DE2635838A1 - 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2635838A1
DE2635838A1 DE19762635838 DE2635838A DE2635838A1 DE 2635838 A1 DE2635838 A1 DE 2635838A1 DE 19762635838 DE19762635838 DE 19762635838 DE 2635838 A DE2635838 A DE 2635838A DE 2635838 A1 DE2635838 A1 DE 2635838A1
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Jun Douglas Ross Morton
Norman Allan Nelson
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. RR. ü::;L-CHFM. WALTER BEIL
Dk. }*:'<. i'i'-i -ν:·-"'--'.. !'·-3- WOLFF DR. J;J.<. H....· Lu.;. utiL
623 FRANK?-:« 2T AM MAIN-HÖCHST
Unsere Mr. 20 609
09. Aug, 1976
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A,
4,5j6-Trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ηβαθ Phenylsn-Analoga eini ger bekannter Prostaglandine, da3 heißt von Prostaglandin E1 (PGE1), Prostaglandin P1ef (PG?^) und Prostaglandin A1
Die erwähnten bekannten Prostaglandine sind Derivate der Pro stanaäure, die folgende Pormel und Bezifferung hats
COOH
709808/11685
Dar systematische liame der Pro3tansäure lautet 7-^ (2J3-Qctyl) cyclopent-1 $ -yljheptansäure.
Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln: PSE.,
COOH
Il
COOH
Sl!
ooh
IV
H OH
Die obigen Prostaglandinformeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Die gezeigten Formeln II bis IY geben jeweils die spezielle optisch aktive Fora des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, ζ·Β. Vesi= kulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Sa-Henplaema, oder durch Reduktion oder Dehydratisierung eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe ζ·Β. Bergstrom et al·, Pharmacol. Eev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis)·
709808/116-8
Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt daa andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die rszemisehe Form eines Pro* staglandins enthält die gleiche Anzahl zweier Molekülarten, von denen die eine durch, eine der obigen Formeln und die andere durch deren Spiegelbild wiedergegeben wird. Beide Formeln werden somit zur Darstellung eines razemischen Prosta* glandins benötigt. Zur Diskussion der Stereochemie der Pro» staglandine sei auf Nature 212, 38 (1866) verwiesen.
In den obigen Formeln II bis IT wie in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyelopentanring Substituenten in Qt-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyelo= pentanrings, vergleiche z.3. C-8 und C-11 in der obigen Formel für PGS-. Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am G-15 liegt in obigen Formeln in C((S)-Konfiguration vor. Bezüglich einer Diskussion der S- und Η-Konfiguration wird auf H.S. Gähn, Journal of Chemical Education 41, 116 (1964) verwiesen. Dick ausgezeichnete Bindungsliaien am Gyclopentanring bezeich-nen Substituenten in ß-Konfiguration, dae heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
PGE1, PGF1^ und PGA1, deren Ester und paarmakologiscii zulässige Salze sind .äußerst wirksam hinsichtlieh der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen· Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol» Eev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks, gemessen beispielsweise an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Hatten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweine hen-Ileum, Kaninehen-Duodenum oder Golon von Wühl-
7Q9808/ 1168
635838
zaäU3en7und die Verminderung der Haftung von Blutplätteilen und Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
Auf Grund ihrsr biologischen Wirkungen sind die bekannten Pro= staglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögein und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Hutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen* Satten, Kaninchen und Affen.
ICürslich wurden phenylenhaltige Prostaglandin-Analoga offenbart, Aus der DOS 2 209 990, Derwent Parmdoc 66750T, ist eine Gruppe von Phenvlen-osa-Verbindungen mit einem zweiwertigen Ph.en.ylen= rest
und einea Oxa-Sauerstoffatoa in der durch Carboxylgruppe t-arsinierten Seitankette bekannt. Sie BE-PS S20 003, Derwent Farmdoc 22475W3 betrifft verwandte Verbindungen, die sich von Prostaglandine» dadurch unterscheiden, daß sie 11-iDeoxyverbindungen sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylen-Prostaglandin= anaioga und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bis erfindungsgemäSen neuen Prostaglandin-Analoga besitzen .je-W8Ü3 einen meta-substituierten zweiwertigen Phenylenrest
709808/1188
in der Carboxyl-terminierten Seitenkette dea Prostansäurege« rüats (I). Dieser Phenylenrest steht anstelle von 3 der 6 Methylengruppen dieser Kette.
Beispielsweise wird ein neues Prostaglandin-Analogon gemäß vorliegender Erfindung durch folgende Formel wiedergegeben
/
H 		I
-(CH2)4 		s)2-C00H V i
h
V
HO		 ,-CH3
Auf S-rund ihrer v'erwandschaft sum PG-B- und zur Proatanaäure wird die Verbindung der iorael Y als !l4,5i6-trinor-3,7-in.term-Phenylen-PG-S^11 bezeichnet· Diese Bezeichnung iet typisch für die im weiteren Verlauf der Beschreibung verwendeten Hainen, sie ist unter Bezugnahme auf die Formel und Bezifferung der Prostansäura zu verstehen.
Die Verwendung der Vorsilbe "trinor" in den Famen der erfindungsgemäSen Verbindungen bezeichnet dag Fehlen von 3 Kohlenstoffatomen in der Kette und der daran gebundenen Wasserstoffatome· Die Zahlen vor der Vorsilbe "trinor" geben an, welche Kohlenstoffatome der Prostansäure in der bezeichneten Verbindung fehlen.
Die dem Ausdruck "inter-m-Phenylen" vorangehenden Zahlen geben an, daß die za-Phenylengruppe zwischen die betreffenden beiden Kohlen3toffatome in äex Formel der Prostansäure eingeschoben ist.
Zu den erfindungsgeaäßen inter-m-Phenylen~Verbindungen gehören
709808/1 168
Verbindungen folgender Formeln:
CH2-//
(CHa)2-COOR1
Hü'
C=C
.H
C-(CH2J4-CH3 Q
Vl
HO
CH2
(CH2J2-COOR1
ho' W ^c-(CH2 ;4-ch3 Q
Vl !
(CH2J2-COOR1
Vl I I
und razemische Gemische aus diesen Verbindungen und den Enan= tiomeren, die durch die Spiegelbilder der obigen Formeln wiedergegeben werden.
In den Pormeln VI bis VIII bedeutet Q
709808/11S8
OH oder R3 OH
wobei B- Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bia 4 Kohlenstoff a iomen. ist, H1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bia 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bia 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. Sie Erfindung betrifft auch die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, in denen R^ Wasserstoff bedeutet.
V/ia bei den Verbindungen der Formeln II bis IV handelt es sich auch bsi den Verbindungen der Formeln VI bis VIII, worin Q
R3
badeutat, das heißt worin die C-15-Hydroxylgruppe in C(-Konfiguration an die Seitenkette gebunden ist, um optisch aktive Proatansäuredrivate mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergeweben.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die 15—epimeren Verbindungen der Formeln VI bis VIII, worin Q
R3 OH.
bedeutet- Diese werden nachfolgend als "15-epi", "15ß" oder " 15(B-)*-·Verbindungen kenntlich gemacht. Zum Beispiel bezeichnet der Verbindunganame "15-epi-4,5,6-trinor-3»7-inter-ia-Phenylen-PG-E..ϊ1 dia 15-epimare Verbindung entsprechend der obi
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gen Formel V, die anstelle der natürlichen Cf-Konfiguration von 4»5»5-trinor~3,7~inter-m-Phenylen-P&3.j ß-Konfiguration am C-15 aufweist· Bekanntlich hängt die Bezeichnung "S" und "S" von den benachbarten Substituenten ab, vergleiche H.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964).
Unter die neuen Prostansäured^ivate gemäß vorliegender Erfindung fallen auch die entsprechenden razemischen Verbindungen. Zur Darstellung eine^razemischen Verbindung benötigt man eins der Formeln VI bis VIII plus deren Spiegelbild. Wird das Wort "raaemisch" in der folgenden Beschreibung dem !Tarnen eines erfindung3gemäSen neuen Prostansäured&rivats vorangestellt, so wird damit eine razemische Verbindung bezeichnet, die durch Kombination der betreffenden Formel VI bis VIII und deren Spiegelbild wiedergegeben wird. Fehlt das Wort razemi3ch, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindung der betreffenden Formel VI bis VIII, die gleiche absolute Konfiguration wie PGE.j aus tiarischen Geweben besitzt.
Der Einfachheit halber wird in den die erfindungsgsmäßan Umwandlungen illustrierenden Schemata nur eine einzige Strukturformel verwendet, wie z.B. in Schema A, die jedoch nicht nur die optisch aktive Form, sondern auch die razemiache Verbindung darstellen soll, die im allgemeinen die gleichen fieaktionen eingeht.
In Bezug auf die Formeln VI bis VIII sind Beispiele für Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen» Beispiele für Alkylrsste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die obigen Beate, ferner der Psntyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Honyl-, Becyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
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Beispiels für Cycloalkylre3te mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyelopropyl-, 2-Methylcyelapropyl-, 2,2-Biaethyleyclopropyl-, 2,3-Hiäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyelobutyl-, 2-Methyleyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-2riäthyl·= cyelobutyl-, Cyclopentyl-, S^-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentyl= eyelopsntyl-, 3-tert-3utylcyciopentyl-, Cyclohexyl-, 4~tert-Butyleyelohesyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-DiaiethylcyclQ= hexyl-, Gycloheptyl-, Gyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl= rest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen aind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl, 2-Phanyl= propyl-, 4-Paenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-lTaphthyläthyl)- und 1-(2-Haphthylaethyl)-res!;. Beispiele für durch 1 bi3 3 Cialoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Paenylreste sind der (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2,4-I5iehlorphenyl-, 2,4j6-Irichiorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Tolyl-, p-lthylphenyl-, p-tart-Butylphenyl-, 2,5-^imethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl-"phezlyl- und 294-3Diohlor-3~iaethylphenylre3t.
Jedes der neuen Prostaglandin-Analoga der JOraeln YI, VlI und Till ist für mindestens einen der den obigen bekannten Prosta= glandinen zugeschriebenen pharmakologi3Chen Zwecke brauchbar, und überraschenderweise für diesen Zweck nützlicher, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als da3 bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und seltenere unerwünschte Hebeneffskte erzeugt als das bekannte Prostaglandin, ferner können wegen der längeren Wirkungsdauer häufig weniger und kleinere Bösen der. neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verwendet werden.
Die neuen PGB-, PGS1.^- und PGA^artigen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zur Ver-
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Hinderung der Eaftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung einer !Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Satten. Die Verbindungen eignen aich s.B» zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer !Thrombosen, sur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von krankheiten wie Athero3cleroae, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipäaie und anderer klinischer Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem lipid-Ungleichgewieht oder Kyperlipidämie verbunden ist» Für diese Zwecke werden die Vereindungen sy3teai3ch, z.B. intravenös, subkutan, iatra= muskulär oder in Fora steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Hotsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro 2ag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die neuen PGE^-artigen Analoga eignen sich als hypotensive Mittel zur Senkung de3 Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Su diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert oder in einer oder mehreren Doaen von etwa 25 bis 500 3äg/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen den weiteren Vorteil, daß sie mit Erfolg oral, sublingual, intrava— ginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, neben der bei der Verwendung der bekannten Prostaglandine üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion« Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da 3ie die Auf-
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rechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper mit wenigeren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtert und die Sslbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Sur Erzielung einer optimalen Kombination von Spezifizität» Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Hahmen der Pormeln VI bis VIII bevorzugt. So bedeutet Q vorzugsweise
R3 "OH
wobei R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl ist.
Eine weitere Bevorzugung liegt darin, daß E., falle nicht Wasserstoff, einen Alkylreöt axt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere einen Alkylre3t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders den Methyl- oder Äthylrest zwecks optimaler Absorption der Verbindung durch den Körper oder das Versuchstiersystea, oder einen Alkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen geradkettigen Oc= tyl··, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylrest zwecks verlängerter Wirkung im Körper oder Versuchstier.
Die inter-m-Phenylen-PGE.j-, PGF1^ - und PSA1-Verbindungen der Formeln VI bis VIII werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder als pharmakologisch zulässige Salze verwendet·
Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln VI bis VIII sind solche mit pharmakologisch zulässigen Me« tallkationen, Ammonium-, Amin- oder quatemären Ammoniumkationen·
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Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium.und Calcium, obgleich auch kationische J?oriasn anderer Metalle wie z.3. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zuläBsige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dirnetbylamin, Srimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, iTriisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodeeylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclo= hesylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Qi-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatiache Amine mit bis zu etwa 13 Kohlenstoffatomen, fernar heterocyclische A^ine wie s.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren nisdrig-Alkylderivate, beispielsweise 1~Methylpiperidin, 4.-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethyipiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasssrlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Athyldiäthanol= amin, N-Butjläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, ^-Amino-^-methyl-i-propanol, Tria(hydroxys methyl)aminomethan, H-Phenyläthanolamin, H-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, G-alactamin, N-Methyl~glucaain, N-Methylglycos» amin, Epiiedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiela für phaiaakologiscli geeignete quaternäre Ammoniumkatio^aa -''^d da3 SctramsuhylanKaoni'un-, iCetraäthylammonium-, B9nsyltrJr."*hylammonium-; Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen-
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Wie bereite erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln VI bi3 VIII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung.
2ur intravenösen Injektion oder Infusion bevorzugt man sterile wässrige isotonische Lösungen. In diesem Fall ist wegen der erhöhten Wasserlö3lichkait R1 in den Verbindungen der Formeln VI bis VIII vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung eingesetzt. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung stallt man Suppositorien in bekannter Weise her. Für Gewebeirsplantate wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkaut= schukkapael oder ein ähnlicher Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.
Dia inter-m-Phenylen-PGE.,-, PGF1^- und PGA^artigen Verbindungen der Formeln VI bis VIII werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Schemata A bis J erläutern die Verfahren zur Herateilung dieser neuen Verbindungen.
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-H-Sc'aema A
IX
(a)
CH2
(CHa)2-CO2R3O
(b)
H=CH-(CH2J4-CH3
(CH2 )z-
Xl
CH-(CH2J4-CH3
OH
(CH2 )ξ-
XII
R23O2S
über
.alternative 0 Verfahrenswege
CH-(CHa)4-CH3
OSO2R23
(CHa)2-CO2Ri
XIII
HO1
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Schema k ^eIg1S die Umwandlung des Bioyciloh.exaaoa.-Ausgaagsmaterials der Formel IX in das interHa^Phsnylen-PSE-^Proaiiki der iOraei Hill. Ia Schema A bedeutet Q1
H *0H oder H OH;
E1 wasserstoff, einen Alkylrest si j s bis 12 Kohlenstoffatomen j Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest sai* 7 bis 12 Kohlenstoffatomen» des Phenylrest oder einsn dur<?.h. 1; 2 oder 3 Chloratome oder Alkjrlreste lait 1 bia 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R03 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, S-q einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ^>w/ dia Biad'oag der Saitenkette an den Gyclopropanring in eado- oder exo-Sonfiguration sowie die Bindung an die Seitenkette in Pf- oder 3-Konfiguration»
Das Bicycloketon XK liegt ia 4 isomeren Formen vor, näalica in exo- oder endo-Form hiasichtlich. der Bindung des -OH-GH-(CHo) .-ΰΗ-ς-Hests und in eis- oder trans-Form hinsichtlich der Doppelbindung im gleichen Eest. Als erfindungagemäße Ausgangsmaterialien kann man diese Isomeren einsein oder in verschiedenen Gemischen verwenden, wobei man im wesentlichen das gleiche Produktgemisch aus der in*«er-Phenylen-PGB.,»artigen Verbindung erhält·
Das Verfahren zur Herstellung der exo- oder endo-Konfiguration des Biaycloketons ΪΧ ist bekannt. Bezüglich der exo-Verbindung wird auf die US-PS 3 776 940 und dia BE-PS 702 Hn3 Neudruck in Farmdoc Complete Specifications, Bood 714» Ho. 30,905, S. 313, "'?» Mars 1968, verwiesen. Bezüglich der endo-Verbindung wird ■*$£ 4ie B03 1 937 912 und üii-P3 3 343 712 verwiesen.
7."O 980»/
Die US-PS 3 776 940 beschreibt folgende Reaktion3folge zur Herstellung des exo-Ketons IZ: Die Hydroxylgruppe von. 3— Cyelopentenol wird mit einer Schutzgruppe, z.B. dem Tetra= hydropyranyl- oder (<y-Athoxy)-äthylrest geschützt. Dann wird ein Diazoessigsäuresater an die Doppelbindung addiert, wobei man sin exo-endo-G-emisch eines Bicyclo/3»1.Qjhexana erhält, das in 5-3teilung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-3tellung durch, eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Das exo-endo-Gemiseh wird mit einer Ba38 behandelt, die da3 endo-Isomer im Gemisch isomerisiert, so daß weiteres exo—Isomer entsteht. Dann wird die Carboxylatestar= gruppe in 6-Stsllung in eine Aldehydgruppe -CHO überführt. Die Aldehydgruppe wird durch Wittig-Reaktion in einen Beet der Formel -CH=CH-(CH2)^-CH, umgewandelt, der in exo-Konfiguration zur bicyclischen Ringstruktur vorliegt. Sodann wird die Schutzgruppe unter Regenerierung der 3-Hydroxylgruppe entfernt und letztere wird oxidiert, beispielsweise mit Jones-Reagens, das heißt Chromsäure (vergleiche J. Chem. Soc· 39 (1946)), wobei man das exo-Keton 12 erhält.
Die Trennung von cis-exo- und trans-exo-Ieomeren der Verbindung IX ist in der ITS-PS 3 776 940 beschrieben. Wie bereits erwähnt, ist eine derartige Trennung jedoch gewöhnlich nicht erforderlich, da das cis-trana-Gemisch als Ausgangsmaterial für die nächste Verfahrensstufe geeignet ist.
Das Verfahren der US-PS 3 776 940 zur Herstellung der exo-]?orm des Bicycloketons IX verwendet als Ausgangsmaterial die exo-Porm eines Bicyclo^3»1.0/hexan3, welches in 3-Stellung durch eine beispielsweise mit dem Tetrahydropyranyloxyrest geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe Substituiert ist. Verwendet man die endo-Verbindung anstelle dieses exo-Ausgangsmaterials, so
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führt daa Verfahren der US-PS 3 843 712 zur endo-Form des Bicycloketons IX. Die entsprechende endo-Verbindung besitzt die Formel
XiX
worin G eine Schutzgruppe, s.3. den !Tetrahydropyranyl- oder (oi' -Athoxy)-äthylrest darstellt. Die Verbindung der Formel XIX wird hergestellt, indem man den endo-Bicyclo/p.1.07hex-2~an-6-carbonsäuremethylester in einem Gemisch aus Setrahy= drofuran und Diäthyläther mit Diboran in einer an sich bekannten Reaktion umsetzt, wobei man den endo-Bicyclo^*.1.0/-hexan-3-ol-6-carbonsäuremethylester erhält, der dann mit dem die Schutzgruppe G zur Verfügung stellenden Mittel, beispielsweise Bihydropyran, in Gegenwart einer katalytisehen Menge POCl- oder einer anderen Säure zur gewünschten Verbindung umgesetzt wird. Diese wird dann wie in der US-PS 3 843 712 beschrieben zur Herstellung der endo-Form des Bicyclo» ketons IX eingesetzt.
Wie im Fall der exo-Verbindung IX führt dieses Verfahren zu einem Gemisch aus endo-cis- und endo-trans-Verbindungen. Diese werden wie die exo-cis- und exo-trans-Verbindungen IX getrennt, wobei eine derartige Trennung jedoch gewöhnlich nicht erforderlich ist, da das cis-trans-Geinisch als Ausgangsmaterial der nächsten Verfahrensstufe geeignet ist.
Die Herstellung dea endo-Bicycloketons IX beschreibt auch die
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US-PS 3 845 712 in den Spalten 23 bi3 24 und 30 bis 32.
Das Ausgangsina te rial IX von Schema A wird in Stufe (a) zum Bicycloketonolefin X alkyliert. AIa Alkylierungsmittel verwendet man einen Halogenaster der Formel
(CH2 )z -CO2R3O
XX
worin Hai Chlor, Brom, oder Jod und IUq einen Älkylreat mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen, darstellen. Entsprechende Alkylie· rungsmittel sind leicht erhältlich oder nach bekannten Methoden darateilbar. Gemäß den Präparaten 1 und 2 wird beispielsweise der 3-(m-Brommethyl)phenylpropionsäuremethyl= ester durch folgende Stufen erzeugt:
H2Br
CH2Br
CH2Br
H2CH(CO2C2H5);
CH2Br
H2CH2CO2CH3
XXI
XXI I XXI I I
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Die Verbindung der Formel XXII wird durch Malonestersynthese hergestellt und dann decarboxyliert, wobei man den substituierten Propionsäureester XXIII erhält· Auch andere Eeter ία fiahmen von H,Q werden auf diese Weise leicht erhalten.
