JPS5883644A - キラルケトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は容易に入手出来る光学的に純品の出発物質（Ｓ
−乳酸エチル）から５−フ王ニルー２８−ペンタノール
を立体特異的に合成する方法に関する。この方法は同時
に７エネチルアルコール。

３−フェニルゾロビルアルコールの如キアルコール類の
混在のない、精製された生成物が得られる。

このような混在アルコールは除去するのが困難で除去し
ないと、混在物は、レポナントラドールの（Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ、米国特許４　、２６０．７６４　”、　Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ等、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　
２１　、　ｐｐ２７１　Ｓ　−２８２２Ｌｗ　　１９８
　１　　：Ｍｉｌｎｅ、　　Ｊｏｈｎａｏｎ　　同　ｐ
ｐ−３６７Ｓ−３７４８）、め合成において、５−フェ
ニル−２８−ペンタノールを適合出来なくする。

これは混在アルコールがレポナントラドールの合成に関
与して、ｃＮＳ剤中に、対応する混在物が出来てしまう
、例えば５−フェニル−２−ペンチロキシ側鎖の代りに
２−フェニルエトキシ側鎖のある化合物が混在してしま
うためである。

５−フェニル−２８−ペンタノ−、ルから合成するしが
ナントラドールは鎮痛剤として人間に臨床的に使用出来
る事が判明している。（Ｊａｉｎ等。

Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　ｐｐ　３２
０８−３２６８　。

１９８１）又、ガン化学療法における、制吐剤として使
用出来るｅ　　（Ｌａｓｓｉｅ等、同ＰＰ、４８Ｓ−５
３Ｓ　；　Ｐｅｎｔａ等、同ｐｐ１１ｓ−２２８：Ｃｒ
ｏｎｉｎ等、同ｅ　ＰＰ　４３　Ｓ　−５０Ｓ　：　Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ。

Ｍｉｌｎｅ、米国特許４．２２８　、１６９　）従来、
５−フェニル−２８−ペンタノールの最良の立体特異的
合成はフエネチルマグネシウムノ・ライドとＳ−プロピ
レンオキサイドとの反応を用いていたが、この方法では
、フェネチルアルコールの混在しない５−フェニル−２
８−ペンタノールを製する事は、はとんど不可能であっ
た０特に、レポナントラドールのようなＧＪＳ剤の工業
的製造に必要な多量の製造においては不吋能であった０
本合成法で用いる中間体は既知化合物、すなわち、メチ
ル　２Ｓ−ベンジルオキシゾロビオネート　（以下の式
（ＩＶ）の化合物）及び以下の式（Ｖ）の２８−ベンジ
ルオキシ−１−プロパツールである。これらの化合物は
Ｍｉｓｌｏｗａ４により、Ｊ。

Ａｍ、　ｃｈｅｗ、　Ｓｏｅ、　８４　、　ＰＰ−１９
４０−１９４４（１９６２）、中に報告されており、後
者の化合物は、そのＤ化した形で報告されている。最初
の化合物は、多量の酸化白金の存在下、Ｓ−乳酸メチル
をアルコール中臭化ベンジルとの反応で製していた。こ
の方法は、高価な試薬を用いねばならず本方法において
は、この高価な酸化白金を用いなら。Ｍｉａｌｏｖ等ハ
、メチル　２Ｓ−ベンジルオキシゾロビオネートを重水
素化リチウムアルミニウムで還元して２Ｓ−ペン、ゾル
オキシ−１−プロパノ−ルー１−ｄ２を得ており、これ
を更にｐ−プロモベンゼンスルホニウムエステルヲ経て
、２８−ペンシルオキシ−１−プロパツール−１−ｄ３
に変換している。以下の式（ＩＶ）と比較せよ。

本発明は式： ０５−フェニル−２８−ペンタノールのキラル（ｅｈｉ
ｒａｌ　）アルコールの立体特異的な、有利な製法に関
している。最終工程は、式 の貴金属触媒による水嵩添加を特徴としている０式（ｎ
）のキラル（ｅｈｉｒａｌ　）ケトンは式：ｈ　　　　
　Ｕυυに のキラル（ｃｈｉ　ｒａｌ　）エステルの加水分解、脱
炭酸により製する。（式中のＲ社Ｃ，−Ｃ４）アルキル
）０式（ＩＩＩ）のキラル（ｃｈｔｒａｌ　）ベンジル
エーテル−エステルは（Ｃ□−Ｃ４）　　アルキルベン
ゾイルアセテートのアルカリ金属塩、例えば、式：を式
： ＣＨ３ Ｃ，ＨｓＣＨ２−０−Ｃ−ＯＨ，Ｘ　　　　　−ＩＶ）
（式中、ＸはＩ、Ｂｒｔ　　ＣＩ、０８Ｏ２ＣＨ３を璽
り化物イオンの存在下で反応せしめて製する。

