JPS5854140B2 - シンキプロスタグランジンルイエンタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジンは各種の動物組織から単離される天
然物質の一群である。

哺乳動物においてプロスタグランジンは多数の生理学的
作用に関連している。

天然のプロスタグランジンは一般に２０個の炭素原子か
ら成る炭素骨格を有し主としてシクロペンタン環中にお
けるヒドロキシル基または二重結合の数の多少により区
別される〔プロスタグランジンの構造ならびに作用に関
してはその他カスパート著「ザ・プロスタグランジンズ
、薬理学的および治療上の進歩」（ウィリアム・ハ（式
中、Ｒ１およびＲ２は異なっておりそれぞれは水素もし
くはヒドロキシル基を意味しそしてＲ３は１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル残基を
意味し、そしてＸは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−をあられ
す）を有し、天然配置の光学活性化合物ならびにラセミ
化合物をも包含する、新規かつ天然に存在しないブロス
タン酸類縁体およびそれらの生理学的に許容され得る有
機および無機塩基との塩ならびに脂肪族、環状脂肪族ま
たは芳香脂肪族の１〜８個の炭素原子を有するアルコー
ルとのエステルに関する。

本発明はさらに式Ｉを有する新規な天然に存在しないブ
ロスタン酸類縁体、その生理学的に許容される有機およ
び無機塩基との塩およびエステル部分に１〜８個の炭素
原子を有するそのアルキルエステルならびにこれらの作
用物質を包含する医薬製剤の製法に関する。

本発明方法は （ａ）式Ｉ を有する二環式第一アルコールを不活性雰囲気下におい
て中性溶媒中酸化剤を用いて式■ト を有するアルデヒ
ドに酸化し、 （ｂ） 得られた上記式■を有するアルデヒドを式■
（式中ＸおよびＲ３は式Ｉにおけると同じ意味をあられ
す）を有するホスホネートと反応させて式■ （式中ＸおよびＲは式Ｉにおけると同じ意味をもられず
）を有する不飽和ケトンを生成させ、（ｃｌ 得られ
た上記式■を有するケトンを鉛金属水素化物により還元
して式■ （式中ＸおよびＲ３は式■におけると同じ意味をあられ
す）を有するアルコールのエピマー混合物とし、 （ｄ） 得られた上記式■を有するアルコールをエピ
マー混合物としであるいはエピマーを純粋すＳ−あるい
はＲ−エピマーとして分離後アルコール性媒質中室温に
おいて無水アルカリ−もしくはアルカリ土類金属炭酸塩
を用いて式■ （式中ＸおよびＲ３は式■におけると同じ意味をあられ
す）を有するジ−テトラヒドロピラニルエーテルに変換
し、 （ｆ） 得られた上記式■を有するテトラヒドロピラ
ニルエーテルを中性溶媒中錯水素化アルミニウムを用い
て還元して式■ （式中ＸおよびＲ３は式Ｉにおけると同じ意味をあられ
す）を有するジオールに変換し、（ｅ） 得られた上
記式■を有するジオールを２・３ジヒドロピランの酸触
媒附加により式■ （式中ＸおよびＲ３は式■におけると同じ意味をあられ
す）を有するラクトールとし、 （ｇ） 得られた上記式■を有するラクトールをジメ
チルスルホキシド中の水素ナトリウムの溶液中４−カル
ボキシ−ブチルトリフェニルホスホニウムプロミドから
成るイリドと不活性雰囲気中において反応させて式Ｘ （式中ＸおよびＲは式Ｉにおけると同じ意味をあられす
）を有する酸を生成させ、 （ｈ） 場合により、得られた上記式Ｘを有する化合
物を酸化剤で酸化して弐Ｍ （式中ＸおよびＲ３は式Ｉにおけると同じ意味をあられ
す）を有する化合物とし、そして （ｉ） 式ＸあるいはＭを有する化合物中のテトラヒ
ドロピラニル−保護基を酸加水分解により開裂させ、そ
して得られる式■を有する化合物を場合により水素添加
して式１（式中５（６）−ならびに１３α滲−位には単
結合が存在する）を有する化合物とし、そして所望によ
り、式Ｉ（式中５（６）一位ならびに１３（１４）一位
にはそれぞれ単結合あるいはそれぞれ二重結合が存在す
る）を有する化合物を生理学的に許容され５る塩あるい
はエステルに変換することを特徴とする。

本発明による方法は「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ」第９３巻、第１４９１〜１
４９３頁（１９７１年）の記載に従って製造され得る前
記式Ｉを有する既知の二環式第一アルコールから出発す
る。

このようなアルコールを本発明による方法の第一段階で
酸化剤なかんずくチオアニソールおよび塩素から製造さ
れる錯化合物あるいはＣｒＯ３とピリジンとから製造さ
れる錯化合物を用いて中性溶媒中−５０℃ないし室温好
ましくは一３０℃〜−５℃の温度で不活性雰囲気中にお
いて酸化して式■を有するアルデヒドとする。

溶媒としては例えばベンゼンあるいはトルエンのような
芳香族炭化水素あるいは例えば四塩化炭素のような塩素
化脂肪族炭化水素があげられる。

次の段階では式■を有する得られたアルデヒドをホルナ
ー（Ｈｏｒｎｅｒ ）、ヴイテツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）お
よびエモンス（Ｅｍｒｎｏｎｓ ）の方法により式■を
有スるホスホン酸エステルと反応させて式■を有する不
飽和ケトンを生成させる。

その際、反応の好ましい実施態様は、ホスホン酸エステ
ルのナトリウム塩をグリコールジメチルエーテル中水素
化ナトリウムを用いて調製し、続いて式■を有するアル
デヒドをこれに加え室温で２〜６時間反応させることに
ある。

