JPS5850239B2 - 4’ 5’ −ジヒドロ −7 アルフア −アルコキシカルボニルスピロ ( アンドロスト −4− エン − 17 2’ ( 3’ h ) − フラン ) −3 − オンオヨビタイオウノ デルタ 1 4 カゴウブツ ノ セイゾウホウ - Google Patents
4’ 5’ −ジヒドロ −7 アルフア −アルコキシカルボニルスピロ ( アンドロスト −4− エン − 17 2’ ( 3’ h ) − フラン ) −3 − オンオヨビタイオウノ デルタ 1 4 カゴウブツ ノ セイゾウホウInfo
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- JPS5850239B2 JPS5850239B2 JP49105924A JP10592474A JPS5850239B2 JP S5850239 B2 JPS5850239 B2 JP S5850239B2 JP 49105924 A JP49105924 A JP 49105924A JP 10592474 A JP10592474 A JP 10592474A JP S5850239 B2 JPS5850239 B2 JP S5850239B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4′・5′−ジヒドロ−7α−アルコキシカル
ボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2′(
3′旦)−フランJ−3−オン、対応の△1°4化合物
、および中間体に関する。
ボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2′(
3′旦)−フランJ−3−オン、対応の△1°4化合物
、および中間体に関する。
本発明の新規化合物は一般式(I)
〔式中、
アルキル部分は炭素原子1ないし7個を
含有し、そして点線は△1不飽和結合の随意の存在を示
す」によって示すことができる。
す」によって示すことができる。
上記に示されるアルキル基は、メチル、エチルプロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5ee−)チル
、t’ert7”チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチルおよ〔式中、nは1ない
し7である〕で示される1価の飽和した非環式の直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素基を包含する。
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5ee−)チル
、t’ert7”チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチルおよ〔式中、nは1ない
し7である〕で示される1価の飽和した非環式の直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素基を包含する。
上記化合物はそれらの価値ある生物学的性質の故に有用
である。
である。
即ち、たとえば、それらは利尿性であり;それらは尿中
ナトリウムおよびカリウムニ対スルテスオキシコルチコ
ステロンアセテー)(DCA)の作用に対し拮抗する。
ナトリウムおよびカリウムニ対スルテスオキシコルチコ
ステロンアセテー)(DCA)の作用に対し拮抗する。
DCAの背型解質作用に拮抗する本化合物の能力は、ロ
ーレンス(D 、 R、Laurence )およびバ
シャラソ” (A、L、 B acharacll )
による6エバリユエイシヨン・オブ・ドラッグ・アクテ
イビテイズ:ファーマコメトリックス(Evaluat
ion ofDrug Activities :
Pharmacometrics )”の第■巻の第3
4章にカガワ(C、M、 Kagawa )によって記
載されたのと実質的に同様の方法でラットに行なわれる
この性質のための標準化試験の結果から証拠づげられる
、そのような試験は次の通りである: 各々体重150ないし200Pのチャールズ・リバー・
ラット(Charles River rat3
)の雄8匹の1群(第1群)を副腎別除し、その後に角
砂糖および流水で1夜自由摂取させる。
ーレンス(D 、 R、Laurence )およびバ
シャラソ” (A、L、 B acharacll )
による6エバリユエイシヨン・オブ・ドラッグ・アクテ
イビテイズ:ファーマコメトリックス(Evaluat
ion ofDrug Activities :
Pharmacometrics )”の第■巻の第3
4章にカガワ(C、M、 Kagawa )によって記
載されたのと実質的に同様の方法でラットに行なわれる
