KR830000208B1 - 티에닐-프로스타 글란딘의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

티에닐-프로스타 글란딘의 제조방법

본 발명은 저혈합성 작용 및 이뇨작용을 갖는 다음 구조식(Ⅰ)의 티에닐-프로스타글란딘, 및 생리적으로 무독한 이의 유기 또는 무기염기와의 염 및 탄소수 1내지 8의 지방족, 지환족 또는 아르지방족 알코올과의 에스테르에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R¹및 R²는 서로 다르게 각각 수소 또는 하이드록시그룹이고 R³는 α-또는 β-티에닐기, 또는 핵이 할로겐, 트리플로오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시 및/또는 페닐기(비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 5의 알킬 또는 알콜시로 치환됨)로 1내지 3번 치환된 α-또는 β-티에닐메틸기, 또는 트리플루오로메틸로 1내지 3번 치환된 벤조[b]티오펜기, 사이클로펜타노 [b]티오핀기 또는 사이클로 헥사노 [b]티오펜기이고,

x는 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄알킬리덴 또는 알킬덴 그룹 또는 탄소수 2내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알콕시알킬렌그룹이다.

본 발명의 화합물은 천연 배위구조를 갖는 광학적으로 활성이 있는 화합물 및 라세미 화합물로 구성된다. 프로스타글라딘은 여러가지 동물세포에서 분리된 천연물로서 포유동물에서 수많은 생리적 효과를 갖고 있다. 천연 프로스타글라딘은 일반적으로 탄소수 20의 탄소 골격이 있으며 주로 사이클로펜탄 환에서 하이드록시그룹 또는 이중결합의 양의 다소에 따라 성질을 달리한다.(프로스타글라딘의 구조 및 활성은 엠. 에프. 쿠트레르트의 "프로스타글라딘, 제약 및 치료의 발전" 윌리암 하이네만 메디칼 북스. 리미티드, 런던 1973).

천연적으로 생성되지 않고 천연 프로스타노인산의 수많은 제약적 활성과 구별지어지는 프로스타노인산 동족체의 합성은 그 중요성이 더욱 증가되고 있다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)화합물은 구조식(Ⅱ)의 알데하이드를 구조식(Ⅳ)의 포스포네이트와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 불포화 케톤을 제조하고 이 구조식(Ⅴ)의 케톤을 금속착 수소화물을 사용하여 구조식(Ⅵ)의 알코올의 에피머 혼합물로 환원시킨후 임의로 연이어서 이 혼합물을 컬럼 크로마토그라피하여 S-에피머와 R-에피머로 분리시키고 상기에서 생성된 구조식(Ⅵ)의 알코올 (에피머 혼합물 또는 순수한 S-또는 R-에피머)을 실온하에 알코올성 매질중에서 수성 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하여 구조식(Ⅷ)의 디올로, 전환시킨다음 이 구조식(Ⅶ)의 디올을, 산촉매의 존재하에서 2,3-디하이드로 피란을 가하여 구조식(Ⅷ)의 디-테트라-하이드로피라닐 에테르로 전환시키고,여기서 수득된 구조식(Ⅷ)의 디-테트라 하이드로피라닐 에테르를, 아프로틱 용매중에서 알루미늄 착수소화물을 사용하여 구조식(Ⅸ)의 락톨로 환원시킨뒤 상기 구조식(Ⅸ)의 락톨을 불활성 대기의 존재하에, 수소화 나트륨을 디메틸 설폭사이드에 녹인 용액중에서 4-카복시-부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드의 일라이드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅹ)의 산을 얻고 이 화합물을 산가수분해하여 테트라하이드로피라닐 보호그룹을 제거한후 임의로 상기에서 수득된 구조식(Ⅰ)화합물을 생리적으로 무득한 이의 염 또는 알킬에스테르로 전환시킴으로써 제조된다.

상기 구조식에서

X및 R³는 상술한 바와 같다.

치환제 X에서 기술한 기중에서, 결합이 가능한 이성체 이소프로필렌 및 메톡시 에틸렌 그룹은 물론 메틸렌, 에티렌, 에틸리덴등이 바람직하다. 치환체 R³에 대해 기술된 그룹중에서는 비치환된 α-또는 β-티에닐메틸기 및 α-또는 β-티에닐, 더욱 나아가 염소, 트리플로오로메틸 및/또는 메톡시 또는 메틸기로 1내지 3번 치환된 α-또는 β-티에닐 및 티에닐 메틸기가 바람직하다. 티오펩기의 바람직한 치환체는 할로겐(특히 염소), 트리플루오로메틸기나 또는 탄소수 1내지 3의 알콕시 특히 메톡시 또는 메틸에 의해 각각 1내지 3번 치환되어 있거나 비치환된 페닐기이다.

더 좋은 치환체 R³는 트리플루오로 메틸기에 의해 1내지 3번 치환되어 있거나 비치환된 벤조[b]티에닐기, 사이클로펜타노[b]티에닐 및 사이클로헥사노[b]티에닐이다.