式（ＩＶ）でＸがＣＩ、　Ｂｒ、又はＩＯハライドは、
式（ｍＶ）の化合−でＸがＯＳＯ□ＣＲ，又は金属と反
応せしめて製する。喪好なスルホネートエステルはメシ
レートエステルである。

式（ＩＶ）の化合物でＸが０８０．ＣＨ，又紘のキラル
（ｅｈｉｒａｌ）化合物である２Ｓ−ベンジルオキシ−
トゲｐパノールをメタンスルホニル−又は、ｐ−）ルエ
ンスルホニルクロライドと反応せしめて製する。式（Ｖ
）の化合物は式：ＣＨ３ Ｃ，Ｈ，ＣＨ，ＱＣ：Ｃ０ＯＲ・・・閏）（式中、Ｒは
（Ｃ１−０４）アルキル）　のベンジル化乳酸エステル
をＭｉｓｌｏｖ等の方法の如くハイド２イド還元して製
する。

又、一方、式（■）の化合物でＸがＣＩ、　Ｂｒ。

又はＩのパライトは、アルコール（Ｖ）の化合物を８０
０１．２　、　ＰＢｒｌ　＊　ＰＩ　Ｈ（Ｄ　如き、／
’Ｏｒン（ＩＪＬ！：反応せしめて製する０ 式（ＶＩ）のベンジル化乳酸エステルＬ１対応する式： ％式％） （式中Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）　　アルキル）の化合物を、
Ｍｌ　ｓ　ｌ　ｏｖの方法に従って多量の酸化白金の存
在下Ｓ−乳酸メチルをエチルエーテル中実化ベンジルオ
キシせしめて製する事が出来る。安価な塩基、例えば水
酸化ナトリウムを、酸化白金の代シに用いると、広範な
、又は完牟なラセミ化をともなって、反応を行う事が出
来る。興味ある事には、ベンジルメシレートを過剰の乳
酸エステルを溶媒として用い、（約、３モル尚量を用い
るのが良い）触媒をν用せず、約１１０−１４０℃（１
２０−１６０℃が良好）に加熱して反応せしめると、式
（ＶＩ）のキラル（ｅｈｉｒａｌ　）ベンジルエステル
が高収率で得られる。この方法では、はとんどラセミ化
が起きない。

本発明は又、式（ｎ）　　、　　（ｍ）　　、　（ＩＶ
）のキラル（ｃｈｉｒａｌ　）中間体化合物をも包含す
る０５−フェニル−２８−ペンタノ−ルミｌ：国！許４
，２０６，２２５　；　４，２３２，０１８　；　４，
２３５．９１３　；４．２４３，６７４　：　４．２６
０，７６４　；　４．２６３．４３８　；４．２７０，
００５　：　４，２８３，５６９に記載されている如く
、しざナントラドールの如きＣＮＳ剤の合成に用いる方
法も記載している。

本発明における種々の工程は容易に入手出来比較的安価
な出発物質及び試薬を用いて行う事が出来る。

式（Ｉｆ）のキラ＃（ｅｈｉｒａｌ）ケトンを５−７エ
ールー２８−ペンタノールに変換するために、前者の中
ラル（ｅｈｉｒｉｌ　）ケトンを（溶媒を用いず、その
まま、又は反応不活性溶媒に溶かすか、懸濁　５して用
いる）貴金属触媒の存在下、適尚とする温度で、カルボ
ニル基がメチレンに変換され、ベンジル基が水素添加分
解（もし必要なら）されるまで水素で接触還元する。目
的物の５−フェニル−２８−ペンタノールは常法によシ
単離する。一般に触媒の濾過、適当な溶媒で洗浄、ｆ過
液と洗浄液の合併、洗浄、留去が含まれる。必要なら、
史に減圧蒸留により精製するが、この工程は、ふつう必
要がない。本発明の顕著な形態は、単純な単離／精製法
によりアルコール類の混在しない５−フェニル−２８−
ペンタノールが得られる事てあり、しざナントラドール
及び他のＣＮＳ活性剤の合成に適当である。

ζこで用いる「反応不活性溶媒」は、反応物、試薬生成
物のための溶媒、懸濁用の溶媒で、上述の反応物、試薬
、生成物と反応して目的生成物の収率を減少しない物の
事を意味する。