この性質のための標準化試験の結果から証拠づげられる
、そのような試験は次の通りである: 各々体重150ないし200Pのチャールズ・リバー・
ラット(Charles River rat3
)の雄8匹の1群(第1群)を副腎別除し、その後に角
砂糖および流水で1夜自由摂取させる。
各動物はその後次の連続処置にけす:(a)とうもろこ
し油0.1−に溶かしたデスオキシコルチコステロンア
セテー) (DCA)12μ2を皮下注射する;(b)
とうもろこし油または他の生理的に不活性な溶媒たとえ
ば水0.5mlに溶かした試験化合物2.4 %を経口
または皮下投与する;(C)約0.9%塩化ナトリウム
水溶液2.5 rrtlを皮下注射する。
し油0.1−に溶かしたデスオキシコルチコステロンア
セテー) (DCA)12μ2を皮下注射する;(b)
とうもろこし油または他の生理的に不活性な溶媒たとえ
ば水0.5mlに溶かした試験化合物2.4 %を経口
または皮下投与する;(C)約0.9%塩化ナトリウム
水溶液2.5 rrtlを皮下注射する。
尿中ナトリウムおよびカリウムを処置後4時間のあいだ
に採取した尿の検体について通常の技術により測定する
。
に採取した尿の検体について通常の技術により測定する
。
対照は各群が150−200rのチャールズリバーラッ
トの雄8匹からなる第2および第3の群により提供され
る。
トの雄8匹からなる第2および第3の群により提供され
る。
対照群は、第■群においてはスピロノラクトン0.33
■を試験化合物と置換し、その溶液を皮下注射したこと
、他方第■群におイテは試験化合物もスピロノラクトン
も投与しなかったことを除いては第■群と同時にそして
同様に処理する。
■を試験化合物と置換し、その溶液を皮下注射したこと
、他方第■群におイテは試験化合物もスピロノラクトン
も投与しなかったことを除いては第■群と同時にそして
同様に処理する。
DCAはナトリウム(Na)保持、カリウム(K)喪失
、および平均1ogNa X10/にの対応の減少を導
く。
、および平均1ogNa X10/にの対応の減少を導
く。
スピロノラクトンは試験の妥当性の指標として役立ち、
0.33rvの用量はDCAの作用の50%拮抗を誘導
することが示されている、〔ホフマン(Hofman
)等、アーチーブズ・オン・インターナショナル・ファ
ーマコダイナミックス(A rch 、 int 、
P harmacodyn 。
0.33rvの用量はDCAの作用の50%拮抗を誘導
することが示されている、〔ホフマン(Hofman
)等、アーチーブズ・オン・インターナショナル・ファ
ーマコダイナミックス(A rch 、 int 、
P harmacodyn 。
165.476(1967)〕。
カガワは、エンドクリノロジー(Endocrinol
ogy ) 、74.724(1964)に、平均lo
g Na X 10 /に測定7のための、非常に多数
の試験から決定されそして自由度60に基づく4−ラッ
ト感応当り士0.084の標準誤差を報告した。
ogy ) 、74.724(1964)に、平均lo
g Na X 10 /に測定7のための、非常に多数
の試験から決定されそして自由度60に基づく4−ラッ
ト感応当り士0.084の標準誤差を報告した。
これから、各8匹のラットの2群のあいだの平均log
Na X 10/Kにおける最小有意差(P<0.0
5)は±0.168と計算できる。
Na X 10/Kにおける最小有意差(P<0.0
5)は±0.168と計算できる。
第■群の平均log Na X 10 /Kが第■群の
それに等しいかより大きく、そして後者が第■群の価を
少なくとも0.16810g単位越えるとき、それによ
って示されたDCAの腎電解質作用の拮抗は有意である
ことがわかる。
それに等しいかより大きく、そして後者が第■群の価を
少なくとも0.16810g単位越えるとき、それによ
って示されたDCAの腎電解質作用の拮抗は有意である
ことがわかる。
この方法で試験したとぎ、代表化合物4′・5′−ジヒ
ドロ−7α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト
−4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−3−オ
ンはDCAの腎電解質作用に有意に拮抗することが認め
られた。
ドロ−7α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト
−4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−3−オ
ンはDCAの腎電解質作用に有意に拮抗することが認め
られた。
それらの薬理性質の見地において、本発明の化合物は医
薬担体と組合せそして経口投与に適した各種のよく知ら
れた医薬形で投与できる。
薬担体と組合せそして経口投与に適した各種のよく知ら
