JPS59104385A - オキサジアゾリル−イミダゾ−〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経系疾患治療剤 - Google Patents
オキサジアゾリル−イミダゾ−〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経系疾患治療剤Info
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- JPS59104385A JPS59104385A JP58213456A JP21345683A JPS59104385A JP S59104385 A JPS59104385 A JP S59104385A JP 58213456 A JP58213456 A JP 58213456A JP 21345683 A JP21345683 A JP 21345683A JP S59104385 A JPS59104385 A JP S59104385A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンゾジアゼピン受答器に結合する化合物の
新規オキサジアゾリルベンゾジアゼピン訪尋体にＩ謁す
る。
新規オキサジアゾリルベンゾジアゼピン訪尋体にＩ謁す
る。
本発明の新規化合物は、特に中枢神経系上に種々の薬物
学的作用を有する。こルらは、精神薬物学的製剤での用
途（Ｃ好適である。
学的作用を有する。こルらは、精神薬物学的製剤での用
途（Ｃ好適である。
ヨーロッパ特許出願第００５４５０７号明細書には、い
わゆるベンゾジアゼピン受容器に強力に結合する多くの
β−カルゼリン肪導体が記載されている（ ５ｑｕｉｒ
ｅｓ 、 Ｒ，Ｆ、 ａｎｄ Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ。
わゆるベンゾジアゼピン受容器に強力に結合する多くの
β−カルゼリン肪導体が記載されている（ ５ｑｕｉｒ
ｅｓ 、 Ｒ，Ｆ、 ａｎｄ Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ。
０、 Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄｏｎ ） ２６６巻
（１９７７年）７３４頁参照）。ここに記載の多くの化
８物のｚちで、多くの３−（５−オキサジアゾール）−
β−ガルセリンが記載されている。
（１９７７年）７３４頁参照）。ここに記載の多くの化
８物のｚちで、多くの３−（５−オキサジアゾール）−
β−ガルセリンが記載されている。
こｎら３−（５−オキサジアゾール）−β−ガルセリン
の詳細な研究で、こｎらは、類似の３−＠換！−力ルチ
リンよシも植めて強力にベンゾジアゼピン受答器に結合
することが示さ扛てふ−ウ、更に、他のベンゾシアビン
受容器活性化合物のオキサジアゾリルベンゾジアゼピン
訪導体との結合力の相応する増大が得られることが判明
した。
の詳細な研究で、こｎらは、類似の３−＠換！−力ルチ
リンよシも植めて強力にベンゾジアゼピン受答器に結合
することが示さ扛てふ−ウ、更に、他のベンゾシアビン
受容器活性化合物のオキサジアゾリルベンゾジアゼピン
訪導体との結合力の相応する増大が得られることが判明
した。
本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受苔器活性？■す
る仄の一般式Ｉ： 〔式中Ｒ′は７位又は８位の水素、塩素、弗素又はニト
ロでり９、九に水先又は戻菓原子飲３−ｆでの低級アル
キルであＪ、Ｒは式： にこでＲ′は炭素原子数３までの低級アルキルである）
のオキサジアゾール基であ、Ｑ 、Ａ−Ｂは式： （ここで８５は水素又はメチルであり、Ｒ″は水素又は
塩素である）の基である〕の新規オキサジアゾリル−イ
ミダゾ−［１，４）ベンゾジアゼピン訪々ぴ体であシ、
その製法も本発明の目的である。
る仄の一般式Ｉ： 〔式中Ｒ′は７位又は８位の水素、塩素、弗素又はニト
ロでり９、九に水先又は戻菓原子飲３−ｆでの低級アル
キルであＪ、Ｒは式： にこでＲ′は炭素原子数３までの低級アルキルである）
のオキサジアゾール基であ、Ｑ 、Ａ−Ｂは式： （ここで８５は水素又はメチルであり、Ｒ″は水素又は
塩素である）の基である〕の新規オキサジアゾリル−イ
ミダゾ−［１，４）ベンゾジアゼピン訪々ぴ体であシ、
その製法も本発明の目的である。
本発明のこｎらの化合物は、公知のベンゾジアゼピン受
容器活注比会物よシもよジ強力にベンゾジアゼピン受容
器と結合し、従って、本発明の薬物学的に活亡な化合物
は、実質的に増大したす１５物学的活性ｔゼする。
容器活注比会物よシもよジ強力にベンゾジアゼピン受容
器と結合し、従って、本発明の薬物学的に活亡な化合物
は、実質的に増大したす１５物学的活性ｔゼする。
七扛自体薬物学的作用効果ケ有しない化合物と共に、こ
の増大した結合力は、その交換が所望である場会の他の
楽物学的活注化合物？交換するために利用することかで
きる。
の増大した結合力は、その交換が所望である場会の他の
楽物学的活注化合物？交換するために利用することかで
きる。
１式の本発明の化合物は、自体公知の方法で製造できる
： １）’ＩＩ式： 〔式中人二Ｂ、Ｒ及びＲ″はｎσ記のもの（］ｌ−衣わ
す〕？有する反応性化合物を、式： 〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕ｋ有する化合物と反
応させて、式中の１１５が す）である１式の化合物を形成するか、又は２） １１