式■を有するホスホン酸エステルは式 Ｒ５−０Ｘ−ＣＯ２−アルキルを有するエステルを過剰
のブチルリチウムの存在下にメチルホスホン酸ジメチル
エステルと反応させることにより調製され得る（例えば
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ、第８８巻、第５６５４頁（１９６６年）参照）。

式■を有するケトンから鉛金属水素化物なかんずくエー
テル性溶液中のアルカリ金属あるいは亜鉛ボラナートを
用いて好ましくは０℃ないし室温の温度で還元すること
により式■を有するアルコールのエピマー混合物が得ら
れる。

亜鉛ボラナートは好ましくはその場で無水エーテル溶液
中塩化亜鉛と水素化はう素ナトリウムとから調製される
。

式■を有するアルコールは特になかんずくシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによるＳ −およびＲ−エ
ピマーの分離に有利であるが、エピマー混合物を用いて
さらに反応を行ない、エピマー分離を最終生成物の段階
で行なうこともできる。

続いて行なわれる式■を有するアルコールのｐフェニル
ベンゾイル基の加水分解による分離はアルコール性媒質
中でアルカリ−もしくはアルカリ土類金属炭酸塩を用い
て行なわれる。

好ましい実施態様は、アルコールまたは対応するエピマ
ー混合物を無水メタノール中室温で無水炭酸カリウムで
処理することにあり、その際式■を有するジオールが生
成する。

式■を有するジ−テトラヒドロピラニルエーテルの製造
は式■のアルコールのエーテル性あるいはベンゼン性溶
液中例えばトルエンスルホン酸のような慣用の酸触媒の
存在下に行なわれる。

式■を有する化合物は中性溶媒中錯水素化アルミニウム
により式■を有するラクトールに還元される。

好ましくはトルエン中水素化ジインブチルアルミニウム
を用いて一６０℃〜−７０℃において行なわれる。

得られた式■のラクトールはさらに精製することなくヴ
イテツヒの方法により式Ｘを有するカルボン酸に変換さ
れ得る。

好ましい実施態様はザ・ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー第２８巻、第１１２８頁（１９６３年
）に記載の方法による。

Ｅ−系列のプロスタグランジンを製造するには式Ｘを有
する化合物を一４０℃〜０℃の温度で好ましくはアセト
ン中のジョーンズ試薬（硫酸中の酸化クロム（ＶＩ）溶
液）を使用するかあるいは溶媒としての塩化メチレン中
ピリジンと酸化クロム（ＶＩ）との錯化合物を用いて一
２０℃で酸化する。

得られる弐■を有する化合物は抽出により分離しそして
必要ならばカラムクロマトグラフィーにより精製する。

式Ｘあるいは■を有する化合物中のエーテル保護基の開
裂は水性有機酸によりなかんずく２％水性−アルコール
性しゆう酸溶液中２０〜５０℃においであるいは６０〜
７０％酢酸中４０℃に１〜２時間加熱することによりテ
トラヒドロピラニルエーテル基の慎皇な酸加水分解を行
なうことにより行なわれ、その際５（６）−ならびに１
３（１４）一位にそれぞれ二重結合が存在する式Ｉを有
するカルボン酸が生ずる。

テトラヒドロ−Ｅ−あるいはテトラヒドロ−Ｆ−系列の
プロスタグランジンの製造のためには、５（６）−およ
び１３（１４）−二重結合を有する式Ｉの化合物を貴金
属触媒の存在下に水素添加する。

この場合、５（６）一位ならびに１３（１４）一位に単
結合が存在する式Ｉの化合物が生ずる。

好ましい実施態様においては室温においてアルコール性
溶液中炭素上の５％パラジウムから成る触媒の存在下に
水素添加する。

式■を有するアルコールの段階で何らエピマー分離が行
なわれなかった場合、１５−Ｒ−エピマーからの１５−
８−エピマーの分離は好ましくは、その際分離はなかん
ずくシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ：登録商標名、７０〜２
３０メツシユ）上で行なわれ、１５−８−エピマーが大
抵１５−Ｒ−エピマーの後に溶離される。

溶離剤としては式Ｉの化合物のカラムクロマトグラフィ
ーによる分離にはクロロホルムおよびメタノールの１５
：１〜３：２の比の混合物が適する。

本発明による一般式Ｉを有する化合物は天然に存在しな
いブロスタン酸類縁体を表わし、これらはその薬理学的
作用のゆえに医薬として使用され得る。

天然のプロスタグランジンＰＧＥ１（：ｔ、、ＰＧＥ２
ａ、ＰＧＦ２ａあるいはＰＧＡ２にはそれらが生体内で
あまりに迅速に不活性化されるので、それらの薬理学的
作用を治療上必要な期間保持することができないという
欠点がある。

これに対し本発明による化合物はより長期の作用期間お
よびより強い作用によりすぐれている。

本発明による化合物は血圧降下作用ならびに利尿作用、
血栓症に対する予防および治療作用、分娩誘発作用を有
する医薬として、堕胎剤として、妊娠調節剤として、胃
液分泌抑制に対する薬剤としてならびに胃潰瘍および喘
息に対する薬剤として使用され得る。

これらは遊離の酸として、それらの生理学的に危険のな
い無機あるいは有機塩の形で、あるいは脂肪族、環状脂
肪族もしくは芳香脂肪族アルコールのエステルとして使
用され得る。

塩としては例エバヘンシルアンモニウム、トリエタノー
ルアンモニウムあるいはモルホリン塩ならびにアルカリ
金属塩があげられ、エステルとしてはなかんず（メチル
、エチル、プロピル、ブチルあるいはペンチルエステル
のような低級脂肪族アルコールのエステルあるいはベン
ジルエステルがあげられる。

酸は塩またはエステルと同様にその水溶液あるいは懸濁
液の形あるいはまた例えば１価または多価アルコール、
ジメチルスルホキシドあるいはジメチルホルムアミドの
ような薬理学的に危険のない有機溶媒中における溶液と
して、またさらに例えばポリビニルピロリドンのような
薬理学的に危険のない重合体担体の存在下に使用され得
る。