Zur Umwandlung der Verbindung IX in die Verbindung X können beliebige bekannte Alkylierungsverfahren verwendet werden, die sich zur Alkylierung cyclischer Ketone mit Alkylhalogeniden oder Halogenalkansäureestern eignen, vergleiche z.B. die U3-P3 3 776 940, deren Verfahren hier angewandt werden können.
Bei diesen Alkylierungen ist das Halogen vorzugsweise Brom oder Jod· In dissen Alkylisrungsreaktionen verwendet man eine beliebige übliche Alkylierungsbase, wie z.B. Alkalimetallalk= oxide, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydride« Bevorzugt werden Alkaliiaetallalkoxide, insbesondere tert-Alkoxide, und die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Kalium. Besonders bevorzugt wird Kalium-tert-butylat. Bevorzugte Verdünnungsmittel dieser Alkylierungen 3ind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Verfahren zur Herstellung und Isolierung der Verbindungen der Formel X liegen im übrigen im Bereich fachmännischen Könnens.
Diese Alkylierungen erzeugen Gemische aus O(~ und ß-Alkylierungsprodukten, das heißt ein Gemisch aus Produkten der Formel X, bei denen der Rest
-CH2
zum Teil in Qf-Konfiguration und zum Teil in ß-Konfiguration gebunden ist. Verwendet man etwa 1 Äquivalent Base pro Äqui=
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valent Keton IX, so überwiegt gewöhnlich, die G{-Konfiguration* Mit überschüssiger Sase und längeren. Reaktionszeiten erhält man gewöhnlich größere Mengen anß-Produkten. Dieses Cy, ß-Isomsrengssiseh wird in dieser oder einer späteren Stufe des mehrstufigen Verfahrens von Schema A zerlegt. Zur Trennung bevorzugt man eine Silikagelchromatographie.
Sin weiteres Alkylierungsverfahren sur Alkylierung der Verbindung IX gemäß Schema A verwendet als Zwischenprodukt eia Snamin. Dieses Enaxain wird hergestellt, indem man das Bicyelo keton IX mit einem sekundären Aiain der Formel
H-N
uasetat, worin H-- und H-,., Alkyireste oder über Kohlenstoff oder Sauerstoff unter Bildung eine3 stickstoffhaltigen 5- bis 7-gliedrigen heterocvclischen Hings miteinander verbundene Alkjlsnreats darstellen, Seispiele für geeignete Amine siad Siäthylarainy Diprop/laain, Dibutylamin, Dihexylaain, Dioctyl= siain, Bicyclohexylamin, Methylcyclohexylaain, Pyrrolidia, 2-Methylpyrrolidin, Piperidin, 4~Methylpiperidin, Morpholin, Hexamethyleaiain und dergleichen.
Das Enamin wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus der Verbindung IX und einem Überschuß des Amins, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators aus starker Säure wie einer organischen Sulfonsäure, 2.S, p-ToIuolsulfonsäure, oder aisaer anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, erhitzt. Zwecksiäßig erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines mit 7/asser nicht misekfearea Verdünaurigsinittels wie Benzol oder Toluol und unter Entfernung des bsi der Reaktion gebildeten V/assers durch aseotrcpe Destillation« Sobald die Wasasrbildung aufhört,
wird das Enaain in konventioneller Weisa isoliert. Das Enamin wird dann mit einem Halrgenester der Formel
,(CH2 )z -CO2R30
worin S^n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum
■*'J außer auch
Zwischenprodukt Z umgesetzt· B-.- kann,Halogen das !osylat, Meeylat oder dergleichen bedeuten. Besonders bevorzugt werden Yerbindungen, worin B^c- Brom oder Jod bedeutet. Als "Verdünnungsmittel zur Umsetzung des Enamins mit dem Halogenester eignet sich besonders Dirnethylsulfoxid. Die Umsetzung des Enamins erfolgt nach üblichen Verfahren, vergleiche "Advances in Organic Chemistry", Interseienee Publishers, New York, N.Y., Bd. 4, S. 25-47 Ü963) und dortiger Literaturnachweis .
Die Umwandlung des Bieycloketonolefins J. in das G-lycol XI erfolgt mit einem Hydroxylisrungsmittel. Hydroxylierungsmittel und entsprechende Verfahren sind bekannt, siehe z.B. Gunatone, Advances in Organic Chemistry, Bd. 1, S. 103-147» Intersjjcence Publishers, Hew York, N.Y. (i960). Man erhält verschiedene isomere Glycole in Abhängigkeit davon, ob das Olefin X in eis- oder trans- und endo- oder exo-Form vor» liegt und ob man ein eis- oder trans-Hydroxylierungsmittel verwendet. Sämtliche isomeren eiytti*O- und threo-Glycole der Pormel XI und die verschiedenen Glyeolgemische eignen sich im erfindungsgemäßen Verfahren nach Schema A zur Herstellung der Endprodukte der Formel XIII. Gewöhnlich ist ee daher nicht erforderlieh, die einzelnen Glycolisomeren XI vor weiteren Syntheeestufen zu isolieren, obgleich eine derartige Isolierung durch Silikagelchromatographie möglich ist.
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Gemäß Schema A besteht eines der Alternativverfahren XI —■£ XIII in der Hydrolyse von bis-Alkan3Ulfonsäureestern. Y/eitere Verfahren 3ind die Formolyse und die Verwendung eines cyclischen Orthoeatera, die nachstehend beschrieben werden. Die bi3-Alkansulfon3äuree3ter XII werden erhalten, indem man die Glycole XI mit einem AlkansulfonylChlorid oder -bromid oder axt einem Alkansulfon3äureanhydrid umsetzt, wobei der Alkaarest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt werden Älkansulfonylcaloride, Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, die die als Nebenprodukt entstehende Säure neutralisiert. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine wie z.B. Dirnethylanilin oder Pyridin. Gewöhnlich reicht es au3, wenn man die 2 Reaktionsteilnehmer und die Base einfach vermischt und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 bis 25°C hält. Die bis-Sulfonsäureester der Formel XII werden dann in bekannter Weise isoliert.
Die Umwandlung der Verbindung XII in PGS-artige Verbindungen der Formel XIII erfolgt durch Umsetzung des bis-Estere XII mit Wasser bei etwa 0 bis etwa 600C. Eine geeignete Reaktionstempsratur zur Herstellung von inter-Phenylen-PGE^-Verbindungen ist 250C, wobei hier die Reaktion innerhalb etwa 5 bis 20 Stunden beendet ist. Man gibt ausreichende Mengen eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels zu, das nicht in die Reaktion eingreift. Geeignet ist beispielsweise Aceton. Durch Abdunsten von überschüssigem Wasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel wird das Produkt isoliert. Der Rückstand enthält ein Gemisch aus Isomeren der Formel XIII, die sich in der Konfiguration der seitenkettenständigen Hy« droxylgruppe unterscheiden, die entwederOf(S)- oder B(R)-ständig sein kann» Die Produkte werden von Nebenprodukten und voneinander durch Silikagelchromatographie getrennt.
Bei der Umwandlung des bis-Sulfonsäureesters XII in Endpro-
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dukte XIII bevorzugt man die Verwendung der bis-Mesylester, da3 heißt von Verbindungen XII, worin R03 Methyl bedeutet.
Die Solvolyseprodukte der bis-Sulfonsäureester XII sind sämtlich SVQ-Carbon3äuree3ter, in denen IUq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Pur einige der vorstehend beschriebenen Zwecke bevorzugt man die freie Säurefona der inter-Phenylan-Prostaglandinverbindung oder die Salzforai, die die freie Säure als Ausgangsinaterial erfordert· Die P&F-Sster der Eorsel YIl,- die aus PGE-Eatern der Poraal VI auf nachstehend beschriebene Weise erhalten werden, können leicht nach bekannten Verfahren hydrolysiert oder verseift werdan, insbesondere wenn K. (B-sq) sin Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders Methyl oder Äthyl ist.
Die PGE-Sster andererseits sind nur schwer zu hydrolysieren oder su verseifen, ohne daß unerwünschte strukturelle Veränderungen eintreten. Es gibt jedoch mindestens swei weitere Verfahren sur Herstellung der freien Säuren aus diesen PGS-artigen Verbindungen YI.
Eines dieser Verfahren ist hauptsächlich anwendbar auf die Herstellung der freien Säuren aus den entsprechenden Alkyl= estern mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Das Verfahren besteht darin, daß man den PG-artigen Alkyleeter dem Aeylase-Snzymsystem eines Mikroorganismus der Species Subphyluxa 2 von Phylum III aussetzt und dann die Säure iso= liert, vergleiche die DOS 1 937 678.
Ein. weiteres Verfahren zur Herstellung PGS-artiger freier Säuren der Porael VI besteht in der Behandlung bestimmter Halogenäthylester dieser Säuren mit metallischem Zink und einer Alkancarbonsäure mit 2 bis δ Kohlenstoffatomen., vor-
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ie Essigsäure. Dieses Verfahren wird in der L7S-PS 3 843 712 in Spalte 18 bi3 19 und 25 bis 29 beschrieben. Die dortigen Ausgang3saaterialien und Zwischenprodukte werden duraa die betreffenden vorliegenden Zwischenprodukte mit einer Carbosyl-tarsinierten Seitenkette mit eingeschobener Phenyl-sa= gruppe erseist.
Sin weiteres Verfahren besteht darin, daß man (a) einen PS3-artigen (B~Q)-33ter sum PGJ?^-(S^0)-Sater redusiert, (b) latstsrea sur freisn Säure verseift, (c) gegebenenfalls mit einem von H-Q verschiedenen Hest? beispielsweise eines Phaaylre3t-, veresterijisd (d) die resultierende PGP-J-(S.,)-Verbindung als freis Säure oder Ester zur entsprechenden PGrEL-(R., ^Verbindung oxidiert,
Dia TJürsanäluag von int er-Phenylen-PGE,,-Verbindungen YI in iat-ar—Phenylen—PGP4^, -Ysrbiaduiasen YlI arfolgt durch Carbonyl— Saduktioa.
DiStSs Hsduktionen ringatändiger Carbonylgruppeji erfolgen nach bakanatea Mstlaodsn zur Reduktion ringständiger Carboxylgruppen. bekannter Prostansäurederivate, vergleiche z.B. Bergstrom et alo3 Arkiv Keai 19, 563 (1963), Acta Gheat· Scand. 16, 969 (196-2) und US-PS 1 097 533- Man verwendet ein beliebiges Eeduktioasiaittel, welcaea mit Kohlenstoff/Soiilenstoff-Doppalbiiidusgen oder Estergruppen nicht reagiert. Bevorzugt werdsc läiijiiiua-C tri-tert-butosy 5-aluminiumhydrid, die Me tall !ξ ο ray» &j?i&^0 SoBc aa"sriu2i-s Kaliua- oder 2inkborhjdrid, und die Lls'sall'-zriällüaxyööraydriclej a.B. Natriujntrii33tho3:yborhjdri4. Die als Sesiacm® aus C/- und S-Hydroxylverbindungen asfallendsa Ssdidctioiispssaukts werden nach bekannten Verfahren sur Srsmimig analoger Paara bskaiiater isomerer Prostansäuredari= -7ats is dia Q=- lind S^Isoisaren serlegty siehe s.B. Bergstrom
et al·, loc· cit., Gran3trom et alo, J. Biol· ehern· 240, (1965), und Greea et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennverfahren sind die Säulen- oder Verteiiungschromatogrsphie, sowohl mit aormaler wie umgekehrter Phase, die preparative IHinnschichtenchromatographie und die G-egenstromverteiluag·
Schema B zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung PGS-.-artiger Verbindungen, ia PGi?^ -Verbladungen. Nach diesem Verfahren reaultisrea höhere Ausbeuten an O( -Isomeren, In Stufe (a) wird da3 silylierte Derivat gebildet, worin A einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Pheaylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor— oder Chloratoae oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylra3t mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und E51 Wasserstoff oder einen Heat -Si(A)5 darstellen, falls Pl1 ia Produkt VII Wasserstoff oder ein Alkylrest sit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest saia soll.
In Schema B bedeutet Q
/ ■* oder ' \ R3 OH R3 OH,
worin IU Y/a3serstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 13t, und Q2
R3 OR32 R3 ; OR
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woria H-2 Wasserstoff oder ein Rest -Si(A)^ ist·
Schisma B
VI
HO H "C-(CHh)4-CH3
(a)
(CHa)2-CO2R3I
XtV
c=c;
(A)3Si-O H
C Q2
(b) .(CHa)2-CO2R31
HO
C=C
,H
xv
HO φ über mehrere Stufen.
(CHa)2-CO2Ri
HO C-(CHa)4-CH3 Q
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Ia. Stufe (b) wird das öl- oder trisilylierte Zwischenprodukt XIY sum Zwischenprodukt XV reduziert, das gewöhnlich ein Gemischt au3 9O( - und 9ß-l3osner ist. In den folgenden Stufen wird die Verbindung XV zu PG^-j^, -artigen Säuren und Estern TII hydrolysiert, die von einem kleineren Anteil an gleichzeitig gebildeten PG?.,q-Verbindungen abgetrennt werden. Einselheiten diese3 'Verfahrens sind aus der US-PS 3 651 116, Spalten 1 bis 10 zu entnehmen* Sie dortigen A.U3gang3materialien und Zwischenprodukte werden durch die betreffenden Verbindungen mit einer Carboxyi-terminierten Seitenkette mit eingeschobener Phenylengruppe
3rfinduüg3gesä3e BiF^ -Verbindungen werden auch aus PGE. -Ver bindungen durch Esduktion mit voluminösen Trialkylborhydriden (vergleiche S,J* Gorey et al., J. Aa. Ohem. 3oc. 93, 7319 C1971)) der Formeln
thexyj
Li
Li
erhalten.
Schema G asigt die Verfahrensstufen zur Herstellung von 15-Alkyl-inter-phenylen-PGF^^ -Verbindungen aus PGS1^^-Verbinäuagen der Formel XVI, worin Qn
H OH Oder
Π: ffs λ». 5-. Λ
Schema G
HO
<hr'
c=c C
(CHa)2-COOR1
XVi
HO H
I!
Qi
(a)
HO
(CHa)2-COOR1
■ /C=C\ HO' H C-(CH2)4-CH3
(b)
(A)3-Si-9
CH5
(CHa)2-COOR31
(A)3Si-O'
C O XVUi
(C)
HO
(CH2J2-COOR1
VH
HO'
C -(CH2)^-CH3 Q
70 9808/T158
bedeutet. Diese Au3gangamaterialien sind aus PG-E1-artigen Verbindungen der Formel XIII gemäß Schema A durch dia vorstehend beschriebene Reduktion erhältlich. In Schema G besitzen die Symbole A, Q, E- und H,.. die vorstehend angegebene Bedeutung.
In Stufe (a) von Schema C werden die 15-Oxosäuren und —ester der Formel Χ7ΊΧ au3 Säuren und Satern dar Pormel XYI durch Oxidation axt Heagentien wie 2,3-Dichlor--5,6-diayan-1, 4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperaxid (vergleiche Pieser et al·, "Reagents for Organic Synthesis", S. 215, 637 und 731) hergestellt. Diese Oxidation kann auch mit - 15-Hydrosy-pro3i;aglandin-Dehydrogena3e aua Schweinelunge (vergleiche Arkiv. for Kemi 25, 293 (1965)) ausgeführt werden, wobei man die genannten Reagentien in bekannter Weise anwendet, vergleiche s.B· J, Biol. Chaa. 239» 4097 (1964).
in. Stufe (b) vou Schema G wird das Zwischenprodukt XYII in bekannter Weise in ein Silylderivat XYIII überführt, vergleiche z.B. Pierce, "Silylatioa. of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Sockford, 111. (1968). Beide Hydroxyl= gruppen der Verbindung XYlI ?*erden auf diese ¥»aise in Reste -0-Si-(A)- überführt, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, wobei man in bekannter Wei3e die für diesen Zweck ausreichende Menge an Silylierungsmittel einsatzt· Ist R1 in der Verbindung XVII V7as3erstoff, so wird die Carboxylgruppe gleichzeitig in einen Rest der formel -COO-Si-(A)-umgewandelt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel für diesen Zweck au verwenden ist. Die letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere 3ehandlung33eiten begünstigt. Bedeutet R^ in Formel XVII einen Alkylrest, so ist R^ ia lOrmel XVIII ebenfalls ein Alkylreat. Die zu den obigen Umwandlungen erforderlichen
709808/Ϊ188
SilylierungSinittel sind bekannt oder können, nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe 2.3. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, Ν.Ϊ. (1949).
Ia Stufa (e) von. Schema C werden die SiIy!verbindungen der Formel XVIII in Endprodukte der Formel 711 überführt, indem aaa zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R^nMgHaI umsetzt, worin R^0 einen Alkylre3t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hai Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Brom bezeichnen. Biese Eeaktion wird in der für Grignard!erungsn üblichen Weise ausgeführt mit Diäthylather als Reaktionslö'sungsmittel und gesättigter wässriger Ammo=* niumcaloridlö-auGg zum Hydrolysieren dss Grignard-Komplezes. Der resultierende Disilyl- oder Sriailyl—tertiäre Alkohol wird dann mit Wasser hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen· Mit Vorteil verwendet man ein Gemisch aus Wasser und sur Bildung eines homogenen ^eaktionsgemisehs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie 2.B* Äthanol, Die Hydrolyse ist gewöhnlich in 2 bis 6 Stunden bei 25°C beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Das durch diese Grignard-Reaktion und Hydrolyse entstandene Gemisch aus 15°/ - und 15ß-Isoaieren wird nach bekannten. Methoden zur Trennung von Pro3tansäuregemischen zerlegt, beispielsweise durch Chromatographieren an Silikagel. In manchen Fällen werden die niederen Alkylerster, insbesondere die Methyleater einee Paares aus 15°f- und 15ß-Isomeren>durch Silikagelchromatographie leichter getrennt als die entsprechenden Säuren. In diesen Fällen wird zweckmäßig das Säuregemisch auf nachstehend beschriebene Wei38 verestert, die Ester werden getrennt und dann gegebenenfalls nach bekannten Methoden aur Verseifung von Prostaglandinen F verseift.
709808/1-1 6=8-
Schema D saigt die gegenseitigen Umlagerungen der erfiadung3· gemäßen PGS1-, PGF^q,· - und PGA-j-artigen Produkte.
Schema D
HO
CH-
(CHa)2-CO2R1
HO
A (a)
C-(CHa)4-CH3
|f
(b)
i /G=C HO H
C Q
Vl
(CH2)2-COsRi
Viii
C=C
709808/1
Gemäß Stuf θ (a) wird eine PGE.-artige Verbindung der i'orsiel VI in eins PG-B*^· -artige Verbindung VII usgewandelt. Zwei Verfahren, die sich, su dieaer Umwandlung eignes, sind vorstellend diskutiert. In Schema D besitzen Q und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung.
G-emäS Stufe (b) wird eine Bl? ^ -artige Verbindung durch datioa in eine 2GS1-Verbindung umgewandelt. Zu diesem Zvreok verwendet xan ein Oxidationsmittel, das selektiv in Gegenwart von Xohlaastoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen sekundäre Hydroxylgruppen au Carboxylgruppen oxidiert. Gemäß Schema Ό ergeben PG-Z^q -artige Isomere die PGB..-Verbindungen, jedoch sind auch Gemische aus PGi1.,^ - und PGPia-Isciaeren zur Herstellung der PO-SS.-Produkte geeignet.
Zur genannten Umwandlung geeignete Oxidationsmittel sind bekanatc, EIa für diesen. Zweck besonders nützliches Heagans ist Joaes-Beagens, das heiSt angesäuerte öhroiasäure? vergleiche J. Ghaut. Soe. 39 (1946)» Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Acetosj und uxan wendet einen geringen tTberaohuB über die sur Oxidation einer der sekundären Hydroxylgruppen der 15— Alkjl~PG-?-7erbisduag erforderlichen Menge an. Die Heaktionstsnsperaturss. sollten nicht höher als etwa 0°G betragen» Be-
Heaktioastemperaturen. liegen im Bereich von -10 bis HjO0G0: Bie Oxidation verläiuf t glatt und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Miauten beendet· Überschüssiges Oxidationsmittel wird serstört, beispielsweise durch Zusatz eines niederen Alkanols, zweckmäßig Isopropylalkoholj dean wird das PGB-artige Produkt in konventioneller Weise isoliert»
Beispiele für weitere^ su obiges Zweek geeignet® Oxidationsmittel siad Silbercarboaat auf Gelite (Gheau Coisinua· 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid uad Pyridla (T'etra-hedron Letters 3363 (1968), Jo Im» Ghem. Soc. 75S 422 (1953). uad
? ο & ö y #/1lii
Tetrahedron, 18, 1351 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin uad Dimethyl3ulfo3ld (J. Am. Chem. Soc. 89» 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethyl= sulfoxid (J. Am. Chezn. Soc. 87, 5661 (1965)).