１式： 〔式中Ａ＝Ｂ、ｌ（及びｌｉ’は序１記のもの２民わ
−す〕のｆヒ合物？式： Ｒ’ −ＯＣＯＭｅ）２ＮＭ
ｅ２ （式中１ｖはｂＩＪ記のものケ表わす〕？有す
、る１ヒ合物と反応させて、■式： 〔式中Ａ−Ｂ 、 Ｒ’ 、 Ｉｔ’及びＲはＦｊｉＪ
記のもの？衣わ丁〕を有する化合換金形成させ、こうし
て得た化合物ｋ ＭＨ，ＯＨ又はアミノ化剤例えば０（
メンチレンスルホニル）−ヒドロキシルアミン（ここで
Ｒ″は前記のものを表わす）である１式の化合物を形成
させるか、又は ３） Ｖ式： 〔式中Ａ”−Ｂ、几及びＲ″は前記のもの２衣わす〕を
有する化合物ｉ ＮＨ２０Ｆ（と反応させて、■式： 〔式中Ａ ＝ ８．１ｔ 及びＲ′は前記のもの？表わ
す〕ケ有する化合物音形成させ、こうして得た化合物を
（■ぴＣ０）２０（ここで几“は＠記のものを表わす）
の化合物と反応させて、式中のＲがせる。
： １）’ＩＩ式： 〔式中人二Ｂ、Ｒ及びＲ″はｎσ記のもの（］ｌ−衣わ
す〕？有する反応性化合物を、式： 〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕ｋ有する化合物と反
応させて、式中の１１５が す）である１式の化合物を形成するか、又は２） １１
１式： 〔式中Ａ＝Ｂ、ｌ（及びｌｉ’は序１記のもの２民わ
−す〕のｆヒ合物？式： Ｒ’ −ＯＣＯＭｅ）２ＮＭ
ｅ２ （式中１ｖはｂＩＪ記のものケ表わす〕？有す
、る１ヒ合物と反応させて、■式： 〔式中Ａ−Ｂ 、 Ｒ’ 、 Ｉｔ’及びＲはＦｊｉＪ
記のもの？衣わ丁〕を有する化合換金形成させ、こうし
て得た化合物ｋ ＭＨ，ＯＨ又はアミノ化剤例えば０（
メンチレンスルホニル）−ヒドロキシルアミン（ここで
Ｒ″は前記のものを表わす）である１式の化合物を形成
させるか、又は ３） Ｖ式： 〔式中Ａ”−Ｂ、几及びＲ″は前記のもの２衣わす〕を
有する化合物ｉ ＮＨ２０Ｆ（と反応させて、■式： 〔式中Ａ ＝ ８．１ｔ 及びＲ′は前記のもの？表わ
す〕ケ有する化合物音形成させ、こうして得た化合物を
（■ぴＣ０）２０（ここで几“は＠記のものを表わす）
の化合物と反応させて、式中のＲがせる。
本発明の楽物学的ＶＣ有効な化合物は、例えば人間やｒ
：も包含するｌＩ＋！ｉ乳動物の経口及び非経腸適用の
ための医％’４剤の形成のために、ガレヌス製剤の慣用
法に従って使用することができる。
：も包含するｌＩ＋！ｉ乳動物の経口及び非経腸適用の
ための医％’４剤の形成のために、ガレヌス製剤の慣用
法に従って使用することができる。
慣用の賦形剤は、作用化合物ＶＣ有害に作用しない非経
腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容しうる有機又は
無機の担持物質である。
腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容しうる有機又は
無機の担持物質である。
このよりな担持剤のＩｆｆは、水、塩浴液、アルコール
類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキ
シル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ
グリセライド類及びジグリセライド類、ペンタエリスリ
トール脂ｉ ｅ工ｙチル類、ヒドロキシメチルセルロー
ス及びポリビニルピロリドンである。
類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシエトキ
シル化されたヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ
グリセライド類及びジグリセライド類、ペンタエリスリ
トール脂ｉ ｅ工ｙチル類、ヒドロキシメチルセルロー
ス及びポリビニルピロリドンである。
医薬製剤は、滅菌されていてよく、所望ｅこ応じて、助
剤例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿閥剤、乳化灯・」
、浸透圧ＶＣ影響を及は丁榎、緩衝剤及び／又は着色物
質及び作用化合物と有害に作用しない類似物と混合さ扛
ていてよい。
剤例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿閥剤、乳化灯・」
、浸透圧ＶＣ影響を及は丁榎、緩衝剤及び／又は着色物
質及び作用化合物と有害に作用しない類似物と混合さ扛
ていてよい。
非経腸適用のために特に好適なものは、注射浴液又は注
射用懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化さｎたヒ
マシ油中に浴かした作用化合物全有する水浴液である。
射用懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化さｎたヒ
マシ油中に浴かした作用化合物全有する水浴液である。
アンプルは慣用の単位適用剤である。
経口適用のために特に好適なものは、メルク及び／又は
炭化水素担体又は結合剤又は類似物？有する錠剤、糖衣
丸又はカプセルであシ、この担体は有利に、乳糖及び／
又はトウモロコシデンプン及び／又はバレイショデンプ
ンである、シロップ、エレキシル剤又は、中に甘味剤が
使用されていてよい類似物も使用できる。
炭化水素担体又は結合剤又は類似物？有する錠剤、糖衣
丸又はカプセルであシ、この担体は有利に、乳糖及び／
又はトウモロコシデンプン及び／又はバレイショデンプ
ンである、シロップ、エレキシル剤又は、中に甘味剤が