本発明による作用物質は経口的、非経口的（静脈内）、
塗擦あるいは吸入により投与され得る。

製剤形としては慣用のガレヌス注入もしくは注射溶液お
よび錠剤、ならびにクリーム、乳剤、坐剤あるいはエー
ロゾルのような局所適用用製剤があげられる。

一日量としては体重１ｋｇ当り１μＰ／１０１１１９、
単一薬用量としては本発明による作用物質０．０５Ｉｎ
９〜２００■があげられる。

本発明による化合物は単独であるいは例えば利尿剤ある
いは抗糖尿病剤のような他の薬理学的作用物質と共に使
用に供され得る。

式■、■、■、■、■、■、ｘ、ｘｉを有する化合物は
式Ｉを有する本発明による化合物合成のための価値ある
中間生成物である。

後記実施例と同様にしてなかんずく以下の化合物が製造
され得る。

９−オキソ−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１６
−シメチルー１８−オキサ−５−シス、１３−トランス
−２０・２０−ホモ−プロスタトリエン酸、９−オキソ
−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１９・１９−ト
リメチル−１７−オキサ−５−シス、１３−）ランス−
プロスタジエン酸、 ９−オキソ−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１９
・１９−トリメチル−１７−オキサブロスタン酸、 ９−オキソ−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１６
−シメチルー１８−オキサ−２０−ホモ−ブロスタン酸
、 ９−オキソ−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１６
−シメチルー１８−オキサ−２０−ツルーブロスタン酸
、および ９−オキソ−１１α・１５−ジヒドロキシ−１６・１６
・２０・２０−テトラメチル−１８−オキサ−ブロスタ
ン酸。

実施例 １ ２−オキサ−３−オキソ−６−５ｙｎ−ホルミル−７−
ａｎｔｉ−ｐ−ビフェニル−カルボキシ−シス−ビシク
ロ〔３・３・Ｏ〕オクタン（ｍ）の合成 ２１の口頚フラスコ中に無水ＣＣｌ４１．５１！中のＣ
ｌ２２１．３ｒからなる溶液１．３４ Ｊをアルゴン気
流下に入れそして一１０℃に冷却し、これにチオアニソ
ール３３．３ｆを滴下すると白色沈殿が析出する。

添加終了後−２０℃に冷却しそして３０分間かきまぜる
。

その間に無水ＣＨ２Ｃｌ２最高３００ｍ１中のラクトン
アルコール（１）３０ｒからなる溶液を調製する。

この溶液を一２０℃で連続的に滴下し続いて２〜３時間
−２０℃でかきまぜる。

その後無水ＣＨ２Ｃｌ２５−中に溶解したトリエチルア
ミン５４．３ｆを１時間内でゆっくり滴下する。

その際滴下の終了に向って温度を一５℃に上昇させる必
要がある。

次いで反応混合物を１％ＨＣＩ ６００ｍ１およびン ア ジイソプロビルエーテル１．５１からなる水***液中に
注入する。

析出する白色沈殿２４２を可能な限り大きい吸引Ｐ斗（
ヌツチェ）で吸引ｒ過しそしてエーテルで洗う。

Ｆ液を分液Ｐｔに入れ、有機相を分離し、乾燥しそして
最高１５℃で約７５０ＴＬｌに濃縮する。

析出する結晶をよく冷却したのち吸引ｒ過（５ｆ）Ｌそ
して沢過残留物と合する。

白色結晶９収量２．９ｆ（９８％）、薄層クロマトグラ
ム（溶媒クロロホルム−メタノール１５：１） Ｒｆ
＝０．６３ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値１．
９ 〜４．０ 多重線 ６Ｈ（−ＣＨ２−＞ＣＨ−） ５．０ 〜５．３４ 三重線 ＩＨ（−ＣＨ−ＯＣＯ）
５．６５〜５．９ 多重線 ３Ｈ（−ＣＨ−ＯＣＯ
）７．３ 〜８．２ 多重線 ９Ｈ（芳香族性プロ
トン） ９．８ −重線 ＩＨ（ＣＨ＝０）実施例
２ （ａ） ジメチル−２−オキンー３・３−ジメチル−
４−エトキシ−ブチル−ホスホネート（ＩＶａ）の合成
ジメチルホスホネート１８９をテトラヒドロ７ラン１０
０７ｄ中アルゴン気流下で一７０℃に冷却する。

かきまぜながらヘキサン中ｎ−ブチルリチウム２モル濃
度の溶液１００ｍ１を滴下する。

１５分後にテトラヒドロフラン７５ｒ／Ｌｌ中の１・１
−ジメチル−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステ
ル２０Ｐを一７０℃で滴下する。

次いで２時間かきまぜる。

氷酢酸１２就を用いて中和する。

溶媒を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルムにとり、
水洗し、クロロホルム相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
そして残留物を真空中蒸留する。

無色油（ＩＶａ）の収量１０．５ｆ？（３７％）、沸点
１０８℃１０．０５Ｔｏｒｒ元素分析値 ア ＨＰ 計算値（Ｃ１０Ｈ２１０５Ｐ ） ４７．６ ８．０
１１．６実測値 ４７．１ ８．６
１１．１核磁気スペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値１
．１ 三重線 ３Ｈ（−ＣＨ２ＣＨ３）Ｊ＝Ｈｚ １．１２−重線 ６Ｈ（ＣＨ３） ３．２５ 二重線 ２Ｈ（ＣＯ−ＣＨ２−Ｐ（ｏ）〈）
Ｊ＝２０Ｈｚ 同様な方法で化合物ＩＶｂ〜ＩＶｄもまた製造される。

（ｂ） ジメチル−２−オキンー２−（５’−メトキ
シメチルフリル）−エチルホスホネー） （ＩＶｂ ）
ジメチルメチルホスホネー）２１．３Ｐをヘキサン中す
チウムブチル２モル濃度溶液１０〇−ならびに２−メト
キシメチルフラン−５−カルボン酸メチルエステル２５
．２Ｐと共に用いる。