Eine bevorsugte Methode zur Umwandlung dieser PGP.. c, -artigen Verbindungen in PGS1-artigen Verbindungen verwendet die äi= lylierten Zwischenprodukte. Einzelheiten dieses Verfahrens 3ind der US-PS 3 392 792, Spalte 5 bis 17 zu entnehmen, wobei man die dortigen ^GP^a "~3Γ»2·§8η Verbindungen durch die entsprechenden srfindungagemäöen inter-Phenylen-PG^Q,-Verbindungen, ersetzt«
Gemäß Stufe (c) wird eine PGE.-artige Verbindung durch saure Dehydratisierung in eine PGA*-Verbindung umgewandelt. Die3β 3auren Dehydratisierungen erfolgen nach bekannten Methoden sur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate, vergleiche z.B. Pike et al., Proc. Hobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, Hew York, S, 162« 153 (1967), GB-PS 1 097 533· Bevorzugte Säuren sind Alkan= carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige lösungen von Mineral« säuren, wie z.B· Salasäure, insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels wie Tetrahydrofuran eignen sich für diese sauren Dehydratisierungen, obgleich diese Eeagentien eine partielle Hydrolyse eines Esters verursachen können.
Man kann auch die PGE.-Verbindung in ein Bis-trifluoracetat überführen, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in einem Lösungsmittel bei 0 bis 5°C, und dann dieses in einem niedrig siedenden Al= kohol (Siedepunkt vorzugsweise unterhalb 1100C) mit einem
709808/1168
tertiären Aain behandeln, wobei man eine PGA1-artige Verbindung erhält·
Das PGA1-artige Produkt wird in bekannter V/eise isoliert, 3·Β. durch Filtrieren des Beaktionsgemischs und Einengen des FiItrats· Falls erwünscht, kann das Produkt nach bekannten Methoden gereinigt werden, aweckmässig durch Chro= Eatographiaren an Silikagel.
3ine weitere Methode zur Herstellung von erfindungsgemäiäea inter-m-Phenylea-prostaglandin-E..- und &*or -Analogen verwendet als Zwischenprodukte Oxetane der Formel
(CH2 )2-CO2R19
LX! !
einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Best der Foimel
worin E1- und
-C —
Ra
Rio R
-C-
worin
E~
g,
und
Y/asseratoff, ilkylreste
mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Seste E Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenatoffatome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl 0 oder 1 bedeutet, Eq Wasserstoff
709808/1 1C
oder einen. AIkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und *-^/ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.
Die Schemata 1 und P zeigen die Stufen, in welchen ein Ausgangsmaterial der Formel XXX in Produkte der Formeln LXXII und LXXY überführt wird·
708808/1 188
3t
Schema E
XXX
.OR5
CH'
(a)
OR
P-
{CH2)2-CO2R19
LXIIl
η;
,OR5 OR6
HO
„-(CH2 )2-C02R19
CH2
LXVI
CH,
'OR6
LXV
,OR5 'OR6
(d)
^CH2
(CH2 12 -
LXVII
HG
709308/1168
Schema E (Fortsetzung) 2635838 I^ _^ (CHa)2-CO2R2O
LXVNl
(f)
CH=CR3-(CHs)4-CH3
(CH2)2-C02Ri
LXIX
H=CR3-(CHa)4-CH3
CH2
(CHa)2-CO2Ri
LXX
CH=CR3-(CHa)4-CH3
CH2
LXXI
CH CR3-(CHs)4-CH3
OH
OH
I über mehrere Stufen
* " (CHa)2-CO2Ri
LXXI I
HO H
709808/1 168
hg
.Schema
(CHa)2-CO2R1
LXiV
'CH=CR3-(CHa)4-CH3
(j)
CHc
(CHa)2-CO2R1
LXXIV
CR3-(CHa)4-CH3 H OH
Hq
ψ über mehrere Stufea
XH2-^
LXXV
HO HX C-(CHa)4-CH3
Il Q
709808/1 1 68
Die Verbindung XXX, worin E1- und Eg zusammen -CHp-C(CIL,)--CHp- und *-*-' endo-Konf iguration darstellen, das heißt das Bicyclo/5· 1 »07hex-2-en-6-endo-carbo3:aldehyd—neopentylgly= colacetal ist in razemischer oder optisch aktiver Form zugänglich· Die US-PS 3 711 515 beschreibt die endo- und die exo-Porm, die beide im Verfahren von Schema E zu Produkten der Formel IXXII führen. In Schema E und F besitzen die Sym= bole Q, B1, S, und ->-> die in Verbindung mit den Schemata A bis D angegebene Bedeutung. E- r bedeutet Wassersto"; J oder eine Schutzgruppe E^r- der nachstehend definierten Art. E1Q bedeutet Wasserstoff oder einen Carboxy acylrest E^ der iOrmel
R14C-
worin B1 . Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Äralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Alkyl- oder Äralkylrest durch 0 bis 3 ^alogenatome substituiert sein kann, darstellt, einen Benzoyl— oder substituierten Benzoylrest der Formel
worin T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl= alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 sind, unter der Maßgabe, daß nickt mehr als 2 Eeste T von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Eesten T 10 nicht überschreitet, einen monovereaterten Phthaloylrest der PorzaeX
709808/1138
worin B.^f ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Haphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest der Formel ■ · ■ . . ·
o :
worin. 2 und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen· H.. η bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und S20 Wasserstoff, einen Alkylrest axt 1 bis 4 KoIilesstOif atomen oder einen Silylrest der Porsael (A)^Si-, worin A die in Verbindung mit Schema B angegebene Bedeutung besitzt. In den Schemata E und W geben die dargestelltes. Formeln spesielle optische Isomere dar, wobei die für die Endprodukte diskutierten Konirentionen gelten· Diese Wiedergabe der Terfahrensstufen am Beispiel der optisch aktiven Zwischenprodukte gilt Jedoch auch für die gleichen ¥er fahrensstisfen lait den entsprechenden raseaisehen Zwischenpro dukten.
Sekeaa B wird in Stufe (a) das Oxetan iXIII diirch Oksetsung das bicjulischen Eexens ΧΣΧ mit einem Aldehyd der Formel
LXXXi
worin ILq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, er— ige Aldehyde sind im Handel erhältlich oder ethoden leicht herstellbar. Schema G seigt
aalten· !Derartig
die verwendeten Stufen sur Herstellung des ja-Formylpaenyi= propioasänreiaetlijleaters (vergleiche Präparate 4 bis 8)·
ί * g a
Schema G
CH2Br
LXXVf
CH3Br
CO2CH3
CO2CH3
LXXVN
CH2OCCH3
CH2-CH,
CO2CH3
CO2CH3
LXXVi! J
CH2OH
(CH2)a-C00H
709108/1168 LXXIX
Schema G-(?ort3etzy8M?)
CH2OH 4
(CH2)S-CO2R19
LXXX
CHO
(CHs)2-CO2R19
LXXX
709808/116?
Die Bildung des Oxetane LXIII erfolgt durch. Photolyae eines Geiaiabhs aus Bicyclohexen XXX und dem Aldehyd ia einem Lösungsmittel. Dae Bicyclohexen wird vorzugsweise im Überschuß über das Moläquivalent, beispielsweise in 2- bis 4-facnea Überschuß über die theoretische Menge* eingesetzt. Als Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B.· flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4—Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Nprmalbedingungen, z.B. 250C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78°G bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen von niedrigen oder mittlerem Druck', z.B. mit einem Peak bei 3500 £· Entsprechende Strahlungsquellen sind erhältlich bei der Ths Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn· Man. kann auch Lampen mit breitem Spektrum der Wellenlängen verwenden» deren Licht filtriert wird, so daß nur Licht von λ *~>s 3000-3700 £ abgegeben wird. Eine Übersicht über Pnotolysen gibt D.S. Arnold in "Advances in Photochemistry«, Βα· 6» W.A· Noyes etal·, Wiley-Interscience, New York, 1968, S. 301-423.
Gemäß Stufe (b) erfolgt die Spaltung des Qxetanringa unter Bildung der Verbindung LXVI mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Ätbylamin oder Natrium in Äthylalkohol, vergleiche L.J. Altman et al., Synthesis 129 (1974)· Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung an einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/Kohle, in Äthylacetat oder Äthanol erfolgen.
Gemäß Stufe (c) werden die Verbindungen der Formel LXVI für die Stufe (d) vorbereitet, indem man die Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen R15, das heißt B-JiC(O)-Gruppen, blockier
t.
709808/1133
Beispielsweise wird die Veroinauug L^lT mit eineai Säur-saa= hydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in eines tertiären Aiain uingasatst. Besonders beyorzugt wird Pivaloyl= chlorid in Pyridin.
Andere für diaae Umwandlung geeignete Garboxyacylierungsaittei sind bekannt oder leicht in bekannter Weise darstellbar, 3«.B. Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Broaids oder fluoride, das heißt Verbindungen der IOrmeln B1 .C(O)CIj E^C(Q)Br oder R1,C(O)?, sowie Carbonsäureanhydride (S CO)2O, worin H.. ,, dis vorstehend angegebene Bsdeutung besitzt» 3e~ Torsiigt wird ein, Säureanaydrid.. Beispiele f'"r geeignete räiirs«- anhydride sind Acetanhydrid} Propionaäureanhydrid, Buttersäureanoydridj Psntansäureanhydrid. rTonaaaäureanhydrids Sri= deeaasäursaaaydrid, Stearinsäureai2hjdrid3 Moao-? Si- oder Sri= ehloressigsäureanhydrid, 3-Chlorralsrian,£;äursaBag:drid, "-(2- ^romäthjl) - 4 5 3»cia31 hj-lnonaEsäurssaäydricI f. Cy^lopror-rzzuz ig=· säureaiihydrid, ^—Cyclohsptanpropicüsäursa.iliydrids 15~iljol^= pentantridacansäureanhydrid. Phenylessigsäureanhydrid? C- oder 3-Phsaylpropionsäureanhyaridi 1 S-Plasnyltridscan.säursan= hydrid uad Phsr.oxyessigaäureanhydrid· Sie Wahl des Anhydrids hängt TOa Best E^ im acyliertea Produkt a?» Soll H- : ^Ii-;b,jl sein, so -yerwenSst man Acetanhydrid« Soil H1 , dar 2-^u?,^rbutyl rest seia.r so wird 3-CbJ,orvsl3riansäwir32.n.hydrid "«st^·?-«= äet.
Bsdemtet E1. Wasserstoff, ao wird der Esst
ii
R14C-
. Sie Fonaylierung erfolgt nach bekannten i'hodea, ^J5 duzOa. "Jmaetznag der Hydroxylverbindung? δι« vsn Anhydrid aus Sssigaäurs uad Aaeissaaäurs oaar
263583B
Formylimidazol, vergleiche z.B. Fieser et al·, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ine·, S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis· Ferner kann man die Verbindung LXVI mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Äthylformiat umsetzen.
In dar Formel LXV kann R^o auch einen aromatischen Best wie z.B. den Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, mono= veresterten Phthaloyl-, Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest bedeuten. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So kann man z.B. eine aro= matische Säure der Formel R-iqOH worin R..« die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der Verbindung LXVl in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (£13)?°» z.B. Benaossäureanhydrid, umsetzen.
Reagentien, die einen der folgenden Reste R^g für die Zwecke vorliegender Erfindung zur Verfugung stellen, sind unter anderen als Säuren (R^qOH), Anhydride, ((R1Q)2O) oder Acylchlo= ride (R^Cl) verfügbar: Der Benzoylrest, substituierte Ben= zoylreste, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4~)ÄthylbenzDyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-ButyI-benzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethyl= benzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-3!rimethylbenzoyl, Penta= methylbenzoyl, CV-Phenyl-(2-, 3- oder 4)-toluyl, (2-, 3- oder 4-) 4-Phenäthylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 3,5-)Dinitrobenzoyl, 4,5~Dimethyl-2-nitroben2oyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, mono= veresterte Phthaloylreste, z.B.
709808/1168
ί S
-C C-O-CH3,
Isophthaloylreste, z.B.
Q 0 Π
oder Terepathaloylre3te, z.B.
(1- oder 2~)Haphth.oylr.un.d substituierte Uaphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphtiioyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naph.ttiayl, 2-Isopropyl-1-n.aph.tb.oyl, 4,5-Dimethy 1-1-naphthoyl, 6~Isopropyl-4-aiethyl-1-n.aphthoyl, 8-B8nzyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-i-aapbLth.oyl, (3-, 4-, §- oder 8-)-Hitro-1-naph.thoyl, 4>5-Diaitro-1-naphthoyi, (3~» 4-» 6-, 7- oder 8-)« Metiayl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-aapi;h.oyl und (5- oder 8~)-Ifitro-2-aaphthoyl.
Beispiele für zu diesem Zweck geeignete aromatische Säureantydride sind Benaoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoe« säureanhydridi 2,4- oder 3»4-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Srixluormethylbensoesäureanhydridf 2-Ghlor-3-nitrobenzoe= säureanhydrid, o-, m- oder p—Nitrobenzoesäureanhydrid, ο—, a- oder p-Toluylsäureanhydrid, 4-Methyl-3-aitrobenzo8säura=s anhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, 2-, 3- oder 4-Biphenyl= carbonsäureanhydrid, 3-Cb-lor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, 5-Isopropyl-6-nitΓo-3-biphenylcarbon3äureanhydrid und 1- oder 2-Naph.thoesäureanhydrid.
709808/1168
Vorzugsweise wird isdoch ein Acylhalogenid, z.B. eine Verbindung der Formel R^gCl wie etwa BenzoylChlorid mit der Verbindung LXVI in Gegenwart eines tertiären Amins wie Py= ridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen an sich bekannten Reaktionsbedingungen erfolgen. Ia allgeaeinen verwendet man milde Bedingungen, beispielsweise 20 bia 600C, wobei die ßeaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, s„B. in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder GhIo= rc.-'orsa mis a inander in Berührung gebracht werden. Das Acylieru&gamitt-sl wird in stöchiometrischer Üenge oder im Überschuß eingesetzt. Man kann somit Benzoylehiorid, 4-Nitrobenzoyl=! Chlorid, 3j5-£initrobensoylehlorid, oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel H^qCI mit entsprechendem Heat E.g verwenden. Ist das Acylchlorid nicht vorhanden, so kann as aus asr entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden.
In Stufe (d) wird das Acetal der Formel LXV durch saure Hy= drolyse in den Aldehyd LXVII umgewandelt, wobei man in bekannter Weise verdünnte Mineralaäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen anwendet. Man arbeitet in Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
In =ien Stufen (e) bis (h) kann E-g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der nachstehend definierten Art sein. Zur wirksamen Ausnutzung des Wittig-Seagenses ist E^g vorzugsweise eine Schutzgruppe. Verwendet man eine Verbindung LXV,1 worin. S-Q Wasserstoff bedeutet, so besitzt das Zwischenprodukt LXVII anstelle von E^g Wasserstoff. Ist R^g eine Schutsgruppe, so kann diese leicht vor der Ausführung der Stufe (s) durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien der nachstehend diskutierten Art eingeführt werden.
168
Bis Schutzgruppe R^g ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt, durch die bei den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagentien weder in dem Maß wie die Hydroxylgruppe angegriffen wird noch mit diesen reagiert, und die anschließend in einer späteren Verfahrensstufe wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann.
Zahlreiche Schutsgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro=* pyranyl-, Acetyl·-und p-Phenylbensoylrest (siehe Corey et al., J. Anu Chenw Soc. 93, 1491 (1971)).
Als brauchbar erwiesen sich (a) Garboxyacylreate R-.^j das heißt der Acetylrest oder Benaoyl-, Naphthoylreste oder dergleichen, (b) der !Tetrahydropyranylreat> (c) der !Tetrahydro= furanylrestj(d) Reste der Formel
ί H
■»28 ~Q ""C C "R29
worin R2g einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R2-? und R28, die gleich oder verschieden ssin können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder gemeinsam Reste der Pormeln -(CH2) &- oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + e die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R2Q Wasserstoff oder den Phenyl= rest darstellen, oder (e) Reste der Pormel -Si(A),, worin A
70 9808/1 168
einen Alkyirest ait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen diirch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Al= kylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phe= nylrest oder einen Aralkylre3t mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Beim Ersatz der Wa3serstoffato2ne von Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-, Benzoyl-, Naphthoyl- oder ähnliche Schutz— gruppen, werden bekannte Methoden angewandt· Die Reagentien und Bedingungen wurden vorstehend bei der Einführung von R..Q in die Verbindung LXYI diskutiert*
Ist die Schutzgruppe ein Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydro= furanylrest, so wird das betreffende Reagens, das heißt 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Sihydrofuran?in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationssiittels wie p-Toluol3ulfonsäure oder Pyridinhydro= Chlorid verwendet. Das Heagena wird in jhwachem Überschuß eingesetzt, vorzugsweise in der 1,0- bis 1,2-fashen theo:. .= tiechen Menge. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 500C.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel 2^2^ppq so ist das betreffende Reagens ein Yinylather, z.B. Isobutyl vinyläther oder ein Yinyläther der Formel R2^-O-C(R2^)=CR2QR worin Rpg» E?7» so8 uad fi29 die vors'belaer1^ angegebene Bedeutung basitzenj oder eine ungesättigte cyclische oder hetero=
en cyclische Verbindung, z.B. 1-Cyclohex-i-yl-methyläther
CHsO
oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyrar
CH3Q
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•vergleiche C.B. Ree3e et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967) Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie vorstehend für das Dihydro=; pyran beschrieben.
Ist die Schutzgruppe ein Silylre3t der SOrael -Si(A),, so wird die Verbindung der Formel LXV nach bekannten Methoden in ein Silylderivat LXVIl überführt, vergleiche z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die für diese Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, vergleiche z.B. Post "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949)· Diese Reagentisn werden in Gegenwart einer tertiären Ba3e wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis +5O0C angewandt. Beispiele für geeignete trisubstituierte Monochlorsilane sind Chlor= trimethylsilan, Chlortriisobutylailan, Chlortriphenylsilan, Chlor-tris(p-chlorphanyl)-3ilan, Chlor-tri-m-tolylsilan und Sribensylchlorailan. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit einem entsprechenden Disilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel zur Herstellung der Verbindungen LXVII sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin* N-Tri= methylsilydiäthylamin, 1,1,i-Iriäthyl-ST^-dimethylsilylamin, Ν,Η-Diisopropyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1-Tributyl-N,N-dimethylsilylamin, Ν,ϊΤ-Dibutyl-i, 1, i-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-Sr,N, 1, i-tetramethylsilylamin, H-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-t rime t hyls ilylamin, N, IT, 1,1 -T e t rame t hyl-1 -p henyl- s ilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, NtN-Diäthyl-1-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenyl= silylamin und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin.
In Stufe (e) wird die Aldehydgruppe mit einem Wittig-Reagens in einen Rest der Formel -CH=CR,-(CH2K-CH, überführt, worin
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R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest. mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Zu dieaem Zweck wird ein Phosphoniumsalz aU3 einem Chlorid oder Bromid der Formel
R3 R3-
C1-GH-(CH2)4-CH3 oder Br-CH(CH2)4-CH3
worin E- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, verwandet. Diese organischen Chloride und Bromide sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht darstellbar, siehe zua Beispiel die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.
In Stufe (f) erhält man die Verbindung der Formel LXIX durch Entblockierung, falls R.,g in LXVIII eine Schutzgruppe ist.
Die totale Hydrolyse dar Schutzgruppen R.,g in der Verbindung LXVIII erfolgt, falls R.g ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Hatriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 250C bis Rückflußtemperatur, Ist R^g der Tetrahydropyra= nylrest, so verwendet man wässrige Säure, z.S. verdünnte Essigsäure, bei 25 bis 500C. I3t R^g ein 2rialkylsilylrest, so können wässrige Säure oder Base bei 25 bis 5O0G angewandt werden.
In Stufe (g) von Schema E wird die Hydroxylgruppe am Cyclo= pentanring in 9-Stellung zur Oxögruppe oxidiert.