使用されていてよい類似物も使用できる。
一般に、本発明の化合物は、単位適用量適シ薬物学的に
認容性の担体中Ｋ Ｏ，０５〜１００ηよシなる単位適
用形で処方される。
認容性の担体中Ｋ Ｏ，０５〜１００ηよシなる単位適
用形で処方される。
本発明の化合物の適用量は、患者例えばヒトに医薬とし
て適用される際に、１日当９０．１〜３００η泪利に１
日当シ１〜３０／ｎｇでりる。
て適用される際に、１日当９０．１〜３００η泪利に１
日当シ１〜３０／ｎｇでりる。
背椎動物の中枢神経中の特定の位置は、１゜４−及び１
，５−ベンゾジアゼピン全結合する而い特異親和性勿示
すことは公知のことである［ ５ｑｕｉｒｅｓ、Ｒ，Ｆ
、及びＢｒｅｓｔｒｕｐ、 Ｃ，によるＮａｔｕｒｅ
（Ｌｏｎｄｏｎ ） ２６６ （１９７７年）７３４頁
参照〕。これらの位置金ベンゾジアゼピン受答器と称す
る。
，５−ベンゾジアゼピン全結合する而い特異親和性勿示
すことは公知のことである［ ５ｑｕｉｒｅｓ、Ｒ，Ｆ
、及びＢｒｅｓｔｒｕｐ、 Ｃ，によるＮａｔｕｒｅ
（Ｌｏｎｄｏｎ ） ２６６ （１９７７年）７３４頁
参照〕。これらの位置金ベンゾジアゼピン受答器と称す
る。
本発明の化合物の薬物学的特注は、このようなベンゾジ
アゼピン受容器からの放射性傑滅されたフルニトラゼノ
ξムの交換能力の測定によシ研究されている。
アゼピン受容器からの放射性傑滅されたフルニトラゼノ
ξムの交換能力の測定によシ研究されている。
本う一９明の化合物のこの又換能力は、ＩＣ５０（必／
ｍ’河直及びＥＤ５ｏ頃の測定によシ測定されている。
ｍ’河直及びＥＤ５ｏ頃の測定によシ測定されている。
この工Ｃ５ｏ値は、例えばラッテの脳膜の懸濁液０．５
５ ｆｎｊ！の合計量よ、！２なる試料中の３Ｈ−フル
ニトラゼパム（’ １． ＯｎＭ 、０℃）の特異納会
の５０％の交換？起こさせる濃度を意味する。
５ ｆｎｊ！の合計量よ、！２なる試料中の３Ｈ−フル
ニトラゼパム（’ １． ＯｎＭ 、０℃）の特異納会
の５０％の交換？起こさせる濃度を意味する。
この交換試験は次のようにして行なわれる。
２５ ｒｒｒＭ ＫＨ２Ｐ（Ｊ４ （ｐＨ−Ｚ １ ）
中の未処坦ラッテ前脳の懸濁液（組織５〜１０■／試料
）０、５０ ｍｌ ｐ、０℃で、５Ｈ−ジアゼパム（特
異活性８７Ｃｉ／ｍモル、１．ＯｎＭ）又は’Ｈ−フル
＝トシゼパム（特異活性８７ Ｃ４／ｍモル、ＬＯｎＭ
）と共ＶＣ４０〜６０分間インキュベートする。インキ
ュベートの後に、懸濁液ｒワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ
） Ｇ Ｆ ／ Ｏガラス繊維フィルターを通して４
ζ過し、残分を冷緩衝液で２回洗浄し、シンチレーショ
ン針面ｊＶＣよシ放射注ｒ測定する・放射能標識された
ベンゾジアゼピンの添加のＳｆに、交換能奮副定すべき
化合物の所定量又は過剰量？添加する点を除き、この試
験を繰シ返す。この得らｎたデータに基ずきＩ ０ｓｏ
ｆｉｆｉが算出できる。
中の未処坦ラッテ前脳の懸濁液（組織５〜１０■／試料
）０、５０ ｍｌ ｐ、０℃で、５Ｈ−ジアゼパム（特
異活性８７Ｃｉ／ｍモル、１．ＯｎＭ）又は’Ｈ−フル
＝トシゼパム（特異活性８７ Ｃ４／ｍモル、ＬＯｎＭ
）と共ＶＣ４０〜６０分間インキュベートする。インキ
ュベートの後に、懸濁液ｒワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ
） Ｇ Ｆ ／ Ｏガラス繊維フィルターを通して４
ζ過し、残分を冷緩衝液で２回洗浄し、シンチレーショ
ン針面ｊＶＣよシ放射注ｒ測定する・放射能標識された
ベンゾジアゼピンの添加のＳｆに、交換能奮副定すべき
化合物の所定量又は過剰量？添加する点を除き、この試
験を繰シ返す。この得らｎたデータに基ずきＩ ０ｓｏ
ｆｉｆｉが算出できる。
ＥＤ５ｏは、生きている脳中でのベンゾジアゼピン蛍谷
器へのフルニトラゼパムの特異結合を対照値の５０％ま
で減少させる試験物質の適用ｆｉ＋： （／ｎｇ／ Ｉ
＜ｚ ） ’；ｒ：意味する。このような生体内試験は
仄のように行なう＝ マウス群に社々り４７２ゐ駄の試験物質２通例腹腔内に
注射する。１５分後に、このマウスに３Ｈ−フルニトラ
ゼパムｒ靜注し、更に２０分後に、マウス？殺し、こ汎
らの＠脳をシンチレーション計測により測定する。Ｅ
Ｄ ５ ｇ鎖を適用量応答曲制Ｊから測定する。
器へのフルニトラゼパムの特異結合を対照値の５０％ま
で減少させる試験物質の適用ｆｉ＋： （／ｎｇ／ Ｉ
＜ｚ ） ’；ｒ：意味する。このような生体内試験は
仄のように行なう＝ マウス群に社々り４７２ゐ駄の試験物質２通例腹腔内に
注射する。１５分後に、このマウスに３Ｈ−フルニトラ
ゼパムｒ靜注し、更に２０分後に、マウス？殺し、こ汎
らの＠脳をシンチレーション計測により測定する。Ｅ
Ｄ ５ ｇ鎖を適用量応答曲制Ｊから測定する。
本発明の化合物のいくつか及び公知ベンゾジアゼピン受
答器活注化合物のいくつかの試験によシ得ら汎た結果？
欠の第１民に示す。
答器活注化合物のいくつかの試験によシ得ら汎た結果？
欠の第１民に示す。
例１
３−（５−Ｃ３−エチル−１，２；４−オキサジアゾー
ル）−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ〔１゜Ａ： ５，６−シヒド
ロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［ｉ、５
＝ａｌｌ：１゜４〕ベンゾジアゼピン−３−カルシボ
ン酸イ無水テトラヒドうフラン（ＴＨＦ）２５ｄ中の塩
化チオニル１．８−の浴＃、ヲ、無水ＴＨＦ７５−中の
