JPS59106492A - セフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンに関する改良に関する。更に
詳しくは、本発明は価値ある抗菌活性を有する新規なセ
ファロスポリン化合物およびその誘導体に関する。

本明細書拠おけるセファロスポリン化合物は「Ｊ、Ａｍ
ｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ　、　Ｊ第８４巻第３４００頁
（１９６２年）に従ってセファムに関して命名するもの
であルそしてセフェムなる語句は１個の二重結合を有す
る基本的なセファム構造を示すものである。

セファロスポリン抗生物質は、人間および動物における
病原菌によって惹起される疾病の治療に広く使用されて
おシそして特にペニシリン化合物のような他の抗生物質
に対し一〇耐性を示す細菌によって惹起される疾病の治
療およびはニジリン感受性恵渚の治療に有用である。多
くの場合において、グラム陽性およびグラム陰性微生物
の両者に対して活性を示すセファロスポリン抗生物質を
使用することが望ましくそして有意な量の研究が種々な
型の広範囲々スはクトルのセファロスポリン抗生物質の
開発に向けられている。

すなわち例えば本発明者等の英国特許第１，３９９，０
８６号明細書においては、７β−（α−エーテル化オキ
シイミノ）−アシルアミド基（オキシイミノ基はシン配
置を有する）を含有する新規な級のセファロスポリン抗
生物質が記載されている。

この級の抗菌性化合物は、特に種々なグラム陰性微生物
によって生産されるβ−ラクタマーゼに対する高度な安
定性と組合わされ、たグラム陽性およびグラム陰性微生
物に対する高度々抗菌活性によって特徴づけられる。

この級の化合物の発見は１例えば特定の級の微生物特に
グラム陰性微生物に対して改善され喪性質を有する化合
物を見出すべくその分野における研究を刺激した。

英国特許第１，６０４，９７１号明細書においては７β
−位の側鎖が就中２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミドか
ら澤択されたものであシそして非常に多くの可能な意義
の中のエーテル基がシクロアルキル基によって置換され
ているアルキル基であってもよい広範囲な種々なセファ
ロスポリン抗生物質が開示されている。しかしながら、
このような基を有する化合物の具体的な例示はない。６
−位の基はまた非常に多くの選択基から選択することが
できそして可能な置換分は１個またはそれ以上の窒素、
酸素または硫黄原子を含有する場合によっては置換され
ている５員または６員の複素環式基によって置換された
チオメチル基である。

本発明者等の英国特許出願第２０２７６９１Ａ号明細書
は、７β−側鎖が２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（エーテル化オキシイミノ）アセトアミド基
であシそしてエーテル基がカルボキシアルキルまたはカ
ルボキシシクロアルキル基であるセファロスポリン抗生
物質を記載している。３−置換分は式−０Ｈ２Ｅ３Ｙ　
（式中、ＹはＣ１〜４アルキル基によって置換されてい
てもよい少なくとも１個の窒素原子を含有する炭素結合
された５員または６員の複素環式環である）の基である
。

本発明者等は、３−位におけるある基と組合わされた７
β−位におけるシン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−シクロプロピルシトキシイミノアセトア
ミド基を選択することによって、広範囲な普通遭遇する
病原微生物に対する特に有利な活性（以下によ〃詳細に
説明する）を有するセファロスポリン化合物が得られる
ということを発見した。

従って、本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｙは少なくとも１個の窒素原子を含有する炭素
結合された５員または６員の不飽和複素環式環を示しそ
してこの環はまた１個またはそれ以上の硫黄原子を含有
していてもよくそして（または）１個またはそれ以上の
０１〜４アルキル。

オキソ、ヒドロキシまたはカルバモイルメチル基によっ
て置換されていてもよい〕のセファロスポリン抗生物質
およびその非毒性の塩および非毒性の代謝的に不安定な
エステルを提供する。

本発明による化合物はシン異性体である。シン異性形態
はカルボキサミド基に関する−（ＸＩ（２＜１基の配置
によって定義される。

本明細書中においては、シン配置は どして構造的に示される。

理解されるように、本発明による化合物は幾何学的異性
体であるので、相描するアンチ異性体との若干の混合物
が生じ得る。

本発明はまた。その範囲内に式（１）の化合物の溶媒和
物（特に水和物）を包含する。本発明はまた、その範囲
内に式（１）の非毒性塩の溶媒和物および式（１）の化
合物の非毒性の代謝的に不安定なエステルの溶媒和物を
包含する。理解されように溶媒和物は薬学的に許容でき
るものでなければならない。

前述した式（１）において、Ｙによって示される複素環
式環は例えば１〜４個の窒素原子およびもし必要ならば
硫黄原子を含有することができる。特にこれらの複素環
式基の例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジ
ニルおよびチアゾリジニルを包含する。複素環式環は、
もし必要ならば、１個またはそれ以上（例えば１〜３個
）の０１〜４アルキル（例えばメチル）、オキソ、ヒド
ロキシまたはカルバモイルメチル基によって置換されて
いてもよい。

アルキルまたはカルバモイルメチル置換分は例えば音素
へテロ原子に結合することができる。

本発明による化合物は、試験管内および生体内において
広範囲なスペクトルの抗菌活性を示す。化合物は多くの
β−ラクタマーゼ生産菌株を包含するダラム陽性および
ダラム陰性微生物の両者に対する良好な活性を有する。

化合物はまたダラム陰性およびグラム陽性微生物によっ
て生産されるβ−ラクタマーゼに対して高度な安定性を
肩している。

本発明による化合物は、スタフィロコッカス・オーレウ
スおよびスタフィロコッカス・エビデルミジス菌種の菌
株（これらのダラム陽性菌のベリシリナーゼ生産菌株を
包含する）に対して良好な活性を示すことが判った。こ
れは腸内菌科の種々な微生物（例えばエシェリヒア・コ
リー、タレブシエラ・ニューモニアエ、エンテロバクタ
−・クロアカニ、セラチア・マルセスセンス、プロテウ
ス・ミラビリスおよびプロテウス・ブルガリス、プロテ
ウス・モルガニ−およびプロピデンス菌種のようなイン
ドール陽性プロテウス微生物の菌株）およびヘモフィラ
ス・インフルエンザエおよびアシネトバクタ−・カルコ
アセチカスの菌株に対する良好な活性ならびにシュード
モナス菌株のある菌株に対する活性と組合わされる。本
発明の化合物が有するダラム陰性微生物に対する高度な
活性とグラム陽性微生物に対する高度な活性との組合わ
せは特に異常である。

式（Ｉ）の化合物中に存在するカルボキシル基の反応ま
たは複素環式基Ｙ上に存在し得る酸性ヒドロキシル基の
反応によって形成され得る非毒性塩誘導体は、アルカリ
金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩）のような無機
塩基塩、アミノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩
）および他の有機塩基塩（例えばプロ力イン、フェニル
エチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、
エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびＮ−メチ
ルグルコサミン塩）を包含する。他の非毒性塩誘導体は
、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、蟻酸お
よびトリフルオロ酢酸で形成される酸付加塩を包含する
。適当な場合は、化合物はまた双性イオン性または内部
塩形態であシ得る。塩はまた例えばアミノまたは第４級
アミノ基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹
脂または交叉結合ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重
合体樹脂でまたはカルボキシル基を含有する樹脂例えば
ポリアクリル酸樹脂で形成される樹脂酸塩の形態にあっ
てもよい。式（Ｉ）の化合物の可溶性塩基塩（例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩）は、投与時におけ
る体内のこのような塩の急速な分布のために、治療に使
用することができる。しかしながら、化合物（Ｉ）の不
溶性塩が特定の適用例えば蓄積製剤における使用に対し
て望まれる場合は、このような塩は例えば適箔な有機ア
ミンを使用して在来の方法で形成させることができる。

基Ｙは＠電荷を有し得ることが理解されよう。

例えばＹが１−メチルピリジニウム−２−イル基である
場合であシ、そしてこのような場合においては陽電荷は
陰電荷によって均衡化されなければならない。化合物は
ベタイン類であシ得ることができ、その結果陰電荷は４
位におけるＣａＯ３基によって与えられる。このように
する代シに、陰電荷は陰イオンＡ０によって与えられ得
る。このような陰イオンは非毒性であってそして非毒性
塩誘導体を形成する前述した酸のいずれかから誘導する
ことができる。