水素添加を溶媒中で行う場合は低沸点溶媒が良い。これ
は、これらの溶媒を留去して生成物を答易に得る事が出
来、生成物の蒸留に必要な多くの操作を必要としないた
めである。適当な溶媒として祉、　（Ｃ，−Ｃ，）　　
アルカノール、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソ
グロビルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンの如きもの）、炭化水嵩（ト
ルエンの如きもの）　、ハロダン化脂肪族炭化水素（エ
チレンクロライド）を包含する。少くとも、プロトン性
溶媒（例えば水又は（Ｃ□−Ｃ４１アルカノール）を一
部加えるのが良好である。又、式：のベンジル基の接触
水添分解による除去、アルコール中間体の水素添加を促
進するために、強酸（例えば塩酸）を一部加えると良い
。水素添加に用いた溶媒は、濾過、触媒の回収に適当で
ある。

水素添加の温度と圧は、限定されない。広範囲の温１、
（例えば０−７５℃）と圧（常圧に近辺から１００気圧
以上）を用いた触媒系に依存して用いると良い。一般に
は、水素添加には複雑な装置が必要でない丸め、低圧（
例えば１−７気圧）で行うと良い。常温（例えｔｆ１５
−２５℃）が一般ＫＪＩＬ好である。触媒し來ルが低い
と高温を必要とするが経済的立場において、高温条件を
用いる。

活性の低い触媒を使用すると、良好な反応速度を得るた
めに高圧（すなわち７気圧以上）、高温（２５℃以上）
が必要である事は理解されよう。

本発明に用いる貴金属触媒は白金、パラジウム、レニウ
ム、ロジウム、ルテニウムであシ、支持体と共に支持体
を用いないで又は、オキサイドやクロライドの如き既知
の化合物の形で用いる。適当な触媒支持体は炭素、ケイ
素、硫酸バリウムである。触媒は、そのま＼用いるか又
社、触媒化合物の塩を、あらかじめ還元して用いる。こ
の場合、触媒前駆体を還元溶媒中で懸濁し、基質を加え
る前に還元し、続いて接触還元を行って簡単に行う事が
出来る。又は、全てを混合し、水嵩を吸収させる事も出
来る。前者の方法は、触媒を、あらかじめ還元し、基質
の還元を行うため水素吸収量を別々に決定する事が出来
るので有利である。本方法における良好な貴金属触媒は
パラジウムで支持体を用いたものが良い。良好な支持体
は炭素である。支持体中のパラジウムの量は限定されな
いが一般に５−１０％重量を用いる０あるいは、それ以
上、それ以下を用いる０操作の便宜上、触媒調製物は、
一般に貴金属及び支持体の重量とはソ等しい量の（例え
ば５０チ湿潤）水を含有する「水−湿潤」である。良好
な触媒は低圧、低温度で機能する□が特に、一部にプロ
トン性溶媒を用い、少量の強酸を用いると容謁に機能す
る。

式（ＩＩ）のキ２ルケトンは、対応する式（ｍ）のエス
テルを加水分解、脱炭酸反応して製する。

加水分解、脱炭酸の触媒は塩基、酸の両者を用いる。極
性プロトン性の溶媒、例えば水’％　　（ＣＩ−Ｃ，）
　　低級アルカノール、又はその混合物を用い塩基触媒
が良好である。水酸化アルカリ金属が良好な塩基触媒で
あり水酸化カリウムが最も良好である０温置は一般に、
例えば６０−１００℃に加熱し、反応物又は生成物が分
解する事なく良好な反応速度が得られるようにする。良
好な溶媒系は、水：エタノール、５０：５０容量で；７
９−８０℃で還流下、反応を行う。この反応条件下で加
水分解、脱炭酸の両者が完了するまで反応を行う。

すなわち式： の酸中量体は単離しない。

式（ｍ）のエステルは式（ＩＶ）の化合物のＸ（ＣＩ　
、　Ｂｒ、　Ｉ　、　０８０．ＣＨ３，０８０３−Ｃ）
−ＣＨ３＞を　（Ｃ，−Ｃ４）　アルキルベンゾイルア
セテート（（Ｃ１−Ｃ４＞　アルキルベンゾイルアセテ
ートのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩の形で用いる
）のアニオンにより求核置換反応を行って製する。

本反応にはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、等の溶媒が適当である力寛、反応物及び生
成物に対して不活性で、反応物がある１１２８ける必要
がある０これらの溶媒は、置換するアニオンの濃度を高
濃度に保つため、ベンゾイルアセテートエステルよシも
酸性度の低いものでな轄ればならな１０本反応に用いる
１ｉ度は限定されない（例えば０−１４０℃）。良好な
反応速度が得られるのに十分高銀である必要があるが、
分解を起す程高くて社ならないＯ周知の如く、反応速度
は、Ｘの性質　（例えばＩ　）　Ｂｒ　＞ＣＩ　）、溶
媒、Ｒの種類、用いたアルカリ金属塩によシ変化する。