淡黄色油２４２（収率６１．５％）、沸点１６７’Ｃ／
０．１１ｎ１１Ｌ 元素分析値 ＨＰ 計算値（Ｃ１０Ｈ１５０６Ｐ） ４５．８ ５．７
１１．８実測値 ４５．９ ５．８ １１
．４核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中） δ−値３
．２ −重線 ３Ｈ（ＣＨ２０ＣＨ３）３．５５ 二
重線 ２ Ｈ（ＣＯＣＨ２Ｐ （ｏ）＜ ） Ｊ＝２２
Ｈｚ ３．８ 二重線 ６Ｈ（ＯＣＨ３） ４．５ −重線 ２Ｈ（−ＣＨ２０ＣＨ３）６．５５
二重線 ＩＨ（フラン） ７．３５ 二重線 ＩＨ（フラン） （Ｃ） ジメチル−２−オキソ−３・３−ジメチル−
４−アリルオキシープチルホスホネー）（ＩＶｃ）ジメ
チルホスホネー）５０．ＯＰをヘキサン中２モル濃度の
リチウムブチル溶液１３５ｍ１ならびに１・１−ジメチ
ル−２−アリルオキシプロピオン酸メチルエステル１３
２と共に用いる。

淡黄色油９．８ＳＦ（収率４９．５％）、沸点１３６℃
１０．２順 元素分析値 ＨＰ 計算値（Ｃ１１Ｈ２１０５Ｐ） ５０．０ ７．９
１１．８実測値 ５０．１ ７．８ １１
．３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値１
．２ −重線 ６Ｈ（ＣＨ３） ３．２５ 二重線 ２Ｈ（Ｃｏ−ＣＨ。

Ｐ（ｏ）＜ ） Ｊ −２１Ｈｚ ３．４５ −重線 ２Ｈ（−ＣＨ２−ＯＣＨ２−Ｃ（
ＣＨ３）２−） ３．８ 二重線 ６ Ｈ（ＯＣＩ違０４．０
二重線 ２Ｈ（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−０−） ５．０〜６．３ 多重線 ３Ｈ（オレフィン性プロト
ン）。

（ｄ） ジメチル−２−オキソ−３・３−ジメチル−
４−インブトキシ−ブチルホスホネート（ＩＶｄ）ジメ
チルホスホネート４０１をヘキサン中のブチルリチウム
２モル濃度溶液１００ｍ１ならびに１・１−ジメチル−
２−インブトキシプロピオン酸メチルエステル２８．５
グと共に用いる。

淡黄色油２０グ（収率４７．５％）、沸点１２３〜１２
６℃１０．８間 元素分析値 ＨＰ 計算値（Ｃ１□Ｈ２５ＰＯ３） ５１．４ ８．９
１１．１実測値 ５０．９ ９．１ １
０．８（ｅ） ジメチル−２−オキソ−３・３−ジメ
チル−４−メトキシープチルホスホネー）（ＩＶｅ）ジ
メチルホスホネート７２２をヘキサン中リチウムブチル
の２モル濃度溶液１８０ｍＪならびに１・１−ジメチル
−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル２９．２
Ｓ’と共に用いる。

透明な油２９．４ｙ（収率６８％）、沸点１２２〜１２
８℃１０．５間、ｎ￥３＝１．４４５８゜元素分析値 ＣＨＰ 計算値（Ｃ９Ｈ１９ＰＯ５） ４５．５ ８．０ １
２．９８実測値 ４５．２ ８．１ １２．
７実施例 ３ （ａ）２−オキサ−３−オキシ−６（３′−オキソ−４
′・４′−ジメチル−６′−オキサ−１′−オクテニル
→−７−（４−ビフェニルカルボニルオキシ）−ビシク
ロ〔３・３・０〕オクタン（Ｖａ）の合成 無水１・２−ジメトキシエタン５０ＴｒＬｌ中水素化ナ
トリウム０．６７？（油中０８０％懸濁液）の上層部分
にアルゴン気流下で１５分以内でホスホネー）ＩＶａ５
ｆＩを滴下する。

水素の発生を伴って溶解が起る。

さらに４０分間かきまぜそして次いでラクトンアルデヒ
ド（ｍ）７．ＩＰを１０分以内で滴下する。

さらに１時間かきまぜ、氷酢酸で中和し、少量の獣炭で
透明となし、濾過しそして真空中で濃縮する。

残留物をイソプロパツール８０ｍ１から再結晶する。

その際所望の生成物５．１１が得られる。

収率５４％、融点１１８℃ 元素分析値 ＣＨ 計算値（Ｃ２９Ｈ３００５） ７５．５ ６．８実測
値 ７４．８ ６．７核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣ１ｓ中） δ−値１．１ 三
重線 ３Ｈ（−ＣＨ２ＣＪぢ）１．１２ −重線
６Ｈ（ＣＨ３’）２．１ 〜３．２ 多重線 ６
Ｈ（−ＣＨ２−−ＣＨ−） ３．４ −重線 ２Ｈ（−（ＣＨ３）２Ｃ−
ＣＨ２０） ３．４ 四重線 ２Ｈ（−０ＣＨ，−ＣＨ
５） ４．９５〜５．５５ 多重線 ２Ｈ（−ＨＣ−０−ＣＯ
−＞ ６．６５〜６．８５ 多重線 ２Ｈ（オレフィン性プロ
トン） ７．３ 〜８．２ 多重線 ９Ｈ（芳香族性プロト
ン） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ粉砕） ２９２０．１７６０（ラクトン−カルボニル）１７１３
（エステル−カルボニル）、１６５８（ビニルケトンー
カルボニル）、１６２５（芳香族系）、１５００１１２
７０．１１７０゜９７０１７４０ｃＩｆＬ ０ （ｂ）２−オキサ−３−オキシ−６（３′−オキソ−３
’−（５“−メトキシメチルフリル） ｌ／−プロ
ペニル） −７−（４“−ビフェニルカルボニルオキシ
）−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン（ｖｂ）の合成 化合物Ｖａと同様にして化合物ＩＶｂ５．２？をラクト
ン−アルデヒド■６゜５５１と反応させる。