Für diese Reaktion geeignete Oxidationsmittel sind bekannt, beispielsweise eignet sich Jones-Reagens, das heißt angesäuerte Chromsäure (vergleiche J. Chem. Soc. 3'9 Ü946),). Man arbeitet mit einem schwachen Überschuß über die zur Oxidation
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SW»
der sekundären Hydroxylgruppe am C-9 erforderlichs Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton« Die Reaktionstempera türen, sollten nicht mehr als etwa O0C betragen, und bevorzugte Seaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis -500C. Ein weiteres, für diesen Zweck geeignetes Reagens ist Collins-Eeagens, das heißt Chromtrioxid in Pyridin, vergleiche J.C. Collins et al., !Tetrahedron Lett., 5363 (19685. In diesem Fall eignet sich als Verdünnungsmittel Methylenchlorid. Me Reaktionstemparaturen sollten unterhalb 300C betragen, und bevorzugte Reaktionatemperatüren liegen im Bereich von 0 bis +300C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet.
Baispiele für weitere für diese Umwandlung geeignete Oxidationsmittel sind Silbercarhonat auf Celite (Chem. Commun. 1102 (1969)) s Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (J. Im. Chem. Soc· 75» 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962)), t-Butylchroaat in Pyridin (Biochem. J. 849 195 0SS2)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dirnethylsulfoxid («F. Am. Chea. Soc» 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Sicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (J. Am. Chem. Soc. 87, 5771 (1965)).
Die Umwandlung der Verbindung LXX in das Produkt LXXII kann nach verschiedenen bekannten Methoden erfolgen, vergleiche die US-PS 3 711 515. Gemäß Stufe (h) wird das Alken LXX zum GIy=* col LXXI hydroxyliert· Zu diesem Zweck eignet sich Osmium= tetroxid, z.B. in Gegenwart dea Komplexes aus IT-Methylmor= pholinoxid und Wasserstoffperoxid (vergleiche JPieser et al., »Reagents for Organic Synthesis11, S. 690, John Wiley and Sons, Inc. New York (1967))· Dann gibt es mehrere Methoden zur Herstellung des Produkts LXXII. Sie entsprechen den Methoden, nach denen man die Produkte XIII gemäß Schema A herstellt. Gemäß der bevorzugten Methode wird das Glycol in einen Bis-al= kansulfonsäureester umgewandelt, der anschließend in bekannter Weise zur Verbindung LXXII hydrolysiert wird (vergleiche
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z.B. die DOS 1 937 6?5, femer US-PS 3 843 712). Sine weitere Methode verläuft über ein Diformiat unter Pormalyse des GIy= cols (vergleiche US-PS 3 711 515).
Noch eins weitere Methode verläuft über einen zyklischen Ortho= ester. In diesem Pail wird das Glycol der Pormel LXXI mit einem Orthoester der JPonnel
OR23 R24-C—-OR25
OR23 ;
worin R2A. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bia 3 Halogenatome substituiert sein kann, und R25 Methyl oder Äthyl darstellen£^ä§ei"ent3teht der zyklische Orthoester der iOrmel
(CHa)2-COOR1
LI I
QH CR3-(CHa)4-CH;
<o o<
0 Ra 4 OR25
worin R1, H^, R1^, R2j» R25 uaä <~s^/ ^8 vorst©Qenä angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt im Temperaturbereich von -50 bis +10O0C, wobei man aus Zweckmäßigkeitsgründen 0 bis +50GG im allgemeinen bevorzugt. Man verwendet
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1,5 bis 10 Moläquivalente Ester zusammen mit einem sauren Ka= talysator· Die Katalysatormenge beträgt gewöhnlich, einen kleinen Bruchteil des G-lycolgewichts, z.B. 1^, und typische Eäfca= lyaatoren sind Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-iEoluolaulfonsäure, Trichloressigsäure oder Tri= fluoreasigsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Diätayläther· Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet und wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt (Dünnschichtenchromatographie an basischen Silikagel= platten).
Die Orthoester sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar, vergleiche z.B. S.M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wobei man vom betreffenden Hitril ausgeht, Beispiele für geeignete Orthoester sind:
Ameisensäuretrimethylorthoester, Essigsäuretriäthylorthoester, Propionsäuretriäthylorthoeater, Buttersäuretrimethylorthoester, Valeriansäuretriäthylorthoester, 0ctan3äuretrimethylorthoester, Phenyleasigsäuretrimethylorthoester und 2,4-DiCQlorphenyleasigaäuretrimethylorthoester,
Bevorzugt werden Sater, worin S2A eisen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Sodann wird der zyklische Orthoester der Formel LI mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt unter Bildung eines Diol= diesters der Formel
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LI J
worin E^, IU, s-jg» Eo4 un^ /~w' 0^6 vors*aaend angegebene Bedeutung besitzen.
Unter wasserfreier Ameisensäure wird eine Säure mit nicht mehr als 0,5$ Wasser verstanden· Die Umsetzung wird niit überschüssiger Ameisensäure durchgeführt» die ihrerseits als Lösungsmittel der Eeaktion dienen kann. Auch andere Lösungsmittel können vorliegen, s.S. MethylenChlorid, Benzol oder Di= äthyläther, hiervon gewöhnlich nicht mehr als 20 Yolumen-^ der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Acetanhydrid, oder Alkylorthoester, z.B. Ameisensäuretrimethylorthoester, die als !Trocknungsmittel der Ameisensäure dienen· Die Umsetzung läuft in einem breiten lemperaturbereieh ab, wird jedoch zweckmäßig bei etwa 20 bis 300G durchgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.
Schließlich wird der Dioldiester LIl nach bekannten Methoden in das Produkt LXXII überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in alkoholischem Medium· Beispiele für geeignete Basen sind Hatriuiji- oder Kaliumcarbonat oder Natriumöder Kaliumalkoxide einschließlich der Methoxide und Äthoxtde· Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Überschuß des sol= volysierenden Mittels, z.B. Methanol oder Äthanol. Der Tem-
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peraturbereich liegt bei -50 bis 1000G. Die zur Beendigung der fieaktion benötigte Zeit hängt von Hp, und der Bass ab. Die !Reaktionszeit beträgt mit Alkalicarbonaten wenige Minuten, falls R. Wasserstoff bedeutet, jedoch, mehrere Stunden, wenn E2A beispielsweise der Äthylrest ist.
Dauert die Solvolyse zu lang oder sind die Bedingungen zu streng, so können Estergruppen E., entfernt werden. Sie sind jedoch leicht in bekannter Weise ersetzbar· Zum Beispiel werden die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Umsetzung der Säuren LXXII mit dem betreffenden Diazokohlenwas3erstoff gebildet. Mit Diazomethan beispielsweise erhält man die Me= thylester. Analog entstehen mit Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diaso-2-äthyl-hexan, Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan z.B. die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- und Benzylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder in einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht langer als zur gewünschten Veresterung erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Mo» lekülVeränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Hew York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Eine weitere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe be-
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steht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclo= pentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahren hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigaa Ammoniak löat, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt·
Die Phenyl- und substituierten Phenyleeter werden hergestellt durch Silylierung der Säure zum Schutz der Hydroxylgruppen, wobei man beispielsweise -OH durch -0-Si-(CH,), ersetzt· Dabei kann auch die Carboxylgruppe in einen Rest -CQO-Si-(CH,), umgewandelt werden. Durch kurze Behandlung der sily= lierten Verbindung mit Waeser wird der Seat -COO-Si-(CH,)-, in die Carboxylgruppe rückverwandelt. Verfahren für diese Silylierungen sind bekannt. Die folgende Behandlung der sily= lierten Verbindung mit Oxalylchlorid ergibt das Säurechlorid, das mit Phenol oder dem betreffenden substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder (substituiert Phenyl)-Esters. Sodann werden die Silyigruppen, z.B. -0-Si-(CH,),,durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen rückverwandelt. Verfahren für diese Reaktionen sind bekannt·
Die obigen Veresterungsmethoden eignen sich zur Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Ester im Rahmen von R-, falls man in den vorstehend beschriebenen Verfahren die Säuren erhalten hat. Die freien Säuren werden auch aus den Estern unter Verwendung eines Esteraseenzyme gebildet, z.B. eines En= zyms gemäß US-PS 3 761 356.
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Sf
Schema F aeigt die Stufen, die vom Alicen der Formel LXIV, das leicht aus dem Alken LXYIII gemäß Schema E hergestellt werden kann, zu den PGP10. -artigen Verbindungen der Formel LXXV führen.
Sine weitere Synthese der erfindungsgemäßen inter-m-Pheny= len-prostaglandin E..-Analoga verwendet 2-Methylen-eyclopenta= nonderivate der formel
LXXXIX
worin Q,
4
°R3r oder Rs 0R3r
E5 Y/aaserstoff oder einen Alkylrest mit t bis 4. Kohlenstoffatomen und R,™ den Tetrahydropyran-2-yl-, !Tetrahydrofuranyl-, I-Äthojqräthylrest oder einen Best der Formel
Il R8-O-C C-Rii
I I
Rg Ria
darstellen, worin Eg einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral= kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Eg und E10, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit
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SSi
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1» 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenylreste oder Rg und R1Q zusammengenommen einen der Reste -(GH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c-, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3XSuater der Maßgabe, daß b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R11 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Schema H zeigt die Stufen, in welchen das Zwischenprodukt der Formel LXXXIX gebildet und in das Produkt der 5Ormel XCIV
überführt wird.
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fco
Schema H
C=C
HO
W Q
(a)
R37O
ϊ Q4
Cb)
HO
/		 Λ
H'
1 		-COOH
\
R37O
1		 /H
^C-(CH
Il
Q4
(c)
,CH2
,C=C
(A)3Si-O
\ ^CH2-COOSi(A)3
C=C
R37O
'C-(CHa)4-CH3 Q4
(d) 709808/1 168 LXXX11 LXXXiIi
LXXX i ν LXXXV
Schema H (ffortsetzuag)
(A)3Si-O
R37O
C-(CHs)4-CH3 Q4
(e) LXXXVI
(A)3Si-O
CH2
^H C=C'
/ H"'' XC-(CH2 R37O Il Q4 LXXXVl
(f)
HO
R37O
C-(CHa)4-CH3
i!
(g) LXXXVI I I
R37O
—
• (h) LXXXlX
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Schema H (Fortsetzung)
(h)
XC
/ H
i!
Q4
(O
HO
XCI
R37O
"C-(CHa)4-CH3
Il
Q4
(j)
HO
(CH2)a-OH
XCII
C=C
/H
^C
• (k)
(CHa)2-COOH
XCiIi :
C=C
^C-(CH2J4-CH3 Q4
I 709808/1168
(O
2635833
Scheaa H (Fortsetzung)
(D
/—T-(CH2J2-COOH -CH2-(Z \>
N=/ xciv
Il
In Schema H besitzt A die in Verbindung mit Schema B angegebene Bedeutung, das heißt A bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aral== kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen. Q stellt
R3 OH oder Ra OH;
dar und^fu und R-,>j besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die bicyclischen Lactone der Formel LXXXII sind bekannt oder nach bekannten Verfahren darstellbar. Bezüglich der Verbindung, bei welcher Q
H "OH
bedeutet, wird auf Corey et al., J. Am. Chem. Soe. 92, 397 (1970) verwiesen. Für die Verbindung, in welcher Q
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R3 N0H,
bedeutet, wird auf die US-PS 3 931 279» insbesondere Spalte 27 bis 34 und 39 bis 40, verwiesen.
In Stufe (a) von Schema H werden die blockierten Lactone LXXXIII aus den Ausgangsverbindungen LXXXII nach den in Schema S beschriebenen Methoden hergestellt, z.B. unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, falls R,., der Tetrahydropyran-2-ylre3t ist.
In Stufe (b) entsteht durch Hydrolyse und Öffnung des Lactonrings die Trihydroxysäure der Formel LXXXIV. Die Hydrolyse erfolgt in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonata und vorzugsweise von Natriumhydroxid. Die Reaktion erfolgt bei etwa 0 bis 10O0C und wird zweckmäßig bei Raumtemperatur ausgeführt. In allen beschriebenen Stufen wird die Dauer der Umsetzung am besten bestimmt, indem man die Reaktion dünnschicht enchromatographisch verfolgt. In der letztgenannten Stufe werden die Schutzgruppen R^~ nicht entfernt.
In Stufe (c) erhält man die silylierte Verbindung LXXXV nach bekannten Methoden oder den in Schema S beschriebenen Methoden aus der Verbindung LXXXIV. Zahlreiche Silylierungsmittel stehen zur Verfügung, vorzugsweise verwendet man jedoch solche, die dazu führen, daß die Silylgruppen am Ring mindestens eine hindernde Gruppe aufweisen, z.B. den Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrest. Die SiIyI= gruppen mit hindernden Substituenten sind weniger anfällig gegen Hydrolyse wie z.B. der 'i'rimethylsilylrest, und daher
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widerstehen sie einem Braatz in den folgenden Stufen, insbesondere in Stufe (e). Beispiele bevorzugter Silylreate am Cyclopentanring sind: der
Iaopropyldimethyl3ilyl-,
sek-Butyldimethylsilyl-,
tert-Butyldimethylsilyl-,
Triisopropylailyl-,
Cyclohexyldimethylailyl· und
Triphenylsilylrest.
Außer den im Anschluß an Schema E beachriebenen Silylierungsmethoden kann man auch mit einem Chlorsilan in Gegenwart von Imidazol in einem Lösungsmittel wie. Dimethylformamid silylieren, vergleiche Corey et al., <J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972). Der Temperaturbereich für diese !Reaktion liegt bei -10 bis +800C.
In Stufe (d) wird die Verbindung der iOrmel LXXXVI durch selektive Hydrolyse des Silylrests an der endständigen Carboxyl= gruppe hergestellt. Im allgemeinen verwendet man ein Alkalimetallcarbonat in Wasser und ein eo-Lösungsmittel wie Metha= nol, Tetrahydrofuran oder Dioxan in einem Temperaturbereich von etwa -10 bis +1000C. Ist die Silylgruppe am Ring gehindert, so kann man zur selektiven Entfernung der Silylgruppe vom Carboxylrest eine stärkere Base wie z.B. Natriumhydroxid verwenden.
In Stufe (e) erfolgt oxidative Decarboxylierung unter Bildung der Verbindung LXXXVII, vergleiche J.D. Bacha und J.K. Kochi, Tetrahedron, 24, 2215 (1968). Die Verbindung LXXXVI wird in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol, JSylol oder Heptan, mit einem Kupfer(H)-SaIz wie dem Acetat, Chlorid oder Nitrat, das mit einer Verbindung wie Pyridin löslich
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gemacht wird, und darm mit einem Blei(IV)-SaIs wie dem Acetat oder Benzoat behandelt. Die Decarboxylierung kann thermisch (60-1000C) oder photochemisch mit einer Strahlung von etwa 3ΟΟΟ-37ΟΟ 2, beispielsweise aus Quecksilberdampflampen, in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 6O0G erfolgen.
In Stufe (f) erhält man die Verbindung der Formel LXZXVIII durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen ohne Entfernung der Schutzgruppen H,«,. Zu diesem Zweck verwendet man eine Base in einem flüssigen Medium wie Dioxan oder Tetrahydro* furan. Bei ungehinderten Silylgruppen eignet sich ein Alka» limetallcarbonatj bei gehinderten Gruppen hingegen wie z.B. dem tert-Butyldimethylsilylreat wird ein Tetra-n-alkylammo= niumfluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid bevorzugt, und zwar im Temperaturbereich von -10 bis +5O0C.
In Stufe (g) erhält man das Keton der Formel LXXXIX durch Oxidation. Für diesen Zweck eignen sich Pyridinium-chlor= chromat, Collins Reagens und insbesondere Jones-Reagens bei etwa -40 bis etwa 250C.
In Stufe (h) erhält man die Verbindung der Formel XC durch konjugative Addition mit Hilfe eines Cuprats aus
(CH2)3-O-Si(A)3
worin Si(A), die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Bezüglich der Synthese des Cuprat-Reagenses wird z.B. auf P°sner, Org. React· 19, 1 (1972) und Normal, Synthesis 63 (1972) verwiesen. Bei Posner finden sich auch die typischen Bedingungen der Addition an ein Enon. Die Addition erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetra= hydrofuran bei etwa -78 bis 00C.
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Ia Stufe (i) erhält man die Verbindung XGI durch. Reduktion des Ketons unter Anwendung bekannter Methoden, beispielsweise mit Natriumborhydrid bei etwa O0G.
In Stufe (j) wird die endständige Silylgruppe entfernt unter Bildung der Verbindung XGII, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet, z.B. die Hydrolyse mit Tetra-n-butylammoniumfluorid im Falle von tert.-Butyl dime=« thylsilylresten.
In Stufe (k) wird die Verbindung der Formel XGIII durch Oxi= dation hergestellt, beispielsweise mit Jones-Reagens.
Schließlich wird in Stufe (1) die Schutzgruppe R,~ durch mild-saure Hydrolyse in bekannter V/eise entfernt, wobei man als Endprodukt die Säure der Pormel XCIV erhält.
Wünscht man einen Ester im Rahmen der J?ormel VI, so kann dieser aus der Säure XGIV in bekannter und vorliegend beschriebener Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man zur Bildung des Methylesters die Säure mit Diazomethan behandeln.
Einen weiteren Weg. zu den Estern zeigt Schema I, worin Q, Q, und E^7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rp eine Estergruppe im Rahmen von R^ darstellt.
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Sciiema I
R37O
CH
C=C
C-(CHa)4-CH3
Il
Q4
XCII
0 /T^C" (CHa)2-COOR2
^CH2 /
R37O
XCV
HO
-C=C'
^C-(CHa)4-CH3 Q
XCVI
T0S808/ 1
Die Verbindung XCIII gemäß Stufe (k) von Schema H wird an. der C-1-ständigen Carboxylgruppe nach, bekannten Methoden verestert, wobei man die Verbindung XCV erhält. Dann werden die Schutzgruppen R,~ nach den Methoden der Stufe (1) von Schema H in bekannter Weiae entfernt.
Schema J zeigt eine weitere Synthese der Methylenverbindung LXXXVIII aus dem Lacton LXXXIlI gemäß Schema H. In Schema J besitzen Ch und Bu« die in Verbindung mit Schema H angegebene Bedeutung. R^ bedeutet (1) einen Carboxyacylrest R., gemäß der Definition von Schema E, z.B. den Formyl-, Acetyl-, Pivaloylrest oder dergleichen, oder (2) einen aromatischen Acylreat wie z.B. den Benzoyl- oder einen substituierten Benaoylrest, nicht-veresterten Phthäloylrest, Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest, wie in Verbindung mit Schema E angegeben.
In Stufe (a) erfolgt die Reduktion des Lactons LXXXIII zum Diol XCVII. Zu dieser Reduktion eignen sich Lithiumaluminium= hydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei O bis 350C. Besonders bevorzugt wird Hatrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminium= hydrid.
In Stufe (b) entsteht die diacylierte Verbindung XCVIII durch Acylierung unter Anwendung bekannter oder der in Schema E beschriebenen Methoden. Die beiden Reste R.„ können gleich oder verschieden sein, wobei beispielsweise der eine ein Acetyl- und der andere ein Pivaloylrest sein kann. Für die vorliegenden Zwecke wird bevorzugt, daß der Acylreat am Ring etwas hydrolysenbeständiger ist als der Acylrest in Endstellung der Kette, und eine bevorzugte Kombination dieser Art liegt vor mit einem Pivaloylrest am Ring und einem Acetylrest in der Kette.
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Schema, J ·
O \
R37O
C-(CH2)
il
Q4
(a)
LXXXI I I
HO
x ^CH2-CH2-OH
R37O
C=C
ii
Q4
(b)
t-CH3
Ri7O
y CH2-CH2"OR
C=C:
R37CJ W^ ^C-(CH2J4-CH3
(c)
R37C/
C=C
C-(CH2)4-CH3 Q4
ψ ''(d) 709808/1168
XCVI I XCVIIl XCIX
Scheaa J (Fortsetzung) (d)
RirQ
\ XH2-CQOH
c=c:
(e)
(f)
26315838
c=c:
C-(CHa)4-CHa Q4
CI
HQ
C=C
/ H' VC-(CH2)4-CH3 R37O Π
Q4
LXXXVIJi
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ORKSfNAL INSPECTiD
In Stufe (c) wird die monoacylierte Verbindung XGIX durch selektive Hydrolyse hergestellt. Im allgemeinen reicht eine milde Base wie Kaliumcarbonat in Methanol sur Deacylierung der endständigen Gruppe aus· Die Hydrolyse derartiger JSater ist bekannt, und dem Fachmann stehen zahlreiche Reagentien und Bedingungen hierfür zur Verfügung.
In Stufe (d) erhält man die Verbindung der Formel C durch Oxidation, beispielsweise mit Jones-Heagena (J. Chem. Soc. 39, (1946)) bei -40 bis 25°C in. Aceton.
In Stufe (e) wird die Verbindung der Formel CI durch oxidative Decarboxylierung (aiehe Schema H)erhalten, beispielsweise mit Bleitetraacetat.