R³에 대해서는 다음의 그룹이 특히 바람직하다.

3-티에닐, 2-(2'-메틸)-티에닐, 2-(3-메톡시)-티에닐, 2-(3-메톡시)-티에닐메틸, 3-(2-에톡시메틸)-티에닐, 3-(2-메톡시메틸)-티에닐, 2-(3-클로로) -티에닐, 2-(2-티에닐옥시)-에틸, 3-(2',3'-디메틸)-티에닐, 3-(3'-트리플로오로메틸)-티에닐, 3-(3'-클로로)-티에닐, 3-(3'-메틸)-티에틸, 3-(3'페닐)-티에닐, 3-(2'-(3-트리플로오로메틸-페닐))-티에닐, 3-(2'-(4-메톡시-페닐)-티에닐, 3-(2'-메틸)-티에닐, 5-트리플로오로메틸-3-벤조[b]티에닐, 3-사이클로펜타노[b]티에닐, 2-사이클로펜타노[2]티에닐, 2-사이클로헥사노[b]티에닐.

본 발명에 따른 제조방법은다음 구조식(Ⅱ)의 일급 비사이콜릭 알코올을 -50℃내지 실온에서, 바람직하기로는 30℃내지 15℃의 온도에서 불활성 대기하에 아프로틱용 매중에서 산화제, 즉 티오아니솔과 염소의 착화합물 또는 산화크롬과 피리딘의 착화합물로 산화시킴으로써 제조된(독일공개 명세서 DT-OS 2416193호 참조) 구조식(Ⅲ)의 알데하이드에서 출발한다.

이 경우 적절한 용매는 벤젠이나 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 또는 사염화탄소와 같은 염소 치환된 지방족 탄화수소이다.

구조식(Ⅲ)의 알데히드를 호너, 위티그 및 에몬스의 방법에 따라 구조식(Ⅳ)의 포스폰산 에스테르와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 불포화 케톤을 얻는다. 더 좋은 방법은 글리콜 디메틸에테르중에서 수소화나트륨과 반응시켜 포스폰산 에스테르의 나트륨 염을제조한후 구조식(Ⅲ)의 알데히이드를 가하고 반응이 실온에서 2내지 6시간동안 일어나도록 방치함을 특징으로 한다.

구조식(Ⅳ)의 포스폰산 에스테르는 과량의 부틸-리튬 및 메틸 포스폰산 디메메틸 에스테르의 존재하에서 구조식 R²-OX-CO₂-알킬의 에스테르를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. (참조 : 코레이의 방법에 의함. J. Am. Chem. Soc. 88,5654(1966)).

구조식(Ⅵ)의 알코올의 에피머 혼합물은 구조식(Ⅴ)의 케톤을 0℃내지 실온에서 금속착 수소화물, 바람직하게는 알칼리금속 보라네이트 또는아연 보라네이트)의 에테르성 용액을 사용하여 환원시켜 제조한다. 아연 보라네이트는 무수 에테르성 용액중에서 염화아연과 수소화봉소나트륨으로부터 제조된다.

구조식(Ⅵ)의 알코올은 실리카겔상에서 컬럼 크로마토 그라피하여 S-에피머와 R-에피머로 분리하는데 특히 적절하지만 그이상의 반응도 에피머의 혼합물을 사용하여 수행되며 에피머의 분리는 최종 생성단계에서 수행될 수 있다.

연이은 가수분해에 의해 구조식(Ⅵ)의 알코올의 P-페닐 벤조일을 제거하는 반응은 알코올 매질의 존재하에서 알칼라 금속 탄산염이나 알칼리토금속 탄산염의 보조로 이루어진다. 유리한 방법은 알코올 또는 에피머의 상응하는 홈합물을 실온하에 무수 메탄올중에서 무수 탄산 칼륨으로 처리하며 구조식(Ⅶ)의 디올을형성하는 게이다.

구조식(Ⅷ)의 디-테트라하이드로피라닐 에테르는 일반적으로 구조식(Ⅶ)의 알코올의 에테르용액 또는 벤젠 용액중에서 통상의 산촉매(예: 톨루엔 설폰산)의 존재하에 제조된다.

구조식(Ⅷ)의 생성 화합물은 아프로틱 용매중에서 알루미늄착 수소화물을 사용하여 구조식(Ⅸ)의 락톨로 환원시키며 -60℃내지 -70℃의 온도하에 톨루엔중에서 디이소부틸-알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.

상기에서 생성된 구조식(Ⅸ)의 락톨은더욱 정제하지 않고 위티그 방법에 의해 반응시켜 구조식(X)의 카복실산을 얻는다. 이반응의 바람직한 특성은 J. Org. Chem.281128(1963)에 기술되어 있다.

구조식(X)화합물에서 보호에테르그룹은, 20내지 50℃의 온도에서 수성유기산 바람직하게는 2%강도의 수성-알코올성 옥살산 용액을 사용하여 테트라하이드로 피라닐에테르 그룹을 완산 가수분해하거나 40℃에서 60내지 70% 강도의 아세트산 중에서 1시간내지 2시간동안 가열하여 제거함으로써 구조식(Ⅰ)의 카복실산이 형성된다.