後処理後化合物ｖｂとして融点１４１℃を有する白色結
晶４．８′？（５２％）を得る。

元素分析値 ＣＨ 計算値（Ｃ２９Ｈ２５０７） ７１．７ ５．２実
測値 ７１．６ ５．３核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値２．３ 〜３．２
多重線 ６Ｈ（−ＣＨ２＞ＣＨ−） ３．４２ −重線 ３Ｈ（ＯＣＨ３）４．５
−重線 ２Ｈ（ＣＨ２０）５．０ 〜５．７
多重線 ２Ｈ（ＨＣ−０−ＣＯ） ６．４５〜６．６５ 二重線 ＩＨ（フラン）６．９５
〜７．１ 二重線 ２Ｈ（オレフィン性プロトン） ７．２ 〜８．２ 多重線 １０Ｈ（芳香族性プロ
トン十フラン） 薄層クロマトグラム（展開溶液：メチレンクロリド−メ
タノール４：１） Ｒｆ＝０．７１薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒：メチレンクロリドー酢酸エチルエス
テル１０：１）Ｒｆ＝０．５０ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ粉砕） ２９４０．１７５５（ラクトンカルボニル吸収帯）、１
７１０（エステル−カルボニル吸収帯）、１６８０（ビ
ニルケトンカルボニル吸収帯）、１６２０（芳香族系）
、１２７０．１１６５．１１０５．７４０゜ （Ｃ） 同様な方法でジメチル−２−オキソ−３・３
−ジメチル−４−アリルオキシ−ブチルホスホネート（
ＩＶｃ）を反応させることにより２−オキサ−３−オキ
シ−６（３′−オキソ−４′・４′−ジメチル−６′−
オキサ−１′・８′−ノナジェニル）−７−（４“−ビ
フェニルカルボニルオキシ）−ビシクロ〔３・３・０〕
オクタン（Ｖｃ）が製造される。

融点１０８℃を示す白色結晶（５５％）。

元素分析値 ＣＨ 計算値（Ｃ３０Ｈ３２０６） ７３．８６．５実測
値 ７３．７６．７核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣ１３中） δ−値１．１〇 −重線
６Ｈ（ＣＨ３） ２．０〜３．１ 多重線 ６Ｈ（−ＣＨ２−’ＩＩＨ
−’）３．４ −重線 ２Ｈ（−（ＣＨ３）２Ｃ
ＣＨ２−０−） ３．９ 二重線 ２Ｈ（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２
０−） ４．９〜６．４ 多重線 ５Ｈ（ＣＨ２＝ＣＨ−およ
びＨＣ−０−ＣＯ−） ６．６〜６．９ 多重線 ２Ｈ（オレフィン性プロト
ン） ７．３〜８，２ 多重線 ９Ｈ（芳香族性プロトン）
薄層クロマトグラフィー（展開溶液：メチレンクロリド
４酸エチルエステル１０：１） Ｒｆ＝０．４ （ｄ） 同様な方法でジメチル−２−オキンー３・３
−ジメチル−４−インブトキシ−ブチルホスホネート（
Ｖｄ）を反応させることにより２−オキサ−３−オキシ
−６（３′−オキンー４′・４′−ジメチル−６フーオ
キサー８７−メチル−１′−ノネニル） ７ （４
／／−ビフェニルカルボニルオキシ）−ビシクロ〔３・
３・０〕オクタン（Ｖｄ）が製造される。

融点１１０℃を示す白色結晶（５３％）。

元素分析値 ＣＨ 計算値（Ｃ３０Ｈ３２０６） ７３．８ ７．２実
測値 ７３．７ ６．９（ｅ） 同
様な方法でジメチル−２−オキンー３・３−ジメチル−
４−メトキシ−ブチルホスホネート（ＩＶｅ）を反応さ
せることにより２−オキサ−３−オキシ−６（３′−オ
キソ−４′・４′−ジメチル−６′−オキサ−１′−へ
ブテニル）−７−（４４１、ビフェニルカルボニルオキ
シ）−ビシクロ〔３・３・Ｏ〕オクタン（Ｖｅ）が製造
される。

イングロパノールから白色結晶（４７％）を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中） δ−値１１
−重線 ６Ｈ（ＣＨ３） ２．０〜３．２ 多重線 ６Ｈ（−ＣＨ２−＞ＣＨ−
） ３．２５ −重線 ３Ｈ（ＯＣＨ３’）３．４
−重線 ２Ｈ（−０ＣＨ２−）４．９〜５．７ 多
重線 ２Ｈ（＞ＣＨ−ＯＣＯ−’）６．６〜６．８
多重線 ２Ｈ（オレフィン性プロトン） ７．３〜８．２ 多重線 ９Ｈ（芳香族性プロトン）
さらにこれ以上の反応はそれぞれ化合物Ｖａ〜Ｖｅから
出発し同様の方法で実施される。

しかしながら以下の実施例４〜１３においては化合物Ｖ
ａから出発する反応のみを詳細に記す。

実施例 ４ ２−オキサ−３−オキシ−６−（３’−ヒドロキシ−４
′・４′−ジメチル−６′−オキサ−１′−オクテニル
）−７−（４″−ビフェニルカルボニル）−ビシクロ〔
３・３・Ｏ〕オクタン（ＶＩ）の台底 化合物Ｖａ３．８ｆを１・２−ジメトキシエタン４５−
中に溶解する。