式（Ｉ）のもとの化合物のカルボキシル基のエステル化
によって形成できる非毒性の代謝的に不安定なエステル
誘導体は、アシルオキシアルキルエステル例えばアセト
キシ−メチルまたは一エチルまたは？’　ハロイルオキ
シメチルエステルのような低級アルカノイルオキシ−メ
チルまたは一エチルエステルおよびアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル例えばエトキシカルボニルオ
キシエチルエステルのような低級アルコキシ力ルポニル
オキシエチルエステルヲ包含する。前記エステル誘導体
のほかに、本発明はその範囲内に生理学的に許容し得る
均等物すなわち生体内において式（１）のもとの抗菌性
化合物に変換される代謝的に不安定なエステルのような
生理学的に許容し得る化合物の形態の式（Ｉ）の化合物
を包含する。

トルエン−ｐ−スルホン酸およびメタンスルホン酸との
塩またはｔ−ブチルまたはジフェニルメチルエステル化
基とのエステルのようなこれらのおよび他の塩およびエ
ステル誘導体は例えば以下に記載する方法における式（
１）の本発明の化合物の製造および（または）精製にお
ける中間体として使用することができる。

本発明による好適な化合物は、Ｙが１−メチルピリジニ
ウム−２−イル、１−メチルピリジニウム−４−イル＆
　１−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルピリ
ジニウム−６−イル、１．２−ジメチルピラゾリウム−
６−イル、１，６−ジメチルイミダゾリウム−６−イル
、１−メチルピリミジニウム−２−イル、１−力ルバモ
イルメチルピリジニウム−４−イル、２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，
４−トリアジン−３−イルまたは４．５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−１，２，４−
トリアジン−６−イル基を示す化合物を包含する。本発
明による特に好適な化合物は（６Ｒ，７Ｒ）　−７−’
（（Ｚ）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−
２−シクロプロビルメトギシイミノアセトアミド）−３
−Ｃ（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートおヨヒその非
毒性塩である。

本発明による化合物は、互変異性形態（例えば２−アミ
ノチアゾリル基に関してかまたは２，５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−
）リアジン−６−イル基のよりな６−置換分に関して）
で存在することができそしてこのような互変異性形態は
本発明の範囲に包含されるものであるということは理解
されるべきである。

本発明の化合物は、呼吸器官感染および泌尿器官感染の
ような人間および動物における病原菌によつ−ご惹起さ
れる種々な疾病を治療するために使用することができる
。

本発明の他の態様によｔＬば、 （Ａ）式 （式中Ｙ、　Ｂ、点線およびＲ１は後述するとおりであ
る）の化合物または塩例えば酸付加塩（例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸のような鉱酸またはメ
タンスルホン酸またはトルエン−４−スルホン酸のよう
な有機酸で形成さ几た）ま／とはその７−Ｎ−シリル誘
導体または（Ｙが第４級窒素原子を含有する場合ン４−
位に式−〇〇〇〇の基を有する相当する化合物を式 （式中Ｒ２は後述するとおシである）の酸またはその塩
またはこれに相当するアシル化剤でアシル化するか。

（Ｂ１式 （式中、ＲζＲ２，Ｂおよび点線は後述するとおシであ
シそしてＸは求核性化合物の置換可能な残基例えばアセ
トキシまたはジクロロアセトキシ基または塩基、臭素ま
たは沃素のようなハロゲン原子である）の化合物または
その塩を３−位に基−ｃｎ２ｓｙ（式中Ｙは後述すると
おわである）を形成するのに役立つ硫黄求核性化合物と
反応せしめるか、または （０）　　本発明の化合物におけるＹが複素環式環中に
０１〜４アルキル置換またはカルバモイルメチル置換さ
れた第４級窒素原子を含有する場合は、式 （式中、Ｒ２，Ｂおよび点線は後述するとお〃であシ、
この場合におけるＲ１はカルボキシル閉塞基でありそし
７てＹ′は第３級窒素原子を含有する炭素結合された５
員または６員の複素環式環を示す）の化合物をＹ′の複
素環式環における第３級窒素原子上の置換分として０１
〜４アルキル基またはカルバモイルメチル基を導入する
のに役立つ０１〜４アルキル化剤またはカルバモイルメ
チル化剤と反応せしめ、その後もし必要ならばそして（
または）もし所望ならば、それぞれの場合において適当
な順序で次の反応すなわち （１）所望のΔ３−異性体への△２−異性体の変換、（
ＩＩ）　　ＢがンＳである化合物を形成させるための、
　ＢがンＳ→０である化合物の還元、（ｉｉｌ）　　非
責性の代謝的に不安定なエステル官能基へのカルボキシ
ル基の変換、 （ＩＶ）　　非青性塩の形成、および （ｖ）　　カルボキシル閉塞基および（または）Ｎ−保
獲基の除去 のいずれかを実施することからなる、一般式〔式中、Ｙ
は前述したとおシであシ、Ｂは；ＳまたはンＳ→０（α
−またはβ−）であ）、２−１６−および４−位を架橋
する点線は化合物がセフ−２−エムまたはセフ−６−エ
ム化合物であることを示し　Ｈｌは水素またはカルボキ
シル閉塞基例えばエステル−形成脂肪族または芳香脂肪
族アルコールまたはエステル−形成フェノール、シラノ
ールまたはスタンナノール（これらのアルコール、フェ
ノール、シラノールまタハスタンナノールは好適には１
〜２０個の炭素原子を含有する）の残基または適当な酸
から誘導された対称または混合無水物閉塞基を示しそし
てＲ２はアミンまたは保護されたアミノ基を示す〕のセ
ファロスポリン化合物またはその塩の製法を提供する。

前述した方法（Ａ）において、式（ＩＩ）の出発物質は
好適にはＢが〉Ｓであシそして点線がセフ−６−エム化
合物を示す化合物である。

式（Ｉ［）における基Ｙが例えばＮ−アルキルピリジニ
ウム基におけるように帯電しておシそして化合物が４−
位に式−０００ＲＩ　（式中Ｒ１は前述したとおシであ
る）の基を含有している場合は、化合物は・・ライド例
えばクロライドまたはブロマイドまたはトリフルオロア
セテート陰イオンのような会合陰イオンＥ０を包含する
。

式（１）の化合物の製造に使用され得るアシル化剤は、
酸ハライド特に酸クロライドまたはブロマイドを包含す
る。このようなアシル化剤は、酸（ＩＩＤまたはその塩
をハロゲン化剤例えば五塩化燐、塩化チオニルまたは塩
化オキザリルと反応させることによって製造することが
できる。

酸ハライドを使用するアシル化は、もし必要ならば酸結
合剤の存在下において有利には一５０〜＋５０℃好適に
は一７１Ｏ〜＋、ｌＳ０℃の温度で水性および非水性反
応媒質中で行うことができる。適当な反応媒質は水性ア
セトンのような水性ケトン、水性エタノールのような水
性アルコール。

酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミドのようなアミ
ド、アセトニトリルのようなニトリル、または２種また
はそれ以上のこのような溶剤の混合物を包含する。適当
な酸結合剤は第６級アミン（例えばトリエチルアミンま
たはジメチルアニリン）、無機塩基（例えば炭酸カルシ
ウムまたは重炭酸ナトリウム）、およびアシル化反応中
に遊離するハロゲン化水素を結合できるオキシラン例え
ば低級１，２−アルキレンオキシド（例えば酸化エチレ
ンまたは酸化プロピレン）を包含する。

式（＠の酸は、それ自体で式（１１の化合物の製造にお
けるアシル化剤として使用することができる。酸（ＩＩ
Ｄを使用するアシル化は、望ましくは縮合剤例えばＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチ
ル−Ｎ′−γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド
のようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールの
ようなカルホニル化合物またはＮ−エチル−５−フェニ
ルインキサゾリウムバークロレートのようなインキサゾ
リウム塩の存在下において実施される。

アシル化はまた、例えば活性エステル、対称無水物また
は混合無水物（例えばピパル酸または低級アルキルハロ
ホルメートのようなハロホルメートで形成される）のよ
うな弐佃）の酸ｐ他のアミド形成性誘導体を使用して行
うことができる。混合無水物はまた、燐酸（例えば燐酸
または亜燐酸）、硫酸または脂肪族または芳香族スルホ
ン酸（例えばトルエン−４−スルホン酸）で形成するこ
ともできる。活性エステルは有利には例えば前述したよ
うな縮合剤の存在下において１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールを使用して反応系内において形成することがで
きる。