만일 구조식(Ⅵ)의 알코올의 단계에서 에피머의 분리가 일어가지 않을 경우 15-R-에피머에서 15-S-에피머가 분리되는 것은 구조식(Ⅰ)화합물이 형성된후 일어나는 것이 좋다. 이 과정에서 분리는 실리카겔(메르크, 70-230메쉬)상에서 수애호디며 15-S-에피머는 15-R-에피머 후에 용출된다.

칼럼크로마토 그라피에 의한 구조식(Ⅰ)화합물의 분리에 적당한 용출제는 클로로포름과 빙초산(97.5 : 2.5)의 혼합물이다.

구조식(Ⅰ)화합물은 임의로 통상의 방법에 따라 생리적으로 무독한 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다.

다음 실시예에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 다음의 화합물이 제조된다.

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-메틸, 16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16,16-디메틸-16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(2'-메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16,16-디메틸, 16-(2-(2'-메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(3-메톡시)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(3-메톡시)-티에닐메틸옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2-에톡시메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2-메톡시메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(3-클로로)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(2-티에닐옥시)-에톡시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-(2',3'-디메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(3'-트리플로오로메틸)-티에닐옥시 )-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(3'-클로로)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-에틸-16(3-(3'-메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(3'-페닐)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2'-(3'-클로로-페닐)-티에닐옥시) -5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2'-(3'-트리플로오로메틸-페닐))-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2'-(4'-메톡시-페닐))-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-(2'-메틸)-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(4-메톡시)-3-벤조 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(5-트리플로오로메틸)-3-벤조 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(5-클로로)-3-벤조 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(3-사이클로펜타노 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-사이클로펜타노 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

9S, 11S, 15-트리하이드록시-16-(2-사이클로헥사노 [b] 티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물은 천연적으로 생성되지 않으며 그 약효로 인해 약물로 사용될 수 있는 프로스타노인산의 등족체이다.

천연 프로스타글라딘 PGE_1α, PGE_2α,혹은 PGA₂는 생체내에서 너무 빨리 불활성화되어 치료에 요구되는 시간동안 약학적 활성이 유지되지 못하는 단점을 갖고 있다.

이에 비해 본 발명의 화합물은 장시간의 활성과 강한 효과를 갖고 있다.

본 발명의 화합물은 저형압성 작용 및 이뇨작용을 갖고 있으며 낙태약, 피임약, 위액분비억제제, 위궤양, 천식치료제로 사용된다. 본 발명의 화합물은 특히 사람의 피임제로 적당하며 다른 동물류에서 발정제로 적합하다.

본 발명의 화합물은 유리산, 생리적으로무독한 무기 또는 유기염이나 또는 지방족, 지환족 또는 방향족 알코올과의 에스테르 형태로 사용된다. 적절한 염의 예로는 벤질 암모늄, 트리에탄올 암모늄, 혹은 모르풀린 염과 알칼리금속염등이 있으며 바람직한 에스테르는 포화, 직쇄 또는 측쇄, 저급 지방족 알코올과의 에스테르 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸 에스테르와 벤질 에스테르이다.

에스테르는 물론 산과염은 수용액 또는 현탁액의 형태나 또는 약학적으로 적절한 유기용매, 예를들면 모노 하이드릭 또느 폴리하이드릭알코올 디메틸설폭사이드 또는 디메틸 포름아마이드중에 녹인 용액의 형태로 사용될 수 있으며 제약적으로 적절한 중합담체(예, 폴리비닐피롤리돈)가 사용될 수도 있다.

본 발명의 제제는 적절한 형태로 투약할 수 있다. 즉 침출액, 주사액, 정제 및 국소제로서 크림제, 유화제, 좌약 및 에어로졸이 사용된다.

본 발명의 제제는 활성화물로서 구조식(Ⅰ)화합물, 이의 염 또는 에스테르를 함유하거나 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 활성물질(예, 이뇨제, 항당뇨병제)도 함유할 수 있다.

동물, 특히, 소, 말, 또는 양에 대한 일회 투여량은 0.05내지 50㎎, 바람직하기로는 0.5내지 30㎎이며, 일일투여량은 0.1내지 100㎎, 바람직하기로는 1내지 60㎎이다. 사람에게는 침출액이 특히 적절하며 2시간당 0.2내지 0.5㎎정도로 투여한다.

구조식(Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ) 및 (Ⅹ)화합물은 본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)화합물을 합성하는 데의 중간생성물이다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.

출발물질의 제조

2-옥사-3-옥소-6syn-포르밀-7-안티-p-비페닐-카복시-시스-비사이클로[3, 3, 0] 옥탄(Ⅲ)의 합성

염소 21.3g을 무수사염화탄소 1.5ℓ에 녹인용액 1.34ℓ를 아르곤기체하에서 2ℓ의 4구 플라스크에 도입시키고 -10℃까지 냉각시킨후 33.3g의 티아니솔을 점적하면 백색 침전이 형성되낟.