Schließlich wird in Stufe (f) von Schema J die Methylenverbindung der Formel IXXXVIII durch basische Hydrolyse der moaoacylierten Verbindung Cl gebildet. Ist E^ ein gehinder-Best, so wendet man stärkere Basen oder schärfere Bedingungen an als in Stufe (c), z.B, Kaliumcarbonat bei 50 bis 1000C oder Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die neuen Zwischenprodukte der Schemata A, B, C, D, E, F, H, I und J einschließlich der Verbindungen der Formeln VI, IX-XII, XIV-XVIII, LXIII-LXXI, LXXIV, LXX2III-XCIII, XCV und XCVII-Ci werden häufig nicht s-ioliert, sondern direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Falls sie isoliert werden, kann man sie nach bekannten Methoden reinigen, z.B. durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisation und vorzugsweise SiIikagel-Säulenchromatographie.
Die aus diesen Zwischenprodukten erhaltenen Produkte der Formeln VII, XIII, LXXII und LXXV stellen häufig ein Gemisch aus 15Of- und I5ß-Isomeren dar. Diese Isomeren werden in be-
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kannter Weise getrennt, z.B. durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In einigen Fällen, insbesondere wenn E, ein Alkylrest iat, lassen sich die niederen Allylester leichter als die entsprechenden Säuren trennen. In diesen fällen empfiehlt es sich daher, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, dae Säuregemisch zu verestern, z.B. mit Diazomethan unter Bildung der Methylester, die Epimeren zu trennen und dann gegebenenfalls den an der Carboxylgruppe befindlichen Methylrest in bekannter weise durch Wasserstoff zu ersetzen.
Wurde ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial verwendet, so liefern die folgenden Stufen optisch aktive Zwischenprodukte oder Produkte. Man verwendet dasjenige optische Isomere des Bicyclohexens XXX, das beispielsweise zum Produkt LXXII führt, das in der den natürlich vorkommenden Prostaglandinen entsprechenden Konfiguration vorliegt. Verwendet man Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien in razeniacher Porm, so liegen die späteren Zwischenprodukte oder Produkte ebenfalls in razemischer Porm vor.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionaspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die IiME-Spektran wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an DeutoroChloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokua^-erenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder mit einem Gaschromatographen/ Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationspannung 70 ev) aufgenommen. Die Kurven des Cirkulardichroismus wurden mit einem aufzeichnenden Spektropolarimeter Carey 60 aufgezeichnet. Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen einer Ver-
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bindung im angegebenen Lösungsmittel mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.
Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch, isomerer Hexane verstanden*
Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Präparat 1 m-(Brommethyl)benzylmalon3äurediäthylester (Formel XXII)
Sine Lösung von 30,3 g Malondiäthylester in 600 ml iDetrahy« drofuran wird 5 Minuten bei etwa 250C mit 10,52 g Kaliumtert-butylat behandelt, Dann werden 25,0 g Cf, Qf f-Dibrom-mxylol augegeben und das Gremiach wird 2 1/2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Dann erfolgt Zusatz von 100 ml Y/asser und 50 ml 5$ iger Salzsäure. Das Gemisch wird mit Diäthyl= äther extrahiert und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt (45,3 g) wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Skellysolve B und dann mit Skellysolve B/Äthyl= acetat (90:10) eluiert. Die Ausbeute an ÜÜtelverbindung beträgt 20,2 g, NMR-Peaks bei 7,17, 4,40, 4,34-3,96 und 1,38-1,06 S.
Präparat 2 3-(m-Brommethyl-phenyltoropionsäuremethylester (Formel XXIII)
20,9 g ^-(Brommethyl)-benzylmalonsäurediäthylester der Formel XXII (siehe Präparat Ί) werden auf einem Dampfbad 20 Stunden mit 20 ml 48$ iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird
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mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, welches aus der Disäure besteht.
Dieses Produkt in 200 ml Xylol wird 2 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist, dann wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird jail» Di= aaomethan in Ätherlösung umgesetzt, dann wird mit eiskalter verdünnter liatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung als Rohprodukt erhält.
Das Produkt mehrerer Ansätze (45 g) wird einer Silikagelanro= matographie unterworfen, wobei mit 7,5 bis 1055 A+hylaeetst in Skellysolve B eluiert wird. Dabei erhält man 15,2 g der Titelverbindung, SHS-Peaks bei 7,20, 4,47 und 3,66$.
Beispiel 1 dl-6-Endo-(1-hept enyl)-2-exo- { m-/?- (methoxycarbonyläthyl/^bensyl-bicyelo-/3*1.O7hexan~3-on-(Formel X, S-o = Methyl, r*~s = endo). Vergleiche Schema A.
Eine Lösung von 14»82 g 3-(m-Brommethyl-phenyiDpropion3äure= methylester der Jormsl XXIII (siahe Präparat 2) in 280 si Tetrahydrofuran wird mit einem Gemisch au3 11,0 g 6-endo-(1-Heptsayl)-bicyelo/5.1-07hexan-3-on und 7,0 g butylat in 560 ml Tetrahydrofuran von etwa 25°C 45 behandelt» Die Reaktion wird abgestoppt durch Zusatz von 100 ml Wasser und 75 ml 5$ iger Salzsäure· Dann werden etwa 3 ml Pyridin zugesetzt und das Gemisch wird bei vexmin&eriejn Druck eingeengt» Der Eückstand wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Z?aa !Rohprodukt wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit IQ5S Äthylacetat in Skellyeolve B eluiert wird· Z>ahe± werden 7j15 g der Titelverbindung erhalten, NME-Peaka bei 7,20,
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7,12, 7,05, 5,84-5,40, 5,10-4,63 und 3,645 * Peaks im Masaenspektrum bei 368, 350, 337, 326 und 319.
Beispiel 2 dl-6-Sndo-( 1,2-dihydro:jcyhaptyl)-2-exo-{ a-/2- (me t ho xyc arb onyl) ä t hyl/j* b ensyibicyclo/^.ioOfhsxan^-on, (Formel XI, B. . = Methyl,r^j = endo). Vergleiche Schema A.
Eine Lö3uag von 7,0 g 6-endo-(1-Het>tenyl)-2-exo- 4 m-/2-(meth=
benzyl—
oxycarbonyl)äthyl7] -bicyclo/5.1 »07he3:an-3-on der Formel X (siehe Beispiel 1) in 190 al 'Tetrahydrofuran wird bei 45 bis 5O0O 90 Minuten mit einer Lösung von 6,3 g Kaliumchlorat und Ο,36 g Osmiumtetroxid in 75 al Wasser behandelt. Dann wird die Hauptmenge des Lösungsaittals bei vermindertem Druck entfernt und der Hackstand wird mit Methylenehlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter liatriumchioridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, Da3 Rohprodukt (3,1 g) wird in einem Gemisch aus Äthylaoetat und Gyclohexan (1:"1) aufgenommen und einer SiIi= kagelchromatographie unterworfen, wobei man die (Ditelverbindung in Porm von 4,03 g eines Gemische aus erythro- und threo-Giyeolen erhält, NMS-Peak3 bei 7,12, 7,05, 4,32-4,14 und 3,80$ Peaks im Massenspsktrum bei 384, 366, und 335·
Beispiel 3 dl-4,5,6-Trinor-3,7-inter-a-phenylen-PGE.j-methylester (Formel YIy , Q * y\ E1 = Methyl),
H V0H
und dl-4,5,6-2rinor-3,7-iater-m-phenylen-15-epi-PGE^aiethylester (Formel TIß, Q= S1 = Methyl).
H OH
Vergleiche Schema A.
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Eine Lösung von 4,0 g der GIycole XI, das heißt 6-endo-(1,2-Dib.ydroxvjseptyl)-2-exo-{ m/2-(methoxycarbonyl)äthyl7j ben3yl-bicyclo/5»1.07hexan-3-on (siehe Beispiel 2) in 60 ml Pyridin wird auf -100C abgekühlt, dann werden 6 ml Methan= 3ulfonylchlorid sugetropft. Das üeaktionsgemisch wird 2 i/2 Stunden bei O0C gerührt, dann auf -100C abgekühlt und mit Wasser unterhalb O0C gestoppt. Sin Gemisch aus 150 ml Eis und Wasser wird zugegeben und das Gesamtgemi3ch wird mit Mathylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser und kalter verdünnter wä33riger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natrium=* sulfat getrocknet und zu einem viskosen Öl eingeengt.
Da3 obige Bismesylat der Pormel XlI "wird in 300 ml Aceton und 100 ml Wasser bsi etwa 250C etwa 16 Stunden solvolysiert. Das niedrig siedende Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumbi= carbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der fiückstand (4,7 g) wird in 100 ml Äthylacetat/ Cyclohexan (1:1) aufgenommen und einer Silikagelchromatogra= phie unterworfen, wobei man mit 0 bis 10$ Methanol in Äthyl= acetat eluiert. Die beiden ϊitelverbindungen werden getrennt erhalten, und zwar 325 mg de3 weniger polaren 15-epi-Isomeren der Formel VI ß und 335 mg des Produkts der iOrmel VIq' · Letzteres besitzt SMR-Peaks bei 7,28-6,85» 5,55-5,35, 4»08-3,85, 3,63, 1,33 und 0,90<£ und Peaks im Massenspektrum bei 384 und 366. Die 15-epi-Verbindung unterscheidet sich durch die Verlagerung der Vinylprotonregion im NMH-Spektrum nach 5,60 5,425 (Produkt Via5»55-5,355 ).
Beispiel 4 dl-4,5,6-3!rinor-3»7-inter-m-Phenylen-
-methylester (formel VII, Q = s\
H \)H = Methyl). Vergleiche Schema B.
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Eine Lösung voa HO mg der PGE.-artigen Verbindung VI^/, dae heißt das dl-4,5,6-Trinor~3,7-inter-m-phenylen--PGS.j-methyle3ters (siehe Beispiel 3) in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,5 ml Hsxamethyldisilaaan und 0)y25 ml Trimethylchlor3ilan bei etwa 25°G 16 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 75 ml Me« thanol aufgenommen. Die resultierende lösung wird auf -50C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,3 g Natriumborhydrid in 20 ml eiskaltem Methanol bei etwa O0G 30 Minuten behandelt. Daa EeaJctionsgemisch wird mit 10 ml Aceton versetzt, mit verdünnter Essigsäure angesäuert und 1 Stunde bei etwa 25°G gerührt. Dann wird da3 Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter STatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (120 mg) wird einer Silikagel= Chromatographie unterworfen, wobei can mit 0 bis 10$ Methanol in Äthylacetat eluiert» Dabei werden 90 mg der Titelverbindung voa ff. 63 - c4°C erhalten, JMR-Peaks bei 7,25-6,9, 5,62-5,4, 4,06-3,85, 3,63, 3,15, 1,35 und 0,9Q<£ , Peaks im Massen3pektrum bei 3-36, 363 und 314· ·
Beispiel 5 dl-4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGA^ methylester (Formel YIII, Q = /\
H N E1 = Methyl). Vergleiche Schema D.
Eine Lösung von 200 mg der PGE^-artigen Verbindung heißt dl-4,5,6-Srinor-3,7-inter-m-phenylen-PGB^methylester (siehe Beispiel 3) in 10 ml Methylenchlorid und 0,4 ml ridin wird auf 3°C abgekühlt und 20 Kiauten. mit 0,34 eil fluoressigsäureanhydrid behandelt. Das resultierende Bia-Sri= fluoracetat wird mit 0,68 ml Sriäthylamin bei 0 bis 50G 2 1/2 Stunden und dann 1 1/2 Stunden bei etwa 25°C mit 8 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird
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in Diäthyläther aufgenommen. Die organische Phase wird mit gesättigter Hatriumchloridlösung, kalter verdünnter Kalium= bisulfatlösung, gesättiger Natriumchloridlösung, kalter O,2n-Kaliumbicarbonatlö3ung und gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dar Rückstand (300 mg) wird einer Silikagelchronato= graphie unterv/orfen unter Eluieren mit 50 his 5C^ Äthylacetat in Hexan. Dabei erhält man 181 mg der Titelverbindung, EiMR-Paaks bei 7,53-7,37, 7,18-6,93, 6,20-6,07, 5,33-5,23, 3,62 und 0,86$ j Peaks im Massenspektruia bei 441, 425 s 409, 385, .366 und 335«
Präparat 3 Optisch aktiver Bicyclo^5.1.07hex-2-en-6~endo—carboxaldehyd
Each dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicycio/5.1•07hex-2-en-6-endo-carboxaidehyd aus
und Pereesigsäure hergestellt«
Diese razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der US-PS 3 711 515 zerlegt, wobei man ein Oxazolidin auf folgende ¥»eise herstellt;
12,5 g razemischer Bicyclo/3.1•07hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd und 16,5 g 1-Sphedrin werden in etv-'a 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird iia Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf -130G abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bicyclo^3.1.07hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyloxaaolidin vom F. 90 - 920C erhält. Durch dreimaliges Um= kristallisieren aus Isopropyläther unter jeweiliger Abkühlung auf etwa -20C werden 2,2 g kristallines Oxazolidin vom P. 100 - 1030C erhalten, wobei e3 sich im wesentlichen um eine einzige isomere Porm handelt, wie aus dem IIMR-Spektrum ersichtlich·
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1,0 g des um-kristallisierten Oxazolidine wird in wenigen ml Msthylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine mit 20 g Silikagel aufgegeben, dann wird mit Methylenchlorid eluiert· Als Silikagel verwendet man Silikagel für ehromato= graphische Zwecke (Merck), Teilchengröße 0,05 bis 0,2 min, das etwa 4 bi3 5 g Waaser/100 g enthält. Eluatfraktionen werden aufgefangen, und diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschiehtenchromatogramm die gewünschte Verdindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man 360 mg eine3 Öls erhält. Dieses besteht gemäß MH-Spektrum au3 der gewünschten 2itelverbindung, ist im wesentlichen frei von Ephedrin und liegt im wesentlichen als eine optische aktive isomere Form vor, Punkte auf der Zirkularkurve sind (/· in am., Θ): 350, 0; 322,5,-4854; 513, -5683; 3Q2p, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210,-34600.
Präparat 4 m-(Brommethyl)ben3ylmaIonsäuredimethylester (Formel LXXVII) Vergleiche Schema G.
Eine Lösung von 26,42 g Malonsäursdiinethylester in 600 ml Se= trahydrofuran wird mit 10,52 g Kalium-tert-butylat bei etwa 250C 5 Minuten behandelt. Dann werden 25,0 g Cr, Oi '-Dibrom-aixylol zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser und 50 ml 57« iger Salzsäure gestoppt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extra= hiert und der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Ua= triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird an SiIi= kagel chromatographiert, wobei stan mit Skellysolve B/Äthyl= acetat eluiert (zunächst 95:5 und dann 50:50). Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 31,5 g, HMS-Peaks bei 3,67, 4,43 und 7,20£ .
Präparat 5 m-(Acetoxymethyl)benzylmalonsäuredimethyle3ter (Formel LXXVIII). Vergleiche Schema G.
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Ein Gemisch aus 31,5 g m-(Brommethyl)benzylmalonsäuredimethyl= ester (siehe Präparat 4) und 17y5 g Kaliumacetat in 280 ml Dimethylformamid wird etwa 1/2 Stunde auf 5O0C erwärmt, bis gemäß Dünnschicht enchromatogramm auf Silikagel plat ten in Ske= ljC30lve 3/Äthylacetat (75:25) kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Da3 Gemisch wird in Diäthyläther/Skellysolve B (1:1) aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlcaung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Da3 Rohprodukt wird einer 3ilikagelch.ro= matogrsphie unterworfen, wobei mit Skellysolve B/Äthylacetat (90:10 bis 30:70) eluiert wird. Die Ausbeute an l'itelverbindung beträgt^,66 g, IR-Ab3orption bei 1740, 1610, 1595, 1490, 1435Γ/ΊΎ55 und I030 cm""1; 2JMR-Peaks bei 2,08, 3,67, -5,07 und 7,19tS, Peaks im Massenspektrum bei 294, 134, 101, 74, 59, 45, 43, 42, 29 und 15,
Präparat 6 a-(Hydroxysiethyl)-pheaylpropion3äure (!Formel LXXIX). Vergleiche Schema G«
Eine Lösung von 9,16 g m-(Acetoxymethyl)-ben3ylaalonsäure= dimethylester (siehe Präparat 5) in 45 ml Dioxan wird mit 137 ml 10$ iger Natriumhydroxidlösung bei etwa 250C 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wird mit Schwefelsäure auf pH 1,0 angesäuert, mit weiteren 3 ml Schwefelsäure behandelt und etwa 36 Stunden am Rückfluß erhitzt· Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 43O ml gesättigter JTatriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt· Die Ausbeute an iCitelverbindung beträgt 4,31 g, MHH-Peaks .bei 2,40-3,18, 4,58, 7,17 und 7,53S .
Präparat 7 m-(Hydroxymethyl)-phenylpropionsäuremethyle3ter (Formel LXXX, R10 = Methyl). Vergleiche Schema G.
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Eine Lösung von 4,31 g m-(Hydroxymethyl)-phenylpropionsäure (siehe Präparat 6) in 7,15 ml Methylenchlorid wird mit 2,29 g Methanol und 0,076 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an litelverbindung beträgt 3,31 g. Unterwirft man das Produkt einer Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Skellysolve B/Äthylacetat (75:25 bis 35:65), so werden 95$ des Produkts in ausgewählten Praktio* nen isoliert, NMR-Peaks bei 2,37-3,17, 3,60, 4,58 und 7,i5&e
Präparat 8 (m-Formylphenyl)propionsäuremethylester (Formel LXXSI, R19 = Methyl). Vergleiche Schema G*
Ein Gemisch aus 3,72 g m-(Hydroxymethyl)-phenylpropionsäure= methylester (siehe Präparat 7) und 40,92 ml Im-Cerammonium= nitratlosung in 40,92 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 65°C gerührt. Dann werden weitere 2 ml Gerammoniumnitratlö3ung zugegeben und die Behandlung wird 1 Stunde bei 650C fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Natrium=» Chloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
Dieses die Säure enthaltende Produkt wird mit Diazomethan in die Titelverbindung überführt. Das Gemisch wird mit 10$ Essigsäure versetzt, mit gesättigter Natriumehloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird
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mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumehloridlöaung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man. 2,90 g der iitelverbindung erhält. 4,48 g aus mehreren Anaätzen werden einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Skellysolve B/Äthylacetat (90r10 bis 60:40) eluiert wird. Dabei werden 3,532 g Produkt vom KpQ ^ mm = 105-107°C erhalten, IIMR-Peaks bei 2,50-3s28, 3,65^ 7,17-7,93 und 10,00£ ; Peaks im Maseenapektrua bei 192, 161, 133, 132, 131, 119, 105, 103, 77 und 51; IR-Äbsorptionsbanden bei 3000, 2940, 2840, 2720, 1735, 1700, 1605, 1585, 1485, 1435, 1295, 1240, 1200, 1160, 1145, 795, 690 und 650 cm*"1} Rf 0,36 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in 25°A Äthylacetat/ Skellysolve B).
Beispiel 6 1-Bicyclo/5»1.07hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyd-neopentylglycol-acetal (!Formel XXX: R,- und Rg = zusammen -CH2-C-(CH5)2-GH2, *>-/= endo).
Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl~1,3-propanäiol, 5 1 Ban= sol und 3 ml 85$ iger Phosphorsäure wird am Rückfluß erhitzt, dann wird in 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g op= tisch aktivem Bicyclo^3«1.0/hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd (siehe Präparat 3) in. 11 Benzol zugegeben. Es wird Vorsorge getroffen, daß azeotropkbdestillierendes Wasser in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wird. Nach 3 Stunden wir-d das Gemisch abgekühlt und mit 2 1 5/« iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumaul= fat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Methanol verwendet, wozu 600 ml Wasser zugesetzt werden· Dann wird auf -13°C abgekühlt, wobei man 300 g der Titelverbindung vom P. 52 - 550C erhält; HMH-Peaks 0,66, 1,20, 0,83-
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2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,38S , /^7^-277° (c=0,3976 in Methanol), R^ = 0,60 (Mnns c iac htenchroma tog ramm an Silikagel mit 25/Ö Äthylacetat in Gemisch aus isomeren Hexanen). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen werden 50 bis 100 g weiteres Produkt erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von 3eispiel 6, jedoch unter E sata des Aldehyds durch optisch aktiven Bieyclo^/5-1.07aex~* 2-en-6-exo-carbo2:aldehyd (vergleiche US-PS 3 711 51Ϊ3>, so erhält man das- entsprechende Acetal der Pormel XXX.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch sowohl mit der endo- und eso-Porm des Aldehyde unter Ersatz des 2,2-Bimethyl-1,3-propandiols durch eines der folgenden GIy= cole; Äthylenglycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Eexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 2,4-Octandiol, 3,5-Nonan.diol, 3,3-2i2iiethyl-2i4-heptandiol, 4-Äthyl-4~aethyl-3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol uadä 1-Pental-1,2-propan= diol, so erhält man die entsprechenden Acetale XXX.