反応時間は、反応がはｙ完了しく例えば、当量の化合物
（ＩＶ）とアルキルベンゾイルアセテート塩を用いた場
合＞９５　％）収率が最高になるようにすべきである（
例えば、温度に依存して１時間から数日間）。これらの
反応は、市販で入手できる紫外線指示薬を含むシリカゲ
ル板を用いた薄層クロマトグラフィーで答易にチェック
する。適当な展開剤はヘキサン−酢酸エチル混合物；例
えば６：１、ヘキサン：酢酸エチルである。反応が進行
するに従い、当量の強塩基を中和する。これはｐＨが反
応をチェックする手段であるからである。

求核置換反応は、すみやかで、きれいに起きるため、良
好なＸはＩである０この場合、ジメチルホルムアミドが
溶媒として良好であＬ１２０−１２６℃で約２時間反応
させる。ＸがＩ以外の場合、ヨク化物イオンを用いると
反応の進行を促進する０これは反応系中で、中間体とし
てＷｌｌヨウ化物を形成する効果があるためである。

ＸがＣＩ　、　Ｂｒ又は！である式（ＩＶ）　のキラル
エステルの求核置換反応により製する。前述の反応条件
を、この場合に適合出来る。良好なメシレートから有機
ヨウ化物を製する場合、アセトン中メシレートエステル
を過剰のヨウ化ナトリウム（１５〜２．５当量）と２０
〜２４時間還流する事（ＩＶ）のキラル（ｅｈｉｒａｌ
　）スルホネートエステルはアルコールのスルホン化に
おける常法により、例えば、当量の有機スルホ二ルクｐ
ライドを式（Ｖ）のキラル（ｅｈｉｒａｌ　）アルコー
ルと、少くとも一当量の、例えとトリエチルアミンの如
き三級アミンの存在下、不活性溶媒中室温又は低温（−
１０℃〜５℃）で反応せしめて製するＯ良好な溶媒は留
去によシ容易に除去出来るような低沸点物である（例え
ばメチレンクロライド）０式（Ｖ）のキラル（ｅｈｉｒ
ａｌ　）アルコールは以下の実施例６に記述する如く、
式（ＶＩ）のＯ−ベンジル乳酸エステルをハイドライド
還元して製するが、同様に、Ｍｉｓｌｏｖ等の行った如
く、０−ペンシル乳酸メチルの重水素化リチウムアルミ
ニウムによる還元で製する。式（ＶＩ）のエステルのハ
イドライド還元は種々のハイドライド還元剤、例えば水
嵩化リチウムアルミニウム（それ自体そのままで、又は
油中５０チ懸濁液で）　、ｒＲｅｄ−ａｌ　Ｊ（ベンゼ
ン中、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム７０チ溶液）、水嵩化ホウ票ナトリウム又はリチウム
である。水素化リチウムアルミニウムを用いる場合、本
質的に溶媒は、非グートン性で、還元される基（カルボ
ニル基、ニトリル、ニトロ、脂肪族ハロゲノ、スルホネ
ート等）が危い溶媒を用いる。良好なものは、ナト２ヒ
ドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、
ビス（２−メトキシエチル）エーテル、勢である。Ｒｅ
ｄ−ａｌｔ用いる場合、ベンゼン又はトルエンの如き芳
香族炭化水素が溶媒として良好である。水素化ホウ素ナ
トリウム祉エタノールの如きグロトン性溶媒を一般に用
いる必要がある。

式（■）のキラル（ｅｈｉｒａ口　（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル乳酸エステルを、ラセミ化を起さず、高価な酸化白
金を触媒として用いないで、その０−ベンジル誘導体に
変換する事は本発明の顕著な形態内に包含する。興味あ
る事には、本反応はベンジルメシレートを過剰のキラ＃
　（ｅｈｉｒａｌ　）　（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル乳酸
エステル中（例えば約三当量）８〇−１１０℃で、用い
た反応温度に依存して１−４時間加熱して行う。過剰の
乳酸エステルは蒸留で分離出来るが、この混在物は、次
の工程で水に易溶のプルピレングリコールに変換するの
が良く、２−ペンシルオキシ−１−ｆロバノール（Ｖ）
から、抽出により容易に除去できる〇 ベンジルメシレートはベンジルアルコールとメタンスル
ホニルクロライドを上述の方法で反応せしめて製する。

