JPS58999A - プロスシラリジン−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロテキストリン包接化合物に関し、更に評
しくは強心剤として有用なグロスシラリジン（Ｐｒｏｓ
ｃｉｌｌａｒｉｄｉｎ　）の水溶性を高め、かつ安定性
を増大させたグロスシラリノンーシクロデキストリン包
接化合物に関する。

Ｃ＠Ｈ１１０４ で示されるグロスシラリジン（化学名：３β−（（６−
ゾオキシーα−Ｌ−マンノピラノシル）オ中シ）　−１
４−）’、ドロキシプファー４，２０゜２２−）リエノ
リド）は、ｌｌｌ［（５ｃｉｌｌａ＠Ｂｕｌｂｕａ）よ
り得られる強心配糖体（分子量：　５３０．６６、無臭
）であって心筋収縮力の増大により、心拍動数を減少さ
せ、二次的効果として血圧の改善、利尿作用等を示す有
用な化合物であることが知られている。

しかしながら、グロスシラリジンは水に１港性であり、
しかも胃酸中ではその糖部分が加水分解されて上記の効
果が著しく低下する。そのため、ｆｙスジラリジンの水
への溶解性及び水に対する安定性の改善が強く望まれて
いる。

本発明者らは、プロスシラリジンに関する上記のような
欠点を解消するために鋭意研究を重ねた結果、グロスシ
ラリジンをシクロデキストリンに包接させて成るシクロ
テキストリン包接化合物は、プロスシラリジンの効力を
低下させることなく、しかもその溶解性、安定性を改善
するとの事実を見出し本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明Ｆｉプロスシラリジンのシクロテキス
トリン包接化合物に閃する。

本発明に用いられるシクロデキストリンは、でんぷんに
成る種のアミラーゼを作用して得られる６〜８．或いは
それ以上のＤ−グルコース単位がα−１，４グリコシド
結合により結合した環状構造を有する化合物である。シ
クロデキストリンにはＤ−グルコース構成単位の数によ
り、α−２β−およびγ−の３種類が存在するが、本発
明ではこれらα−９β−若しくはγ−のシクロデキスト
リン又はそれらの混合物、好ましく祉β−若しくはｒ−
が用いられる。

包接化の方法には種々の方法があるが、溶液法及び混練
法が望ましい。

溶液法では、シフ０フーキス）　ＩＪンの飽和水溶液中
Ｋｆグロスシラリジン単独に１又は水と混合１つる有機
溶剤、例えばメタノール・エタノール・アセトン等に溶
解して加え、１０〜９０℃、好ましくｔ１２０〜６０℃
で４〜２４時間、好ましくは５〜１０時間槓拌して包接
化合物を沈殿として得る。必要に応じてゾロスジラリジ
ンを溶解しつる溶剤でもって未反応物を洗い流す。その
ときの溶剤としては、メタノール、エタノール、アセト
ン等が用いられる。プロスシラリジンの使用量について
はとくに制限はないが、使用量が少なければ添加したグ
ロスシラリジンに比例した量しか包接化合物が得られな
いし、また、多ければシクロデ□キス）　ＩＪンに比例
した量しか該包接化合物は得られず、かつ未反応物と分
離することが必要となる。

従って、プロスシラリジンの量は、シクロデキストリン
との包接割合に比例した量であればよく、水溶液中のシ
フロブキス）　ＩＪンのモル数以下が適当であり、爽に
望ましくは０．０５〜・０．５倍モルが適当である。

混練法で′は、シクロデキストリンＫ　Ｏ，５〜３倍量
の水を加えイースト状とし、とれに予めｓ紹しておいた
包被当量のテロスシラリジどを加えて、乳鉢、らいかい
機等を用いて１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で
２〜８時間、好ましくは３〜５時間混練を行なうた後、
乾燥し、粉末状の包接化合物を得る。プロスシラリジン
の使用量は、目的とする包接化合物の組成に相当する量
を加えることにより、はげ１００％の包接化が達成され
る。また、本ちろん溶液法と同様に精映することができ
る。包接化合物の構成は、赤外＠収（ＩＲ）。