れた医薬形で投与できる。
1・2−結合が飽和している式(I)の化合物は、次の
ようにして合成される。
ようにして合成される。
まず4′・5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4・
6−ジニンー17・2’(3’H)−フラン〕−3−オ
ンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、アルカリ金
属シアナイドたとえばカリウム シアナイドと接触させ
る。
6−ジニンー17・2’(3’H)−フラン〕−3−オ
ンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、アルカリ金
属シアナイドたとえばカリウム シアナイドと接触させ
る。
生成した7α・4−(アミノメチリジン)−5−シアノ
−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン
−17・2’(3’H)−フラン]3−オンをついで冷
水性鉱酸と接触させて4α・7α−カルボニル−5−シ
アノ−4′・57−ジヒドロスピロ〔5β−アントロス
タン−17・2’ (3’H)−フラン」−3−オンを
得る。
−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン
−17・2’(3’H)−フラン]3−オンをついで冷
水性鉱酸と接触させて4α・7α−カルボニル−5−シ
アノ−4′・57−ジヒドロスピロ〔5β−アントロス
タン−17・2’ (3’H)−フラン」−3−オンを
得る。
4α・7α−カルボニル体をアルカリ金属アルコキサイ
ドと加熱して式(■)′の化合物を得る。
ドと加熱して式(■)′の化合物を得る。
アルカリ金属アルコキサイドは好ましくはナトリウムま
たはカリウム アルコキサイドであり、そしてもしもそ
のように望むならば反応容器中(in 5itu )
でアルカリ金属と低級アルカノールから好適に製造でき
、この目的に好ましいアルカノールはメタノールおよび
エタノールである。
たはカリウム アルコキサイドであり、そしてもしもそ
のように望むならば反応容器中(in 5itu )
でアルカリ金属と低級アルカノールから好適に製造でき
、この目的に好ましいアルカノールはメタノールおよび
エタノールである。
■・2−結合が飽和している式(I)の化合物の脱水素
は対応の1・2−結合が不飽和である式(I)の化合物
を生成する。
は対応の1・2−結合が不飽和である式(I)の化合物
を生成する。
脱水素は3−ケ)−△4ステロイドを3−ケトー△1°
4ステロイドへ変換するための通常の試薬の使用によっ
て行なわれる。
4ステロイドへ変換するための通常の試薬の使用によっ
て行なわれる。
好ましい試薬は2・3−ジクロロ−5・6−ジシアツー
1・4−ベンゾキノンであり、それは適当な溶媒たとえ
ばベンゼン、キシレンまたはジオキサン中凸4出 この目的に適した他の試薬は二酸化セレンであり、それ
は一般に旦−ブタノール中で△4出発物質と加熱される
。
1・4−ベンゾキノンであり、それは適当な溶媒たとえ
ばベンゼン、キシレンまたはジオキサン中凸4出 この目的に適した他の試薬は二酸化セレンであり、それ
は一般に旦−ブタノール中で△4出発物質と加熱される
。
式(■)の△4または△1°4化合物のアルカリ性加水
分解、引続く鉱酸での処理は対応の式(I[)〔式中、
点線は上記と同じ意味を有する〕の化合物を生成する。
分解、引続く鉱酸での処理は対応の式(I[)〔式中、
点線は上記と同じ意味を有する〕の化合物を生成する。
加水分解は式(I)の出発物質を水性水酸化ナトリウム
または水メタノール性水酸化カリウムと加熱することに
よって好適に行なわれる。
または水メタノール性水酸化カリウムと加熱することに
よって好適に行なわれる。
典型的には、塩酸が引続(酸処理に使用される。
式(II)の△4酸は別途に、4α・7α−カルボニル
−5−シアノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−ア
ントロスタン−17・2’ ( 3’H )−フラン〕
−3−オンをメタノール中水酸化カリウムト接触させ、
ついでアルカリ性加水分解し、ついで鉱酸で処理するこ
とによって製造できる。
−5−シアノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−ア
ントロスタン−17・2’ ( 3’H )−フラン〕
−3−オンをメタノール中水酸化カリウムト接触させ、
ついでアルカリ性加水分解し、ついで鉱酸で処理するこ
とによって製造できる。
メタノール中水酸化カリウムとの反応は還流温度におい
て好適に行なわれる。
て好適に行なわれる。
引続くアルカリ性加水分解は水性メタノール中の水酸化
カリウムを使用して容易に達成でき、他方塩酸が最終工