本発明は次の実施例で例示する０しかしながら本発明は
、これらの実施例の細部に限定されるものではない事を
理解されたい。

実施例１ ベンシル　メタンスルホネート 窒素ガス下、メチレンクロライド（１４リツトル）中で
ベンジルアルコール（１２９，６ｒ、１．２モル）及ヒ
ドリエチルアミン（１８２Ｆ、’Ｌ８モル）を混合する
。これを攪拌下、氷−水−アセトン浴中で一５℃に冷却
する。１００−のメチシンク０５イドに溶かしたメタン
スルホニルクロ２イド（１５（１，１３１モル）の溶液
を一５℃〜２℃に保ちながら４９分以上かけて加える。

０−２℃て１０分間攪拌後％５００ｍの、あらかじめ５
℃に冷却した水で希釈する。有機層を分離し、冷水で洗
浄しく２×５００ｍ／）　、Ｍｇ田、で乾燥後ｒ過して
真空下留去し表記化合物を淡黄色油状物として得る。（
１９０Ｆ、８５チ、Ｈ−鳩侃（ＣＤＣｌ２）デルタ　（
ＰＰｍ）　：　２．９　　（８、３Ｈ）　。

５．２　（８、２Ｈ）　、７．４　　（ｍ　、５Ｈ）　
　；ＲｆＯ，７５（ＣＨ２Ｃｌ、）　　）本生成物□は
次の工程で用いるまで冷蔵庫に保存する。

実施例２ エチル　２８−ペンジロキシグロビオネート窒素ガス下
、ベンジルメタンスルホネート。

（１Ｂ１．５ｙ　、０．９７５モル）を攪拌下Ｓ乳酸エ
チル（エチル　２Ｓ−ヒドロキシプロピオネート；５９
５ｆ、３．５５モルンと混合ｊる。溶液を水蒸気浴上で
１５分間９４℃に加熱し、１．５時間、との温匿を保つ
０区応混合物を４５℃に冷却し、２リツトルの冷却トル
エン中に注ぎ入れる。水（５００ｓｄ）を加え、５分間
攪拌する０水層を分離し、２００１の新たなトルエンで
抽出する０有機層を合併し、連続的に、２×５０ローの
水、１×５００−の飽和ＮａＨＣＯ３，２ｘ　５００ｗ
ｔの水、１×５０８−の飽和ＮａＣＬ　　でそれぞれ洗
浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後ｒ過し真空下留去して粗生成
物を油状物として得る（２２８ｒ　、１１２嘔、〔アす
。真空蒸留により初期の溶媒留去稜、分１ｉｉ１（２５
ｍ、ｂ、、７９°／１２■；〔アルファ〕Ｄ−６，９’
：Ｃ＝１．１３　（ＣＨＣｌ３）　：分ｍ２ｍ２−８（
７４，ｂ、、８２℃／１．６■−１１４℃／６■：〔ア
ルファ）Ｄ−４２，１０−−７６，２０，Ｃ＝　１．０
９−１、１６　（ＣＨＣｌ３）　）　Ｓ乳酸エチル及び
表記化合物の混倉物；分画９−１２（５７／：ｂｐ、１
１５Ｖ３■、９８−１００℃１０．７５■、１０２−１
０６℃／１．０箇：〔アルファ）Ｄ−８０，８°〜−８
３，７℃、Ｃ１，０１−１，１７（ＣＨＣｌ３））純粋
な表記化合物を、それぞれ得る。さらに高沸点物が４９
ｆ得られる。分画１０を１００ｍｇのヘキサンに溶かし
３０−のＨ，Ｏで分画して少量の乳酸エチルを除く０ヘ
キサン層を分離し、６×３ｏ１１ｄのＨ２Ｏで洗浄しＭ
ｇ５ｏ４　　で乾燥後ｆ過し濃縮して油状物を得る。（
２，４ｙ　；Ｒｆ　Ｏ，！１２　（６：１ヘキサン：酢
酸エチル）；〔アルファ）Ｄ　−Ｅｕ２Ｏ。