Ｘａ回折など、棲々のスイクトル的手段により確認され
る。

以上の方法によって得られたプロスシラリジンのシクロ
デキストリン包接化合物は、白色の微結晶性の粉末で、
酸性溶媒（例えば胃酸）中にあってもプロスシラリジン
の糖部分はその加水分解が抑制されて安定性を増し、ま
た水に対する溶解度も着しく増大する。

例えば、第１図は３７℃における酸性溶媒（緩衝液：塩
酸−塩化カリウム緩衝液、ｐ）１１．４６　）中でのグ
ロスシラリジンのみ（・印）、プロスシラリジンのα−
シクロデキストリン包接化合物（５Ｘ　１０−５Ｍ、○
印）プロスシラリジンのβ−シクロｒキストリン包棲化
合物（５Ｘ　１０−”Ｍ、△印）及びグロスシラリジン
のγ−シクロデキストリン包接化合物（５Ｘ　１０−’
Ｍ、ロ印）の４種類の化合物におけるグロスシラリジン
の残存率（％）の時間変化を示すものであるが、第１ｖ
！Ｊから明らかなように、９０分後の残存率は、グロス
シラリジン単独の場合は約７％、プロスシラリジン−β
−シクロデキス）　＋３ン包接化合物の場合社１００％
、プロスシラリジン−ｒ−シクロデキストリン包接化合
物の場合は９５％であり、グロスシラリジンの分解は大
いに抑制されている。

また、第２図はプロスシラリジンとα−（○印）、β−
（△印）及びγ〜　（目印）シクロデキストリンとの溶
解度相図であるが、第２図から明らかなように、１０ス
ジラリジンなβ−またはγ−シクロデキストリンに包接
することにより、特にγ−シクロデキストリンに包接す
ることにより、プロスシラリジンの溶解度は非常に向上
することか判る。プロスシラリジンを０．０２モル／ｌ
のγ−シクロデキストリンに包接することにより、１２
０倍、０．００２モル／ｌのβ−シク四デキストリンに
包接することにより１０倍溶解度の向上することが判明
した。

本発明の包接化合物中におけるグロスシラリジン分子と
シクロデキストリン分子の一１合は、α−シクロデキス
トリン包接化合物にｋつては１モル二〇、ト１．２モル
、β−シクロテ°キストリン包接化合物にあっては１モ
ル＝１．８〜２．２モル、γ−シクロデキストリン包１
４化合物にあっては１モル：１．８〜２．２モルである
。

以上のように、本発明のプロスシラリジンのシクロデキ
ストリン包接化合物は、ゾロスジラリジンの効力を低下
させることなく、溶解性と安定性にすぐれるので、生理
的な有用性の向上を期待し得るものである。

以下に、本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する
。

実施例１ グロスシラリジン７．５　ｆ／　（１，４１Ｘ　１０−
２モル）とγ−シクロデキストリン５１．８　／ｉ　（
４，ＯＸ　１０−２モル）とを精製水１０００＋４に加
温溶解後、室温で２４時間撹拌した。生じた沈殿を計数
し、減圧１約５０℃で８時間乾燥して目的物３７．８ｇ
を得た。本目的物を水／エタノール＝１／１混液に溶解
して紫外２部　（２１５ｎｍ）Ｋおける吸光度を測定し
１プロスシラリジン対γ−シクロデキストリンの包接割
合を求めたところ１モル対２モルであった。

本目的物並びにプロスシラリジンとγ−シクロデキスト
リンとの１モル対２モルの混合物の２種類の試料につい
て、赤外吸収スペクトルの測定及びＸ！１回折の測定（
４，００００Ｐ　８．ガラスセル）を行なった。結果を
第３ｖ！Ｊ及び第４図に示した。

図において、（ＩＬ）は本発明の包接化合物、Φ）Ｆｉ
プロスシラリジン１モルとγ−シクロデキストリン２が
包接化により、１７０８２−’ヘシフトしていることが
認められた。また、Ｘ線回折の測定によっても、グロス
シラリジン及びγ−シクロデキストリンの両方の特性吸
収を示す１モル対２モル混合物のパターン（（ｂ）ノリ
→と異なり、（ａ）パターンは包接化合物に特有のパタ
ーンを示しており、このことがらも包接化合物な１１ｇ
１ｇすることができる。