程における鉱酸として好適に使用される。
カリウムを使用して容易に達成でき、他方塩酸が最終工
程における鉱酸として好適に使用される。
式(I)の化合物の別途製造法は式(n)の化合物の活
性アシル化誘導体をアルカノールと接触させることから
なる。
性アシル化誘導体をアルカノールと接触させることから
なる。
好ましい実施態様においては、この方法は活性アシル化
誘導体として一般式() 〔式中、アルキル部分および点線は上記と同じ意味を有
する〕の炭酸無水物を利用する。
誘導体として一般式() 〔式中、アルキル部分および点線は上記と同じ意味を有
する〕の炭酸無水物を利用する。
式(III)の化合物は、式(n)の対応7−カルボン
酸をアルキル部分が炭素原子1ないし7個を含有するク
ロロギ酸アルキルたとえばクロロギ酸イソブチルまたは
クロロギ酸エチルと、適当な溶媒たとえばテトラヒドロ
フラン中、第三級アミンたとえば4−メチルモルホリン
またはトリエチルアミンの存在において接触させること
によって容易に合成できる。
酸をアルキル部分が炭素原子1ないし7個を含有するク
ロロギ酸アルキルたとえばクロロギ酸イソブチルまたは
クロロギ酸エチルと、適当な溶媒たとえばテトラヒドロ
フラン中、第三級アミンたとえば4−メチルモルホリン
またはトリエチルアミンの存在において接触させること
によって容易に合成できる。
無水物はそれをアルカノールと反応させるのに先立って
単離するのがしばしば好ましいけれども、そうすること
は必要ではない。
単離するのがしばしば好ましいけれども、そうすること
は必要ではない。
この方法は本発明のエステル、特に7α−置換基のアル
キル部分が2個もしくはそれ以上の炭素原子を含有する
ものへの高度に望ましい経路を提供する。
キル部分が2個もしくはそれ以上の炭素原子を含有する
ものへの高度に望ましい経路を提供する。
本発明は以下の実施例からより完全になるであろう。
それらの実施例において他に特定しない限り、温度は摂
氏塵(度C)で与えてあり、そして物質の量は重量部で
表現されている。
氏塵(度C)で与えてあり、そして物質の量は重量部で
表現されている。
重量部と容量部との関係はダラムとミリリットルとの間
に存在するものに等しい。
に存在するものに等しい。
例1
4/ −57−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4・6
−ジニンー17・2’(3’H)−フラン〕−3−オン
29.2部、カリウム シアナイド23.3部、メタノ
ール221部、水75部および酢酸エチル34.2部の
溶液を還流下沸点で5時間加熱した。
−ジニンー17・2’(3’H)−フラン〕−3−オン
29.2部、カリウム シアナイド23.3部、メタノ
ール221部、水75部および酢酸エチル34.2部の
溶液を還流下沸点で5時間加熱した。
反応混合物をついで冷却し、減圧下に溶媒を除去し、そ
して水で希釈して褐色のゴム状沈澱を得た。
して水で希釈して褐色のゴム状沈澱を得た。
その混合物をメチレンクロライドで抽出し、そして有機
層を分離し、そして6N塩酸で抽出した。
層を分離し、そして6N塩酸で抽出した。
酸性層をメチレンクロライドで洗滌した。
温度ヲ35度C以下に維持しながら、酸性層を50%水
酸化ナトリウム水溶液で中和して黄褐色(jan )沈
澱を得た。
酸化ナトリウム水溶液で中和して黄褐色(jan )沈
澱を得た。
その沈澱なr過により分離し、水で充分に洗滌しそして
乾燥して、7α・4−(アミノメチリジン)−5−シア
ノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタ
ン−17・2’(3’H)−フランツ−3−オンを得た
。
乾燥して、7α・4−(アミノメチリジン)−5−シア
ノ−4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタ
ン−17・2’(3’H)−フランツ−3−オンを得た
。
その化合物はアセトンから再結晶の後約254−257
度Cで熔融する。
度Cで熔融する。
上記の6N塩酸での抽出および引続(メチレンクロライ
ドで0酸性層の洗滌の後、メチレンクロライド層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で2回洗滌し、ついで硫酸ナトリ
ウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥した。
ドで0酸性層の洗滌の後、メチレンクロライド層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で2回洗滌し、ついで硫酸ナトリ
ウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒の除去は残渣を与え、それをシリカ上クロマトグラ