Baispiel 7 dl-8-ia-/2-(Methojcycarbonyl)äthyl7phenylj· 7-ox§-tricycloi/4·2.0.0 'j/octan-o-endocarboxaldehyd-neopentylglycol-acetal (Formel IXIII1 E^ und Rr zusammen -CH2-G-(CH5J2-CH2-, R1Q = Methyl, <-w = endo). Vergleiche Schema E.
Eine lösung von 5,82 g razemischem Bicyclo(3»1»0)-hex-2-ene-endo-carboxaldehydneopentylglycol-acetal (entsprechend der optisch aktiven Verbindung XXX gemäß Beispiel 6) und 0,96 g (m-5lormylphenyl)-propionsäuremethylester LXXXI (siehe Präparat 8) in soviel Benzol, daß da3 Volumen 30 ml beträgt, wird in ein Photolysegefäß aus Pyrexglas eingefüllt, das mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaaein=
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laßfritte ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird entfernt, indem man Stickstoff durch die Lösung leitet. Das Gemisch wird dann bei 350 mn in einem präparativen photo= chemischen Reaktor "Hayonet Typ S3" (The Southern New Eng=» land Ultraviolet Go., 2äiddletown, Conn.) bestrahlt, dar mit 6 RUL 3500 jL -Lampen ausgestattet ist. JTach 17 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck au einem Öl eingeengt, das einer Silikagelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 75$ Ithylacetat in Skelly3olve B und schließlich mit Äthylacetat erhält man einzelne Fraktionen aua suriickgawonnenea Ausgangsmaterialien und der Titelverbindung LXIII, letstere in Form von 0,73 g einee Öla, NMS-Peaks bei 0,67, 1,18, 3,65, 4,97-5,55 und 6,93-7,57S ; Peaks im Massänspektrum bei 386, 335, 115, 108, 84, 79, 69, 59, 45, 43, 41 und 29; IH-Absorptionabanden bei 5020, 2940, 2860, 1735, 1605, 1590, 1470, 1435, 1395, 1360, 1290, 1230, 1195, 1160, 1110, 1060, 1020, 1005, 935, 930, 915, 835, 785 und 705 cra~'; E^= 0,18 (Dünnschichtenchromatograsnn an Silikagel in Äthylacetat/Skellysolve B 25:75).
Beispiel 8 dl-2-Exo-£a/2*~(methoxycarbonyl)äthyl7~ benzyl} ^-exa-CpivaloyloxyJ-bicyclo-/5·1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehyd-neo= pentylglycol-aceta-l
(Formel LXT, E5 und H6 zusammen -CH2-C(CH,)2~CH2"» H1Q = Pivaloyl, R^q = Methyl,/-^= endo)·
(I) Vergleiche Schema E, Stufen (b) und (c)· Ein Gemisch aus 0,36 g Ösetan LXIII (aiehe Beispiel 7, vorgängig mit Raney-Nickel-Katalysator gerührt und filtriert), 10 ml ithylacetat, 5 ml Äthanol und 0,25 g 105S Palladium/Sohle wird bei einer Atmosphäre und 25°C hydriert, bis 1 Mo!äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Dann wird das Gemisch filtriert und zur Verbindung LXVI eingeengt, die ein farbloses Öl vom fif s 0,29
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darstellt (Dünnachichtenehromatographie an Silikagelplatte in Äthylaeetat/Skellyaolve B 50:50)«
(II) Das Produkt gemäß Teil (I) wird in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,35 ml Pivaloylchlorid 2 Tage bei etwa 250G stehengelassen. Dann wird das fieaktionsgemisch mit 100 ml V/aaser, 200 ml Diäthyläther und gesättigter wässriger Kupfer (II)-Sulfatlösung vermischt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriuiachloridlösung gewaschen und über Magnesiumaul= fat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,56 g eines Öls, das nach Silikagelehromatographie (Sluieren zunächst mit Methylenchlorid und dann mit Äthylaee= tat/Skallysolve 3 35:65) 0,43 g der Titelverbindung in Fora eines Öls liefert, R^ = 0,42 (Dünnschichtenchromatograma an Silikagel in Äthylacetat/Skellyaolve B 25:75), NHR-Peaks bei 0,72* 1,21, 3,65, 4,18 (Dublett, <Γ = 6,5 H„), 5,00 und 6,80-
Beispiel 9 dl-2-Sxo- $ a-/2*-(methoxycarbonyl)äthy^- bensyl} ~3-exo-(pivaloyloxy)bicyelo-/3.1.O/hexan-D-endo-carboxaldehyd (.Formel LXVII, R16 = Pivaloyl, R20 = Methyl, <->^ = endo)·
Vergleiche Schema E, Stufe (d).
0,43 g des Acetals LXV, das heißt des dl-2-exc~{m-«/Z-(Heth= Gxycarbonyl)äthyl7benzylf· -3-exa~(pivoloylo:xy)--bicyelG/5« 1 ·θ7— hexan-ö-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol-acetals (siehe Beispiel 8) werden bei O0C mit 25 ml 38^ iger Ameisensäure 2 3/4 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml gesättigter Hatriumchloridlösung verdünnt und mit 200 ml Äthyl= acetat extrahiert, Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natrium= bicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen bei vermindertem Druck erhält man ein Öl,
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das bei der Silikagelchromatographie (Eluieren mit 10 bis 3Q?° Äthylacetat/Skellysolve B) 0,25 g der Titelverbindung in Form eines Öls liefert, NMR-Peaks bei 1,22, 3,67, 5,15-5,57, 6,87-7,42 und 9,676 (Dublett, J = 4 H53); Rf = 0,26 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/ Skellysolve B 25:7-5).
Beispiel 10 dl-2-Bxo-£m-^2-(met hoxycarbonyl) äthyl/-benzyl}-3~exo-(piTaloyloxy)-6-endo-(eis-1-heptenyl) bicyclo/5· 1.0_7hexan (Formel LXYIII, R, = Wasserstoff, R16 = Pivaloyl, IL20 = Methyl,^= endo)· Vergleiche Schema E, Stufe (e).
0,25 g des Aldehyds LXYII, das heißt des dl-2-exo-£m-/2~- (Methoxycarbonyl)äthyl7ben2yl} ^-exo-Cpivaloyloxy)bicyclo-/3·1»O/haxan-ö-endo-carboxaldehyds (siehe Beispiel 9) ia 5 inl Benzol werden zu dem Wittig-Ylid-Reagens zugegeben (letzteres hergestellt in 15 sal 3enzol au3 0,60 g n-Hexyl= triphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (o,52 ml einer 2,32 21-Lösung in Hexan) bei etwa 250G während i/2 Stunde und unter Verwendung der überstehenden lösung). Nach 1/2 Stunde erfolgt Zusatz von 1,0 ml Aceton und das Gemisch wird bei 250C 10 Minuten gerührt. Dann wird mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 200 ml Äthylacetat ex= trahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,54 g eines Öls, da3 bei der Silikagel-Chromatographie unter Sluieren mit Methylenchlorid 0,20 g der Titelverbindung in Form eines Öls ergibt, R^ = 0,66 (Dünnschichtenchroinatagramm an Silikagel in 255£ Äthylacetat/Skellysolve B); NMR-Peaks bei 0,83, 1,19, 1,25, 3,68, 4,68-6,03 und 6,86-7,43<£ .
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Nach den Verfahren von Schema i? wird das Produkt von Beispiel 10 dann in das razemische Glycol der formel LXZIY überführt, worin R.. Methyl bedeutet, und danach in den dl-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen-PG-E^ -znethylester LXXV.
3eispiel 11 dl-2-£xo-£m-(2-carboxyäthyl)-benzyl7-3-exo-hydro2:y-6-endo-(eis-1-heptenyl)- ^.1.0/hexan
(formel LXIX, E und S, = Wasserstoff y endo)j und dl-2-Exo-£m-/2-(methoxycar= bonyliathyl/benaylj -S-exo-hydroxy-ö-endo-( CX3-1 -heptenyl) -bicyclo^/5.1.0/hexan (Formel LXIX, E1 = Methyl, E5 = Wasserstoff, n-s = endo).
(I) Vergleiche Schema E, Stufe (f). 0,20 g des Die3ters LXYIII, daa heißt der Verbindung dl-2-exo~£m-/2*-(Methosy= carbonylyäthyl/bansylj -3-exo-(pivaloyioxy)-6—endo-(eis-1-heptenyl)-hieyclo^♦1.07hexan (siehe Beispiel 10) werden in 5 al Methanol ait 2,0 ml 25$ igeai Natriummethylat in Methanol bei etwa 250G 15 Stunden und dann 4 Stunden bei RückfluStem= peratur behandelt. Das Reaktionsgemische wird mit 2 ml Sisessig angesäuert und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumohloridlösung gewaschen und über Natriumsul= fat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung der Formel LXIX, worin R. Wasserstoff bedeutet, in Form eines blaßgelben Öls.
(II) Das Produkt der Stufe (I) in Methanol wird Diazomethan bei 25°G in den Methyl-ester überführt, dann wird in Äthyl= acetatlösung 3 bis 5 Minuten mit gesättigter wässriger Na= triumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 0,18 g der Titelverbindung LXIX, worin R1 Methyl bedeutet, in Form
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einea Öls vom Rp = 0,20 erhält (Dünnschieb.tenchromatogramm aa Silikagel in 25$ Äthylacetat/Skellysolve B).
Beispiel 12 dI-2-Exo-£m-/2*-(met hoxy carbonyl) äthyl/-benzylj -6-endo-(ci3~1-b.eptenyl)~bicyclo-
(Formel LXX: R1 = Methyl, R, = Wasserstoff,
r^-s= endo)·
Vergleiche Schema S, Stufe (g).
Die Hydroxylverbindung LaIX, das heißt die Verbindung dl~2~exotm-/2-(Methoxycarbonyl)äthyl7 benzyl^ ^-exo-hydroxy-o-endo-(cis-1-heptenyl)-bieyclo/3«1»07hexan wird wie folgt oxidiert: 0,18 g der Verbindung der Forsiel LXIX, worin R- Methyl bedeutet (siehe Baispiel 11) in Methylenchlorid werden au einer Lösung von Collins-Reagens (hergestellt aus 0,48 g Pyridin und Oj3 g Chromtrioxid in 10 ml Methylenchlorid bei etwa 25°C während 20 Minuten) zugegeben. Das Heaktionsgemisch wird dann mit einem Gemioch aus 100 ml Diathyläther und 300 ml gesättigter Hatriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit einem Gemisch aus Sis und 1n-wässriger Natriumhydro= xidlösung geschüttelt, dann mit Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(H)-SuIfatlösungj Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,20 g eines blaßgelben Öls, das bei der SilikagelChromatographie (Eluieren mit 5 bis 1096 Äthylacetat/Skellysolve B) 0,07 g der Titelverbindung als farbloaes Öl ergibt; R^ = 0,61 (Dünnschichten= Chromatographie an Silikagel in 257^ Äthylacetat/Skellysolve B);" MH-Peaks bei 0,88, 3,67, 4,68-5,18, 5,27-5,97 und 6,95-7,35<5 ; IR-Absorptionsbanden bei 2960, 2920, 2850, 1740, I6IO, 1590, 1490, 1440, 1365, 1260, 1240, 1195, 1155, 1060, 785 und 705 cm"1; Peaks im Massenspektrum bei 368, 350, 337, 326, 191 und 177,
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Nach den Verfahren von Schema E wird das Produkt gemäß Beispiel 12 sodann in das razemische Glycol der Formel LXXI überführt, worin H1 Methyl bedeutet, und anschließend in den dl-4,5,6-trinor-3,7-inter-in-Phenylen-PG-S1~iiiethylester IXXII.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bie 12, jedoch unter Verwendung der optisch aktiven Form des Ausgangsmaterials XXX (gemäß Beispiel 6), se erhält nan die entsprechenden optisch aktiven Zwischen- und Endprodukte«.
Präparat 9
propyly'-phenyllitaium-Cuprai-Reagens
I. Zunächst wird 1-Brom-3-Z5-(tert-butyldimethylsilyloxy) propyJLjbenzol der Formel
CH3 ί
(CH2)S-O-Si-t-buty]
I
CH3
hergestellti Eine Lösung von 4,30 g 3-(3-Bromphenyl)-propan-1-ol in 15 ml Dimethylformamid wird mit 3»62 g t-Butyldimethyl= chlorsilan und 3»40 g Imidazol bei 250C 3 1/2 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther/Skelly3olve B (1:1) ex» trahiert. Die Extrakte werden mit 1n-Salzsäure, wässriger Na= triumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen erhält man 6 g eines GIs, das bei der Destillation 5,68 g des Silylderivat3 vom KpQ -je = 84-86°C ergibt. Ho Sine Lösung von 0,82 g dieser Bromverbindung in 20 ml Diäthyläther wird bei -780C mit tert-Butyllithium (2,25 ml einer 1,2Om-Losung in Peatan) versetzt und 1/2 Stunde ge-
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rührt. Die resultierende Lösung der Aryllithiumverbindung wird zum CuJ. (n-C,Hq^P-Xomplex zugegeben, der gesondert hergestellt wurde aus 0,238 g £upfer(l)-Jodid und 0,253 g 2ri~(n-butyl)-phosphin in 20 ml Diäthyläther bei 25°C während 45 Minuten, worauf auf -780C abgekühlt wurde. Das resul tierende Lithiumcuprat-Eeagens wird dann direkt in Lösung ohne Isolierung weiterverwendet·
Beispiel 13 5cy-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3 c{-hydroxy-
eyclopentanessigsäure—3»3'-bis-tetrahydro=
pyranyläther
(Formel LXXXVI: Q4 =
H SOTHP
ΪΗΡ - Tetrahydropyran-2-yl, R57. = THP, Si(A)3 = tert-Butyl diine thylsilyl) β
I. "Vergleiche Schema E, Stufe (b). Eine Lösung von 1,14 g des Lactone LXXXIII, das heißt des 3 °f ,5 tf-Dihydroxy-2ß-/■-(3tS)-3lhydro2:y-trans-1 '-oetenylZ-i Cf-cyclopentanessigsäure-bis-tetra= hydropyranyläthers (Corey et al., J. Am. Chea. Soc. 92, 397 (1970)) in 10 ml Methanol wird mit 10 ml 1n-wässriger Ha= triumhydroxidlösung bei etwa 25°C 2 Stunden behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa die Hälfte eingeengt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Der pH-Wert wird mit 1m-wässriger Xaliumbisuifatlösung auf etwa 5 bis 6 eingestellt und das Gemisch wird mit Äthylacetat ex= trahiert· Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung der üOrmel LXXXIV in Form eines Öls erhält·
II. Stufe (c). Der resultierende Trihydroxysäure-bis-tetrahy= dropyranyläther wird in 25 ml Dimethylformamid aufgenommen und zu einer Lösung von 0,94 g tert-Butyldimethylchlorsilan
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und 0,83 g Imidazol in 15 2lL Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch, wird bei 250G gerührt und nach etwa 17 Stunden werden weitere 0,47 E tert-Butyldimethylsilylchlorid und 0,44 g Imidazol zugesetzt, worauf zunächst 1 Stunde bei 250G und dann 3 Stunden bei 400C gerührt wird, wonach die Reaktion gemäß Dünnaehiehtenchromatogramm beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlö3ung verdünnt und mit 400 ml Skellysolve B/Diäthyläther (1:1) ex= träniert» Die organische Phase wird abgetrennt, mit In-SaIz= säure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel IXXXT erhält.
III. Stufe (d). Der Rückstand gemäß Stufe (c) wird in 175 ml eines G-emischs aus Methanol/Setrahydrofuran/Wasser (1OO?5O:25) gelöst und mit 3,0 g Kaliumcarbonat bei 250G 1 Stunde behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 200 ml gesättigter Ifatriuaichloridlösung verdünnt, axt 1m-wässriger Kalium= bisulfatiösung auf pH 4 bis 5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das die Sitelverbindung LXXXVI enthält. Da3 Produkt wird einsr Silikagelchromatographie unterworfen unter Sluieren mit Äthylacetat (1O bis 20$)/Skellysolve B, wobei man 1,36 g der Titelverbindung LXXXVI in Form eines Öls vom Bj = 0,14 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silika= gel in Äthylacetat/Skellysolve B 1:3),IDIB-Peaks bei 0,3, 0,89, 0,7r2,8, 3,2-4,47, 4,68, 5,27-5,72 und 9,63S ; IR-Absorptionsbanden bei 2980, 2890, 1735, 1710, 1460, 1253, 1198, 1183, 1130, 1110, 1074, 1019, 981, 870, 833 und 776 cm"1.
Beispiel 14 1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)~2~methylen-4 #~hydroxy-3ß-^/""(3lS)-3l-hydroxy~trans--1 ·- octenyl7cyclopentan-4,5'-iii3-tetrahydro= pyranylät her
(Formel LXXXVII: Q4, R37, und Si(A)3 wie in Beispiel 13). Vergleiche Schema H, Stufe (e).
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BJ 263b838
Eia Gemisch aus 220 g der silylierten Säure LXXXVI (siehe Beispiel 13) in 35 ml Benzol wird mit 0,19 g Kupf er(II).-. Aeetat~aonohydrat und 1,16 ml Pyridin gerührt, bis eine homo= gene Lösung entstanden ist. Dann werden 5»03 g Bleitetraacetat zugegeben und das Gemisch wird bei etwa 25 G im Dunkeln 1 i/2 Stunden gerührt, während ein langsamer Stickstoffstrom hindurchgeleitet wird. Unter fortgesetztem Durchleiten von Stick= stoff wird da3 Gemisch innerhalb 30 Minuten auf 800C erwärmt und noch 45 Minuten bei 80° gehalten. Der Reaktionsverlauf wird dünnachichtenchromatographisch verfolgt. Schließlich wird d33 Reaktionsgsmisch auf etwa 25°ü abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Hatriumchloridlösuag verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Na= triuachloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu eines Rückstand eingeengt, der 2,25 g der Titelvsrbindung erhält· Der .Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat (5 bis 45^/ Skellysolve B eluiert. Dabei werden 0,80 g der Titelverbinduasj LZiXXYII vom Rp = 0,64 erhalten (Dünnschichtenchroinato= gramm an Silikagel in Ithylacetat/Skellysolve 3 1:3); HMR-Peaks bei 0,03, 0,92, 0,75-2,9, 2,9-4,5, 4,72,4,93, 5,17 und 5,33-5,64$ ; IR-Absorptionsbanden bei 2960, 2895, 1460, 1345, 1251, 1199, 1120, 1075, 1065, 1054, 1020, 1002, 973, 900, 870, 833, 817 und 775 cm"1.
Beispiel 15 2-Methylen-4cy -hydroxy-3ß-/""( 3' S )-3' -hydroxytrans-1 '-octenyl7-cyclopentanol-4,3'-Mstetrahydropyranyläther
(formel LXXXYIII: Q. und R57 wie in Beispiel 13.) Vergleiche Schema H, Stufe (f).
Eine Lösung von 3,40 g der silylierten Verbindung der Formel LXJGCYII (siehe BeispM. 14) in 40 ml tetrahydrofuran wird mit 15 ml 0,6m-'2etra-n-butylammoniumfluoridlö3ung versetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25°G gerührt. Dann
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wird mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (3,77 g) wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat (10 bis 50yo)/£>kel Iy solve B eluiert. Dabei werden 1,S4 g der von Silylgruppen freien Titelverbindung LXXXVIII in Form eines weii3en Feststoffs erhalten, R~ = 0,19 (Dünnschic htenchromatograma an Silikagel in Äthylacetat/ßkellysolve B 1:3)· Sins durch Umkristallisieren aus Skellysolve B erhaltene analysanreine Probe schmilzt bei 83 bis 84,5°C; NMR-Peaks bei 0,38, 0,6-2,8, 3,0-4,5, 4,70, 5,02 und 5,20-5,62cS; IE-Absorp* tionebanden bei 3220, 3140, 1660, 1125, 1080, 1065, IO40, 1020, 1000, 970 und 910 cm""1·
Beispiel 16 2-Methylen-4 Of -hydroxy-3ß~Z"~( 3' S)-3 * -hydroxytrans-1f-octenyl7-cyclopentanQn-4»3'-kiste t rahyd ro pyranylät he r
(formel LXXXIX: Q. und R37 wie in Beispiel 13). Vergleiche Schema H, Stufe (g).