イミダゾール６．８Ｐの浴液に滴卯した。
ル）−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ〔１゜Ａ： ５，６−シヒド
ロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［ｉ、５
＝ａｌｌ：１゜４〕ベンゾジアゼピン−３−カルシボ
ン酸イ無水テトラヒドうフラン（ＴＨＦ）２５ｄ中の塩
化チオニル１．８−の浴＃、ヲ、無水ＴＨＦ７５−中の
イミダゾール６．８Ｐの浴液に滴卯した。
１時間攪拌の後に、反応混合物ｒ濾過し、す・λ（液を
無水ジメチルホルムアミド１０〇−中の無水５．６−シ
ヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン
［Ｎｏ、０１２５モルに滴卯した。反応混合物を室温で
水分排除のもとＶＣ１夜放置した。
無水ジメチルホルムアミド１０〇−中の無水５．６−シ
ヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン
［Ｎｏ、０１２５モルに滴卯した。反応混合物を室温で
水分排除のもとＶＣ１夜放置した。
同様な方法で次の化合物を製造した：
２） ８−クロル−５，６−ジヒ）Ｆｏ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ ］ ＣＩ
＋ ４ ：］］ベンゾジアゼピンー３−カルゼン醒イ
ミダゾリド。
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ ］ ＣＩ
＋ ４ ：］］ベンゾジアゼピンー３−カルゼン醒イ
ミダゾリド。
ｂ）５．６−シヒドロー８−フルオル−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔ｌ、５−ａ）［１，４）ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダゾリド。
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔ｌ、５−ａ）［１，４）ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダゾリド。
ｃ） １−メチル−８−二トロー６−フニニル−４Ｈ
−イミダゾ（１，５−ａ）［：１，４）’ンゾジアゼピ
ンー３−カルぎン岐イミダゾリ）００ ｄ） ７−クロル−５，６−シヒドロー５−メチル−
６−オキソ−４−イミダゾｃ１＋５−ａ）（１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダゾリド メタノール４〇−中のナトリウム２．３７の浴液奮、メ
タノール１０〇−中の塩絃ヒドロキシルアミン６．９．
の＠液に滴７＋＋１ した。反応混合物紫蹄過の前［１
時間放置した。ゾロビオニトリル０．１１モルを濾液に
部列し、反応混合物を水分排除のもとに室温で２日間放
置した。
−イミダゾ（１，５−ａ）［：１，４）’ンゾジアゼピ
ンー３−カルぎン岐イミダゾリ）００ ｄ） ７−クロル−５，６−シヒドロー５−メチル−
６−オキソ−４−イミダゾｃ１＋５−ａ）（１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダゾリド メタノール４〇−中のナトリウム２．３７の浴液奮、メ
タノール１０〇−中の塩絃ヒドロキシルアミン６．９．
の＠液に滴７＋＋１ した。反応混合物紫蹄過の前［１
時間放置した。ゾロビオニトリル０．１１モルを濾液に
部列し、反応混合物を水分排除のもとに室温で２日間放
置した。
１ｉｊＪ様な方法で次の化合物の溶液？製造した。
アセトニトリルからアセタミドオキシム、ブチロニトリ
ルからブチルアミドオキシム。
ルからブチルアミドオキシム。
０： ３−（５−（３−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール）−イル）−５，６−ジヒトロー６−オギソ
ー４Ｈ−イミダゾ［１゜メタノール中のプロピオンアミ
ドオキシムの浴液を真空中で疾縮し、トルエンの添加の
後に、この心剤金再び蒸発させた。残分を水蒸気浴中で
５会同加熱し、発熱反応ケ起こさせた。反応終了仮に、
ＴＨ，Ｆ−ＤＭＦ’中の５，６−シヒドロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［：１．５７ａ、ｌ［１
，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダシリア
の溶液を添Ｖ目した。
ジアゾール）−イル）−５，６−ジヒトロー６−オギソ
ー４Ｈ−イミダゾ［１゜メタノール中のプロピオンアミ
ドオキシムの浴液を真空中で疾縮し、トルエンの添加の
後に、この心剤金再び蒸発させた。残分を水蒸気浴中で
５会同加熱し、発熱反応ケ起こさせた。反応終了仮に、
ＴＨ，Ｆ−ＤＭＦ’中の５，６−シヒドロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［：１．５７ａ、ｌ［１
，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸イミダシリア
の溶液を添Ｖ目した。
次の日に浴液を真空中で旋網し、トルエン２００−葡添
加した。混合物？３時間還流させた。次いでこの熱混合
物？濾過し、濾液を蒸発させた。
加した。混合物？３時間還流させた。次いでこの熱混合
物？濾過し、濾液を蒸発させた。