フィした。
フィした。
ベンゼン中の5%(容量)酢酸エチルによる溶出は粗生
成物を与え、それをシリカ上クロマトグラフィによって
更に精製し、溶出溶媒としてベンゼン中の5%(容量)
酢酸エチルを再び使用し、ついでエチルエーテルから再
結晶した。
成物を与え、それをシリカ上クロマトグラフィによって
更に精製し、溶出溶媒としてベンゼン中の5%(容量)
酢酸エチルを再び使用し、ついでエチルエーテルから再
結晶した。
かくして、融点約186191度Cの7α−シアノ−4
′・5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスト−4−エン−
17・2’(3’H)−フランツ−3−オンが得られた
。
′・5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスト−4−エン−
17・2’(3’H)−フランツ−3−オンが得られた
。
この化合物は価値ある生物学的性質を有する。
特に、それは利尿性である:それは尿中ナトリウムおよ
びカリウムに対するデスオキシコルチコステロンアセテ
ー)(DCA)の作用と拮抗する。
びカリウムに対するデスオキシコルチコステロンアセテ
ー)(DCA)の作用と拮抗する。
この化合物は別途に、4′・5′−ジヒドロスピロ〔ア
ンドロスタ−4・6−ジニンー17・2’(3’H)−
7ラン〕−3−オンをカリウムシアナイドと、溶媒系た
とえば酢酸−水−ジメチルスルホキサイド中で加熱する
ことによって製造できる。
ンドロスタ−4・6−ジニンー17・2’(3’H)−
7ラン〕−3−オンをカリウムシアナイドと、溶媒系た
とえば酢酸−水−ジメチルスルホキサイド中で加熱する
ことによって製造できる。
例2
アセトン39,5部およびIN塩酸50容量部中の7α
・4−(アミノメチリジン)−5−シアノ−4′・5′
−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン−17・2’
(3’H)−フラン、1−3−オン2.39部の泥状物
を攪拌しなから45−55度Cで24時間加熱した。
・4−(アミノメチリジン)−5−シアノ−4′・5′
−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン−17・2’
(3’H)−フラン、1−3−オン2.39部の泥状物
を攪拌しなから45−55度Cで24時間加熱した。
反応混合物をついで減圧下に濃縮した。
残留黄色ゴムをシリカゲル上クロマトグラフィし、酢酸
エチルとベンゼンの1:9(容量)混合物を溶出溶媒と
して使用した。
エチルとベンゼンの1:9(容量)混合物を溶出溶媒と
して使用した。
かくして、酢酸エチルとn−へキサンの混合物から再結
晶の後に約182−185度Cで熔融する4α・7α−
カルボニル−5−シアノ−4′・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’H)−フラ
ン9−3−オンが得られた。
晶の後に約182−185度Cで熔融する4α・7α−
カルボニル−5−シアノ−4′・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’H)−フラ
ン9−3−オンが得られた。
例3
金属ナトリウム2.2部とメタノール158部の反応に
より製造したナトリウムメトキサイドに、4α・7α−
カルボニル−5−シアン−4′・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’)I )−
フラン〕−3−オン3.1部を加えた。
より製造したナトリウムメトキサイドに、4α・7α−
カルボニル−5−シアン−4′・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’)I )−
フラン〕−3−オン3.1部を加えた。
生成した溶液を窒素雰囲気下に22時間還流した。
反応混合物をついで冷却し、希塩酸で酸性化し、40度
C以下の温度を維持しながら減圧下に溶媒を除去した。
C以下の温度を維持しながら減圧下に溶媒を除去した。
生成したゴムと水の泥状物を水100部で希釈し、そし
てメチレンクロライド抽出した。
てメチレンクロライド抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および5%重炭酸カ
リウム水溶液で順次洗滌し、ついで硫酸ナトリウムおよ
び硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカ上クロマト
グラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベンゼンの混
合物を使用した。
リウム水溶液で順次洗滌し、ついで硫酸ナトリウムおよ
び硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカ上クロマト
グラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベンゼンの混
合物を使用した。
ベンゼン中の5%(容量)酢酸エチルでの溶出は4′・
5′−ジヒドロ−7α−メトキシカルボニルスピロ〔ア
ンドロスト−4−エン−17・2′(3’H)−7ラン
〕−3−オンを与えた。
5′−ジヒドロ−7α−メトキシカルボニルスピロ〔ア
ンドロスト−4−エン−17・2′(3’H)−7ラン
〕−3−オンを与えた。
この生成物は酢酸エチルとn−ヘキサンの混合物から再
結晶の後約120−122度Cで熔融する。
結晶の後約120−122度Cで熔融する。
例4
例3で使用したナトリウムメトキサイドの当量のナトリ
ウムエトキサイドへの置換は、そこに詳記した方法によ
り、4′・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニル
スピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(3’H
)−フランツ−3−オンを与えた。
ウムエトキサイドへの置換は、そこに詳記した方法によ
り、4′・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニル
スピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(3’H
)−フランツ−3−オンを与えた。
例5
ジオキサン154.5部中の4′・5′−ジヒドロ〜7
α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エ
ン−17・2’(3’H)−フラン〕−3−オン3.1
9部および2・3−ジクロロ−5・6−ジシアツー1・
4−ベンゾキノン2.5 部の混合物を還流下沸点で2
4時間加熱した。
α−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エ
ン−17・2’(3’H)−フラン〕−3−オン3.1
9部および2・3−ジクロロ−5・6−ジシアツー1・
4−ベンゾキノン2.5 部の混合物を還流下沸点で2
4時間加熱した。
反応混合物をついで減圧下に濃縮し、そしてメチレンク
ロライドを残渣に加えた。
ロライドを残渣に加えた。
形成した沈澱をr過により除去し、そしてt液を先ず2
%亜硫酸ナトリウム水溶液で、ついで飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で抽出し、ついで硫酸ナトリウムおよび硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
%亜硫酸ナトリウム水溶液で、ついで飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で抽出し、ついで硫酸ナトリウムおよび硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒の除去は残渣を与え、それをついでシリカゲ
ル上クロマトグラフィし、溶出溶媒として酢酸エチルと
ベンゼンの混合物を使用した。
ル上クロマトグラフィし、溶出溶媒として酢酸エチルと
ベンゼンの混合物を使用した。
この様にして、4′・5′−ジヒドロ−7α−メトキシ
カルボニルスピロ〔アントロスタート4−ジエン−17
・2’(3’H)−フランツ−3−オンが得られた。
カルボニルスピロ〔アントロスタート4−ジエン−17
・2’(3’H)−フランツ−3−オンが得られた。
上記で使用した4′・5′−ジヒドロ−7α−メトキシ
カルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2
’(3’H)−フラン、1−3−オンの代りに当量の4
′・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニルスピロ
〔アンドロス)−4−エン−17・2’(3’H)−フ
ランツ−3−オンを使用する上記方法の繰返しは、4′
・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニルスピロ〔
アントロスタート4−ジエン−17・2’(3’H)−
フランJ−3−オンを与えた。
カルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2
’(3’H)−フラン、1−3−オンの代りに当量の4
′・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニルスピロ
〔アンドロス)−4−エン−17・2’(3’H)−フ
ランツ−3−オンを使用する上記方法の繰返しは、4′