０℃で水素化硼素亜鉛０．５モル溶液（調製法は１・２
−ジメトキシエタン４５縦中に塩化亜鉛２．８２を懸濁
させ、冷却下でかきまぜながら水素化硼素ナトリウム１
．５２Ｐを加え、１″２時間かきまぜそして不溶物をア
ルゴン気流下にすばやくｐ去することからなる）３０−
を加える。

室温で２時間半かきまぜる。次いで過剰の試薬を氷酢酸
を用いて０℃で分解する。

酢酸エステル−水を用いて所望生成物を抽出する。

有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し１．濾過しそして真空中濃
縮する。

化合物■の収量は無色油として３．６５２（９８％）で
ある。

精製ジエチルエーテルを用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより１５Ｓおよび１５Ｒエピマーが容易に分離され
得る。

薄層クロマトグラム（溶媒前線３０ｃ１ｒＬの進展距離
）（エーテル）中のＲｆ値 １５Ｓ−エピマー Ｒｆ＝０．２８ １５Ｒ−エピマー Ｒｆ＝０．２１ 赤外線吸収スペクトル（溶媒なし） ３４５０（ＯＨ吸収帯）、２９２０．１７７５（ラクト
ン−カルボニル）、１７２０（エステル−カルボニル）
、１６２０（芳香族系）、１２８０．１１９０．９７５
．８６５ｃｒｒＬ−１゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
Ｉｓ中） δ−値０．８５ 二重線 ６Ｈ（ＣＨ８
） １．１５ 三重線 ３Ｈ（ＣＨ３ＣＨ２−’）２．
２〜３．０ 多重線 ７Ｈ（−ＣＨ２−−ＣＨ−およ
び０Ｈ） ３．２５ −重線 ２Ｈ（−（ＣＨ３）２Ｃ−ＣＨ２
−０−） ３．４ 四重線 ２Ｈ（−０ＣＨ２ＣＨ３）３
．８〜４．１ 多重線 ＩＨ（ＨＣ−ＯＨ）４．９〜
５．５ 多重線 ２ Ｈ（−ＨＣ−０−ＣＯ−）５、
６−５．８ 多重線 ２Ｈ（オレフィン性プロトン） 多重線 ９Ｈ（芳香族性プロトン）。

７．３〜８．３ 実施例 ５ ２−オキサ−３−オキシ−６（３′−ヒドロキシ−４′
・４′−ジメチル−６′−オキサ−１７−オクテニル）
−７−ヒトロキシービシクロ〔３・３・Ｏ〕オクタン（
■）の合成 化合物ＶＩ３．６Ｓ’を無水メタノール６０１ｒＬｌ中
に溶解し、次いで室温で最も微細に粉末化された炭酸カ
リウム１．２１を加えそしてアルゴン気流下に２時間半
かきまぜる。

その際ｐ−ジフェニルカルボン酸メチルエステルが結晶
性沈殿として沈殿する。

水冷下にＩＮ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ｐジフェ
ニルカルボン酸メチルエステルを吸引１過しそしてＰ液
に酢酸エステル−水を加える。

有機相を抽出後分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして溶媒
を真空中除去する。

化合物■の収量は無色油１．８６Ｐ（８３％）である。

薄層クロマトグラム（展開溶液としてメタノール−クロ
ロホルム２：８、スプレー試薬としてりんモリブデン酸
使用）Ｒｆ＝０．７２ 核磁気共鳴スペクトル（Ｃ１）Ｃ１３中） δ−値０．
９ −重線 ６Ｈ（ＣＨ３） １．１８ 三重線 ３ Ｈ（ＣｉちＣＨ２）１．６
〜２．８ 多重線 ６Ｈ（−Ｃ）ち−−ＣＨ−）３．
１５ −重線 ２Ｈ（ＯＨ） ３．３ −重線 ２Ｈ（（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃｉ１
２−ｏ−） ３．４５ 四重線 ２ Ｈ（−０−％−ＣＨ５）３
．８〜４．２ 多重線 ２Ｈ（−ＨＣ−ＯＨ）４．８
〜５．１ 多重線 ＩＨ（ＨＣ−０−Ｃｏ−）５．４
〜５．７ 多重線 ２Ｈ（オレフィン性Ｈ）実施例
６ ２−オキサ−３−オキシ−６（３′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−４′・４′−ジメチル−６フーオキサー１
７−オクテニル）−７−チトラヒドロピラニルオキシー
ビシクロ〔３・３・０）オクタン（■）の合成 化合物■１．８りを無水メチレンクロリド４５ｍ１中に
溶解し、次で２・３−ジヒドロピラン６．３１およびメ
チレンクロリド中のｐ−トルエンスルホン酸０．５％溶
液１就を加える。

室温で３時間かきまぜ、次いで酢酸エステルを加えそし
て飽和重炭酸ナトリウム溶液を加える。

有機相を分解し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒
を真空中除去する。

残留物（無色油２．９９）をシリカゲル（メルク社）で
のカラムクロマトグラフィーに付する。

フラクション１５５〜３０５に化合物■１．８１ｒ（６
５％）が無色油として包含される。

薄層クロマトグラム（展開溶液：ベンゼンー酢酸エステ
ル４：１） Ｒｆ＝ｏ、１ｓ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値０・８
５ −重線 ６Ｈ（ＣＨ３）、１．１２ 三
重線 ３Ｈ（Ｃ）も−ＣＨ２−）、１．４ 〜１．７
多重線 １２Ｈ（ＴＨＰ−％ −）、１．７ 〜２．
８ 多重線 ６Ｈ（−ＣＨ，−ＣＨ−）、 ３．２ −重線 ２Ｈ（−（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃ
Ｈ２−０−）、 ３．４２ 四重線 ２Ｈ（−０−ＣＨ２−ＣＨ３
）、 ３．５５〜４．２ 多重線 ２Ｈ（＞ＣＨ−ＯＴＨＰ
）、４．５ 〜４．８ 多重線 Ｈ２Ｈ（
−）、 ４．８ 〜５．２ 多重線 ＩＨ（−Ｃ旦−〇−ＣＯ
−＞、 ５．４ 〜５．７ 多重線 ２Ｈ（オレフィン性Ｈ）
。