収量は、融点１８２〜４℃の３−［５−（３−エチル−
１，２，４−オキサジアゾール）−イルクー５．６−シ
ヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン１．２２であっ
た。
１，２，４−オキサジアゾール）−イルクー５．６−シ
ヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１
，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン１．２２であっ
た。
同様な方法で、侃々のカルボン酸イミダゾリドと種々の
アミドオキシムとの組合せによシ、次の化合物が製造さ
れた： ８−りｐルー５，６−シヒドロー３−１：５−（３−エ
チル−１，２，４−オキサジアゾール）−イルツー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］（
１，４）ベンゾジアゼピン、融点１６９〜１７４℃、 ５．６−シヒドロー３−（５−（３−エチル−１，２，
４−オキサジアゾール）−イルクー８−フルオル−５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ、ｌ
（１，４）ベンゾジアゼピン、融点１８５〜１９４℃、 ｌ−メチル−８−二トロー６−フェニル−３−４５−（
３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール）−イル
シー４Ｈ−イミダゾ〔１゜５−ａ、：ｌ［１，４）ベン
ゾジアゼピン、融点２１１〜２１９ｔＥ。
アミドオキシムとの組合せによシ、次の化合物が製造さ
れた： ８−りｐルー５，６−シヒドロー３−１：５−（３−エ
チル−１，２，４−オキサジアゾール）−イルツー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］（
１，４）ベンゾジアゼピン、融点１６９〜１７４℃、 ５．６−シヒドロー３−（５−（３−エチル−１，２，
４−オキサジアゾール）−イルクー８−フルオル−５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ、ｌ
（１，４）ベンゾジアゼピン、融点１８５〜１９４℃、 ｌ−メチル−８−二トロー６−フェニル−３−４５−（
３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール）−イル
シー４Ｈ−イミダゾ〔１゜５−ａ、：ｌ［１，４）ベン
ゾジアゼピン、融点２１１〜２１９ｔＥ。
７−クロル−５，６−ジヒドロ〜３−（５−（３−エチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール）−イルクー５−メ
チル−６−オキンー４Ｈ−イミダゾ［ｉ 、 ５−ａＪ
ｃ１．４）ベンゾジアゼピン、融点１７１〜１７８℃。
ル−１，２，４−オキサジアゾール）−イルクー５−メ
チル−６−オキンー４Ｈ−イミダゾ［ｉ 、 ５−ａＪ
ｃ１．４）ベンゾジアゼピン、融点１７１〜１７８℃。
例２
８−クロル−６−（２−クロル７エニル）＝３−（５−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールシン−イ
ル〕−４Ｈ−イミダゾ゛［１゜Ａ： ８−クロル−６−
（２−クロルフェニル）−Ｎ〔（ジメチルアミノ）エチ
リデン〕−４Ｈ−イミダゾ（１，５ａ ） ＣＬ ＋
４ ）ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド８−クロ
ル−６−（２−クロルフェニル）−４Ｈ−イミダゾ（１
＋５ ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボ
キサミド０．００４７モルとジメチルアセタミドジメチ
ルアセタール３ｄとの混合物全油浴中、約１１５℃の温
度で７Ｊｕ熱した。冷却後に、結晶をガラスフィルター
上に集め、ジメチルホルムアミドＣＤＭＰ”）及びエー
テルで洗浄したＯ Ｂ： ６−クロル−６−（Ｚ〜タロルフェニル）−３−
［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）
−イルシー４Ｈ−イミダゾＣＩ、５−ａ：］［１，４］
ベンゾジアゼピン 水１３ｍ１．４Ｍ水酸化ナトリウム１．３ｍｌ、氷酢酸
７ば及びジオキサン５−１塩酸ヒドロキシルアミン０．
３５ 、？及び８−クロル−６−（２−クロルフェニル
）−ＮＣＣ−）メチルアミノ）エチリデンツー４Ｈ−イ
ミダゾＣＩ、５−ａＪ［１，４］ベンゾジアゼピン−３
−カルボキサミド０．００３．７モルの混合物を２時間
９０″Ｃに加熱した。冷却及び水２０−の添加の後に、
固体生成物音ガラスフィルター上に集め、水４゜ｒｎｌ
で洗、争した。収量はｏ７５１であった。融点１７４〜
１８２ ℃。
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールシン−イ
ル〕−４Ｈ−イミダゾ゛［１゜Ａ： ８−クロル−６−
（２−クロルフェニル）−Ｎ〔（ジメチルアミノ）エチ
リデン〕−４Ｈ−イミダゾ（１，５ａ ） ＣＬ ＋
４ ）ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド８−クロ
ル−６−（２−クロルフェニル）−４Ｈ−イミダゾ（１
＋５ ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボ
キサミド０．００４７モルとジメチルアセタミドジメチ