あるいはまた、活性化エステルは予め形成することがで
きる。

遊離酸またはその前述したアミド形成性誘導体を使用す
るアシル化反応は、望ましくは無水の反応媒質例えば塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリル中で行われる。

別のアシル化法は例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような低級アシル第３級アミドを含有するハロゲン化
炭化水素例えば塩化メチレンのような溶剤にカルボニル
・・ライド特に塩化オキザリルマタはホスゲンまたはハ
ロゲン化ホスホリル例えばオキシ塩化燐を加えることに
よって予め形成された溶液または懸濁液と式（Ｉ［［）
の酸とを反応せしめることによる。それから、式（ｎＤ
の酸の活性化された形態を適当な溶剤または溶剤の混合
物例えばハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン中で
式（ＩＩ）の７−アミノ化合物と反応させる。アシル化
反応は、有利にはもし必要ならば例えば前述したよう々
酸結合剤（例えばジメチルアニリン）の存在下において
一５０〜＋５０℃好適には一４０〜＋６０℃の温度で行
うことができる。

もし必要ならば、前記アシル化反応は４−ジメチルアミ
ノピリジンのような触媒の存在下で実施することができ
る。

式（ＩＩＩ）の酸およびこれに相当するアシル化剤は、
もし必要ならばその酸付加塩の形態で製造使用すること
ができる。すなわち例えば酸塩化物をその塩酸塩として
そして酸臭化物をその臭化水素酸塩として有利に使用す
ることができる。

前記方法（Ｂ）において、硫黄求核性化合物を使用して
式（ＩＶ）のセファロスポリンから広範囲な種種な置換
分Ｘを置換することができる。ある程度、置換の容易さ
は置換分が誘導される酸ＨＸのｐｅａに関係する。すな
わち一般に強酸から誘導された原子または基Ｘはよシ弱
い酸から誘導された原子または基よシ一層容易に置換さ
れる傾向がある。置換の容易さはまた、ある程度硫黄求
核性化合物の正確な特性に関係する。後者の求核性化合
物は例えば適当なチオールまたはチオンの形態で使用す
ることができる。

硫黄求核性化合物によるＸの置換は、有利には反応剤を
溶液または懸濁液に維持することによって行うことがで
きる。反応は求核性化合物の１〜１０モル当量を使用し
て有利に行われる。

求核性置換反応は１例えば以下に説明するように置換分
Ｘがノ・ロゲン原子またはアシルオキシ基である式（Ｍ
の化合物に対して有利に実施することができる。

アシルオキシ基 Ｘがアセトキシ基でるる式（Ｍの化合物は、硫黄求核性
化合物との求核性置換反応に使用するのに有利な出発物
質である。この級におけるこれに代る他の出発物質はＸ
が置換された酢酸例えばクロロ酢酸、ジクロロ酢酸およ
びトリフルオロ酢酸の残基である式（［Ｖ）の化合物を
包含する。

この級のＸ置換分を有する化合物（財）に対する置換反
応は、特にＸがアセトキシ基である場合に５反応媒質中
におけるアイオダイドまたはチオシアネートの存在によ
って容易化される。

置換分Ｘはまた蟻酸、クロロ蟻酸のようなハロ蟻酸また
はカルバミン酸から誘導することができる。

Ｘがアセトキシまたは置換されたアセトキシ基を示す式
（ＩＶ）の化合物を使用する場合、一般に式（ＩＶ）中
の基Ｒ１が水素原子であシそしてＢがンＳを示すことが
望ましい。この場合においては、反応は水性媒質中で有
利に行われる。

水性条件下においては、反応溶液のｐＨ値は、もし必衰
ならば塩基の添加によって有利には６〜Ｂの範囲に維持
される。塩基は、有利にはアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物または重炭酸塩例えば水酸化ナトリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムである。

Ｘがアセトキシ基である式（財）の化合物を使用する場
合、反応は１０〜１１０℃好適には２０〜８０Ｃの温度
で有利に行われる。

ハロゲン Ｘが塩素、臭素または沃素原子である式ｆｆＶ）の化合
物もまた硫黄求核性化合物との求核性置換反応における
出発物質として有利に使用することができる。この級の
式（ＩＶ）の化合物を使用する場合は、Ｂは有利には〉
Ｓを示しそしてＲ１はカルボキシル閉塞基を示す。反応
は好適にはエーテル例えばジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、エステル例えば酢酸エチル、アミド例えばホ
ルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
ケトン例えばアセトンのような極性の１種またはそれ以
上の溶剤からなる非水性媒質中で有利に行われる。他の
適当な有機溶剤は英国特許第１，３２６，５３１号明細
書に詳細に記載されている。反応媒質は過度に酸性また
は過度に塩基性であってはなら庁い。

反応なＲ１がカルボキシル閉塞基である式（財）の化合
物に対して実施しそして得られるＹ基が第４級窒素原子
を含有する場合においては、生成物は相当するハライド
塩として形成されそしてこれはもし必要ならば１種また
はそれ以上のイオン交換反応にうけしめて所望の陰イオ
ンを有する塩を得ることができる。

Ｘが前述したようなハロゲン原子である式（Ｍの化合物
を使用する場合、反応は一２０〜＋６０’Ｃ好適には０
〜＋３ＣＩの温度で有利に行われる。

使用される求核性化合物が第４級化された窒素原子を含
有する化合物を与えない場合は、反応は一般に酸掃去剤
例えばトリエチルアミンまたは炭酸カルシウムのような
塩基の存在下において行われる。

前記方法（０）においては、式（Ｖ）の化合物を有利に
は弐Ｒ５Ｚ　（式中　Ｂ５は０１〜４アルキル基または
弐Ｈ２ＮＣＯＣＨ２０基であシそして２はハロゲン原子
（例えば沃素、塩素または臭素）またはヒドロカルビル
スルホネート（例えばメシレートまたはトシレート）基
のような除去基である〕の化合物と反応させる。別法と
してジ−０１〜４アルキルサルフエート例えば硫酸ジメ
チルをアルキル化剤として使用することができる。ヨー
ドメタンがアルキル化剤として好適であシそしてヨード
アセトアミドがカルバモイルメチル化剤として好適であ
る。反応は好適には０〜６０℃の範囲の温度有利には２
０〜６０℃の温度で実施される。

アルキル化剤がヨードメタンの場合におけるように反応
条件下で液体である場合は、このアルキル化剤はそれ自
体溶剤として役立たしめることができる。あるいはまた
、反応はエーテル例えばテトラヒドロフラン、アミド例
えばジメチルホルムアミド、低級アルカノール例えばエ
タノール、低級ジアルキルケトン例えばアセトン、・・
ロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンまたはエステル
例えば酢酸エチルのような不活性溶剤中で有利に行うこ
とができる。

方法（０）における出発物質として使用される式（■の
化合物は、例えば方法（Ｂ）に関して記載した求核性置
換反応に対すると同様々方法で式（財）の化合物を適当
な硫黄求核性化合物と反応させることによって製造する
ことができる。もし必要ならば、前記求核性化合物は金
属チオレート塩の形態で使用することができる。

式（ＭにおけるＸがハロゲンである場合は、反応は好適
には酸掃去剤例えばトリエチルアミンまたは炭酸カルシ
ウムのような塩基の存在下において行われる。

反応生成物は、再結晶、イオン泳動法、カラムクロマト
グラフィーおよびイオン交換体の使用（例えはイオン交
換樹脂上のクロマトグラフィー処理によって）または巨
大網状樹脂の使用を包含する種々の方法によって、例え
ば未反応セファロスポリン出発物質および他の物質を含
有する反応混合物から分離することができる。

本発明の方法によって得られたΔ２−セファロスポリン
エステル誘導体は１例えば△２−エステルをピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基で処理することによ
って相当する所望の及誘導体に変換することができる。

Ｂが〉Ｓ→０である化合物が得られる場合は、この化合
物は例えばアセトキシスルホニウム塩の場合においては
例えば塩化アセチルとの反応によって反応系内で生成さ
れる相当するアシルオキシスルホニウムまたはアルコキ
シスルホニウムの還元によって相当するスルフィドに変
換できる。還元は例えばナトリウムジチオナイト（亜ジ
チオン酸ナトリウム）によってまたは水混和性溶剤例え
ば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中の
沃化カリウムの８液におけるようなアイオダイドイオン
によって行われる。

