエリキシルの場合には。 上記の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤
または着色剤と混合することができる。 非経口投与の場合、コ■当な液体賦形剤を用いた活性化
合物の溶液を用いることができる。 一般に静脈内投与の場合には、効果的な成果を達成する
ために、約ｏ、ｏ　ｏ　ｔ　〜ｉ　０＃ｖ／ｍ体重／日
、好ましくは約０．０５〜５キ／ｋｌ？の景を投与する
ことが有利であることが明らかとなシ、経口投与の場合
には、投薬量は約０．０５〜２０　Ｗｑ／ｋｌ１体重／
日、好ましくは０．５〜５〜／ゆである。 しかしながら１時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、殊にそのことは実験動物の体重まだは投与方法の
種類、また動物の種類、また動物の種類及び薬剤に対す
るその個々の反応のために薬剤調製物の種類並びに投与
を行なう時期または間隔に依存する。かくして成る場合
には上記の最小投薬量より少ない量を用いて十分であり
、一方他の場合にｈ上記の上限を超え々ければならない
。 比較的多量に投与する場合には１日に数回に分けて投与
することが考えられる。人間医薬としての投与に対して
同一の投薬量が考えられる。この場合、一般的な意味に
おいて上記のことが適用される。 製造実施例 実施例１ ５−アセチル−１，４−ジヒドロ−２、ｓ−ｐメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３−カルヴン
酸２−ニトロオキシエチルアセトニトリル２２〇−中の
３−アセチル−１゜４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー
４−（３−二トロフェニル）−ヒリヅンー３−カルがン
酸２−クロロエチル１４．？（３６，９ｊリモル）及び
硝酸銀２９．５ｇ（１７４ミリモル）の溶液を、光を排
除して、８０℃で２５時間攪拌した。沈澱した塩化銀を
吸引炉別し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに採り入れ、この混合物を氷水で頗単に洗浄した。無
水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した後、有機相を減圧下
で濃縮した。曲状残渣は少量のエーテルと共に砕解した
際に完全に結晶し。 この粗製の生成物を吸引炉別し、メタノールから杓結晶
させた。融点１２５〜１２６℃、収鍛８５．３．９（３
５チ）。 実施例２ 実施例と同様にして、ｌ、４−ジヒドロ−２゜６−シメ
チルー４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５
−ソカル？ン酸メチル２−クロロエチルをアセトニトリ
ル中で硝酸銀と反応させて。 理論量の４０％の収率で融点１１５℃の１，４−ジヒＦ
ロー２．６−ソメチルー４−（２−ニトロフェニル）−
ピリシン−３，５−ソカル？ン酸メチル２−ニトロオキ
シエチルが得うれた。 実施例３ 、Ｕ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２゜６−ソ
メチルー４−（２−ニトロフェニル）−ピリジン−３，
５−ソカルがン酸イソブチル２−クロロエチルをアセト
ニトリル中で硝酸銀と反応サナて、融点１２６°Ｃ（分
解）のｔ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２
−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ソカルボン畝
イソブチル２−二トロオキシエチルが得られた。叙情！
理論針の４５１０ 実施例４ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２゜６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリジン−３，
５−ジカル？ン酸メチル２−クロロエチルをアセトニト
リル中で硝酸銀と反応させて。 融点１２５℃（メタノール）の１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸メチル２−ニトロオキシエチル
が得られた。収ｌ」理論量の２８チ。 実施例５ 、Ｕ 実施例１と同様にして、１，４−ソヒドロー２゜６−ヅ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，
５−ジヵル？ン酸ペンチル２−クロロエチルをアセトニ
トリル中で硝酸銀と反応させて、　ｅｈ点１０２℃の１
，４−ゾヒＰａ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル］−ピリジン−３，５−？／ｙカルボン酸ペン
チル２−ニトロオキシエチルが得られた。収量！理論量
の３３俤。 実施例６ 実施例１と同様にして、ｌ、４−ジヒト°ロー２゜６−
ソメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ビリシン−３
，５−ジカルボン酸オクチル２−りｐロエチルをアセト
ニトリル中で硝酸銀と反応させて、融点９６℃の１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェ
ニル）　−ヒＩＪジンー３．５−ジカルボン酸オクチル
２−ニトロオキシエチルが得られた。収量！理論量の２
５チ。 実施例７ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２゜６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ｆリジン−３，
５−−／カルがン酸ノニル２−り四ｐエチルをアセトニ
トリル中で硝酸銀と反応させて。 融点８９℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３゜５−ジカル
がン酸ノニル２−ニド目オキシエチルが得られた。収址
＝理論量の３１％。 実施例８ 、Ｕ 実施例１と同様にして、１，４−ソヒドロー２゜６−ソ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸デシル２−り四ロエチルをアセトニト
リル中で硝酸銀と反応させて、融点９６℃の１＞４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（８−ニトロフェニル
）−ピリジン−３゜５−ジカルＭン酸デシル２−ニトロ
オキシエチルが得られた。収量富理論鎗の２２％。 実施例９ 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５
−ジカルがン酸イソプロピル２−グロモエチルをアセト
ニトリル中で硝酸銀と反応させて、融点１３０℃の１．
４−ジヒドロ−２゜６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピ
ル２−ニトロオキシエチルが得られた。収量１理１Ｉｉ
ｉｉ量の３６％。 実施例１０ 、Ｕ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒＶロー２゜６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３、
５−−／カルボン酸シクロペンチル２−クロロエチルを
アセトニトリル中で硝酸銀と反応させて、融点１４０℃
の１ｔ４−ソヒドロー２゜６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−ピリノン−３，５−Ｎカルボン酸シク
ロペンチル２−ニトロオキシエチルが得られた。収量意
理論賞の３９％。 実施例１１ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−２６−−／
メチル−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−３，
５−ソカルがン酸２−メトキシエチル２−クセロエチル
をアセトニトリル中で硝酸銀と反応させて、融点１１８
℃の１．４−＆ヒドロー２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル〕−３，５−ジカルボン酸２−メトキシ
エチル２−ニトロオキシエチルが得られた。収散ｉ理論
鍛の４８チ。 実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−２゜６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸ベンジル２−クロロエチルをアセトニ
トリル中で硝酸銀と反応させて、融点１３７℃の１．４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ベンヅル２−
ニトロオキシエチルが得られた。収敞雪理論量の３４係
。 実施例１３ 、Ｕ 実施例１と同板にして、１，４−ソヒドロー２゜６−ソ
メチルー４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−ビ
リノン−３，５−ジカルがン酸メチル２−クロロエチル
をアセトニトリル中で硝酸銀と反応させて、１．４−−
／ヒＰロー２．６−シメチルー４−　（２−トＩＪ　フ
ルオロメチルフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸メチル

【２−ニトロオキシエチル】エステルが得ら
れた。収を理論部：の３４係。 実施例１４ 実施例１と同様にして、１．４−ゾヒト°ロー２６−シ
メチルー４−（２−トリフルオルメチルフェニル）−ピ
リシン−３，５−ジカルボン酸イソプ四ピル２−クロＵ
エチルをアセトニトリル中で硝酸銀と反応させて％融点
１１４℃の１．４−ｆ／ヒトｏ−２，＠−ｃ）メチル−