ルアセタール３ｄとの混合物全油浴中、約１１５℃の温
度で７Ｊｕ熱した。冷却後に、結晶をガラスフィルター
上に集め、ジメチルホルムアミドＣＤＭＰ”）及びエー
テルで洗浄したＯ Ｂ： ６−クロル−６−（Ｚ〜タロルフェニル）−３−
［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）
−イルシー４Ｈ−イミダゾＣＩ、５−ａ：］［１，４］
ベンゾジアゼピン 水１３ｍ１．４Ｍ水酸化ナトリウム１．３ｍｌ、氷酢酸
７ば及びジオキサン５−１塩酸ヒドロキシルアミン０．
３５ 、？及び８−クロル−６−（２−クロルフェニル
）−ＮＣＣ−）メチルアミノ）エチリデンツー４Ｈ−イ
ミダゾＣＩ、５−ａＪ［１，４］ベンゾジアゼピン−３
−カルボキサミド０．００３．７モルの混合物を２時間
９０″Ｃに加熱した。冷却及び水２０−の添加の後に、
固体生成物音ガラスフィルター上に集め、水４゜ｒｎｌ
で洗、争した。収量はｏ７５１であった。融点１７４〜
１８２ ℃。
例３
３−（３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル）−イルシー５．６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キノー４Ｈ−イミダゾ（１゜５−ａＪ（１，４）ベンゾ
ジアゼピン Ａ−：５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４
Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ）［１゜４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボキサミドオキシム′ ３−シアノ−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキ
ノー４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａＪ（１，４）ペンゾジ
アゼピ７０．０１２５ モル、垣［旨ヒドロキシルアミ
ン１．１ｙ、９９％エタノール２００ｍ１及び水中の２
０Ｘ炭酸カリウム浴液５．２ ｍｌの混合物２１２２時
間還流させた。反応混合物を濾過し、れゼ液孕し縮した
。残分を水１００ｍ１’で処理し、結晶固体を濾過し、
水で洗浄した。
ル）−イルシー５．６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キノー４Ｈ−イミダゾ（１゜５−ａＪ（１，４）ベンゾ
ジアゼピン Ａ−：５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４
Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ）［１゜４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボキサミドオキシム′ ３−シアノ−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキ
ノー４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａＪ（１，４）ペンゾジ
アゼピ７０．０１２５ モル、垣［旨ヒドロキシルアミ
ン１．１ｙ、９９％エタノール２００ｍ１及び水中の２
０Ｘ炭酸カリウム浴液５．２ ｍｌの混合物２１２２時
間還流させた。反応混合物を濾過し、れゼ液孕し縮した
。残分を水１００ｍ１’で処理し、結晶固体を濾過し、
水で洗浄した。
Ｂ： ３−［３−（５−エチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール）−イル〕−５、６〜ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾＣｔ、５−ａ：］［１，
４〕ベンゾ５．６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ
−４Ｈ−イミダゾＣ１＋ ５− ａＪ 〔ｉ ｌ ４
〕〕ベンゾジアゼピンー３−カルボキサミドオキシム０
００．５６モルと無水ゾロピオン酸ｌＯｄとの混合物を
２０℃で２時間攪拌し、その後１２０℃で５時間攪拌し
た。蒸発の後に、Ｔ ＨＥ’ １００−葡添〃目し、混
合物にメチルアミンガスを飽和させた。反応混合物乞呈
温で１夜放置し、その後混合物を真空中で濃縮した。塩
化メチレン１００ｍ１−添加し、混合物を濾過した。濾
液ケ濃縮し、酢酸エチル１０！ｎｌで処理した。収量は
、０、０ Ｏ１５モルであった。融点１６７〜１７４℃
。
ジアゾール）−イル〕−５、６〜ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾＣｔ、５−ａ：］［１，
４〕ベンゾ５．６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ
−４Ｈ−イミダゾＣ１＋ ５− ａＪ 〔ｉ ｌ ４
〕〕ベンゾジアゼピンー３−カルボキサミドオキシム０
００．５６モルと無水ゾロピオン酸ｌＯｄとの混合物を
２０℃で２時間攪拌し、その後１２０℃で５時間攪拌し
た。蒸発の後に、Ｔ ＨＥ’ １００−葡添〃目し、混
合物にメチルアミンガスを飽和させた。反応混合物乞呈
温で１夜放置し、その後混合物を真空中で濃縮した。塩
化メチレン１００ｍ１−添加し、混合物を濾過した。濾
液ケ濃縮し、酢酸エチル１０！ｎｌで処理した。収量は