式（１）の化合物の代謝的に不安定なエステル誘導体は
、有利にはジメチルホルムアミドまたはアセトンのよう
な不活性有機溶剤中で式（１）の化合物またはその塩ま
たは保護された誘導体をアシルオキシアルキルハライド
またはアルコキシ力ルポニルオキシアルキルノ１ライド
（例えばアイオダイド）のような適当なエステル化剤と
反応せしめ、次いで必要である場合はすべての保護基を
除去することによって製造することができる。

式（Ｉ＋の化合物の塩基塩は式（１）の酸を適当な塩基
と反応させることによって形成することができる。例え
ばナトリウムまたはカリウム塩はそれぞれ２−エチルヘ
キテノエート塩または酸性炭酸塩を使用して製造するこ
とができる。酸付加塩は式（Ｉ）の化合物またはその代
鍔的に不安定なエステル誘導体を適当な酸と反応させる
ことによって製造することができる。

式（１）の化合物が異性体の混合物として得られる場合
は、例えば結晶化またはクロマトグラフィー処理のよう
な在来の方法によってシン異性体を得ることができる。

本発明の一般式（１）の化合物の製造に対する出発物質
として使用するのに、シン異性形態のまたはシン異性体
の少なくとも９０％を含有するシン異性体および相当す
るアンチ異性体の混合物の形態の一般式（２）の化合物
およびこれに相当する酸ハロゲン化物および無水物のよ
うなそのアミド形成性誘導体が好適に使用される。

式（冊の酸およびその誘導体は、一般式Ｔ−ＣＨ２−く
コ　　　　　　　　　　　　　　　　（■ン（式中、Ｔ
は塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、ス
ルフェート基またはｐ−トルエンスルホネートのような
スルホネート基である）の化合物との選択的反応による
式：２ （式中　Ｂ２は前述したとおりであシそしてＲ４は水素
またはカルボキシル閉塞基を示す）の化合物またはその
塩のエーテル化そしてそれに続くカルボキシル閉塞基Ｒ
４の除去によって製造することができる。異性体の分離
はこのようなエーテル化の前または後に行うことができ
る。エーテル化反応は塩基例えば炭酸カリウムまたは水
素化す）　ＩＪウムの存在下において有利に実施されそ
して好適には有機溶剤例えばジメチルスルホキシド、環
状エーテル例えばテトラヒドロフラン筺たはジオキサン
またはＮ、Ｎ−ジ置換アミド例えばジメチルホルムアミ
ド中で実施される。

これらの条件下において、オキシイミノ基の配置は実質
的にエーテル化反応によって変化しない。反応はもし式
（Ｖｌｒ）の化合物の酸付加塩が使用される場合は塩基
の存在下で行わねばならない。塩基は問題の酸を急速で
中和するのに充分な量で使用しなければならない。

式（１）の酸はまた、式■ （式中Ｒ２およびＲ４は前述したとお〃である）の化合
物を式（Ｘ）゛ Ｈ２Ｎ・０・ＯＨ「〈（Ｘ） の化合物と反応せしめ次いでカルボキシル閉塞基Ｒ４を
除去しそして必要である場合はシンおよびアンチ異性体
の分離を行うことによっても製造することができる。

式（皿の酸は在来の方法によって例えば前述したように
相当する酸ハライドおよび無水物および酸付加塩に変換
することができる。

式（財）におけるＸがハロゲン（例えば塩素、臭素また
は沃素）原子である場合、セフ−６−エム出発化合物は
在来の方法で例えば７β−保護されたアミノ−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステル１β−オキ
シドのハロゲン化。

７β−保護基の除去、前記方法（Ａ）と同様な方法にお
ける所望の７β−アシルアミド基を形成するための得ら
れた７β−アミン化合物のアシル化次いで順序中の後の
段階における１β−オキシド基の還元によって製造する
ことができる。これは英国特許第１，３２６，５３１号
明細省に記載されている。

相当するセフ−２−エム化合物は、オランダ特許出願公
開第６９０２０Ｉ　３号の方法によジローメチルセフ−
２−エム化合物なＮ−プロモサクシンイミドと反応せし
めて相当する３−ブロモメチルセフ−２−エム化合物を
得ることによって製造することができる。

式（ＩＶ）のＸがアセトキシ基である場合は、このよう
な出発物質は例えば前記方法（Ａ）と同様な方法で７−
アミツセフアロスボラン酸をアシル化することによって
製造することができる。Ｘが他のアシルオキシ基を示す
式（Ｍの化合物は、例えば英国特許第１，４７４，５１
９号および同第１．！５５１，２１２号各明細書に記載
されているように例えば適当な６−アセドギシメチル化
合物の加水分解によって製造できる相当する３−ヒドロ
キシメチル化合物のアシル化によって製造することがで
きる。

式（ＩＩ）の化合物はまた在来の方法で例えば英国特許
第１，０１２，９４３号、同第１，２４１，６５７号、
同第２．０２４６９１Ａ号および同第２，０４６，２６
１Ａ号各明細書に記載されているように相当する３−ア
シルオキシメチルまたは６−ノーロメチル化合物を適当
な求核性化合物で求核性置換することによって製造する
ことができる。

式（ＩＩ）の出発物質を製造する他の方法は、例えば在
来の方法で例えばＰＣＩ！５を使用して相当する保護さ
れた７β−アミノ化合物を脱保護することからなる。

前記変換の若干において、問題の化合物の分子中のすべ
ての感受性基を保護して望ましくない副反応を避けるこ
とが必少である。例えば前述した反応順序のいずれかに
おいて、アミノチアゾリル部分のＮＨ２基を例えばトリ
チル化、アシル化（例えばクロロアセチル化またはホル
ミル化）、プロトン化または他の在来の方法によって保
護することが必要である。その結果、保護された基は１
個またはそれ以上の合成工程に付随する反応条件下で安
定である。保護基は、その後所望の化合物を分解し々い
いずれかの有利な方法で例えばトリチル基の場合におい
ては好適には水のような極性溶剤の存在下において場合
によってはハロゲン化されたカルボン酸例えば酢酸、蟻
酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を使用すること
によってまたは鉱酸例えば塩酸またはこのような酸の混
合物を使用することによってまたはクロロアセチル基の
場合においてはチオ尿素で処理することによって除去す
ることができる。

式（Ｉ）の化合物の製造または必要な出発物質の製造に
使用されるカルボキシル閉塞基は、反応順序の適当な段
階において有利には最後の段階において容易に***でき
る基であることが望ましい。しかしながら、ある場合に
おいては、アシルオキシ−メチルまたは一エチル基（例
えばアセトギシーメチルまたは一エチルまたはピバロイ
ルオギシメチル）贅たはアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基（例えばエトキシ力ルポニルオギシエチル）の
ような非毒性の代謝的に不安定なカルボキシル閉塞基を
使用しそしてこれらの基を最終生成物中に留保して式（
１）の化合物の適当なエステル誘導体を得ることが有利
である。

適当なカルボキシル閉塞基は描該技術においてよく知ら
れておシそして代表的な閉塞されたカルボキシル基の例
は英国特許第１，３９９．０８＜５号に包含されている
。好適な閉塞されたカルボキシル基はｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルおよびジフェニルメトキシカルボニルのようなア
リール低級アルコキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基および２，
２．２−　トリクロロエトキシカルボニルのような低級
ハロアルコキシカルボニル基を包含する。カルボキシル
閉塞基は、後で文献に説明されている適当な方法によっ
て除去することができる。すなわち例えば酸または塩基
接触加水分解は多くの場合において酵素的に接触された
加水分解と同様に適用される。

理解されるように、アミン保護基およびカルボキシル閉
塞基の使用は尚該技術においてよく知られておシそして
このような使用の関連した例は例えばＴ　、Ｗ、Ｇｒｅ
ｅｎｅ氏著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ（Ｗｉｌ
ｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９８１年版）およ
びＪ　、？、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ氏著１’−Ｐｒｏｔｅｃ
−ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏ
ｈｅｍｌｓｔｒｙＪ　（Ｐ１ｅｎｕｍＰｒｅｓｓ社１９
７６年版）に記載されている。

本発明の抗菌性化合物は、他の抗生物質と同様に任意の
有利な方法で投与のために処方できそして本発明はそれ
故にその範囲内に人間または動物の疾病力治療に使用す
るのに適した本発明の抗菌性化合物を含有する薬学的組
成物を包含する。このような組成物は必要な薬学的担体
または賦形剤の助けによって在来の方法で使用のために
与えることができる。

本発明の抗菌性化合物は注射用として処方できそしても
し必要ならば防腐剤を加えてアンプルまたは多数回使用
容器中の単位使用形態で提供することができる。組成物
はまた油性または水性ベヒクル中の野濁液、溶液または
乳濁液のような形態をとシそして懸濁剤、安定剤および
（または）分散剤のような処方剤を含有し得る。