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−ニトロオキシエ
チルが得られた。収敏二理論剤の２９チ。 特許出願人　　バイエル・アクチェンヶ゛ゼルシャフト
ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルクール１パールケシュトラ ーセ１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （１ 式中、Ｒはアリール、チェニル、フリル、ピリル、ピラ
   ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル
   、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、
   ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
   オキサシリル、ペンズイソキサソリル、ベンズオキサジ
   アゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまたは
   キノキサリルを表わし、該アリール基及び複素環式基は
   随時フェニル、アルキル、アルコキシ、アルキレン、ジ
   オキシアルキレン、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ポ
   リフルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アジド　　　
   　　−及び５Ｏｆｎ−アルキル（ｍ＝０〜２）からなる
   群より選ばれる１個または２個の同一もしくは相異なる
   置換基を含んでいてもよく、 Ｒ′及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、そし
   て各々水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、ア
   リール基またはアラルキル基を表わし、 Ｒ２は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
   を表わし、該基は随時鎖中に１個または２個の酸素原子
   を含んでいてもよく、或いはアリールまたはアラルキル
   基を表わし、 Ｙは酸素原子または窒素原子を表わし、この場合、水素
   原子、低級アルキル基、アリールもしくはアラルキル基
   または基−Ａ−Ｚは窒素原子に結合し、 Ａは炭素原子１２個までを有する直鎖状、分校鎖状また
   は環式のアルキレン基を表わシ、鉄基は随時ハロケ脅ン
   、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、
   トリフルオロメチルもしくはニトロで置換されていても
   よいビリツルまたはフェニル基で置換されていてもよく
   、 Ｚは一〇−Ｎｏ、′！！：たけ一〇−ＮＯを表わし、そ
   して Ｘは基−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は随時置換されていてもよいアルキル、アリール、
   アラルキルもしくはアニリノまたはアミノ、モノアルキ
   ルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わし、該アルキ
   ル基は随時窒素原子と一緒になって５員〜７員環を形成
   していてもよく、鉄環は更にヘテロ原子として酸素また
   硫黄原子を含むことができ、または Ｘは基−ＣＯＯＩ？”を表わし、ここにＲＩは直鎖状、
   分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素基を
   表わし、鉄基は随時鎖中に酸素または硫黄原子を含んで
   いてもよくそして／ｌたは随時ハロゲノ、シアン、ヒド
   ロキシル、アシルオキシまたはフェニル、フェノキシ、
   フェニルチオもシくはフェニルスルホニルオキシ基で置
   換されていてきよく、更に鉄基はハロゲノ、シアノ、ジ
   アルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
   メチルもしくは二　　ニトロで、または随時α、βもし
   くはｒ−ピリツル基でまたはアミノ基で置換されていて
   もよく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアルキル、
   アリール及びアラルキルからなる群よシ還ばれる２個の
   同一もしくは相異なる置換基をもち、そして該置換基は
   随時窒素原子と一緒になって５員〜７員環を形成し、該
   環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子または