、０、０ Ｏ１５モルであった。融点１６７〜１７４℃
。
例１〜３の化合物葡得るための出発物質は、文献に公知
の方法茫用いて容易に製造される。
の方法茫用いて容易に製造される。
米国特許第４．２８０９５７号及びＥＰ公開特許第２り
２１４月゛明細書参照。
２１４月゛明細書参照。
オキサジアゾール及び他のへテロ環式融合ベンゾジアゼ
ピンのへゾロ環式首換誘導体が西ドイツ公開特許出願第
２２４２９１８号明ａ書に記載されているが、本発明に
よるヘテロ芳香族、ｖ９導体のいずれも合成さｎていな
い。
ピンのへゾロ環式首換誘導体が西ドイツ公開特許出願第
２２４２９１８号明ａ書に記載されているが、本発明に
よるヘテロ芳香族、ｖ９導体のいずれも合成さｎていな
い。
前記例で用いられているものを本発明の一般的又は特異
的に記載の反応成分及び／又は操作条件に代えて、１）
ｄ紀伝を繰ジ返すことができ、同様に成効した。前記の
ことから、当業者にとって（ｒｆ、、本発明の主要特注
は容易に確認でき、本シロ明の思想及び範囲を逸脱する
ことなしに、本発明ｋＫ’ｔ々に変更して種々の用途及
び糸作に適合させることができる。
的に記載の反応成分及び／又は操作条件に代えて、１）
ｄ紀伝を繰ジ返すことができ、同様に成効した。前記の
ことから、当業者にとって（ｒｆ、、本発明の主要特注
は容易に確認でき、本シロ明の思想及び範囲を逸脱する
ことなしに、本発明ｋＫ’ｔ々に変更して種々の用途及
び糸作に適合させることができる。
第１頁の続き
＠ｌ！ 間者 フランク・ヴ工−トイエーンデンマ
ーク国パークスヴオルズ ・ヨステインス・ヴエイ２７
ーク国パークスヴオルズ ・ヨステインス・ヴエイ２７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ 一般式： 〔式中Ｒ′は７位又は８位の水素、塩素、弗素又はニト
ロであシ、Ｒ１は水素又μ炭紮原子数３までの低級アル
キルであシ、几５は式：（ここでＲ′は炭素原子数３ま
での低級アルキルである）のオキサジアゾリル基であシ
、Ａ−−−−Ｂは、式： （ここでＲ５は水素又はメチルでるシ、Ｒ″″は水素又
は塩素である）のｍｌである〕のオキサジアゾリル−イ
ミダゾ−［１，４〕ベンゾジアゼピン訪導体。 ２、 ３−（５−（３−エチル−１，，２，４−オキサ
ジアゾール）−イルツー５．６−ジヒＰロー５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ〕［１，４
］ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１項記載
の化会物０ ３８−クロル−５，６−シヒドロー３−〔５−（３−エ
チル−１，２，４−オキサジアゾール）−イル〕−５−
メチル−６−オキソー４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ〕［
１，４）ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４．５．６−シヒドロー３−４５−（３−エチル−１，
２，４−オキサジアゾール）−イル−８−フルオル−５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ、
ｌ（１，４’）ベンゾジアゼピンである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ５１−メチル−８−ニトロ−６−７エニルー３−［５−
（３〜プロピル−１，２，４−オキサジアゾール）−イ
ル）−４Ｈ−イミメゾＣ工ｙ５ ａ：ｌ（１，４〕ベン
ゾジアゼピンである、特許８ｒｉ求の範囲第１項記載の
化合物６８−クロル−６−（２−クロルフェニル）−３
−４５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
）−イルシー４Ｈ−イミダゾ［１１＋５−ａ：］Ｃ１，
４］ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１項記
載の化合物７、 ３−（３−４５−エチル−１，２，４
−オキサジアゾール）−イル］−５．６−ジヒＰロー５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ、
ｌ（１，４）ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲
第１項記載の化合〕 物・ ８７−クロル−５，６−シヒドロー３−〔５−（３−エ
チル−１，２，４−オキサジアゾール）−イル〕−５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ〕［
ｌ、４）ベンゾジアゼピンである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ９、一般式： 〔式中Ｒ′は７位又は８位の水素、塩素、弗素又はニト
ロであシ Ｂ１は水素又は炭素原子数３までの低級アル
キルであシ、ＦＬ３は式：（ここでＲ″は炭素原子数３
までの低級アルキルでべ）る）のオキサジアゾール基で
あＱｌＡ”−”Ｂに式： （ここで几５は水素又はメチルであｐ、Ｒ″′は水素又
は塩素である）の詰である〕のオキ丈ジアゾリルーイミ
ダゾ−（，１，４）ベンゾジアゼピン４フｊ尋体ｒ製逍
するためＶこ、■式；〔式中人二Ｂ、Ｒ１及びＲ′は前
記のもの奮賢わす〕′に有する化合物の反応性−導体と
式：〔式中Ｒ′は前記のもの２艮わす〕を有する化付物
とを反応させること紫特做とする、オキサジアゾリル−