Eine Lösung von 0,41 g des Allylalkohol der Formel LXXXVIII (siehe Beispiel 15) in 10 ml Aceton wird bei -200C mit 0,50 ml 2,67 m-Jones-Reagens (siehe Merck Index, 8.Aufl·, 8. 1182 und dortiger Literaturnachweis) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -20 bis -150G gerührt und dann wird mit 0,25 ml Isopropylalkohol gestoppt, worauf noch 10 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchlo=s ridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,39 g der Titelverbindung LXXXIX erhält? IR-Äbsorptionsbanden bei 2930, 1735, 1647, 1200, 1129, 1112, 1076, 1035, 1020 und 978 cm*"1 j NMR-rPeaks bei 0,91, 0,8-3,1, 3,1-4,4, 4,68, 5,11, 5,47, 5,93$ ; R- =
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0,44 (Dünnachichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/ Skellysolve B 1:3)·
Beispiel 17 2Cf-/7-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,3r4-trinor-1,5~inter-m-phenylen-heptyl7~4Q'-hydroxy-Sß-/*"^3'S)-3'-hydroxy-trans-1-octenyl7eyclopentanon-4 >3l--Ms-tetrahydro= pyranyläther
(Formel XG; Q., R_» und Si(A), wie in Beispiel 13).
Vergleiche Schema H, Stufe (h).
Eine Lösung von 0,39 g des Snons der Formel LXXXIX gemäß Beispiel 16 in 4 ml Diäthyläther von -73°C wird au einer Lösung des Lithiumcuprat-Heagenses (sielie Präparat 9) von -780C im Verlauf von 5 bis 10 Minuten sugegeben, worauf noch 30 Minuten bei -78°C gerührt wird» Dann wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 50 ml Im-KaIium= bisulfatlösung, 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung und Si3 sugegeben, worauf mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,5ϋ g eines 01s eingeengt. Dieses Öl wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Äthyl= acetat (10 bis 30$)/Skellysoive B eluiert wird und man 0,49 g der Titelverbindung als Öl erhält; IR-Äbsorptionsbanden bei 2980, 2890, 1749, 1251, 1200, 1128, 1108, 1077, 1037, 1020, 974, 837, 776 cm"*1; MR-Peaks bei 0,004, 0,9, 0,9-3,05, 3,1-4,3, 3,62, 4,63, 5,43 und 6,63-7,370 ; Rf = 0,30 und 0,35 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatte in Ithylacetat/ Skellysolve B 1:3).
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Beispiel 18 2 3-/7-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,3,4-^1^0 r-1,5-inter-m-phenylen-heptyl/-4Of -hydroxy-^ß- £"{3 fS)-3f-hydroxy-trans-i-octenyl/cyclopentanol-4»3'-l3is-tetrahydropyranyläther
(lPormel XCI: Q^, R^ und Si(A), wie in Beispiel 13). Vergleiche Schema H, Stufe (i).
Sine Lösung von 0,49 g des Ketons XG gemäß Beispiel 17 in 10 ml Methanol wird bei O0C mit 0,060 g Natriumborhydrid in 2 ml Yiasser versetzt. Dann werden 5 ml i'etrahydrofuran zugegeben und das Gemisch, wird bei O0C 1 Stunde gerührt. Sodann wird dae Gemisch eingeengt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthyiacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,43 g der Sitelverbindung XCI in Form eines Öls erhält, R£ = 0,29 und 0,16 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatte in Äthyl= acetat/Skellyaolve B 1:3)·
Beispiel 15? 2 α -(7-Hydroxy-2,3»4-trinor-1, 5-in.ter-m-phenylen-heptyl)-4 Ci/-hydroxy-3ß~/~(31S)-J1 -hydroxytrana-1-octenyl7cyclopentanol-4,3'-Bis~tetra= hydropyranyläther
(formel XCII: Q4 und E37 wie in Beispiel 13). Vergleiche Schema H, Stufe (j).
Eine Lösung von 0,48 g des Eeduktionsprodukt3 der üOrmel XCI (3iehe Beispiel 18) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 25°C 1 Stunde mit 3 ml einer O,5m-Lösung von Tetra-(n-butyl)-aramoniuinfluorid behandelt und dann nochmals 1 Stunde mit einem weiteren ml der Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluoridlösung- Dann wird gesättigte !Tatriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,57 g der Titel-
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Verbindung XGII in tform eines Öls erhält; Rg = 0,16 und 0,08 (Dünnschichtenchrcmatograism an Silikagelplatte in Äthylacetat/ Skellysolve S 1:1).
Beiauiel 20 4,5,6-Trinor-3»7~inter-m-phenylen-PGE..-11,15-iis-tetrahydropyranyläther (formel XCIIi .·. Q. und Η,γ wie in Seispiel 13)· Vergleiche Schema H, Stufe (k).
Eine Lösung von 0,82 g der Verbindung XGII gemäß Beispiel 19 in 30 ml Aceton wird bsi 20 G mit Jones-Reagens versetzt (2,0 ml einer 2,6? a-Löaung, die aus 2,1 g Chromtrioxid, 6 ml Wasser und 1,7 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wurde). liach 1,6 Stunden ist die Reaktion beendet und v/ird mit 1,0 ml Isopropylalkchol bei O0G während 1O Minuten abgestoppt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NatriumChloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,86 g der 'litelverbindung XGIH erhält; R£ = 0,59 (Dünn se hi efa.tench.ro ma= togramsa an Silikagelplatte im Lösungsmittelsystem A-IX).
Das Lösungsmittelsystem "A-IX" für dünnschichtenchromatogra= phische Zwecke wurde von Bamberg und Samuelsson, J. Biolo Chein. 241, 257 (1966) beschrieben, es besteht aus Äthylacetat/ Essigsäure/2,2,4-2rimethylpentan/Wasaer im Verhältnis 90:20: 50:100.
Beispiel 21 4»5»6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE^ (Formel XGIV: Q =
H OH).
Vergleiche Schema H, Stufe (1)·
Eine Lösung von 0,86 g der Verbindung XCIII gemäß Beispiel 20 in 15 ml Sssigsäure/vVasser/2etrah?drofuran (20:10:3) wird bei
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250C 19 Stunden stehengelassene Dann wird das Gemisch mit 20 ml Yfesser verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und einer Silikagelchroraa°o= graphie unterworfen, wobei mit Äthylacetat (5° bi3 100^)/ Skellysolve B eluiert wird. Dabei erhält man 0,25 g der Titelverbindung XGIV vom P, 67 - 770G, Rf = 0,19 (Dünnschichtenchromatagramin an Silikagel im Lö3ungsmittelsystem A-IX) ♦ Eine durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/Skellyaolve B erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 65,9 bis 69,5°C; NMH-Peaks bei 0,95, 1,2-1,7, 1,9-3,2, 3,9-4,2, 5,3-5,7, 5,9-6,2 und 6,9-7,3$ ; £k7jf^° (c = 0,8465 in Chloroform)j Peaks im Massenspektrum (2rimethyl3ilylderivat) bei 604,3408, 539, 533, 514, 499, 443, 417, 389, 313, 279 und 199·
Beispiel 22 4,5,6-2rinor-3,7-inter-m~phenylen-PGE1-methylester
(Pormel XGVI: Q =
Vergleiche Schemaj.·
H OH).
I. -^ine Lösung von 0,56 g der Verbindung XCIII gemäß Beispiel 20 in 10 ml Methanol und 5 ml Diäthyläther wird bei O0G etwa 5 Minuten lang mit Diazomethan behandelt· Dann wird das Reak— tionsgemisch mit wässriger 10$ iger Essigsäure abgeschreckt, mit gesättigter Fatriumchloridlösung verdünnt und mit Äthyl=* acetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger liatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,44 g der Verbindung XCV in Form eines Öls erhält j R£ = 0,52 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatte in Äthyl= acetat/Skellysolve B 1:1).
II. Eine Lösung von 0,44 g der obigen Verbindung XCV in 10 ml Es3ig3äure/Wasser/Tetrahydrofuran (6:3:1) wird bei etwa 38 bis
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40 C 4 1/2 Stunden gerührt» Dann wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonat verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlö3ung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,30 g eines Öls erhält. Der Hackstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Aceton (1^ bis 30p)/Methylenehlorid eluiert. Dabei werden 0,16 g des Produkts XGVI vom 51. 54,9 bis 57,90C erhalten; B^ = 0,21 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/ Methylenchlorid 3:7); IR-Ab3orptionsbanden bei 3320, 1745, 17 25, 1610, 1590,1490, 1245, 1210, 1165, 1145, 1085, 1020 und 970 cm"1; NMS-Peaka bei 0,91, 1,35, 3,65, 5,45 und 6,69-7,36$ ; Peaks im Massenspektrum. (Trimethylsilylderivat) bei 546,3204, 531, 515, 475, 456, 385, 359, 331, 279, 225, 199 und 177.
Beispiel 23 4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE1
l V).
Die freie Säure wird aus dem Methylester unter Verwendung eines Esteraseenzyms gemäß der US-PS 3 761 356 gewonnen·
Sine Lösung von 0,04 g 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen-PGE1-methylester (siehe Beispiel 22) in 1,5 BiI 95$ igem Ätna» nol und 8,2 ml Wasser wird mit einem Esteraseenzym aus Plexaura homomalla gemäß obiger Patentschrift (0,4 g) bei etwa 250C 24 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit 40 ml Aceton verdünnt, mit Kaliumbisulfat auf pH 3 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,03 g eines Öls erhält, das die Titelverbindung enthält; R» = 0,19 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem
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A-IX). ™"
Beispiel 24 2-Methylen-4of-hydroxy-3S-Z""(3*3)-3!-hydroxytrans-i f-octenyl7-cyclopen.tanol-4»3' -bistetrahydröpyranyläther
(Formel IXKXYIII: Q^ und R57 wie ia Beispiel 13).
a. Vergleiche Schema J. Stufe (a). Sine Lösung von 4,29 g des Iactons der formel ΊιΣΠίΙΙΙ (sieh.3 Corey et al·, J· Am. Chem. See. 92, 397 (197Ο)) in 15 ml I-eiz-ahy-drofuran wird unter Bühren zu einen G-emisch aus Natrium-Bis(2-methoxyäthoxy)aluiaiss niumhydrid (70$ ige Lösung in Benzol, 4,3 g) und 50 ml Tetra= hydrofuran von etwa 2G0G zugetropft. Das Gemisch, wird noch 2 Stunden gerührt, worauf man vorsichtig 100 ml 5cß> ige wässrige Kaliuichydroxidlösusig unter Hühren zusetst. Dann wird mit 200 ml Diäthyläther und Wasser (1:1) verdünnt· Die organische Phase wird mit 5$ iger wässriger Kaliuishydroxidlösung und gesättigter Hat riumchlo ridlö sung gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4t59 g &ar Verbindung XGVII in
^isea Öls erhalten werdenj lE-Absorptionsbanden bei 3450, 2980, /f&5, 1450s 1433, 1346, 1338, 1200, 1130, 1110, 1075, 1034, 1020j 974 und 869 cm"1.
b. Vergleiche Schema J, Stufe (b). Die discylierte Verbindung der Fessel XGVIlI wird dann aus 4,59 g dea Diols ZiGVII gemäß Stufe (a) erhalten, indem mas dieses in 40 ml Pyridin und 10 al Acetanhydrid mit 0,1 g 4-JDiniethylaiBinopyridin als Kata= lysator behandelt» Das Heaktionsgeaisch wird 16 Stunden bei etwa 25°G gerührt, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt unä axt Diäthylät'ner extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter Im-EaIiumbisulfatlösung und gesättigter NatriuEchlorlalcsung gewasokea, iicer Eatriuiasulfat gscrocknet und eingeengt, wobei 5-24 g des Siacetats Z3¥III :1a Fora eines GIs erhalten werden.
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c. Vergleiche Schema J, Stufe (c). 5,24 g des Produkts gemäß Stufe (b) werden mit 0,14 g Kaliumcarbonat in 100 ml Methanol bei etwa 4O0C 1 i/4 Stunden und schließlich bei etwa 250C 3/4 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit eiskalter gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 1m-Kaliumbisiilfatlösung auf pH 2 bis 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches 4,56 g des Monoacetats XOIX enthält. Der Hückatand wird einer Silikagel= Chromatographie unterworfen, wobei man mit Aceton (5 bis 75$)/ Methylenchlorid eluiert. Dabei erhält man 0,69 g der Verbindung XGIX als Öl, Rp = 0,20 (Dünnachichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 15ϊ85); IR-Absorptionsbanden bei 3530, 2970, 1740, 1242, 1130, 1111, 1073, 1032, 1020, 972 cm"1; NMR-Peaks bei 0,88, 0,7-3,0, 2,03, 3,15-4,3, 4,65, 5,13, 5,3-5,<
d, Vergleiche Schema J, Stufe (d). Zu 0,69 g des Produkts gemäß Stufe (c) in 20 ml Aceton werden 1,5 hü. 2,67 m-Jones-Reagens zugetropft. Das Gemisch wird I/2 Stunde bei etwa 25°C gerührt, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,58 g). Dieser Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man beim Eluieren mit Äthylacetat (10 bis 50^)/Skelly= solve B 0,31 g der Säure C erhält, Rf = 0,56 und 0,51 (Dünnschicht enchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX); IR-Absorptionsbanden bei 2970, 1745, 1240, 1032 und 1020 cm""1; NMR-Peaks bei 0,89, 0,7-3,1, 2,05, 3,15-4,4, 4,65, 5,19, 5,46, 9,06&.
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e. Vergleiche Schema J, Stufe (e)· 0,31 g des Produkts gemäß Stufe (d) werden in 10 ml Benaol mit 0,12 ml Pyridin und 0,02 g Kupfer (H)-Ac8tat-monohydrat behandelt. Nach 3/4-stündigem Eühren bei etwa 250G im Dunkeln wird das Gemisch mit 0,52 g Bleitetraaoetat behandelt. Das Gemisch wird dann zunächst bei etwa 250C 35 Minuten gerührt, innerhalb 15 Minuten auf 8O0C erwärmt und 10 Minuten bei 800C gehalten· Dann wird daa Gemisch abgekühlt,, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,37 g) Bev Rückstand wird einer Silikagelehroxnatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat (20 bis 5Q$)/Skallysolve B eluiert wird. Dabei werden 0,03 g der Methylenverbindung CI erhalten, E^ 0,61 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/ Skellysolve B 1:1); IE-Absorptionsbanden bei 2970, 1740, 1235, 1035 und 1020 cm""1; NME-Peaks b<
3,1-4,3, 4,67, 5,00, 5,27 und 5,43<S .
1235, 1035 und 1020 cm""1; NME-Peaks bei 0,90, 0,8-3,0, 2,07,
f. Vergleiche Schema J, Stufe (f). Dia Sitelverbindung der Formel IXXXVIII wird durch Verseifen der restlichen Äeylgruppen im Produkt der Stufe (e) hergestellt. 0,03 g dieses Produkts werden in 2 ml Methanol mit 0,02 g Kaliumcarbonat bei etwa 250C 45 Minuten behandelt. Dann wird das Eeaktionsgemisch mit gesättigter Natriumehloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert· Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,22 g der Titelvarbindung als Öl erhält. Der R^- Wert stimmt überein mit dem Wert des Produkts LXXXVIII gemäß Beispiel 15.
Beispiel 25 2-Methylen-4 Of -hydroxy->ß-/~( 3' S )-3' -hydroxytrans-1'-octenyl7-cyclopentanol-4,3'-Biete t rahydro pyranyl ä t he r
(Formel LXXXVIII: Q4 und E57 wie in Beispiel 13).
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a. Vergleiche Schema J, Stufe (a)· Die Verbindung der Formel XCVIII, worin ILη in Endstellung der Kette ein Acetylrest und R1^ am Hing der Pivaloylrest ist, wird in 2 Stupfen dargestellt. Zunächst wird das Monoacetat aus 5»56 g der Verbindung XCVII (siehe Beispiel 24 a), 50 ml Pyridin und 1,45 inl Acetanhydrid hergestellt, wobei man das Gemisch bei O0C 2 Stunden rührt und dann in 16 Stunden auf etwa 200C erwärmen läßt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1n-8alzsäure bis pH 2 der Waschlösung gewaschen, dann wird mit gesättigter Natriumcbloridlösung gewaschen und zu einem öl eingeengt (5,88 g). Der Hackstand wird einer SiIi= kagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat (10 bis iOOc/£)/Skellysolve 3 eluiert. Dabei werden 3,41 g Monoacetat erhalten, IL, = 0,29 (Dünnschichtenchromatogramin an Silikagel in Äthylacetat/Skellysolve B 1:1); IR-Absorptionsbanden bei 3550, 2975, 2890, 1745, 1239, 1133, 1077, 1032, 1020 und 981 cm"1; NMR-Peaks
4,38, 4,15, 4,72 und 5,53&.
1020 und 981 cm"1; NMH-Peaks bei 0,89, 0,9-2,8, 2,04, 3,1
b, Vergleiche Schema J, Stufe (b). 3,41 g dea Produkts gemäß Stufe (a) mit endständiger Acetylgnippe werden mit 30 ml Pyridin und 1,74 ml Pivaloylchlorid bsi etwa 250C 12 Stunden behandelt. Die Reaktion wird mit weiteren 1574 ml Pivaloyl= Chlorid 3 Stunden lang bei 4O0C und dann 16 Stunden bei 230C fortgesetzt. Dann wird während einer Stunde mit 4 inl 85;£ iger Milchsäure bei 230C gestoppt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1n-Salzsäure/Eis, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung der Formel XCVIII mit Acetylgruppe in Endstellüiig und Pivaloyl= gruppe am Ring erhält. Die Ausbeute beträgt 3,84 g, Rp « 0,59
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(Dünnschichtenchromatcgrairm an Silikagel in Äthylacetat/ Skellysolve B 1:1); IR-Absorptionsbanden bei 2980, 2890, 1745, 1755, 1230, 1160, 1032 und 1020 cm"1; NMR-Peaks bei 0,87, 1,19, 1,98, 4,03, 4,67, 5,10 und 5,52<S *
c, Vergleichs Schema J, Stufe (c)· 3,34 g des Produkts gemäB Stufe (b) werden in 100 ml wasserfreiem Methanol 1/2 Stunde bei etwa 25°C und 1 1/2 Stunden bei 400C mit 0,09 g Kalium= carbonat behandelt. Die Reaktion wird mit weiteren 0,09 g Kaliumcarbonat 2 Stunden bei 4O0C und 16 Stunden bei 24°C fortgesetzt. Dann wird das Geraisch eingeengt, mit gesättigter ITatriuiaehioridlösung verdünat und mit Äthylacetat extra= hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= ehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, 7/0bei man das Produkt der .formel XCIX erhält, worin ILr7 den Pivaloyireat und R,- den Tetrahydropyranylrest darstellen. Die Ausbeute beträgt 3,42 g, R4, = 0,34 (Dü-m,-schichtenchroaatograinsi an Silikagel in Äthylacetat/Skellysolve B
d. Vergleiche Schema J, Stufe (d). 3»42 g des Produkts gemäß Stufe (c) warden in 75 ml Aceton bei O0C mit 6,54 ml 2,67 m-Jones-Seagens zur Säure C oxidiert. Fach einer Stunde wird die Eeaktion mit 2 ml Isopropylalkohol abgebrochen, wobei 15 Minuten bei O0C gerührt wird. Das Gemisch wird eingeengt, mit geästtigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthyl= acetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Yvasser und gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (3,44 g). Dieser !Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat (2υ bis 40#)/Skellysolve S. Dabei erhält man 1,99 g äer Säure C als Öl, Rf = 0,69 und 0,74 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungsmittelsystem A-IX); NMR— Peaks bei 0,88, 1,18. 0,8-3,0, 3,1-4,3, 4,67, 5,16, 5,48 und 10,
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e, Vergleiche Schema J, Stufe (e). Das Produkt der obigen Stufe (d) wird durch oxidative Decarboxylierung in die Verbindung CI überführt. 1,99 g der Säure G werden in 35 al Benzol mit 0,13 g Kupfer (I)-Acetat-iäonohydrat und 1,11 ml Pyridin bei etwa 25°C 1 Stunde behandelt. Dann werden 4,80 g Blei= tetraacetat zugegeben, 3odann wird im Dunkeln bei etwa 25 G 1 Stunde gerührt } dann wird das Gemisch innerhalb 10 Minuten auf SO0O erwärmt und 25 Minuten bei dieser !Temperatur gehalten* Sodann wird abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlöaung verdünnt und mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Ilatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 2,11 g eines Öls erhält. Dieses wird einer Silika.gelchromatograph.ie unterworfen, wobei man mit Athylacetat (5 bis 40$)~5kellysolve B eluiert. Dabei erhält man die Methylenverbindung der Formel CI, worin ΊϋΛη den Pivaloylrest und R-γ den Tetrahydropyranyl= rest darstellen« Die Ausbeute beträgt 0,15 g öliges Produkt , IL, Ä 0?43 (Dürmsahichtenchromatogramm an Silikagel in Äthyl= acetat/Skellysolve B 1:3), MMfi-Peaks bei 0,83, 0,8-2,9, 1,18, 3,0-4,4, 4,72, 5,00, 5,22, 5S45& ο
f. Vergleiche Schema J. Stufe (f). Schließlich erhält man die Titelverbindung LXXXVIII durch Verseifen des Produkts gemäß Stufe (e) mit überschüssigem Natriumhydroxid in wässrigem Methanol bei etwa 250C. Sobald die Umwandlung gemäß Dünnschichtenchromatogramm stattgefunden hat, erfolgt die übliche Aufarbeitung durch Behandeln mit gesättigter Natriumchloridlösung, Extraktion, Waschen und Einengen. Dabei erhält man die Ütelverbindung mit den gleichen Eigenschaften wie das Produkt gemäß Beispiel 15·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. '■ Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbin
    dung dar Formel
    (CHs)2-COOR1
    oder einem raaemischen Gemisch und dem Enahtiomeren derselben, worin ,Q1,. -.