・5′−ジヒドロ−7α−エトキシカルボニルスピロ〔
アントロスタート4−ジエン−17・2’(3’H)−
フランJ−3−オンを与えた。
例6
メタノール8部中の4′・5′−ジヒドロ−7α−メト
キシカルボニルスピロ〔アンドロス)−4−エン−17
・2’(3’H)−フラン〕−3−オン約1部および水
性5%水酸化カリウム12部の溶液を窒素雰囲気中、還
流下沸点において6時間加熱し、ついでメタノールを真
空蒸留により除去し、そして水性残渣を水25部で希釈
した。
キシカルボニルスピロ〔アンドロス)−4−エン−17
・2’(3’H)−フラン〕−3−オン約1部および水
性5%水酸化カリウム12部の溶液を窒素雰囲気中、還
流下沸点において6時間加熱し、ついでメタノールを真
空蒸留により除去し、そして水性残渣を水25部で希釈
した。
生成した溶液をメチレンクロライドで抽出し、ついで激
しく攪拌しつつ3%塩酸で酸性化した。
しく攪拌しつつ3%塩酸で酸性化した。
かく得られた顆粒状沈澱をt過しそして乾燥して、4′
・5′−ジヒドロ−3−オキソスピロ〔アンドロスト−
4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−7α−カ
ルボン酸を得た。
・5′−ジヒドロ−3−オキソスピロ〔アンドロスト−
4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−7α−カ
ルボン酸を得た。
例7
窒素下−15度Cにおけるテトラヒドロフラン600部
中の4′・5′−ジヒドロ−3−オキソスピロ〔アンド
ロスト−4−エン−17・2’(3’H)−フラン」−
7α−カルボン酸80sおよび4−メチルモルホリン2
0部の溶液に、攪拌しつつクロロギ酸イソブチル28部
を加えた。
中の4′・5′−ジヒドロ−3−オキソスピロ〔アンド
ロスト−4−エン−17・2’(3’H)−フラン」−
7α−カルボン酸80sおよび4−メチルモルホリン2
0部の溶液に、攪拌しつつクロロギ酸イソブチル28部
を加えた。
沈澱が直ちに形成した。
攪拌を10分間続け、ついで反応混合物を1過し、そし
てF液の溶媒を真空蒸留により除去した。
てF液の溶媒を真空蒸留により除去した。
残留した黄色の油は約16時間の冷却の後に結晶化した
。
。
かく単離された物質は、4′・5’−−)ヒドロ−3−
オキソスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(
3’H)−フラン〕−7α−カルボン酸とインブトキシ
ギ酸との無水物であった。
オキソスピロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(
3’H)−フラン〕−7α−カルボン酸とインブトキシ
ギ酸との無水物であった。
4′・5′−ジヒドロ−3−オキソスピロ〔アンドロス
ト−4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−7α
−カルボン酸の無水物101.5部のインブトキシギ酸
による溶液を2−プロパツール1560部中にとかした
。
ト−4−エン−17・2’(3’H)−フラン〕−7α
−カルボン酸の無水物101.5部のインブトキシギ酸
による溶液を2−プロパツール1560部中にとかした
。
この溶液を48時間還流し、ついで溶媒を真空蒸留によ
り除去した。
り除去した。
残渣を酢酸エチルに取り、5%重炭酸カリウム水溶液で
3回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
3回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回抽出し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を真空中で除去し、そして残留したゴムをシリカ上
クロマトグラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベン
ゼンの混合物を使用した。
クロマトグラフィし、展開溶媒として酢酸エチルとベン
ゼンの混合物を使用した。
ベンゼン中の5%(容量)酢酸エチルでの溶出は4′・
5′−ジヒドロ−7α−イソプロポキシカルボニルスピ
ロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(3’H)−
フランク−3−オンを与えた。
5′−ジヒドロ−7α−イソプロポキシカルボニルスピ
ロ〔アンドロスト−4−エン−17・2’(3’H)−
フランク−3−オンを与えた。
なお、本発明は次の態様を包含する。
(1)アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
でありそしてアルカリ金属アルコキサイドがナトリウム
またはカリウム アルコキサイドであるが、特許請求の