침적이 끝난후 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고 30분간 교반한다. 그러는 동안 무수 CH₂Cl₂300㎖이하에 락톤-알코올(Ⅱ) 30g을 녹인 용액을제조한다. 이용액을 20℃에서 빨리 점적하고 혼합물을 -20℃에서 2내지 3시간 교반한후 무수 CH₂Cl₂50㎖에 녹인 트리에틸아민 54.3㎖을 1시간에 걸쳐 서서히 점적하고 최종점적까지 온도가 -5℃로 오르도록 한다.

반응 혼합물을 1% 강도 HCI 600㎖와 디이소프로필 에테르 1.51ℓ의 빙냉용액에 붓고 형성된 24g의백색 침전을 가능한한 커다란 여과지상에서 여과한후 에테르로 세척한다. 여액을 분액여두에 넣고 유기층을 분리해낸후 15℃이하에서 건조 농축시켜 약 750㎖로 만든다. 잘 냉각시킨후 침전이 된 결정을 여과하고 (5g)여과잔류물과 합한다. 수득량 : 29g의 백색침전(98%), 박층 크로마토 그람(용매 클로포름-메탄올 15 : 1), Rf=0.63

N.M.R 스펙트럼(CDCl₃), δ-값 : 1.9-4.0 다중선 6H(-CH₂-,CH), 5.0-5.34 삼중선 1H(-CH-OCO), 5.65-5.9 다중선 3H(-CH-OCO), 7.3-8.2 다중선 9H (방향족 양성자) 및 9.8 단일선 1H(CH=0)

(실시예 1)

a)디메틸-2-옥소-3-(3-티에닐옥시)-프로필-포스포네이트 (Ⅳ_a)의 합성.

89g의 디메틸 메틸포스포네이트를 250㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 알곤 기체하에서 -70℃까지 냉각시킨후 n-부틸-리튬을 헥산에 녹인 20%의 용액 220㎖를 교반하면서 점적한다. 2.5시간후 40.6g의 3-티에닐옥시 아세트산 메틸에스테르를 100㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을, -70℃에서 점적하여 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 빙초산 52㎖로 중화한후 용매를 진공하에서 농축시키고 잔류물을 클로로포름으로 취한다음 물로 세척하여 클로로포름층은 MgSO₄상에서 탈수시킨뒤 농축시키고 진공하에서 잔유물을 증류시킨다. 수득량 : 70.2g의 적생오일(Ⅵ_a).

실리카겔상구에서 톨루엔-에틸아세테이트(1:1)를 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그라피하여 획분 90에서 150까지에서 42g의 황색오일을 수득한다.(이론치의 64%)

원소분석 C₉H₁₃O₅PS

계산치 : C 40.9 H 5.0 P 11.7 S 12.1

실측치 : 41.1 5.2 11.4 11.9

N.M.R(CDCl₃), δ-값 : 3.28이중선 2H(CH₂-P) J=22㎐ 3.78이중선 6H(OCH₃), 4.68 단일선 2H (-OCH₂CO-), 6.2-7.3 다중선 3H(티오펜)

b)디메틸-2-옥소-3,3-디메틸-3-(3-티에닐옥시)-프로필-포스포네이트(Ⅳ_b)

부틸리튬 헥산에 녹인 20%의 용액 220㎖와 40g의 디메틸-3-티에닐옥시에틸 아세테이트로 처리하여 89g의 대메틸에틸 포스포네이트를 얻는다. 67g의 적색오일. a)에서 기술된 바와 같이 컬럼 크로마토 그라피하여 25.1g의 황색오일 (이론치의 46%)을 결정형태로 수득한다. 고화점 : 41℃

원소분석 C₁₁H₁₇O₅PS

계산치 : C 45.2 H 5.9 P 10.6 S 11.0

실측치 : 44.9 5.8 10.3 10.9

NMR(CDCl₃), δ-값 : 1.5단일선 6H(CH₃) 3.4 이중선 2H(CH₂-P) J=22㎐ 3.8이중선 6H(OCH₃), 6.3-7.3 다중선 3H(티오펜)

c) 디메틸-2-옥소-3-(5-메틸-2-티에닐옥시)-프로필-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 : 다중선 6.4ppm에서

2중선 6.04ppm에

단일선 4.68ppm에서

이중선 3.82ppm에서 (J=11㎐ , 6H, 2X-OCH₃) 이중선 3.3ppm에서 (J=22㎐, 2H, CH₂P) 이중선 2.36ppm

d) 디메틸-2-옥소-3-(2-티에닐옥시)-프로필-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 : 다중선 7.3ppm에서 (1H)티오펜-H 다중선7.0ppm에서 (2H) 단일선 4.8ppm에서

단일선 4.2ppm에서

이중선 3.8ppm에서 (6H, J=11㎐, 2X-CH₃O) 이중선 3.2ppm에서 (2H, J=22㎐, -CH₂P)

e) 디메틸-2-옥소-3-(3,5-디메틸-2-티에닐옥시)-프로필-포스포네이트

Rf=0.35 (에틸아세테이트/메탄올=10:1)