あるいはまた、活性成分は使用前に適当なベヒクル例え
ば滅菌した発熱性物質不含の水で再構成される粉末形態
になし得る。

もし必要ならば、このような粉末処方物は、活性成分の
水溶性を改善するためにおよび（または）粉末を水で再
構成した場合に得られる水性処方物のｐＨが生理学的に
許容し得るものであることを確保するために、適当な非
毒性塩基を含有することができる。あるいはまた、塩基
は粉末を再構成する水中に存在せしめることができる。

塩基は例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは
酢酸ナトリウムのような無機塩基またはリジンまたはリ
ジンアセテートのような有機塩基であシ得る。

抗菌性化合物はまた、例えば胃腸管による吸収に対して
適当した形態例えば錠剤またはカプセルとして提供する
ことができる。

抗菌性化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグ
リセリドを含有する坐剤として処方することができる。

家畜のような動物の疾病の治療用組成物は例えば長時間
作用するかまたは急速に放出する乳腺内装剤として処方
することができる。

組成物は、投与方法によってきまってくるが。

活性物質０．１％以上例えば（１１〜９９％を含有する
ことができる。組成物が使用単位からなる場合、それぞ
れの単位は好適には活性成分１００〜３０００ｍ）例え
ば２００〜２０００ｑを含有する。成人の治療に対して
使用される使用量は投与の方法および頻度によってきま
ってくるが、好適には１日当シ２００〜１２０００町例
えば１０００〜９０００町の範囲にある。例えば成人の
治療においては静脈内的または筋肉内的に投与される１
日当シ４００〜６０００ｆｎｇの使用量で普通充分であ
る。シュードモナス感染の治療においては、よシ高度な
１日尚シの使用量が必要である。理解されるようにある
場合においては例えば新生児の治療においてはよシ小な
る使用単位および１日幽シの使用量が望ましい。

本発明の抗菌性化合物は抗生物質例えばペニシリンまた
は他のセファロスポリンのような他の治療剤と一緒に投
与することができる。

以下の例は本発明を説明するものである。温度はすべて
℃である。［ソルブシル（Ｓｏｒｂｓｉｌ）ＪＵ３０は
英国ランカシア−州ワーリングトンのジョセフ・クロス
フィールド・アンド・サン社によって製造されたシリカ
ゲルである。ＴＨＩＩ’はテトラヒドロフランである。

ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。ＤＭＳ
Ｏはジメチルスルホキシドである。

製造　１ エチル（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
テート エチル（Ｚ）　−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート塩酸塩
（３０９）を、窒業下に２１℃で７時間炭酸カリウム（
３ｏ９）を含有する４Ｍ３０（１５０ゴ）中でシクロプ
ロピルメチルブロマイド（１６，５９）と共に攪拌する
。混合物を塩化メチレンと水との間に分配する。水性層
を更に塩化メチレンで抽出しそして合した有機溶液を水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃
縮しそしてソルブシル０３０　（２０ｏＰ）　のｊＪ５
ム上におく。このカラムを石油エーテル（沸点４０〜６
０°）中の酢酸エチル（１０〜３０％）で溶離する。

適当をフラクションを蒸発して標記化合物（２０，９９
）を得る。λｍａＸ　（エタノール）　’　２３４．５
　ｎｍ　（Ｅ　ｑ　二４０６）。

λｉｎｆ　：　２５４．５ｍｍ（Ｆｉ”　３０２）、　
２５９．５ｍｍ（Ｅ；！２６７人　２６５皿ｃｒｎ （Ｅｌ、２２９人　２７　ｔ５　ｎｍ　（Ｅ　ｔ！　１
９０　）および２９４ｎｍ（Ｉに優 １１１）。νｍａｘ（ＣＨＢｒ３ン：３３９８（Ｎ）（
入１７３０（エステル）および１５９３および１４９１
ｏｙ＋　　（芳香族二重結合）。

製造　２ （Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸 製造１の生成物＜２０９）をエタノール（２００ｍｇ）
に溶解しそして水（４０＋ｍ）中の水酸化ナトリウム（
３，１２））を加える。混合物を４５分還流する。この
期間中に沈殿が生ず。エタノールの若干（約１５０ｄ）
を溜去しそして残留物を冷却する。混合物を２Ｎ塩酸（
７０ｄ）を含有する塩化メチレンと水との間に分配する
。有機層を水で洗浄し、それぞれの水性層を更に塩化メ
チレンで逆抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥しそして蒸発して標記化合物（２０９）を得る。

λ１ｎで（、：ｃタノール）　’　２３４−５　ｎｍ　
（Ｅ　＊ｔｒｎ　３８５　）、２５９．５ｎｍ（Ｅ’％
２４２）、２６６．５ｎｍ（Ｅ；！２２６）および２７
２．５ｎｍｍ （Ｑ”２１７）。νｍａＸ　（ヌジョール）　：　３２
６０（ＮＨ）および１６８５ｃ１ｎ（酸）。

製造　６ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−７’ロモメチ
ル−７−（（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミ
ノ−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）
−アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト 窒素下で攪拌しながら一２０°の塩化メチレン（１０づ
）中のＤｎＦ（０，３８ｄ）の溶液に、塩化オキザリル
（０，３７ｍ／）を加える。混合物を１０分冷却した氷
水と共に攪拌しそしてその後−２０゜に再冷却する。（
Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ｔ９４
９）を加えそして溶液を１０分冷却した氷水と共に攪拌
しそしてその後−２０°に再冷却する。Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン（１，７６ｍ）を含有する塩化メチレン（１
ｏｔｔ）中のジフェニルメチル（＜ＳＲ，７Ｒ）−７−
アミノ−ろ−プロモレチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート塩酸塩（１９８！ｉＡ）の懸濁液を加える。

混合物として形成した透明な溶液を１時間にわたって２
１°に加温せしめる。溶液を稀塩酸および水で洗浄しそ
してそれぞれの洗液を更に塩化メチレンで逆抽出しそし
て合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発
して小容量に゛する。この溶液を酢酸エチルを使用して
ンルプシル０３０　（５０９）を通して沖過しそして溶
離液を蒸発する。残留物（３，５１１）をジエチルエー
テル／石油エーテル（Ｓ点４０〜６００）から結晶化せ
しめて標記化合物＜２．４３９）を得る。融点１３５〜
１４７０．〔α几’−１１９°（Ｃα６０ＨＯ１３）。

製造　４ ジフェニルメチル（ＩＥ！、６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロ
モメチル−７−（（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セフ−３−エム−カルボキシレート
−１−オキシド ジフェニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモメチル
−７−〔（ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕セフー３−エム−４−カルホキシレー）　（
ｔ２９）を塩化メチレン（１０ｍ／）に溶解しそしてろ
一クロロ過安息香酸（２９２■）を攪拌および氷水冷却
下で添加する。６０分稜に、溶液を重炭酸ナトリウム水
溶液および水（２度）で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶液を製編しそしてソルブシルＵ３０（５
０９）のカラム上で精製しそして石油エーテル（沸点４
０〜６００）中の酢酸エチル（５０〜８０％）で溶離し
て標記化合物（ｔ１９）を得る。〔α〕ゎ＋１４．２゜
（ｃｔ２３、ｏＨｏ１３）。λｉｎｆ：Ｌ　：　２４４
，５ｎｍＣＦ、’、二２６０　）、２５８．５ｎｍ（Ｋ
：見２３２人２６６ｎｍ（１に２２５）および２７２　
ｎｍ（Ｆに２１４）。