   Ｎ−アルキル基を含むことができ、または Ｘは基−ＣＯ−Ｙ／−ＡＩ−Ｚ’を表わし、鉄基は−Ｃ
   ｏ−Ｙ−Ａ−Ｚと同一もしくは相異なり、そしてＹ′、
   Ａ′及びＺ′の定義はＹ、Ａ及びＺの定義に対応する、 の１，４−ジヒドロピリジン及びその製薬学的に許容し
   得る酸付加塩。 ＩＲがフェニルまたは“ナフチルを表わすが、或いはチ
   ェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
   オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
   、ビリダソニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル
   、ベンズイミダゾリル、ペンズオキサソリル、ベンズイ
   ソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、キノリル、イ
   ソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリルを表わし、
   各々の場合に上記の環系はフェニル、炭素原子１〜８個
   をもっ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素原子３
   〜７個をもつシクロアルキル、炭素原子１〜４個をもつ
   アルコキシ、トリー、テトラ−及びペンタ−メチレン、
   ソオキシメチレン、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、テトラフル
   オロエトキシ、ニトロ、シアノ、アジドまたはＳＯ，Ｉ
   ｎ−アルキル（但しｍは０〜２の数を表わし、そしてア
   ルキルは好ましくは炭素原子１〜４個を含む）からなる
   群よシ選ばれる１個または２個の同一もしくは相異なる
   置換基で置換されることができ、Ｒ１及びＲ３が同一も
   しくは相異なるものであることができ、そして水素、炭
   素原子１〜４個をもっ直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ル基、フェニル基またはアラルキル基を表わし、 Ｒ″が水素または炭素原子１〜８個をもっ直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキル基を表わし、該アルキル基は随時
   アルキル鎖中に酸素原子を含んでいてもよく、或いはフ
   ェニル基もしくはベンジル基を表わし、 Ｙが酸素原子を表わすか、または窒素原子を表わし、こ
   の場合、水素原子、炭素原子８個までをもつアルキル基
   、フェニルモジくはベンツル基または基−Ａ−Ｚが窒素
   原子に追加的に結合し、 Ａが炭素原子１２個までをもっ直鎖状、分枝鎖状または
   環式のアルキレン基を表わし、鉄基は随時ハロゲノ及び
   シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ及びアルキル基
   当シ各々炭素原子１〜４個をもつジアルキルアミノ並ひ
   にトリフルオロメチルからなる群より選はれる同一もし
   くは相異なる置換基で多くとも三置換されていてもよい
   α−９βもしくはγ−ピリゾル基またはフェニル基で置
   換されていてもよく、 Ｚが一〇−Ｎｏ、または一〇−ＮＯを表わし、そして Ｘが基−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４は炭素原子１〜４個をもつ直鎖状もしくは分枝鎖状
   のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アニリノ基、
   アミン基またはアルキル基当り炭素原子４個までをもつ
   モノアルキルアミノもしくはソアルキルアミン基を表わ
   し、該アルキル基は随時窒素原子と一緒になって５員〜
   ７員猿を形成していてもよく、鉄環は更にヘテロ原子と
   して酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、または Ｘが基−Ｃ００Ｒ”ｌを表わし、ここに１？６は炭素原
   子２０個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式の飽
   和または不飽和の炭化水素基を表わし、鉄基は随時鎖中
   に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、そして
   ／ｌたは随時ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシルもしくは
   アシルオキシで置換されていてもよいか、随時ハロゲノ
   、シアン、各々アルキル基当り炭素原子１個または２個
   をもつソアルーキルアミノ、炭素原子１〜４個をもつア
   ルコキシ、炭素原子１〜４個をもつフルキル、トリフル