NMR(CDCl₃), δ-값 : 6.15ppm(1H, 티에닐-H) 4.5ppm

3.7ppm(6H,d,OCH₃,J=11㎐)3.2ppM

2.28ppm(3H, d,CH₃, J=1.5㎐) 2.ppm(3H, s, CH₃)

f) 디메틸-[2-옥소-3-(사이클로펜타노 [b] -티에닐-3-옥시) -n-프로필]-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 : -CH₂-CH₂-CH₂- : 2.2-3.0(6H, m)

: 3.3(2H, d, J=23Hz) OCH₃: 3.7(3H,s), 3.9(3H,s)-

: 4.6(2H, s) CH(티오펜 : 6.1(1H,s)

g) 디메틸-[2-옥소-3-(2-페닐-3-티에닐-3-옥시-n-프로필]-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 :

: 3.3(2P,d J=23㎐)-OCH₃: 3.7(3P,s) : 3.9(3P,s)

4.7(2P,s) 티오펜 양성자 : 6.1(1P,d, J=2㎐) : 7.1(1P,d, J=2㎐) :페닐 양성자 : 7.3-7.7(5P,m)

h) 디메틸-[2-옥소-3-(2-메틸-3-티에닐옥시)-n-프로필]-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 : 2.3단일선(3H, CH₃) 3.2이중선

3.8이중선 (6H, OCH₃, J=11㎐) 4.6단일선

6.55이중선(1H, 티오펜) 6.85이중선(1H, 티오펜)

i) 디메틸-[2-옥소-3-(3-메톡시-2-티에닐옥시)-n-프로필]-포스포네이트

NMR(CDCl₃), δ-값 : 3.2이중선

3.8이중선 (6H, OCH₃, J=11㎐)3.83단일선(3H, 티오펜 -OCH₃) 4.1단일선(2H, 티오펜 -CH₂-) 4.6단일선

6.8이중선(1H,티오펜) 7.2이중선(1H, 티오펜)

(실시예 2)

a) 2-옥시-3-옥시-6-(3-옥소-4-(3-티에닐옥시)-1-부테닐-7-(4-비페닐카보닐옥시)-비사이클로[3,3,0] 옥탄 (V_a)

5.9g의 포스포네이트(Ⅳ)를 아르곤기체하에서 15분에 걸쳐 무수 1,2-디메톡시에탄 100㎖에 0.67g의 수소화나트륨(오일중에서 80%의 현탁유액)을 현탁시킨 액에 점적한다. 수소가 방출되면서 용액이 형성된다. 혼합물을 40분 이상 교반하고 7.1g의 락톤-알데하이드(Ⅲ)를 10분간에 걸쳐 점적한후 혼합물을 1시간동안 더욱 교반시키고 빙초산으로 중화시킨다음 소량의 백탄으로 정화시키고 여과한뒤 진공하에서 농축시킨다. 잔유물을 이소프로판을 800㎖로 재결정시켜 4.1g의 생성물을 수득한다.

수율 : 이론치의 40%. 융점 147℃

원소분석 : CH₂₈H₂₄O₆S

계산치 : C 68.8 H 5.0 S 6.6

실측치 : 70.0 5.2 6.4

NMR(CDCl₃), δ-값 : 2.2-3.2 다중선 6H(-CH₂-, -CH) 4.65단일선 2H(-OCH₂CO-), (4.8-5.6다중선 2H(-COO-CH-) 6.2-8.2다중선 14H(올레핀성 양성자, 방향족 양성자), 박층 크로마토그람 (전개용매 : 메티렌 클로라이드-에킬아세티이트 10 : 1)Rf=0.62

b) 2-옥사-3-옥시-6(3-옥소-4,4-디메틸-4-(3-티에닐옥시-1-부테닐)-7-(4"-비페닐카보닐옥시)-비사이클로[3,3,0] 옥탄(V_b)의 합성

6.5g의 화합물(1V_b)을 (V_a)와 비슷하게 7.0g의 락톤-알데하이드(Ⅲ)와 반응시킨다. 반응이 끝난후 화합물(V_b)화합물을 5.6g의 백색 결정으로 수득한다 (49%). 융점 : 155°내지 157°℃

원소분석 : C₃₀H₂₈O₆S

계산치 : C 69.7 H 5.5 S 6.2

실측치 : 69.9 5.6 6.3

NMR(CDCl₃), δ-값 1.5단일선 6H(CH₃), 2.2-3.2다중선 6H(-CH₂-,-CH-), 4.8-6.5다중선 2H(-CO₀-CH), 6.1-8.2다중선 14H(올레핀성 양성자, 방향족 양성자), 박층 크로마토그람 (전개용매 : 메틸렌 클로라이드-에틸아세티이트 10 : 1)Rf=0.52

(실시예 3)