例　　１ （ａ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ
（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−（（１−メチルピリジニウム−４−イル）チ
オメチル〕セフ−６−エム−４−カルボキンレートブロ
マイドジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモ
メチル−７−（（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕セフ−６−エム−４−カルホキシレー
）（１２Ｆ）を２１°で攪拌しながらＴＨＦ（２０ｄ）
に溶解しそして１−メチルピリド−４−チオン（１６２
岬）を加える。２．２５時間および３．７５時間の後に
、更に１−メチルピリド−４−チオン（それぞれ５０キ
）を加える。６時間後に、溶液をジエチルエーテル（８
０ｍ／）でうすめそして混合物を水浴温度で数分攪拌す
る。沈殿な濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄
しそして乾燥して標記化合物（ｔ２７Ｐ）を得る。〔α
〕Ｄ−２９．７°（ｃＯ，７１、ＤＭＳＯ）。ν皿工（
ヌジョール）：１７８．！ｌ（β−ラクタム）、１７２
０（エステル）および１６７５および１５２０ｍ−’　
（アミド）。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−〔（Ｚ）−２−（２
−７ミ）チアゾール−４−イル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアセトアミド）　−３−［（１−メチル
ピリジニウム−４−・イル）チオメ千ル〕七フーろ一エ
ムー４−カルポキシレートジ塩酸塩 上記エステル（１，１９）を蟻酸（４ｍ）に溶解しそし
て濃塩酸（０，２９，ｄ）を加える。２１°で１５時間
攪拌した後、混合物を濾過しそして濾過ケーキを蟻酸で
浸出する。合した涙液を蒸発し、得られたゴム状物をア
セトンと共にすシつぶしそして乾燥して標記化合物（５
６０Ｗ）を得る。

〔α発’−３９．７°（Ｃｔ　０３　ＤＭＳＯ）。２ｍ
２直ヌジヨール）：３６８０−２２００（ＯＨ９，ＮＥ
（およびＮＨ３Ｏ）、１７８０（β−ラクタム）、１７
１０（ＯＯＯＩ（）および１６７５および１５５０ｃｍ
　　（アミド）。

例　　２ （＆）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［
（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−（（１−メチルピリジニウム−２−イル）チ
オメチル〕セフー６−ニムー４−カルボキシレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｂ）　−３−ブロモメチル
−７−Ｃ（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２１！、ｌチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートを
２１°で２時間ＴＨＦ（２０ゴ）中で１−メチルピリド
−２−チオン（’＋６２Ｗ）と共に攪拌する。更に１−
メチルピリド−２−チオン（１６０■）を加える。２１
°で４日後に、溶液を３時間還流する。微粉砕化された
炭酸カルシウム（過剰）を加えそして混合物を再び２１
゜で２日攪拌する。混合物を濾過しそしてろ液をジエチ
ルエーテル（８０ｄ）でうすめる。沈殿な濾過によって
集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して標記化合物（５
４０■）を得る。λ１ｎｆ（エタノール）　：　２４Ｇ
、５ゴｍ（Ｋ：二２４５人２６５　ｎｍ　（］！ｉ　：
！　２０８　）＊２７２　ｎｍ　（Ｉ！！＊　二１９　
Ｂ　）、３［１８Ｇｍ（Ｃ二９１　）。ν！ｎａＸ　（
ヌジョール）　：　５７（）０−２５００（１ｉＨ）、
１７９０（β−ラクタム）、１７２５（エステル）　、
　１６８０および１５２０Ｃアゲ−１（アミトン。

（ｂ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアセトアミド）　−３−［（１−メチル
ピリジニウム−２−イル）チオメチル〕セフ−３−エム
−４−カルボキシレートジ塩酸塩 上記エステル（、！Ｉ　８０１Ｂ！＞を蟻酸（２ゴ）に
溶解しそして濃塩酸（０，１３ｄ）を加える。２１°で
１時間攪拌した後、混合物を濾過（−そして濾過ケーキ
を蟻酸で浸出する。合し７たろ液を蒸発し。

そして残留物をアセトンと共にすりつぶして標記化合物
（６００■）を得る。νｍａｘ　＜ヌジョール）：６７
００〜２乙Ｄｏ（ＮＨ２Ｏ，ＨＨおよびＯＡＴ入１７８
０（β−ラクタム）、１７１０　（酸）、および１６８
０ｚ−’　（アミド）。τ（ａ６−ＩＩＭＳｏ）は０．
９０（ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、　１．５８（ｔ、、７６Ｈｚ）
、１．８８（ｄ、、ｒ６Ｈｚ）および２．１２（ｔ、、
７６Ｈ２）ピリジルプロトン、３．０９（チアゾ・−ル
プロトン）およびａ８へ９．３０−９．８０マルチプレ
ツトシクロプロピルプロトンを包含する。

例　　３ （ａｌ　　ジフェニルメチル（６Ｒ＋　７Ｒ）　−７−
（（ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−３−（（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−６−エム−４−カルボキ
シレート−２０°で攪拌しながら塩化メチレン（１Ｍ）
中のＤＭＩＩ’　（０，３８ｄ）の溶液に塩化オキザリ
ル（Ｑ、３７ｄ）を加える。混合物を５分ｏ０に加温し
そして次に一２０°に再冷却する。（ＺＪ　−２−シク
ロプロピルメトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（ｔ９４ｊｌ）を加λそし
て溶液を０６で５分攪拌する。−２０’に再冷却した後
、ジメチルアニリン（１，２６ｄ）を含有する塩化メチ
レン（１０ｔＪ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）
　−７−アミノ−３−［（１−メチル−１−Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレート（１９８２）の懸濁液を加える。溶液
を１時間にわたって２１゜に加温する。溶液を更に塩化
メチレンでうすめそして稀塩酸で洗浄する。水性層を更
に塩化メチレンで抽出しそして合した有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発して小容量に
する。溶液を石油エーテル（沸点４０〜６０°）中の酢
酸エチル（１０〜５０％）の段階的溶液を使用してソル
ブシルＴＪ３０　（７０９）上チクＩ１ｍ＋マドグラフ
ィー処理して標記化合物（３，２８ｊｌ）を泡状物とし
て得る。〔α）ｉ’−８３，４°（ｃ　Ｏ，９１，０Ｈ
ＯＩＩ３）。

νｍａｚ（ＯＨＢｒ３）：３４００（ＮＨ）、１７８０
（β−ラクタム入１７２５（エステル）および１６８５
および１５１５ｃｒｎ−’　（アミド）。

（１））　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピ
ルメトキシイミノアセトアミド）−１−、（（１−メチ
ル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチルウセ
フ−６−ニムー４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 上記エステル（３，１４９）を２１°で攪拌しながらア
ニソール（６，５ｍＪ）に溶解しそしてトリフルオロ酢
酸（２５＋＋Ｌｌ）を加える。１時間後に、水（１，５
ｗｔ１）を加える。更に５分後に、溶液を蒸発して半量
にしそしてジイソプロピルエーテル（約１００４）を加
える。沈殿を濾過によって集め、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄しそして乾燥して標記化合物（２，０２Ｐ）を
得る。〔α）Ｄ　　４０．７’（ｃＱ、４４゜ＤＭＢＯ
）。　νＩｎａＸ（ヌジョール）：６７００〜２２００
（Ｎ）（５”、　ＯＨ。

ＮＨ）、１７７０（β−ラクタム入１７２５（酸ンおよ
び１６９０ｃＩｎ−’（アミド）。

例　　４ （ａ）　　ジフェニルメチル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）　−
７−Ｃ（ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−、（（１−メチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレ
ート１−オキシドブロマイド ジフェニルメチル（１Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモ
メチル−７−〔（ＺＪ２−シクロプロピルメトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕セフー３−エム−４−カルボキシレート
１−オキシド（７００９１）を、２１°で３．５時間Ｔ
ＨＦ　（１５ゴ）中でＮ−メチルピリド−４−チオン（
１２５ｆｎｇ）と共に攪拌する。ジエチルエーテルを加
えそして沈殿な済過によって集め、エーテルで洗浄しそ
して乾燥して標記化合物（７００■）を得る。〔α）ｇ
’　−３１，８゜（ｃ　［１１７５＋　ＯＨＣｉ　ｌ　
５　）。νｍａＸ（ヌジョールＣ１７９５（β−ラクタ
ム入１７２２（エステル）および１６７５および１５１
２ｃｍ−’（アミド）。

（１））　　シフｘニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
［（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−Ｃ（１−メチルピリジ＝　ラム−４−イル）
チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート混
合ハライ　　ド ジフェニルメチル（１Ｂ、６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ
）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−（（１−メチルピリジウム−４−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート１−オキシ
ドプロマイ）”（ａ３０９）を、氷水冷却しながらアセ
トン（２ｄ）およびＤＭＦ　（２ｄ　）中で沃化カリウ
ム（０，２４９）と共に攪拌する。塩化アセチル（０，
１＋＋／）を加えそして攪拌および冷却を３時間つづけ
る。溶液を異性重亜硫酸ナトリウム水溶液に注加しそし
て沈殿を沖過によって集める。固体を水およびジエチル
エーテルで洗浄しそして乾燥して標記化合物（２３０■
）を得る。ＮＭＲ，ＩＲおよびＨＰＬｃは例１（ａ）の
生成物と一致する。