   オロメチルもしくはニトロで置換されていてもよいフェ
   ニル、フェノキシ、フェニルチオモシクはフェニルスル
   ホニル基で置換されていてもよいか、α−９β−もしく
   はｒ−ピリジル基で或いはアミノ基で置換されていても
   よく、該アミノ基は炭素原子４個までをもつアルキル、
   フェニル及びアラルキルからなる群よシ選ばれる２個の
   同一もしくは相異なる置換基を有し、そして該置換基は
   随時窒素原子と一緒になって５員〜７員環を形成してい
   てもよに、鉄環は更にヘテロ原子として酸素もしくは硫
   黄原子またはＮ−アルキル基を含９ことができ、該アル
   キル基は好ましくは炭素原子１〜３個を含み、またはＸ
   が基−Ｃｏ　−４”−ＡＩ−Ｚｌを表わし、鉄基は−Ｃ
   Ｏ−Ｙ−Ａ−Ｚと同一もしくは相異なるものであり、そ
   してＹ′、Ａ′及びＺ′の定義はＹＸＡ及びＺの定義に
   対応する、 特許請求の範囲第１項記載のジヒドロビリシン。 ３　ノ？がビリツル、ベンズオキサジアゾリル、或いは
   ニトロ、トリフルオロメチル、ノ１０ｒン、シアノ及び
   ／またはアジドで一置換または二置換されたフェニルを
   表わし、Ｒ１及びＲ３が同一もしくは相異なるＣＩ〜Ｃ
   ４−アルキルまたはペンツルを表わし、Ｒ２が水素、Ｃ
   ！〜Ｃ４−アルキルまたはベンジルを表わし、 Ｙが酸素であり、 ＡがＣ８〜Ｃ４−アルキレンを表わし、Ｚが一〇ＮＯ，
   を表わし、 Ｘが−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＸが−ＣＯ
   ＯＲＩ＋を表わし、ここＫ Ｈｓはベンジル或いは随時鎖中に酸素原子を含んでいて
   もよく、マたは随時八日ｒン及び／またはアミンで置換
   されていてもよいＣ１〜Ｃ８，−アルキルであシ、該ア
   ミノ基はＣ１〜Ｃ２−アルキル及びペンツルからなる群
   より選ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基を有し
   、まだは ＸカーＣ０−Ｙ’−Ａ’　−Ｚ’　ヲ表ワシ、鉄基は−
   ＣＯ−Ｙ−Ａ−；ｌと同一もしくは相異なることができ
   、Ｙ′、Ａ′及びＺ′の定義はＹ、Ａ＾びＺの定義に対
   応する、 特許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリジン。　　　
   　　′４、　　Ｒ７’ｆｉニトロフェニルまたはトリフ
   ルオロメチルフェニルを表わし、 Ｒ１及び１？３がメチルを表わし、 Ｒ′が水素であり、 Ｙが酸素を表わし、 Ａ−／）Ｉ　Ｃ、〜Ｃ３−アルキレンを表わし、Ｚが一
   ０ＮＯ，であり、 Ｘが−ＣＯＲ４を表わし、ここに Ｒ４はメチルであり、または Ｘが−ｃ　ｏ　ｏ　Ｒ’ａを表わし、ここにＲ”は随時
   アルキレン鎖中に酸素原子を含んでいてもよいＣ１〜Ｃ
   １２−アルキル、またはベンジルである、 特許請求の範囲第１項記載のジヒドロビリシン。 ５　％許請求の範囲第１〜４事のいずれかに記載のジヒ
   ドロピリジンを製造するにあたり、Ａ）式■ 式中、Ｒ１Ｒ１及びＸは特許請求の範囲第１〜４項記載
   の意味を有する、 のイリデン化合物を、適当ならば不活性有機溶媒の存在
   下において、弐■ Ｒ易−Ｃ＝Ｃ１１−ＣＯＹ−Ａ−２（ｍ）Ｒ”Ｎｉ１ 式中、Ｒ”　、Ｒ”　、ＹＸＡ及ｒｊＺは特許Ｈｆ４求
   の範囲第１〜４項記載の意味を有する、のエナミノカル
   ゴン酸誘導体と反応させるか、Ｂ）式■ 式中、Ｒ，Ｒ１及びＸは特許請求の範囲第１〜４項記餡
   の意味を有する、 のイリデン化合物を、適当ならば不活性有機溶媒の存在
   下において、式■ Ｒ”　　−ＮＨ２（■） のアミン及び式■ Ｒ３−Ｃ０−ＣＤ２−ＣＯＹ−Ａ−Ｚ　　　　（ｖ）式
   中、Ｒ”、Ｒ８、Ｙ、Ａ及びＺは特許請求の範囲第１〜
   ４項記載の意味を有する、のβ−ケトカルボン酸誘導体
   と反応させるか、Ｃ）弐■ 式中、Ｒ，Ｒ３、Ｙ、Ａ及びＺは特許請求の範囲第１〜
   ４項記載の意味を有する、のイリデン−β−ジカルボニ
   ル化合物を、適当ならば不活性有機溶媒の存在下におい
   て、式■ｔ−ＮＨ 式中、ノ？１、Ｒ２及びＸは特許請求の範囲第１〜４項
   記載の意味を有する、 のエナミノ化合物と反応させるか、 １）　）　　式■ 式中、Ｒ，Ｒ”　、Ｙ、Ａ及びＺは特許請求の範囲第１
   〜４項記載の意味を有する、のイリデン−β−ジカルボ
   ニル化合物を、適当ならば不活性有機溶媒の存在下にお
   いて、弐■Ｒ’　−Ｎｉｌ、　　　　　　（ＩＶ）のア
   ミン及び式■ ７？１−ＣＯ−ＣＨ，−Ｘ　　　　　　（噌式中、Ｒ１
   、Ｒ′及びＸは特許請求の範囲第１〜４項記載の意味を
   有する、 のケト誘導体と反応させるか、 Ｅ）式■ 式中、Ｒは特許請求の範囲第１〜４項記載の意味を有す