本実施例により得られた本発明包接化合物の融点Ｉｆ１
２９０℃以上（分解）であった。また、２５℃における
水に対する溶解速度を回転円盤法により、７ｏスジラリ
ジンと比較測定した。結果を第５図及び第１表に示した
。

本発明の包接化合物の水に対する溶解速度は、　　。

プロスシラリジン単独の場合に比べて６．４倍であり、
速やかに溶解することが判明した。

実施例２ グロスシラリジン２５０ｊｉ　（４，７２Ｘ　１０−ｓ
モル）とβ−シクロデキストリン２２．７　ｇ（２，０
０ＸＩＯ″″ｔモル）とを精−水１０００１１１１７に
加温溶解後、室温で２４時間攪拌した。生じた沈殿なＰ
取し、減圧１約５０℃で８時間乾燥して目的物１２．９
　ｇを得た。目的物を水／エタノール＝１／ｌ混液に溶
解して紫・外部（２１５ｎｍ）における吸光序を測定し
、プロスジラリノン対β−シクロデキストリンの包接割
合を求めたところ、１モル対２モルであった。目的物及
びグロスシラリジンとβ−シクロデキストリンの１モル
対２モルの混合物の２種類の試料について赤外＠収スペ
クトルの測定及びｘｍ回折の測定（４，０００ＣＰＳ　
、ガラスセル）を行なった。結果をそれぞれ第６図及び
第７図に示した。図において、（ａ）は本発明の包接化
合物、（ｂ）はプロスシラリジン１モルとβ−シクロデ
キストリン２モルとのｍ合物を表わす。

赤外吸収スペクトルでは２４位のカルボニルに基づ＜　
１７１８０ＩＩ−’の吸収が、包接化により１７０３　
ｃＩＬ−凰ヘシフトしているのが認められた。また、Ｘ
１１！回折の測定によっても、グロスシラリジン及びβ
−シクロデキス）　ＩＪンの両方の特性吸収を示す１モ
ル対２モル混合物のパターン（（ｂ）　、ゼターン）と
異なり、（ａ）パターンは包接化合物特有のパターンを
示して−た・ 本発明包接化合物の融点１１２９０℃以上（分解）であ
り、２５℃における水に対する溶解玲（を実施例１と同
様な方法により、プロスシラリジンと比較測定した。結
果を第８図及び第２表に示した。

第　　２　　表 本発明の包接化合物の水に対する溶解速度は、クロスシ
ラリジン単独の場合に比べて３．３倍であった。

【図面の簡単な説明】

＃１１［ｔ、酸性溶媒中でのゾロスジラリジン単独（・
印）、グロスシラリジンの各α−（○印）、β−（△印
）′）ｊびγ−（口部）シクロデキストリン包接化合物
におけるグロスシラリジンの残存率（％）の時間変２．
１示す図である。第２図は、グロスシラリジンとα−（
○印）、β−（△印）及びγ−（ｌＩ印）シクロデキス
トリンの溶解度相図である。 第３図、第４図はそれぞれ本発明のグロスシラリジン−
ｒ−シクロデキストリン包接化合物及びグロスシラリジ
ン１モルとγ−シクロｒキストリン２モルの混合物の赤
外吸収スペクトル及びＸＩＮ回折パターンである。 第５図は、回転円盤法による本発明の１０スジラリジン
−γ−シクロデキストリン包接化合一（口部）とグロス
シラリジン（・印）の洛解挙１（水中、２５℃）を示す
グラフである。 第６図、第７図はそれぞれ本発明のプロスシラリジン−
β−シクロデキストリン包接化合物及びグロスシラリジ
ン１モルとβ−シクロｆキストリン２モルの混合物の赤
タト吸収スペクトル、Ｘ線回折パターンである。 第８図は、本発明のグロスシラリジン−Ｉ−シクロデキ
ストリン包接化合物（△印）とプロスシラリジン（・印
）の回転円盤法による溶解挙動（水中、２５℃）を示す
グラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. グリスシラリジンをシクロデキストリンに包接させて成
   るプロスシラリジン−シクロテキストリン包接化合物。