この生成物を例１（１）１におけるように脱保護して（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシイ
ミノアセトアミド）−３−（（１−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
キシレートジ塩酸塩を得る。

例　　５ （ａ）　　ジフェニルメチル（１８，６Ｒ，７Ｒ）　−
７−Ｃ（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（ピリド−４−イルチオメチル）セフ
−３−エム−４−カルボキシレート１−オキシド ジフェニルメチル（１Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）　−３−ブロモ
メチル−７−Ｃ（ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシ
イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セフ−６−エム−４−カルボキシレ
ート１−オキシド（７００１９）を還流下で２時間１０
分アセトン（２０ｄ）中で４−メルカプトピリジン（１
１５■）および微粉砕化された炭酸カルシウム（７００
りと共に攪拌する。混合物を冷却しそして沖過する。流
液を濃縮しそしてシリカゲル（５０ｐ）上でクロマトグ
ラフィー処理する。カラムを塩化メチレンでセットアツ
プしそして順次に塩化メチレン。

酢酸エチルおよび酢酸エチル中の１０チエタノールで溶
離する。適当なフラクションを蒸発して標記化合物（２
６０ｍ）を泡状物として得る。

〔α）　Ｂ　’　　１４．９’（ＣＯ，８１、０ＨＯ１
５人　νｒｎａｚ（ＯＨＢｒ３）　：　３４８５（ＮＨ
）、１８０８（β−ラクタム）、１７７８（エステル）
および１６８１およ゛び１５１２ｃｒｎ（アミトン。

（ｂ）　　シフｘ　＝　／Ｌ／メチ＃　（１８，６Ｒ，
７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−シクロプロピルメトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）　−３−（（１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル〕セフー６−ニムー４−カル
ボキシレート１−オキシドアイオダイド ジフェニルメチル（１８，６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ
）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−（ピリド−４−イルチオメチル）セフ−６−エム
−４−カルボキシレート１−オキシド（１００２１’ｌ
／、／）を沃化メチル（０，５＋ｈ／）に溶解する。２
１°で２時間後に、溶液をジエチルエーテルでうすめそ
して沈殿を沢過によって集める。

これをエーテルで洗浄しそして乾燥して標記アイオダイ
ド（７０Ｍｌ）を得る。この化合物はＮＭＲ。

工ＲおよびＨＰＬＣによって上記ブロマイド塩と同様で
ある。

生成物を例４（ｂ）におけるように還元しそして例１（
ｂ）におけるように脱保護して（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ
（ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロプロピルメトキシイミノアセトアミド）−３
−（（１−メチル−ピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル〕セフ−６−エム−４−カルポキシレートジ塩酸塩を
得ることができる。

例　　６ （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）　−２−シ
クロプロピルメトキシイミノ−２−（２−１リチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（（１
，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シ
オキソー１．２．４−　トリアジン−３−イル）チオメ
チル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン（０，５ｄ）中のＤＭＦ　（０，４１Ｌ
ｌ）の溶液を一１０°で塩化オキザリル（０，１５ｍ）
で処理しそして混合物を一１０°で１５分攪拌する。

（Ｚ）　−２−シクロプロピルメトキシイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（７２
１ｆＩＰ）を加える。この溶液を水浴中で１５分攪拌す
る。次に、それを工業用メタノール変性アルコール（６
ｍ）％水（０，６５ｍ）およびトリエチルアミン（１，
９ｓｔ／）中の（６Ｒ，７Ｒ）　−７−アミノ−３−Ｃ
（１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６
−シオキンー１．２．４−トリアジン−３−イル）チオ
メチル〕セフ−６−エム−４−カルボン酸（５００９）
（このものは欧州特許出願第００６５７４８号に記載さ
れているようにして製造できる）の溶液に加える。得ら
れた溶液を０°で１時間攪拌する。更に２１°で１０分
攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ塩酸溶
液との間に分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥しそして蒸発してホーム状物として標記の酸（１，１
２９）を得る。〔α）Ｄ−３７，９１°（ｃ　Ｑ、９１
、ＤＭＳＯ）。　’ｍａｘ（ＯＨＢｒ３）：３７００〜
２７００（ＯＨ）、３３９５（ＮＨ）、１７８９（β−
ラクタム）、　１７３８（エステル＋他のカルボニル基
）、１６６９および１５２３ｃＷ１（アミド）。

（ｂ）　　Ｃ６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（（１，２，５，
６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキンーＬ
２，４−）リアジン−６−イルチオメチル ーカルボン酸ホルメート塩 工程（ａ）からのエステル（１．１６９９）を蟻酸（９
６−）に溶解する。溶液を攪拌しそして水（３．２ｄ）
を加える。混合物を２１°で１．５時間攪拌する。

次に固体を炉去する。ろ液を濃縮して小容量としそして
ジイソプロピルエーテルを加える。得られた固体をＰ遍
によって集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして
乾燥して標記化合物を固体（６５４キ）として得る。〔
α，ｌＤー５　ｉ．　３　５。

（　ａ　Ｏ．７４　、ＤＭＳＯ　）。νｍｔＬＸｃヌジ
ョール）：３６５０〜２７００（ＯＨ十ＮＨ　）、ｉ７
７９（β−ラクタム）、１７３Ｂ（エステル＋ジオキソ
）、　ｉ　６７５＋１　５３０（アミド）および１６２
５ｃｍ　　（カルボキシレート）。

例　　Ａ 注射用乾燥粉末 滅菌した（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−２−シクロプロピルメ
トキシイミノアセトアミド）　−３−（（１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル〕セフ−６−エム−
４−カルポキシレートヲソれぞれのバイアルが無水の純
粋な物質１ｊＩを含有するようにガラス製バイアルに滅
菌的に充填する。滅菌窒素でバイアルの頭部空間を掃引
し、ゴム板またはプラグを使用してバイアルを密閉しそ
して金烏で土部密封（クリンプ加工によって適用する）
する。製品は投与直前に注射用水または他の適当な滅菌
ベヒクルに溶解することによって構成する。

次に本発明の化合物（試験化合物Ａ−Ｄ）の生物学的試
験および毒性について下記に示す。

試験化合物 Ａ　：　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−１ル）−２−シクロプロピル
メトキシイミノアセトアミド〕−６−〔（１−メテルヒ
リシニウムー４−イルンチオメチル〕セフ−６−エム−
４−カルボキシレートジ塩酸塩 Ｂ　：　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（２）−２−（２〜
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメ
トキシイミノアセトアミド）−３−［（１−メチルピリ
ジニウム−２−イル）チオメチル］セフ−３−エム−４
−カルボキシレートジ塩酸塩 Ｃ：　Ｃ６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾ−／ｌ／−４−イルツー２−シク四プロピル
メトキシイミノアセトアミド）−３−（（１−メチル−
１−Ｈ−テトラゾール−５−イルンチオメチル〕セフ−
６−ニムー４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｄ＝（６旦、７Ｒ）−７−Ｃ（ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシ
イミノアセトアミド〕−６−（（１，２，５，６−テト
ラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキンー１．２．４
−　）リアジン−６−イル）チオメチル〕セフ−６−エ
ム−４−カルボン酸ぎ酸塩 （１）最小阻止濃度（ＭＩＣ） 新らしく製造した試験溶液の連続２倍希釈液を栄養強化
物を加えたかまたは加えなりアイソセンシテスト寒天（
ｌ５ｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ　ａｇａｒ　）となしそして
ペトリ皿に注加する。プレートを多数点接種器を使用し
てその多くが臨床単離物である第１表に示した菌の約１
０５コロニー形成単位を含有する接種物で接種する。微
生物のＭＩシーを６７℃における１８時間の培養後に生
長を阻止するもつとも低い濃度として測定する。