イミダゾ−Ｃｘｒ４）ベンゾジアゼピン誘導体の製法・ １０、一般式： 〔式中Ｒ’は７位又は８位の水素、塩素、弗素又はニト
ロで＄、ｊｐ、Ｒ１は水素又は炭素原子数３までの低級
アルキルでら勺 Ｂ５は式：（ここでＲ′は炭素原子数
３までの低級アルキルである）のオキサジアゾール基で
あシ、Ａ−＝−Ｂは式： 〔ここでＲ５は水素又はメチルであシ、ＲＩＬは水素又
は塩累である）の基である〕のオキサジアゾリル−イミ
ダゾ−（１，４）ベンゾジアゼピン誘導体を製造するた
めに、■式：〔式中Ａ−；！Ｂ 、 Ｒ１及びＲ′は前
記のもの？表わす〕の化合物茫式： Ｒ’ Ｏ（ＯＭ
ｅ ） ２ Ｎｈｉ ｅ ２（ここでＲ’は前記のも
のを衣ゎす）の化合物と反応させて、■式： 〔式中へ二Ｂ、 Ｒ’ 、 Ｒ’及びｌＬｌはθσ記
のもの奮表わす〕の化合物を形成させ、こ９して得た化
合物ｋ ＮＨ２０Ｈ又はアミノ化剤１３’！Ｉえば０（
メシチレンスルホニル）−ヒドロキシルアミンと反応さ
せること′ｆｆ：特徴とする、オキサジアゾリル−イミ
ダゾ−［１、４〕ベンゾジアゼピン誘導体の製法。 １１ 一般式： 〔式中Ｒ’は７位又は８位の水素、塩累、弗素又はニト
ロであシ、■（１は水素又は炭素原子数３までの低級ア
ルキルであシ、Ｒは式：（ここでＲ’は炭素原子ば３ま
での低級アルキルである）のオキサジアゾール基であり
、へ二Ｂは式： （ココで、Ｒ：′は水素又はメチルであシ、Ｒ″′は水
素又は塩累である）の基である〕のオキサジ゛アゾリル
ーイミダゾ−［１＋’ｌベンゾジアゼピン訪導体？製造
するために、Ｖ式：〔式中Ａ＝Ｂ、Ｒ１及びＲ′はＭｉ
Ｊ記のものを表わす〕ヲ有する化合物ｋＮＨ２０Ｈと反
応させて、■式： 〔式中Ａ＝−Ｂ、Ｒ及びＲ′は前記のものを衣わす〕葡
有する化合物を形成させ、こうして得た化合物に、（Ｒ
’ Ｃ０２）２０（ｉ ｃ −ｃ ＋＋’ｉｉ： ｑＪ
記のものヶ表わす）の化合物？反応させること全特徴と
する、オキサジアゾリル−イミダゾ−［１，４］ベンゾ
ジアゼピン銹導体の製法０ １２、中枢神経系上患の治療に有効な量の一般式：〔式
甲凡′は７位又は８位の水素、塩素、弗素（ここでＲ１
は炭素原子数３までの低級アルキルである）のオキサジ
アゾール基であシ、Ａ＝Ｂは式： （ここでＲは水素又はメチルでるシ、Ｒ″′は水素又は
塩素である）の基である〕のオキサジアゾリル−イミダ
ゾ−（１’ 、 ４ 〕ベンゾジアゼピン誘導体及び薬
剤学的に認容性の担持剤よシなること全特徴とする、中
枢神経系疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5102/82 | 1982-11-15 | ||
| DK510282A DK151808C (da) | 1982-11-16 | 1982-11-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104385A true JPS59104385A (ja) | 1984-06-16 |
| JPS635031B2 JPS635031B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=8139462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58213456A Granted JPS59104385A (ja) | 1982-11-16 | 1983-11-15 | オキサジアゾリル−イミダゾ−〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経系疾患治療剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507313A (ja) |
| EP (1) | EP0109921B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59104385A (ja) |
| AT (1) | ATE32721T1 (ja) |
| DE (1) | DE3375785D1 (ja) |
| DK (1) | DK151808C (ja) |
| ES (3) | ES527295A0 (ja) |
| FI (1) | FI78095C (ja) |
| IE (1) | IE56233B1 (ja) |
| NO (1) | NO163820C (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60161989A (ja) * | 1984-01-19 | 1985-08-23 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | イミダゾジアゼピン誘導体 |
| JPS62249985A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-30 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| AU692300B2 (en) * | 1993-11-22 | 1998-06-04 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1, 4-benzodiazepines |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
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