2-옥사-3-옥시-6(3-하이드록-4-디메틸-4-(3-시티에닐옥시)-1-부테닐)-7-(4"-비페닐카보닐옥시)-비사이클로[3,3,0] 옥탄(Ⅳ)의 합성

화합물 Va 3.5g을 1,2-디메톡기-에탄 45㎖에 용해시킨후 붕수소화아연의 0.5몰 용액 30㎖(염화아연 2.8g을 45㎖의 1,2-디메톡시에테르에 현탁시킨후 1.52g의 붕수소화나트륨을 빙냉 교반하면서 가하고 혼합물을 2시간동안 교반한다음 아르곤 기체하에서 불용성 물질을 빨리 여과하여 제조한다)을 0℃에서 가한다음 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 0℃에서 빙초산을 가하여 과량의 시약을 분해한후 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트-물로 추출한다. 유기상을 MgSO₄로 탈수시키고 여과한후 진공하에서 농축시켜 3.4g의 화합물(Ⅳ)을 무색오일로서 수득한다(98%)

15-S 및 15-R-에피머는 순수한 디에틸 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 쉽게 분리할수있다. 박층 크로마토그람(에테르)에서 15-S에피머에 대한 Rf-값=0.28,15-R 에피머에 대한 Rf-값=0.19 1R 스펙트럼(용매없이) 3,455(OH-밴드), 2,920, 1,744(락톤-카보닐), 1,720(에스테르 카보닐)

(실시예 4)

(실시예 3)

2-옥사-3-옥시-6(3-하이드록시-4-(3-티에닐옥시-1-부테닐)-7-하이드록시-비사이클로[3,3,0] 옥탄(Ⅵ)

3.25g의 화합물(Ⅵa)을 무수 메탄올30㎖에 녹이고 마세분말의 탄산칼륨 1.05 g을 실온에서 가한후 혼합물을 아르곤 기체하에서 2.5시간동안 교반한다. 이 도중에서 P-디페닐 카복실산 메틸에스테르의 결정형 침전이 석출된다. 혼합물을 빙냉시키면서 1N의 염산으로 산성화하여 pH2로 하고 P-디페닐 카복실산메틸에 스테르를 여과한후 여액을 에틸 아세테이트-물로 처리한다. 추출후 유기층은 분리해 버리고 MgSO₄로 탈수시킨 후 진공하에서 용매를 제거하여 1.86g의 화합물(Ⅶ)을 무색오일상으로 수득한다.(91%)

박층크로마토그람(전개용매 : 메탄올-클로로포름=1 : 4) : 분무제로는 포스포몰리브딘산을 사용한다. Rf=0.75

(실시예 5)

2-옥사-3-옥시-6(3-테트라하이드로피라니옥시-4-(3-티에닐옥시-1-부테닐)-7-테트라하이도로피라닐옥시-비사이클로[3,3,0] 옥탄(Ⅷa)의 합성

1.86g의 화합물(Ⅶa)를 50㎖의무수 메틸렌클로라이드에 녹인 후 6.3g의 2,3-디하이드로피란과 P-톨루엔 설폰산을 메틸렌 클로라이드에 녹인 0.5%의 용액 1㎖를 가한다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트를 가한후 포화중탄산 나트륨 액을 가한다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘상에서 탈수시킨후 용매는 진공에서 용매를 제거한다. 잔류물(4.9g의 무색오일)을 (메르크)실리카겔(70에서 230메쉬)상에서 컬럼 크로마토그라피로 처리한다. 획분 223에서 355는 2.05g의 화합물(Ⅷa)를 무색의 오일로서 함유한다(72%). 박층 크로마토그람(전개용매 : 톨루엔-에틸 아세테이트 4 : 1) : Rf=0.18

NMR(CDCl₃), δ-값 :

1.2-1.9다중성 12H(-CH₂-), 1.9-2.8다중선 6H(-CH₂-, -CH-), 3.2-4.2다중선 8H-OCH₂-OCH-), 4.5-4.7다중선 2H(-O-CH-O-), 4.7-5.2다중선 1H(-COO-CH-), 5.4-5.8다중선 2H(올레핀성 양성자), 6.2-7.3다중선 3H(티오펜)

(실시예 6)

2-옥시-3-하이드록시-6(3'-테트라하이드로피라닐옥시)-4-(3-티에닐-옥시)-1-부테닐)-7-테트라하이드로피라닐옥시-비사이클로[3,3,0]옥탄(Ⅸa)

화합물(Ⅷ) 2.0g을 톨루엔40㎖에 녹이고 -70℃까지 냉각킨 후 디이소부틸-알루미늄 하이드라이드를 톨루엔에 녹인 1.2M 용액 10.4㎖를, 아르곤 기체하에서 3분동안에 걸쳐 점적한다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 이상 교반하고 과량의 수소첨가제를 메탄올 10㎖로 분해시킨다. 반응생성물을 에틸 아세테이트와 반포화상태의 염화나트륨으로 추출한다. 유기층을 분리해내고 황산 마그네슘으로 탈수시킨후 진공하에서 용매를 제거하여 1.9g의 화합물(Ⅷa)를 무색오일 상으로 수득한다.(94.5%) 박층크로마토그람(전개용매 : 벤젠-에틸 아세테이트 4 : 1) : Rf=0.06

IR 스펙트럼의 흡수(용매없이) : 3,405(OH-밴드), 2,935, 카보닐밴드는 없다.