実施例 ７ ２−オキサ−３−ヒドロキシ−６（３／−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−４′・４′−ジメチル−６′−オキサ
−１７−オクテニル）−７−チトラヒドロピラニルオキ
シービシクロ〔３・３・Ｏ〕オクタン（ＩＸ）の合成 化合物■１．７２？をトルエン２５ｒＩＬｌ中に溶解し
、次いで一７０℃に冷却し、トルエン中の水素化アルミ
ニウムジイソブチル１Ｍ溶液１０鮮をアルゴンからなる
雰囲気中３分以内で滴下する。

２時間−７０℃でさらにかきまぜ、次いでメタノール１
０７７！７！！を用いて過剰の水素化試薬を分解する。

酢酸エステルおよび半飽和塩化ナトリウム溶液を用いて
反応生成物を抽出する。

有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒
を真空中除去する。

化合物■の収量は無色油１．６６９（９５％）である。

薄層クロマトグラム（展開溶液：ベンゼンー酢酸エステ
ル４：１） Ｒｆ＝０．０６ 赤外線吸収スペクトル（溶媒なし） ３４００（ＯＨ吸収帯）、２９３０．カルボニル吸収帯
なし、１４５０．１２００，１１２０．１０３０．９８
０ｃＩｒＬ。

実施例 ８ ９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ジテトラヒドロピ
ラニルオキシ−１６・１６−ジメチルー１８−オキサ−
５−シス−１３−トランス−プロスタジエン酸（Ｘ）の
合成 水素化ナトリウム０．３９ｙ（油中０８０％懸濁液）に
アルゴン気流下で無水ジメチルスルホキシド５ｍｌを加
えそして水素の発生が止むまで１時間６０℃でかきまぜ
る。

室温に冷却後との溶液に無水ジメチルスルホキシド５ｍ
ｌ中に溶解した４−カルボキシブチルトリフェニル−ホ
スホニウム−プロミド（１２０℃で高真空下に乾燥）２
．８５Ｆを滴下する。

その際強（赤色に着色してウイテイツヒ反応に必要なホ
スホルイリドが形成される。

さらに３０分間３０℃でかきまぜる。

次いでジメチルスルホキシド５ｍｌ中の化合物ＩＸ１．
６６Ｐを滴下する。

これを２時間半室温でかきまぜそして続いてジエチルエ
ーテルを重層した氷水中に入れる。

中性物質を抽出し、水溶液を水冷下で５％硫酸水素ナト
リウム溶液を用いてｐＨ２に酸性化しそして直ちにエー
テルで抽出する。

次いでエーテル溶液を０．５Ｎ苛性ソーダで抽出し、水
性アルカリ相を分離しそして新たに水冷下で酸性化し、
エーテルで抽出し、エーテル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ｒ過しそして真空中濃縮する。

化合物■の収量はシリカゲル２５０）でのカラムクロマ
トグラフィー（溶媒系二酢酸エステルー酢酸９７．５：
２．５）後に淡黄色油１．７６ｙ（９０％）に達する。

薄層クロマトグラム（展開溶液：酢酸エステル−酢酸９
７．５ ： ２．５ ） Ｒｆ ＝０．５６赤外線吸収
スペクトル（溶媒なし） ３４００（ＱＨ吸収帯）、２９５０．１７１５（カルボ
ニル吸収帯）、１４４０．１２４０．１１２０．１０２
５．９７０ＣＩｒＬ−１゜実施例 ９ ９−オキソ−１１ａ・１５−ジテトラヒドロピラニルオ
キシ−１６・１６−シメチルー１８−オキサ−５−シス
、１３−）ランスープロスタジエ巧竣（１６・１６−シ
メチルー１８−オキサ−ＰＧＥ２ａ−１１・１５−ビス
テトラヒドロピラニルエーテル） （ＸＩ）の合成 化合物）（ａｏ、８５ｙをアセトン３０１ｒＬｌ中に溶
解する。

ジョーンズ試薬（クロム酸２．１？、水６ｒｒＬｌ、濃
硫酸１．７ｍｌ）２ｍｌをアルゴン気流下に−２０〜−
２５℃で滴下する。

３０分間かきまぜ、次いでイソプロパツール３ｒｒＬｌ
を加えそして過剰の酸化剤を分解させるためにさらに１
０分間かきまぜる。

次いでメチレンクロリド１ｏｏｒｒＬｌおよび水１００
ｍ１を加え、振盪し、相を分離し、有機抽出物をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥しそして溶媒を真空中最高５℃で濃縮する。

化合物■の収量はほとんど無色の透明な油０．７２Ｓ’
（８５％）である。

薄層クロマトグラム（酢酸エチルエステル−酢酸＝９７
．５ ： ２．５）Ｒｆ冨０．６９ 赤外線吸収スペクトル（ＮａＣ１板） ２９５０．１７４５（ケトン−カルボニル）、１７２０
（酸−カルホニル）、１１１５．１０４０゜９７０゜ 実施例 １０ （ａ）９−オキソ−１１ａ・１５−ジヒドロキシ１６・
１６−シメチルー１８−オキサ−５−シス、１３−１ラ
ンス−プロスタジエン酸（１６・１６−シメチルー１８
−オキサ−ＰＧＥ２ａ）１５Ｓ−および１５Ｒ−エピマ
ー（ＩＢ）の合成 化合物ＸＩａ０．７２ｙをテトラヒドロフラン５ｍｌ中
に溶解し、酢酸−水（２：１）の混合物を１５ｍ１加え
そして４０ ’Ｃで４時間かきまぜる。