第１表 グラム陽性 ５ｔａｐｈ、オーレウス８５５Ｅ　　　　　Ｏ，２５１
０，２５１Ｓｔａｐｈ、オーレウス６６５　　　　　０
．１３　０．２５　　０．２５　　０．２５Ｓｔａｐｈ
、エビデルミジス８８７Ｅ　　　（］、］６　０．２５
　　０．１３　　０．１３グラム隘性 Ｅ、　コリーＴＥＭ−１１１９３Ｅ　　　　　Ｏ，５１
１１Ｅ、　コリー０ＸＡ−１２１３８Ｅ　　　　　Ｏ，
５１０，５０，５Ｅ、コリーＤＣＯ１８５０Ｅ　　　　
　Ｏ，５１０，５０，２５Ｅ、コリーＤＣ２１８５２Ｅ
　　　　Ｏ，０６０，０６＜０．０６　　＜０．０６Ｅ
、　コリー　　　　　　　８５１Ｅ　　　　　Ｏ，５１
１１Ｅｎｔ、クロアカニ　　１１９４Ｅ　　　　６２　
　６２　　　６２　　　８Ｅｎｔ、クロアカニＰ９９＋
１０５１Ｅ　　８　　　１６　　８　　　　１６Ｅｎｔ
、クロアカｍＰ９９−　　１３２１Ｅ　　　　２　　　
　　１　　　　　　１　　　　　　１Ｋｌｅｂ、ｃ−ｏ
ヶ羽５ＨＶ−１’ｉ’１９Ｊ、６Ｅ　　１　　　２　　
　　１　　　　０．５Ｋｌｅｂ　、ｘ−ｏゲ鳩１＋　　
１ｏａ２Ｅ　　２　　　４　　　４　　　４、）ＩＪ６
ｂ、　ｘ−ｏ　ｐ７４スに１−１５２２Ｅ　　　Ｏ，２
５１０，２５０，２５Ｃｉｔ、ジベルサス　２０４６Ｅ
　　８　　４　　　８　　　４ＭＩＣμｇ７ｍｌ＜寒天
希釈１０”ｃｆｕ）微生物　　　ＡＢ　　ＣＤ セラチア・マルセスセンス１３２４Ｅ１　　　２　　　
　１　　　　１プロピデンス菌種　　　１４９７Ｅ　　
Ｏ，５１０，２５０，１３ｐｒ、ブルガリス１８Ｄ５Ｅ
　　１　　　４　　　１　　　０．５Ｐｒ、モルガ＝　
−１３７５Ｅ　　Ｏ，２５１０，２５０，２５Ｐｒ、　
ミラビリス　　　４３１Ｅ　　１　　２　　　１　　　
０．２５Ａ、カルコアセチカス　　１９５５Ｅ　　　８
　　　１６　　　８　　　　８ｐｇ、エールギノサ　　
１６１５Ｅ　　６２　　６２　　６２　　６２ｐｓ、エ
ールギノサ　　１５０Ｅ１６　　３１　　　１Ｓ　　　
１６Ｐｓ、エールギノサ　　１３７１Ｅ２　　２　　　
０．５　　　ｉＨ，インフルエンザエπ１１１７８８Ｅ
　（０，０３０，１３＜０．０６　＜０．０６Ｈ，イン
フルエンザエ　１１４８Ｅ　＜０．０３　０．１３　　
＜０．（１６≦０，０６ｃｆｕ　＝コロニー形成単位 （２）　　マウス保護試験（ＥＤ５０ン５匹のマウスの
群に１．５チ不活性化酵母懸濁液０．５７！中の細菌チ
ャレンジを腹腔内的に与える。チャレンジ後１時間およ
び５時間後に塩水０．２−中の試験化合物の処理量を皮
下的に与える。チャレンジ後５日後に生存動物の数を計
算しそして試験化合物の活性を中央有効量で示す。

使用したＥ、コリの菌株はセファロスポリン感受性菌株
である。

第■表 Ｓ　ｔａｐｈ、オーレウス８５３Ｋ　　　［１，７２，
１１３３４Ｅ、　コ　　リ　　−　　　　　８５１Ｅ　
　　　　Ｏ，７＜０．５　　　３．６　’　　　　１６
（３）　　β−ラクタマーゼ安定性 部分的に精製された酵素の存在下におけるβ−ラクタム
環のフ吸収（普通２６０〜２６５ｍの領域にある）の喪
失を監視することによって安定度値を分光学的に測定し
た。これらはセファロリジン（これはそれぞれの菌に対
して安定度値１であるとする）に比較して示される。

第■表 ｐ　　９９　　　　　　＞３０　　　＞３０　　１１．
４　　　＞３０ＫＩ　　　　　　　　　４．５　　　＞
３０　　　６．０　　　１４．３ＴＥＭ　　　　　　　
１６．０６　＞３０　　　３．０　　　＞３０ＰＣＩ　
　　　　　　　６．３２　　＞６０　　＞３０　　　　
＞５０（４）毒　性 一般的にセファロスポリン類は低レベルの毒性を存する
ことが認められる。例えば試験化合物ＢおよびＤはマウ
ス群に何等の死亡を、生ぜず、このことはこれら試験化
合物がｓｏｏｍｆ／’ｆより大きいＬＤ　５ｏを生ずる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中、Ｙは少なくとも１個の窒素原子を含有する炭素
   結合した５員または６員不飽和複素環式環を示し、そし
   て環はまた１個またはそれ以上の硫黄原子を含有してい
   てもよくそして（または）１個またはそれ以上の０１〜
   ４アルキル、オキソ、ヒドロキシまたはカルバモイルメ
   チル基によって置換されていてもよい）のセファロスポ
   リン抗生物質およびその非毒性塩および非毒性の代謝的
   に不安定なエステル。 ２）　　ｙが１−メチルピリジニウム−２−イル。 １−メチルピリジニウム−４−イル、１−メチルテトラ
   ゾール−５−イル、１−メチルピリジニウム−６−イル
   、１，２−ジメチルピラゾリウム−６−イル、１，３−
   ジメチルイミダゾリウム−３−イル、１−メチルピリミ
   ジニウム−２−イル、１−カルバモイルメチルピリジニ
   ウム−４−イル、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
   ２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６
   −イルまたは４，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−
   メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イ
   ル基を示す前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−〔（Ｚｉ　２−　（２
   −７ミノチアゾールー４−イル）−２−シクロプロピル
   メトキシイミノアセトアミド）　−３−〔（１−メチル
   ピリジニウム−４−イル）チオメチル〕セフ−６−エム
   −４−カルボキシレートおよびその非毒性の塩である前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ＸＡ）式 〔式中、Ｙは前記第１項に定義したとおシであシ、Ｂは
   〉Ｓまたは＞ｓ−＋Ｑ（α−またはβ−）テ、ｉｊ５．
   Ｒ１は水素原子またはカルボキシル閉塞基を示しそして
   ２−．６−および４−位を架橋する点線は化合物をセフ
   −２−エムまたはセフ−６−エム化合物であることを示
   す〕の化合物またはその塩または７−Ｎ−シリル誘導体
   または４−位に式−ｃｏＯｅの基を有する相当する化合
   物を式 （式中Ｒ２はアミノまたは保護されたアミノ基である）
   の酸またはその塩でまたはこれに相当するアシル化剤で
   アシル化するか。 （Ｂ）式 （式中、ＲζＲ２，Ｂおよび点線は前述したとおルであ
   シそしてＸは求核性化合物の置換可能な残基である）の
   化合物またはその塩を３−位に基−０Ｈ２８Ｙ　（式中
   Ｙは前記第１項に定義したとおシである）を形成するの
   に役立つ硫黄求核性化合物と反応せしめるかまたは （０）　　前記第１項による所望の化合物におけるＹが
   複素環式環中に０１〜４アルキル置換されたかまたはカ
   ルバモイルメチル置換された第４級窒素を含有する場合
   は式 ］：１２ （式中、Ｒ２，Ｂおよび点線は前述したとおシであシ、
   この場合におけるＲ１はカルボキシル閉塞基であシそし
   てＹ′は第３級窒素原子を含有する炭素結合した５員ま
   たは６員複素環式環を示す）の化合物をＹ′の複素環式
   環中の第３級窒素原子上における置換分としてＣ１〜４
   アルキル基またはカルバモイルメチル基を導入するのに
   役立つ０１〜４アルキル化剤またはカルバモイルメチル
   化剤と反応せしめ、その後それぞれの場合においてもし
   必要ならばそして（または）もし所望ならばいずれかの
   適当な順序で次の反応すなわち （１）　　所望のΔ５−異性体へのΔ２−異性体の変換
   。 （ＩＩ）　　Ｂが）Ｓである化合物を形成させるための
   Ｂが〕Ｓ→０である化合物の還元、 （Ｉｉｉ）　　非毒性の代謝的に不安定なエステル官能
   基へのカルボキシル基の変換、 Ｏｖ）　　非毒性塩の形成、および （ｖ）　　カルボキシル閉塞基および（または）Ｎ−保
   護基の除去 のいずれかを実施する前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物の製法。 ５）活性成分として薬学的担体または賦形剤と一緒にし
   た前記特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する薬
   学的組成物。