(실시예 7)

9α-하이드록시-11α, 15α-디테트라하이드로피라닐옥시-16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산(Ⅹa)의 합성

무수 디메틸 설폭사이드 5㎖를 아로곤하에서 0.43g의 수소화나트륨(오일중에서 80%. 현탁액)에 가하고 혼합물을, 수소방출이 중단될때까지 60℃에서시 1간교 반한다. 실온으로 냉각시킨후 이용액에, 3.34g의 4-카복시 부틸트리페닐-포스포늄 브로마이드(120℃ 고진공에서 건조한)를 7㎖의 무수 디메틸설폭사이드에 녹인 용액을 점적하여 가하여 위티그 반응에 필요한 포스포릴리드를 형성시킨다. 혼합물을 진한적색을 띄게 된다. 혼합물을 30℃에서 30분간 더욱 교반한다. 1.9g의 화합물(IXa)를 디메틸설폭사이드 5㎖에 녹인 용액을, 점적하여 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한후 디에틸 에트르로 둘러싸인 빙수에 간한다. 중성물질을 추출하고 수용액을 빙냉시키면서 5%의 황산나트륨 용액으로 pH2까지 산성화시킨 후 에테르로 즉시 추출한다. 에테르요액을 0.5N수산화나트륨 용액으로 추출하고 수성 알칼리용액을 분리 해낸후 다시 빙냉시키면서 산성화하고 에테르로 추출한다. 에테르용액을 황산마그네슘 상에서 탈수하고 농여과 및 진공중에서 축시킨다. 250g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 에틸아세테이트-아세트산 97.5 : 25)하여 1.3g의 화합물(IXa)를 담황색 오일로서 수득한(56%). 박층크로마토그람(전개용매 : 에틸아세테이트-아세트산, 97.5 : 2.5) : Rf=0.51

IR스펙트럼 흡수(용매없이)

3,405(OH-밴드), 2,950, 1,725(카보닐 밴드)

(실시예 8a)

9α,11α,15-트리하이드록시-16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산(Ⅰ)의 합성 15-S 15-R에피머

1.3g의 화합물(Ⅹa)을 1.3㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 아세트산-물(2 : 1)의 혼합액 9㎖을 가한후 혼합물을 아르곤 기체하 40℃에서 3시간동안 교반한다. 벤젠 족재하에 진공중에서 반복 농축시켜 용매를제거하여 (Ia)의 조생성물 1.1g을 수득한다(담황색오일). 이어 180g의 메르크 실리카겔(70에서230메쉬)상에서 에틸아세테이트-아세트산(97.5 : 2.5)으로 컬럼 크로마토그라피하여 다음 에피머를 얻을 수 있다(각개의 획분은 4㎖이다).

156㎎의 15-R에피머,\. 195㎎의 15-S에피머

수득량 : 0.35g (45.2%)

박층 크로마토그람 : (컬럼 크로마토그라피에서와 같은 용매를 사용)

15-R에피머 Rf=0.24

15-S에피머 Rf=0.18

N.M.R스펙트럼(CDCI₃) σ-값

(15-R-에피머와 15-S에피머에 대한 스펙트럼은 통상의 분리범위에서 실제적으로 동일하다)

0.8-2.6다중선 12H(-CH₂-, -CH-), 3.5-4.8다중선 5H(-CH-OH) (-C H₂-O-), 5.2-5.8다중선 4H(올레핀성 양성자), 5.8-6.2넓은 단일선 4H(3×OH, 1×COOH ), 6.2-7.3다중선 3H(티오펜)

5.8-6.2ppm에서 시그날은 H/D변화로 제거될 수 있다.

b) 9α,11α,15-트리하이드록시-16,16-디메틸-16-(3-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노트-프로스타디에노인산

N.M.R스펙트럼(CDCI₃) σ-값 : 7.6-6.4ppm(3H, 티에닐-H) 다중선 6.2-5.9ppm(4H, 1×COOH, 3×OH)넓은 시그날 5.8-5.2ppm(4H, 올레핀성 양성자) 다중선 4.4-3.8ppm(3H, CH-OH) 다중선 2.7-1.7ppm(12H, -CH₂-) 다중선 1.35ppm(6H, -C(CH₃)₂) 단일선

c) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(5-메틸-2-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노트-프로스타디에노인산

N.M.R스펙트럼(CDCI₃) σ-값 : 다중선 6.2-6.4ppm(1H, 티오펜) 이중선 6.0ppm(1H, 티오펜) 넓은 단일성 5.7-5.9ppm (3×OH 1×COOH) 다중선 5.2-5.8ppm (4올 레핀성 H) 다중선 3.3-4.5ppm(5H, CH-OH, CH₂-O-) 이중선 2.3ppm(3H, CH₃, J=1.5㎐) 다중선 0.8-3.2ppm(12H)

d) 9α, 11α, 15-트리하이드록시-16-(2-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노트-프로스타디에노인산