   る、 のアルデヒドを、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に
   おいて、弐〜■ １（＊　−Ｎｌ１ 式中、Ｒ１、／？”及びＸは特許請求の範囲第１〜４項
   記載の意味を有する、 のエナミノ化合物及び式■ Ｒ８−Ｃ０−ＣＢ　−ＣＯＹ−Ａ−Ｚ　　　　（ｖ）式
   中、Ｒ８，Ｙ、Ａ及びＺは特許請求の範囲第１〜４項記
   載の意味を有する１、 のβ−ケトカルボン酸誘導体と反応させるか、Ｆ）式■ 式中、Ｒは特許請求の範囲第１〜４項記載の意味を有す
   る、 のアルデヒドを、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に
   おいて、弐ｍ Ｒ”−Ｎｌｉ 式中、Ｒ”　、Ｒ３、Ｙ、Ａ及びＺは特許請求の範囲第
   １〜４項記載の意味を有する、のエナミノカルポン酸誘
   導体及ヒ式■ Ｒ１−Ｃｏ−ＣＢ　−Ｘ　　　　　　　（を句式中　７
   ？１及びＸは特許請求の範囲第１〜４項記載の意味を有
   する、 のケト誘導体と反応させるか、或いは Ｇ）式Ｘ １ Ｒ” 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡＸＸ及びＹは特許請求
   の範囲第１〜４項記載の意味をＭし、そして Ｌは適当な離脱性基、例えばノ・口ｒンを表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体における基りを基−
   ０−Ｎｏ、′ｔたは一〇−Ｎｏで置換することを特徴と
   する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載のジヒ
   ドロピリジンの製造方法。 ６、病気の防除に訃ける特許請求の範囲第１〜４項のい
   ずれかに記載の化合物の使用。 ７、循環器疾患の防除における特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれかに記載の化合物の使用。 ８　活性成分として特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   かに記載の化合物の１稙ｆだはそれ以上を含有する薬剤
   。 ９、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載のジヒ
   ドロピリジンを不活性な無毒の薬剤的に適する賦形剤と
   混合することを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の
   薬剤の製造方法。 １０、病気の防除における特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれかに記載のジヒドロピリジンの使用。 １１．１．４−ジヒドロ−２，６−１’メチル−４−（
   ２−ニトロフェニル）　−ヒＩＪジンー３−ソカルボン
   酸メチル２−二トロオキシエチルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １２．１．４−、ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
   ３−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ソカルボン
   酸メチルー２−ニトロオキシエチルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １３、１１４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
   −ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルデン酸
   ノニルー２−ニトロオキシエチルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １４．１．４−ジヒドロ−２，６−ゾメチルー４−（３
   −ニトロフェニル）−一リシンー３，５−ゾカルボン酸
   デシル−２−ニトロオキシエチルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １５．１．４−ジヒドロ−２，′６−ゾメチルー４−（
   ３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ソカルがン
   峡イソゾロビルー２−二トロオキシエチルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物１１６．１．４−ジヒドロ
   −２，６−ノメチルー４−　（２−）　１）フルオロメ
   チルフェニル）−ヒＩ７ジンー３，５−ジカルボン酸メ
   チル−（２−ニトロオキシエチル）エステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。