    H OH oder Ξ OH;
    und E1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyirest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den
    Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein optisch aktives Glycol der JJOxmel
    (CH2)S-COOR1 ■
    oder ein razemisches Gemisch au3 diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin E1 die vorstehend angegebene Bedeutung
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    besitzt und /~**s die Bindung der Seitenkette an den Cyclo= propanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in ^Y- oder ß-Konfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
    (1) Ersatz der G-lycol-Wasserstoff atome durch einen Alkan= sulfonylrest der Formel F^OpS-, worin R2- einen Alkylrs3t mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    (2) Behandeln des Produkts aus Stufe (1) mit Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 600G.
    2* Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    (CH2)2-COORx
    -(CHs)4-CH3 Qi
    oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q1
    H OH oder H OH;
    und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen» dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Glycol der Formel
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    (CHa)2-COOR
    H CH-(CHa)4-CH3
    oder ein raseaisehea Gemisch au3 diesem Glycol und seines Bnanticzneren, worin H„ die vors teilend angegebene -Bedeutung besitzt und -~—/ die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Xonfiguration und die Bindung an die Seitenkette in C{- oder ß-Konfiguration bezeichnet* nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (1) Umsetsung mit Ameisensäure unter -Bildung eine3 optisch, aktiven Biforaiiats der Formel
    (CHa)2-COORi
    5H.-O
    OCHO /
    H
    ^C-
    /S
    H
    OCHO
    oder eines razemischen Geaisch.3 aus diesem Biformiat und seinem Enantiomeren, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und *~>s die Bindung an die Seitenkette in C{ - oder ß-Konfiguration bezeichnet, (2) Ersatz der Jormylgruppen im Produkt gemäß Stufe (1)
    durch Wasserstoff und
    (5) Trennung dar C-15-Spiaeren.
    Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbin-
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    duns der Pormel
    (CHa)2-COOR;
    oder eines rasemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Snantiomeren, worin Q1
    H OH oder H OH;
    und E1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, Cyeloalkylre3t mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreat oder einen durch 1, 2 oder 3 Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein optisch aktives Glycol der Pormel
    (CHa)2-COORi
    CH-(CHs)4-CH3 OH
    oder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, v/orin R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ^^ die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die
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    Seitenkette in Φ - oder ß-Konfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (1) Umsetzung mit einem Orthoester der Formel
    OR25
    R24-C-GR25
    OR25
    worin H2^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis I9 Kohlenstoffatomen, Aralkylrsst mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 -^alogenatome substituiert sein kannj und S9- den Methyl- oder Äthylrest darstellen, unter Bildung einee optisch aktiven zyklischen Orthoesters der 5"'o rmel
    (CHs)2-COOR O
    CH-(CHa)4-CH3
    R24 OR25
    oder eines Gemische aus diesem Orthoester und seinem Enantioineren, worin R1, B-pA' ^25 um* ^^ ^ie v01"3^0)16^ angegebene Bedeutung besitzen,
    (2) Umsetaung des zyklischen Orthoesters mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven. Dioldiesters der Formel
    709808/1
    (CHs)2-COOR1
    . C=C
    OCHO /
    ^C-(CH
    /S
    H OCR
    OCR24
    Ii
    oder eines razesisohen G-esiisch3 aus dem Dioldiester und seinem Snantiomeren. worin R.. und R?. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen uadrs/ die Bindung an die Seitenkette in CV- oder ß-Konfiguration bezeichnet,
    (3) Ersatz der Acylgruppen im Dioldiester durch Wasserstoff und
    (4) Srennung der G-15-Spimeren.
    4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der formel
    ) Ξ-COOR:
    oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q-
    R50 OH oder R50 OH,
    worin R-,Q ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlen-
    709808/1 168
    stoffatomen, Cycloalkylrest nit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, dsn Phenylre3t oder einen durch. 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel
    (CHa)2-COOR
    /
    (A)3-Si-O
    oder ein razemiaches G-emisch aus dieser Verbindung und ihrem 3nantiomeren, worin Ä einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, dan Phenylreat oder einen durch 1 oder 2 Fluor— oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt und R,- die gleiche Bedeutung wie S1 besitzt mit der Abweichung, daß V/asserstoff durch dsn Rest -Si(A).* ersetzt ist, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel R^MgX umsetzt, worin X Chlor, Brom oder Jod darstellen und
    (2) das Reaktionsprodukt gemäß Stufe (1) hydrolysiert.
    Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung dar Formel
    709808/ 1 168
    (CHa)2-COOR1
    oaar eins3 razemi3chen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Snaatiomeren, worin Q
    E-, OH oder R5 OH,
    worin R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phsnylrest oder einen durch 1* 2 oder 3 Ohloratoma oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daS man eine optisch aktive Verbindung der üOnnel
    HO H ^C-(CH2J4-CH3 Q
    worin Q und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung be-3its3n, mit einem Reduktionsmittel für Garbonylgruppen umsetzt·
    6. Verfahren sur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    70 9808/1168
    oder eines rasaiaischen G-eiaiacb.3 aus dieser Verbindung und ihrem Bnantiomersn, worin Q? .
    oder
    OH,
    wobei IU,. ein Alkylrest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen ist, und S1 Wasserstoff, einen Alkyl rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyeloalkylre3t mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phe= nylrest oder eftn durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der formel
    HO
    CH2 C=C.
    HO H'
    (CHa)2-COOR1-
    H
    'C-(CHa)4-CH3
    oder ein razemisches Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q^ und R.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reagens umsetzt, das selektiv sekundäre Hydroxylgruppen zu Carbonyl=
    709808/1168
    gruppen oxidiert.
    7· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    .(CHs)2-COOR1 CH2-//""
    C=C
    oder eines raaemischen Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q
    H3 OH oder H5 OH,
    wobei H- Wasserstoff oder ein Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und H^ Wasserstoff, einen Alkylrsst mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreat mit 7 bis 12 kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    (CHa)2-COOR1
    NC-(CHa)4-CHa Q
    7 0.9808/ 1168
    oder ein razeiaische3 Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Snant 10213 ren, worin Q und S die vorstehend angegebene Sedautung besitzen, sauer dehydratisiert.
    8. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    -O
    (CHa)2-COOR13
    oder eines raaemischen Seiaisehs aus dieser Verbindung und ihrea Enantiomere-!, worin B ..ς Wasserstoff oder einen Al= kylrest ait 1 bis 4 2£ohlenst off atomen und H^ und Rr einsein Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Poncel
    I7 Γ Is] I11
    -C — '— f — C
    ι Ι ι lc ι"
    Re L RicT Ri2
    darstellen, worin E7, Eg, RQ, E,q, S.. und H^ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Rest R Phenyl bedeutet und die gesamts Kohlenstoff zahl 2 bis 10 beträgt, und ζ die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und rw die Bindung an den Cyclopropanring ία endo- oder exo-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel
    709808/1-168
    oder ein rasesisches Gemisch aus dieser Verbindung und
    ihres Eaä-ationsrea, worin /->-/ , Rr- und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, axt einer Verbindung der rs el
    0 (CHa)2-COOR1O
    worin R1 ς die vorstehend angegebene Bedeutung bes-ritzt, umsetzt.
    9* Verfahren aur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Jorsöl
    ,.(CHa)2-COOR18
    /7~i\
    CH2
    OR3 *CH
    ORs
    oder eines razemischen G-emischs aus dieser Verbindung und ihrem Snantioneren, worin !Lg (a) Wasserstoff, (b) einen Carboxyacylrast der Porcel
    E I
    709808/1168
    worin. R„ A Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 big 19 Kohlenstoff atomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch 0 bis 3 Halogsnatome substituiert sein können, (e) einen Rest der Formel
    worin 2 ein Alkylrest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen, Phe= nylalkylrest mit 7 bis 1O Kohlenstoffatomen oder die Hitrogruppe und a eins Zahl von 0 bis 4 ist, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ϊ von Alkyl verschieden sind und daß die G-esaatsahl der Ko hl ens t of fat oma in 2 10 nicht überschreitet, (d) einen Rest der formel
    -COOR3
    worin R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder (e) einen Rest der ?ormel
    worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellt und R-, Rg, R-q und^-/ die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel
    709808/1 168
    .(CHs)2-COOR19
    OR5
    oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Snan= tiomeren, worin R-, Rg, R^ und r-^/ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen^ in Gegenwart eines Edelme= tallkatalysators hydriert unter Bildung einer Verbindung der Pormel
    (CHa)2-COOR
    oder eines razemischen Gemischs aus dieeer Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R5, Rg, R.q undro die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und
    (2) das Produkt gemäß Stufe (1) mit einem Acylierunganiittel umsetzt.
    10. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbin dung der formel
    ^CHO
    70980B/1168
    oder eine3 Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tioseren, worin R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R1- und Sp0 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe R^1- darstellen und /■"--' die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß Eian eine optisch aktive Verbindung der Jj1Omel
    Ri3O
    (CH2 )z -COOR
    19
    oder ein razeaiisches Gemisch, aus dieser Verbindung und ihrem Snar-tiozceren, worin R1-1 Rg/ £^o und <~^s die in. Anspruch S angegebene Sedeutung besitzen, unter Um<vandlung des Rests
    ^ OR5
    -CH
    OR3
    in eine Aldehydgruppe -CHO umsetzt, unter der Maßgabe, daß, wenn R-.g Wasserstoff bedeutet, dieser gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe R.^ ersetzt wird.
    11. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Ponael
    CH;
    (CH2)2-COGR
    2O
    CH=CR3-(CHs)4-CH3
    709808/1168
    2 6 3 b 8 3 8
    oder eine3 razexischen G-emischs au3 dieser Verbindung'und ihren Enantiomeren, worin. IU Wasserstoff oder einen Al= kylrast rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R.g Wasserstoff oder eine Schutzgruppe E..,- darstellen und R2Q und '"^ die ia Anspruch lO angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der
    (CHa)2-COOR2
    CHO
    oder ein razemisches Semisch. aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, worin Ίχ^^·, ΗΟΛ und -r-v> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einen V/'ittig-Reagen3 uza3stst, das gebildet wurde aus einer Verbindung der Pormel Kal~P(Ci-Hc.)„-GH-(CH„) 4-GH,, worin Hai Chlor, Brom
    O J J I ^H- J
    oder Jod darstellt und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter der Maßgabe, daß, wenn R../- im Produkt 'wasserstoff bedeutet, R^ durch V/asserstoff ersetzt wird.
    12. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der J?ormel
    (CHa)2-COOR1
    H^" X C-(CH2 J4-CH3 Q
    709808/1168
    oder eines raζamisehen Gemische au3 dieser Verbindung und ihres Enantiomere^, worin Q
    R- OH oder R3 OH
    wobei R^ Yvasserstoff oder ein -Alkylre3t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoaen ist, und R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bx3 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylre3t oder einen durch 1, 2 oder 3 Ghloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatoiaen substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennsaichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel
    (CH2)2-COORi
    CH=CR3-(CHa)4-CH3
    oder ein rasemisohes G-emisch aus dieser Verbindung und ihrem Snantioceren, worin R1 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und worin R1- und *-^s die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
    (1) einer Hydroxylierung unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der j?onnel
    TO 9808/1168
    (CHa)2-COOR1
    H CR3 -'(CH2) 4 -CH3
    OH OH
    racemisehen
    oder eines/Gemische aus diesem Glycol und seinem Snantio= meren, worin S., IU und H.g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und /~--/ die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in C(- oder ß-Konfiguration bezeichnet,
    (2) Ersatz der G-lycol-Wasserstoffatome im Produkt geciäß Stufe (i) durch einen Älkanaulfonylrest der Formel
    E9^O9S-, worin R0-, einen Alkyl rest mit 1 bis 5 Koh— lenstoffatomen darstellt,
    (3) Umsetzung des Produkts der Stufe (2) mit Wasser bei einer 'üemperatur ia Bereich von 0 bis 600G und
    (4) Ersatz von R^g durch Wasserstoff.
    13· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Porniel
    (CH2 )s-COOR1
    709808/1168
    oder sines rasesiiachen Semis cha aus dieser Verbindung und ihren. Enantiomeren, worin Q und H1 die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man. eine optisch aktive Verbindung der Formel
    (CHa)2-COOR1
    CH=CR3-(CH2J4-CH3
    oder ein r-asernischaa Gemisch, aus dieser Verbindung und
    -o
    ihren Enaatiosieren, worin H1 und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, H1,- Wasserstoff odsr eine Sehntzgruppe H1^ darstellt und -<--> die Bindung an dan Cjclopropaaring in endo- odsr exo-Konfiguration bazeichiiet, nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (i) einer Hydroxylierung unter Bildung eines optisch aktiven Glycols der Formel
    s CH2
    PIA fs
    OH OH
    oder eine3 raaenischen Gemische au3 diesem Glycol und sei- mra J^nantioneren, worin H1, HT und H1 r die vorstehend angegebene Bedeutung beaitsen und /v die Bindung dar oeitsnkatt-3 an den. Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfigu= ration und die Bindung an die Seitenkette in Cjf - oder ß-IConfiguration bezeichnet.
    (2) Uasetsung des Produkts aus Stufe (1) mit Ameisensäure
    709808/1168
    unter Bildung eines optisch aktiven Diforiaiat3 der ii'ornie
    (CH2 )a-COORi
    C=C
    O'CHO / "^C-(CHa)4-CH3 H _/~S
    R3 OCHO
    oder eines razemischea G-esischs aus dieser Verbindung und ihre^i Enantiomeren, worin E1, IL· und R.g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und *~*-/ die Bindung an die Seitenkette in. C^- oder ß-Xonxiguration. bezeichnet und (3) .Ersatz der Formylgruppen durch V/asserstoff, unter der Maßgabe, daß, wenn R1 r eine Schutzgruppe R1,- bedeutet, R^ nach einer der Stufen (i) bis (3) durch Wasserstoff ersetzt wird.
    14» Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    (CHa)2-COOR1
    oder eines raseiaischen (xeraischs aus dieser Verbindung und ihrem Snantiomeren, worin Q, R1 und E„ die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel
    709808/1168
    (CH2) 2 -COORi
    CH=CR3-(CHa)4-CH3
    oder ein. raaeaiachea G-emisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomere^» worin E1 und iU die vorstehend ange gebene Bedeutung besitzen, R^g Wasserstoff oder eine Schutsgruppa H1J- darstellt undr«' die Bindung an den Cyclopropaaring in endo- oder exo-Konfiguration bezeich net, nacheinander folgenden Stufen unterwirft: (1) einer Hydroxylierung unter Bildung eines optisch ak tiven Grlycols der Pornal
    OH OH
    oder sines razemischen Gemischs aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin S^, S^ und R1g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und <->~s die Bindung der Seitenkette an den Gyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und Bindung an die Seitenkette in CY — oder ß-Koafiguration bezeichnet,
    (2) Umsetzung des Produkts aua Stufe (1) mit einem Ortho= eater der Porrael
    70 9808/1168
    R24-C-OR23
    \
    OR25
    worin E9^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohleastoff atomen oder Aralkylreat ait 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch. 0 bia 3 Halogenatome substituiert seia kann, usad Hpc ^εα Methyl- oder Äthylrast darstellen, uater Bildung eines optisch aktiven zyklischen 0rthoe3ters der SOrsiel
    CH— \ O / \ 5 )4-Cri3 R2 4 0 C OR25
    oder einea raaeniischen Geaiachs aus dieser Verbindung und
    ihrem Enantiomere^, worin R1, F^? -^g» ^24.' ^2S
    die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
    (3) Umsetzung des syklischen Orthoesters mit Ameisensäure unter bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der Formel
    709808/1168
    oder eines razemisehen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem. Snantioaeren, worin R.., E,, R-r und R«* äie vorstehend angegebene 3edeutung besitzen und *~+s die Bindung, an die Seitenkette in C{- oder ß-Konfiguration bezeichnet} und
    (4) Brsats der Acylgruppen des Dioldiestera durch wasserstoff, unter der Maßgabe, daß, wenn R^g eins Schutzgruppe R-5 bedeutet, R.,- nach einer der Stufen (1)
    bis (4) durch Wasserstoff ersetzt wird.
    15. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    JCHs)2-COOR19
    OR5 ORe
    worin R1q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 und Rg Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel
    -C-Re
    -R 9—1
    η
    T"
    -C-
    709808/1 168
    449
    darstellen, wobei R„, Rg, R„, ^10* R^1 und R12 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten, wobei nicht mehr als einer der Reste R einen Phenylrest bedeutet und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatpme 2 bis 10 ist, und χ 0 oder 1 bedeutet und das Symbo^-rv-^ die Verknüpfung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration bedeutet, oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindung und des Enan-τ·- tiomeren derselben.
    16. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    (CH2J2-COOR1 ' '
    worin R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlen stoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff- ■ atomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chlor atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe R^1. bedeutet und r^j die Verknüpfung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration bedeutet, oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindung und des Enantiomeren derselben.
    17. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    709808/1168
    (CH2)S-COOR1
    ( OH OH
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten PMenylrest bedeutet,, und r^y die Verknüpfung der Seitenkette an den Cyclopropa"inring in endo- oder exo-Konfiguration und die Verknüpfung an die Seitenkette in ti- oder ß-Konfiguration anzeigt, oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindung und des Enantiomeren derselben.
    18. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    (CHa)2-COORi
    worin Q einen Rest der Formeln
    R-
    OH oder R, OH
    709808/118β
    bedeutet, wobei R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3. Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylring bedeutet, oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindung und des Enantiomeren derselben, sowie pharmakologisch akzeptable Salze derselben, wenn R1 der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.
    19. Optisch aktive Verbindung gemäß Anspruch 18.
    20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R1 der allgemeinen Formel einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
    R1 der allgemeinen Formel einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Q einen Rest der Formeln
    H OH oder CH, OH
    bedeutet.
    23. 4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE1-methylester,als Verbindung nach Anspruch 22.
    24. 4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE1, als Verbindung nach Anspruch 1$"·
    25. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Q der allgemeinen Formel einen Rest der Formeln
    709808/1168
    - IS? -
    OH
    oder
    CH
    OH
    bedeutet.
    26. dl-4 , 5 ,~6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGEj-methylester, als Verbindung nach Anspruch 18.
    27· Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    (CHa)2-COOR1
    HO H
    C-(CHa)4-CH3 Q
    worin Q einen Rest der Formeln
    3.
    OH
    oder
    OH
    bedeutet, worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt ,. und R^ ein Wasser
    stoffatom, einen Alkylrest von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylrestemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindung.und des Enantiomeren derselben, sowie die pharmakologisch akzeptablen
    70 9808/M6 8
    Salze derselben, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. 28. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    (CHa)2-COOR1
    C=C hK >C-(CHa)4-CH3
    worin Q einen Rest der Formeln
    oder R, OH
    bedeutet, wobei R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen darstellt und R1 ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit
    Dedeutet 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest/oder ein Gemisch dieser Verbindung und des Enantiomeren derselben, sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    Für: The Upj ohn Company ,
    Kalamazoo/1/ Mich., V.St.A»
    Dr.H.j;Wolff Rechtsanwalt
    709808/1168
DE19762635838 1975-08-13 1976-08-10 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2635838A1 (de)

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US60428275A 1975-08-13 1975-08-13
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US05/697,813 US4031226A (en) 1975-08-13 1976-06-21 N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives
US05/764,359 US4118577A (en) 1975-08-13 1977-01-31 4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylene prostaglandin A1 analogs

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