N.M.R스펙트럼(CDCI₃) σ-값

다중선 7.6-7.0ppm(7H,3 티오펜-H,3OH1COOH) 다중선 5.2-5.8ppm(4올 레핀성 H) 단일성 4.7ppm (

) 다중선 3.2에서 4.5ppm(5H, -CH-OH,CH₂O-) 다중선 0.8ppm에서 3.6ppm(12H)

e) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(3,5-디메틸-2-2-티에닐옥시)-5-시스, 13-트란스-테트라노트-프로스타디에노인산

N.M.R(CDCI₃) σ-값

6.15ppm(1H, 티에닐) 넓은 단일선 6.4-6.7ppm(3×OH, 1×COOH) 다중선

다중선 5.2-5.8ppm(4H, 올레핀성 양성자) 다중선 3.34.4ppm(5H, -CH-OH-, -CH₂-O-) 다중선 1.1-3.5ppm(12H) 이중선 2.28ppm(3H, J=1.5㎐, CH₃) 단일선 2.0ppm(3H, CH₃)

f) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(사이클로펜타노

[b] 티에닐-3-옥시-5-시스, 13-트란스-테트라노르-프로스타디에노인산

N.M.R(CDCI₃) σ-값 : 6.1단일선(CH-디오펜) 5.2-5.8 다중선 (4H, 올레핀성프로톤) 5.0-5.3넓은 단일선(3×OH, 1×COOH, 4H) 3.4-4.5다중선(5H, -CH-OH-, CH₂O-) 1.2-3.3다중선(18H,-CH₂-CH-)

g) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(2-페닐-티에닐-3-옥시) 5-시스, 13-트란스테트-라노르프로스타디에노인산

N.M.R(CDCI₃) σ-값 : 7.7-7.3다중선(페닐 양성자, 5H) 7.1이중선 (1H, J=2㎐, 티오펜) 6.1 이중선 (1H, J=2㎐, 티오펜 5.2-5.8 다중선 (4H, 올레핀 성양자) 4.9-5.1 넓은 단일선 (3×OH, 1×COOH, 4H) 3.2-4.5-다중선 (5H, -CH-OH -, CH₂-O) 1.1-3.2 다중선(12H, -CH₂-, -CH-)

h) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(2-메틸-3-티에닐옥시) 5-시스, 13-트란스테트-라노르프로스타디에노인산

N.M.R(CDCI₃) σ값 : 7.0-6.5 다중선 (2H, 티오펜) 6.4-6.0 넓은 단일선 (4H, 3×OH, 1×COOH,) 5.2-5.75 다중선 (4H, 올레핀성약성자) 3.3-4.3 다중선 (5H, -CH-OH, -CH₂-O-) 2.3-단일선 (3H, CH₃) 1.2-3.15 다중선(12H, -CH₂-, -CH-)

i) 9α,11α,15-트리하이드록시-16-(3-메톡시-2-티에닐-2-메틸옥시)- 5-시스- 13-트란스테트-프로스타디에노인산

N.M.R(CDCI₃) σ-값 :

7.2-6.8 이중선 (2H, 티오펜 6.2-6.4 넓은 단일선 (4H, 3×OH, 1×COOH) 5.15-5.8 다중선 (4H, 올 레핀성 양자) 3.3-4.6 다중선 (7H, -CH-OH-, -OCH₂-) 3.8 다일선 (3H, OCH₃) 1.2-3.2 다중선 (12H, -CH₂-, -CH-)

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅸ)의 락톨을 불활성 대기의 존재하에 수소화나트륨을 디메틸설폭사이드에 녹인 용액중에서 4-카복시-부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드의 일라이드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅹ)의 산을 얻은후 이 화합물을 산 가수분해하여 테트라하이드로피라닐 보호그룹을 제거함을 특징으로 하여 다음 구조식(I) 화합물, 그염 탄소수 1내지 8의 지방족, 지환족 또는 아르지방족 알콜과의 에스테르를 제조하는 방법

   

   상기 구조식에서

   R₁및 R₂는 서로 다르게 각각 수소 또느 하이드록시 그룹이고,

   R₃는 α-또는 β-티에닐기이거나, 핵이 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소소 1내지 6의 알킬, 알콕시 또는 패닐기(비치환되거나 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 5의 알킬 또는 알콕시중의 하나이상의 기로 1내지 3번치환됨)기중의 하나이상의 기로 1내지 3번치환된 α-또는 β-티에닐 메틸기 : 또는 트리플로오로메틸로 1내지 3번 치환된 벤조 [b] 티오펜기, 사이클로펜타노 [b] 티오펜기 또는 사이클로헥사노 [b] 티오펜기이고, X는 탄소수 1내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬리덴 또는 알킬렌그룹 또는 탄소수 2내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 알킬렌그룹이다.