Ｃ＝ｔ　１３　　（ＣＨＣｌ３）　）。

実施例６ ２Ｓ−ベンジロキシ−１−プロパツール実施例２０分画
２−９及び１２　（全量１０５．１ｆ。

Ｑ、４５モルのエチル　２Ｓ−ベンシルオキシｆａビオ
ネート及び０．２５モルのＳ乳酸エチル）を１００−の
無水エタノールに溶かす。５００−の無水エタノールと
Ｎ１■４（３ｚ８５ｆ、１０モル）の混合物中に窒素ガ
ス下、１時間以上かけて、上記溶液を加える。滴下の間
、２０℃の水浴中で２５−３０℃に保つ。室温で２０時
間攪拌後、反応混合物を１０℃に冷却し９５−の１２Ｎ
ＨＣ１（１１４モル）を窒素ガス下１５分間以上かけて
　−滴下する。出来たスラリーを濾過し１００−のエタ
ノールで洗浄する。ｒ液と洗浄液を合併し、真空下１５
０ｍｇにまで濃縮する。これを２００−の水で希釈し、
更に６００−の酢酸エチルを加えも４　Ｎ　ＮａＯＲ，
５０ｗｔにてｐＨ９０に調節しく沈澱した固形物が溶け
る）、層を分離する。水層を１×１００ｍ、ｌＸ５０−
の酢酸エチルで２同抽出する。有機層を合併して２Ｘ１
５０−のＨ，０ｔＩＸ１５０−の飽和食塩水、で洗浄し
ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過して留去し、表記化合物を油
状物として得る。

（ｃＨｃＩ３）：＋２７．７３６　　（＝−ト）；Ｒｆ
ｏ、１（ＣＨ，Ｃｌ２）　　）。

冥施例４ ２８−をンゾロキシー１−グロビル　メシレート窒素ガ
ス下、２Ｓ−ベンジロキシ−１−グロパノール（４９，
８ｆ、０．！ｔモル）、４００−のＣＨ，Ｃｌ２ｔ　　
）　９　工ｆｋ７ミン（４０，５ｔ　、　０．４ｖ−ル
）、を混合し、氷−水−アセトン浴中で一５℃に冷却し
ながら攪拌する。−５℃に保ちながら、メタンスルホニ
ルクロライド（３７，８Ｆ、１６６％ル）ノ３０１１７
ＩＣＨ，ＣＩ２溶液を１時間以上かけて加える◎−５℃
で０．５時間攪拌後、Ｈ，０（５℃で２００ｍｇ）を加
える。層を分離し、水層を、１×１００−のｃＨ２Ｃ１
□で洗浄する。合併した有機層を順々に、ＩＸｌｌＸｌ
ｏＯｓのＨ，０，ｌＸ１００−のｌＮＨＣｌ、ｌＸ１０
０ｍｇのＮ２０．ｌＸ１００−の飽和ＮａＨ■、ｅ　　
ｌＸ１００−のＮ２０でそれぞれ洗浄し、Ｍｇ８ｏ４で
乾燥後、濾過して真空下留去すると、表記生成物を油状
物として得るｏ（７２，２ｒ。

９８．５チ、〔アルファ）Ｄ＋７．７　、Ｃ＝１００（
ｃＨｃＩ３）　　；ＲｆＯ，６（ｃＨ２Ｃ１２）　）。

実施例５ ヨウ化　２Ｓ−ベンゾルキシー１−グロビル窒素ガス下
、ヨウ化ナトリウム＜９０９゜α６モル）を１リツトル
の乾燥アセトンに、攪拌しながら溶かす。６２℃で２８
−ベンシロキシ−１−プロピル　メシレー）　　（７１
５Ｆ、０．２９・３モル）を加える。反応混合物を５９
−６０℃に加温する（緩和な還流）。これを２０時間保
持し、この後ｔｌｅでチェックすると約２０５Ｇの出発
物質が残留している。更にヨウ化ナトリウム（！ｔＯｆ
。

１２モル）を加え、還流を６時間続ける。室温にまで冷
却し、濾過してアセトンで洗浄する◎Ｐ液と洗浄液を合
併し、濃縮して波状固形物を得る。

これを６００−のトルエン及び２００−のＨ，０で希釈
し、層を分離して水層を２Ｘ１００ｓｔのトルエンで抽
出する。有機層を合併し、２×２００ｗｌ　ＯＨ，Ｏで
洗浄後Ｍｇ５Ｏ，で゛乾燥する。これを濾過し、留去し
て表記生成物を油状物として得る。

（７９ｆ、９６９６：（アルファ）Ｄ＋８．０°、ｃ＝
ｔ　０８　　（ｃＨｃＩ　　）　　−Ｈ−幅化−（ＣＤ
Ｃｌ　ａ　）　チルｆｉ（Ｐｐｆｌｌ）　、　１４　（
ｄ、　３Ｈ）　、３−３゜６　（ｍ、　５Ｈ）　。