次いで溶媒を真空中ベンゼンを数回添加して除去するが
その除温度は＋５℃を越えてはならない。

化合物ＩＢの収量は透明な油０．６１である。シリカゲ
ル−メルク社製（７０〜２３０メツシユ）−上でクロロ
ホルム−メタノール（２２：１）を用いてカラムクロマ
トグラフィーに付すと、フラクション（１フラクシヨン
２ｄ）１３０〜１７０に１５Ｒ−４ピマーＩＢ １ｏ４
ｒｎ９およびフラクション１７０〜２８ｏに１５Ｓ−エ
ピマーｌＢ１０２■が得られる。

収量０．２０６１（４１，５％）。

Ｈ／Ｄ変換により５．９〜６．４ ｐｐｍ、 （１）シ
グナルが除去され得る。

（ｂ） 同様な方法で９−オキソ−１１α・１５−ビ
ス−テトラヒドロピラニルオキシ−１６・１６−シメチ
ルー１８−オキサ−５−シス、１３−トランス−２０−
ツループロスタジエン酸３８？から９−オキソ−１１α
・１５−ジヒドロキシ−１６・１６−シメチルー１８−
オキサ−５−シス、１３−トランス−２０−ツループロ
スタジエン酸（ＩＢ ） ２．ｏｆｆが製造される。

カラムクロマトグラフィーにより １５Ｒ−，１１１ｍピマー（ＩＢ ） ８００１ｒ１ｇ
１５Ｓ−−［−ピマ−（ＩＢ ） ７５０ｒｒ１ｇが得
られる。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中）δ−値０．９
−重線 ６Ｈ（ＣＨ３）、１．３ 〜２．８
多重線 １２Ｈ（ＣＨ２−＞ＣＨ−）、 ３．２５ −重線 ２Ｈ（−０ＣＨ２−）、３．３
５ −重線 ３Ｈ（−０ＣＨ３）、３、８ 〜４．
３ 多重線 ３Ｈ（＞ＣＨ−ＯＨ）、薄層クロマトグ
ラム（溶媒：酢酸エチルエステル−酢酸９７．５：２．
５）（シリカゲル板−メルク社） １５Ｒ−エピマーＲｆ＝０．３６ １５Ｓ−エピマーＲｆ＝０．２８ ＩＢの１５Ｒ−および１５Ｓ−エピマーのスペクトルは
慣用の溶解の範囲で事実上同一である。

赤外線吸収スペクトル（ＮａＣ１板） ３４５０（ＯＨ吸収帯）、２９５０，１７４５（ケトン
−カルボニル）、１７２０（酸−カルボニル）、１１１
０，１０４０．９７０゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
１３中） δ−値０．９ −重線 ６Ｈ（Ｃ
Ｈ３）、１．１８ 三重線 ３Ｈ（ＣＨ３ＣＨ
２−）、１．４ 〜２．７ 多重線 １２Ｈ（−Ｃ
Ｈ２−＞ＣＨ−）、 ３．２８ −重線 ２Ｈ（−（ＣＨ３）２ｃｍＣ
Ｈ２−０−）、 ３．４６ 四重線 ２Ｈ（−ｏＣＨ２ＣＨ３）
、３．８ 〜４．４ 多重線 ２Ｈ（＞ＣＨ−ＯＨ
）、５．２５〜５，７５ 多重線 ４Ｈ（オレフィン性
Ｈ）、 ５．９ 〜６．４ 巾広い ３Ｈ（２ＸＯＨ１１−
重線 ＸＣ００Ｈ）。

５．２ 〜５．８ 多重線 ４Ｈ（オレフィン性プ
ロトン）、 ６．５ 〜６．８ 巾広い ３Ｈ（２ＸＯＨ。

−重線 Ｃ００Ｈ）。

Ｃ）同様の方法で９−オキソ−１１α・１５−ビス−テ
トラヒドロピラニルオキシ−１６・１６・２０・２０−
テトラメチル−１８−オキサ−５−シス、１３−）ラン
ス−プロスタジエン酸４．９ｔから９−オキソ−１１α
・１５−ジヒドロキシ−１６・１６・２０・２０−テト
ラメチル−１８−オキサ−５−シス、１３−トランス−
プロスタジエン酸（ＩＢ ）１．９ｆが製造される。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３中） δ−値０．９
０〜１．１ 二重の １２Ｈ（ＣＨ３）−重線 １．３ 〜２．８ 多重線 １３Ｈ（ＣＨ２，＞ＣＨ
−）、３．２ −重線 ２ Ｈ（−０ＣＨ２−
）、３．４ 二重線 ２Ｈ（−０−ＣＨ２−
）、３．６ 〜４．３ 多重線 ３Ｈ（＞ＣＨＯＨ）
、５．３ 〜５．８ 多重線 ４Ｈ（オレフィン性プ
ロトン）、 ５．９ 〜６．５ 巾広い ３Ｈ（２ＸＯＨ。

−重線 Ｃ００Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もし
   くは分枝状のアルキル残基を意味しそしてＲ４およびＲ
   ５は異なっておりそれぞれは水素もしくはヒドロキシル
   基を意味する）を有する化合物を酸化し次に式 （式中Ｒ３は前記の意味をあられす）を有する得られた
   化合物中のテトラヒドロピラニル保護基を開裂させて後
   記式Ｉの化合物を得、そして所望によりこの式Ｉの化合
   物を生理学的に許容し得る塩もしくはエステルに変換す
   ることを特徴とする、式Ｉ イネマン・メジカル・ブツクス・リミテッド、ロンドン
   、１９７３年）参照〕。 薬理学的作用の多数が天然のブロスタン酸と相違する天
   然に存在しないブロスタン酸類縁体の合成はその意義が
   近来増大している。 本発明は式Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ２は異なっておりそれぞれは水素
   もしくはヒドロキシル基を意味しそしてＲ３は前記の意
   味をあられす）を有する化合物ならびにそれらの生理学
   的に許容し得る塩およびエステルの製法。