４．６　（Ｓ、２Ｈ）　、７．５５　（Ｓ、５Ｈ）　）
実施例６ エチル　２−ベンゾイル−４８−ペンシロキシバレレー
ト窒素ガス下、水素ナトリウム（油中５０％。

１３．６Ｆ、０．２８３％ル）ｔｒ５Ｘ２ＤＤｗのｔｆ
Ｊｌヘキサンで洗浄する０ヘキサン中のＮａＨＩＩ濁液
に、１３０−のジメチルホルムアミドを加える。次に、
エチルペンブイルア七テート（５４，４Ｆ　、　０．２
８３モル）を４５分間以上かけて、１０℃の水浴中２８
−５２℃に保ちながら％　Ｎ２ガスで、発生したＮ３を
排出しながら滴下する０２５℃で８分間攪拌後、ヨウ化
２Ｓ−ベンシロキシ−１−プロピル＜７８？、０．２８
５モル）を加え、４ｏ−のゾメチルホルムア゛電ドを加
える。反応混合物を１２２−１２６℃で２時間加熱攪拌
する。　（この間に固形物が沈澱する）これを７０℃に
冷却し、６５゜−のトルエン及び５６０−の氷水で希釈
し、層を分離する。水層を３Ｘ１５０−のトルエンで抽
出し、有機層を合併して、３Ｘ　１５０−のＨ，０゜１
Ｘ１５０−の飽和ＮａＣ１で洗浄後Ｍｇ５ｏ４で乾燥す
る。これをｆ過し、真空下留去し表記生成物を油状物と
して得るｏ　　（９０ｆ、９０５Ｇ（アルファ〕Ｄ＋　
１５．８０．Ｃ＝１１２　（ＣＨＣＩ、　）　　：　Ｒ
ｆ　Ｏ，３５（６：１．ヘキサン：酢酸エチル）〕 実施例７ ４８ヘンシロキシ−１−フェニル−１−ペンタノンエチ
ル　２−ベンゾイル−４８−ベンシロキシバレレート　
（８９ｆ　、　０．２６モル）　、エタノール（１７５
ｍｇ）、水（１７５＋ｄ）　、　ＫＯＨ（８５％　。

５１Ｆ、０．８モル）を窒素がス下攪拌しながら混合す
る。この間に反応温度が４５℃に上昇する０反応混合物
を７９℃で加熱還流し１８時間この温度を保つ。反応混
合物を２５℃に冷却し、６５〇−の水及び、３００−の
トルエンで希釈する。層を分離し、水層をｌＸ２００５
ｇ、２Ｘ１５０ｓｔのトルエンで洗浄する。有機層を合
併し、２Ｘ２００−〇Ｈ，０，ｌＸ２００−の飽和Ｎａ
Ｃ１で洗浄し、Ｍｇ５ｏ４で乾燥後、ｒ過して真空下濃
縮すると、表記化合物を油状物として得る。（４５，５
Ｆ、６５−〔アルファ）　　＋２１．９２°、　Ｃ＝　
１．２０（ＣＨＣＩ３）　　；Ｒｆｏ、５５　　（６：
　１ヘ−Ｖサン：酢酸エチル）。

実施例８ ５−フェニル−２８−ペンタノール １５０−のトルエン、１５ｍの無水アルコール中に溶か
した４Ｓ−ベンジルキシ−１−フニニルー１−ペンタノ
ン（４５ｆ、０．１６８モル）の溶液に６滴の濃塩酸を
加え、４ｔの５〇−湿潤ｐ４／Ｃを用い、５０　ｐａｉ
ｇ、２５℃で水素添加する０６時間後、更に４ｔの触媒
を加え、２．５時間水票添加する。この時点て３当量の
水素が消費され、最後の１．５１ｉＩｆ間では水素の吸
収は無い。触媒をｒ過して取り、ｒ液を攪拌下、固形Ｎ
ａＨα）１５　ｃｃ　にて中和する。Ｍｇ８０４　　で
乾燥後、ｒ過し真空下濃縮して表記生成物を油状物とし
て得る。（２２ｔ　ｔ（ＣＨＣＩ、）　：Ｒｆ＝０．２
　（６：　１ヘキサン：酢酸エチル＞　）ｏもし必要な
ら、表記生成物を更に蒸留して、こん静置のｔｉｅ原点
物質を除く。

ｂｐ、９０−９４℃／　Ｑ、　７　ｗｍ　ｓ　（はソ定
量的）０特許出願人　　ファイデー・インコーホレーテ
ッド外４名 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ１４１１０８７１６２−４Ｈ ／／Ｂ　０１　Ｊ　　２３／４０　　　　　　　　　　
　７６２４−４ＧＣ０７Ｄ　２２１／１０　　　　　　
　　　　　６６７５−４Ｃ優先権主張　０１９８２年８
月５日■米国（ＵＳ）■４０４０７５ ０発　明　者　パーナート・シールズ・ムーアアメリカ
合衆国コネチカット州 ウォーターフォード・サヴイ・ アベニュー３９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： のキラル（ｅｈｉｒａｌ）　　ケトンを貴金属触媒存在
   下水素添加せしめる事を特徴とする式： の２Ｓキラル（ｅｈｉｒａｌ　）　　アルコールの製法
   。 の化合物の貴金属触媒による水素添加；及び（ｂ）式： （式中のＲは（Ｃ□−Ｃ，）アルキル〉のキラル（ｅｈ
   ｉｒａｌ　）　　エステルの加水分解及び脱炭酸による
   式■のキラル（ｃｈｉｒａｌ）ケトンの製造；を特徴と
   する式： の２Ｓキラル（ｅｈｉｒａｌ　）アルコールの製法。 ３、　　（ａ）式： のキラル（ｅｈｉｒａｌ）ケトンの貴金属触媒による水
   素添加： 伽）式： （式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ，）アルキル）のキラル（ｃｈ
   ｉｒａｌ　）エステルの加水分解及び脱炭酸による式■
   のキラル（ｅｈｉｒａｌ）　　ケトンの製造：（ｃ）　
   　（ＣＩ−０４’アルキルベンゾイルアセテートのアル
   カリ金属塩と式： ％式％ （式中、ＸはＩ　、　Ｂｒｔ　Ｃ１ｔ　０８Ｏ１ＣＨ３
   又はとを、場合によショウ素化物イオンの存在下で反応
   せしめることによる式（ｍ）のキラル（ｃｈｉｒａｌ）
   エステルの製造： スルホネートエステル化合物とハロダン化物イオンとの
   反応による、ＸがＩ、Ｂｒｚ又はＣＩである式（Ｉ％’
   ）のキラル（ｃｈｌｒａｌ）ハライド化合物の製造； （ｅ）　　メタンスルホニルクロ２イド又はＰ−トルエ
   ンスルホニルクロライトド式： ％式％（） のキラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物との反応による、Ｘが
   スルホネートエステルの製造； （０式： ％式％（） ： （式中８は（Ｃ□−ｄ４）　アルキル）のキラル（ｃｈ
   ｉｒａｌ　）エステルの水素化物による還元による式（
   Ｖ）のキラｋ　（ｅｈｉｒａｌ）化合物の製造；−）　
   ベンジルメタンスルホネートそのｔまと過剰の式 ％式％（２） （式中、Ｒは（Ｃ，−Ｃ，）７Ａ４ル）のキラル（ｅｈ
   ｉｒａｌ　）２　Ｓ乳酸エステルとの反応による式（Ｖ
   Ｉ）のキラル（ｃｈｉｒａｌ　）エステルの製造；を特
   徴とする式： の２Ｓキラル（ｃｈｉｒａｌ　）アルコールの製法。 ４、ベンジルメタンスルホネートそのｔｔと過剰の式： ％式％ （式中Ｒは（Ｃ，−Ｃ４）アルキル）　のキラル（ｅｈ
   ｉｒａｌ　）２　Ｓ乳酸エステルを反応せしめる事を特
   徴とする、式： ％式％ （式中Ｒは（Ｃ□−Ｃ４）　　アルキル）のキシル（ｃ
   ｈｉｒａｌ　）エステルの製法。 ５、式： （式中Ｙは水素又は−ＣＯＯＲ”ｔ’ありＬＲは（Ｃ。 −Ｃ４）アルキル）のキラル（ｅｈｉｒａｌ　）ケトン
   。 ６、　　Ｙが水素である特許請求の範囲第５項のキラル
   　（ｃｈｉｒａｌ　）ケトン。 ７、　　Ｙが−ＣＯＯＲであシ、Ｒがエチルである特許
   請求の範囲第５項のキラル（ｃｈｎ畠１）ケトン０８、
   式： ％式％ ： （式中ＸはＩ　、Ｂｒ、ＣＩ、　又１ｉＯ８Ｏ２ｃＨ３
   ）　　のキラル（ｅｈｉｒａｌ　）化合物。 ９、　　ＸがＩである特許請求の範囲第８項のキシル（
   ｃｈｉｒａｌ　）化合物。 １０、　　Ｘ　カ０８０２ＣＨ３ｆ　４る特許請求の範
   囲ＷＪ８項のキラル（ｃｈｉｒａｌ）化合物。