範囲の(a碩に従う方法。
でありそしてアルカリ金属アルコキサイドがナトリウム
またはカリウム アルコキサイドであるが、特許請求の
範囲の(a碩に従う方法。
(2) 4α・7α−カルボニル−5−シアノ−ジヒ
ドロスピロ〔5β−アントロスタン−17・(3’H)
−フランク−3−オンをナトリウムメトキサイドと接触
させることを特徴とする、4′・5′−ジヒドロ−7α
−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン
−17・2’(3’H)−フランク−3−オンの製造法
。
ドロスピロ〔5β−アントロスタン−17・(3’H)
−フランク−3−オンをナトリウムメトキサイドと接触
させることを特徴とする、4′・5′−ジヒドロ−7α
−メトキシカルボニルスピロ〔アンドロスト−4−エン
−17・2’(3’H)−フランク−3−オンの製造法
。
(334’・5′−ジヒドロスピロ〔アンドロスト−4
・6−ジニンー17・2’ (3’H)−フラン」−3
−オンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下にアルカリ
金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の中和し
た水抽出液から所望の生成物を単離することを特徴とす
る、7α・4−(アミノメチリジン)−5−シアノ−4
′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン−1
7・2’ (3’f()−フランク−3−オンの製造法
。
・6−ジニンー17・2’ (3’H)−フラン」−3
−オンを適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下にアルカリ
金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の中和し
た水抽出液から所望の生成物を単離することを特徴とす
る、7α・4−(アミノメチリジン)−5−シアノ−4
′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロスタン−1
7・2’ (3’f()−フランク−3−オンの製造法
。
(4)アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
である、前記(3)に従う方法。
である、前記(3)に従う方法。
(5) 7α・4−(アミノメチリジン)−5−シア
・ノー4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロス
タン−17・2’(3’H)−フランク−3−オンを冷
水性鉱酸と接触させることを特徴とする、4α・7α−
カルボニル−5−シフ/−4’・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’H)−7ラ
ン〕−3−オンの製造法。
・ノー4′・5′−ジヒドロスピロ〔5β−アントロス
タン−17・2’(3’H)−フランク−3−オンを冷
水性鉱酸と接触させることを特徴とする、4α・7α−
カルボニル−5−シフ/−4’・5′−ジヒドロスピロ
〔5β−アントロスタン−17・2’(3’H)−7ラ
ン〕−3−オンの製造法。
(6) 4’・57−ジヒドロスピロ〔アンドロスト
−4・6−ジニンー17・2’(3’H)−フランJ−
3−オンを、適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、ア
ルカリ金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の
有機抽出液から所望の生成物を単離スることを特徴とす
る、7α−シアノ−4′・5’−ジヒドロスピロ〔アン
ドロスト−4−エン−17・2’(3’H)−フランク
−3−オンの製造法。
−4・6−ジニンー17・2’(3’H)−フランJ−
3−オンを、適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下に、ア
ルカリ金属シアナイドと接触させ、そして反応混合物の
有機抽出液から所望の生成物を単離スることを特徴とす
る、7α−シアノ−4′・5’−ジヒドロスピロ〔アン
ドロスト−4−エン−17・2’(3’H)−フランク
−3−オンの製造法。
(7)アルカリ金属シアナイドがカリウム シアナイド
である、前記(6)に従う方法。
である、前記(6)に従う方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 14′・5’−ジヒドロスピロ〔アンドロスタ−4・6
−ジニンー17・2’(3’H)−フラン〕−3−オン
を、適当な溶媒中、僅かな塩基性条件下にアルカリ金属
シアナイドと、そして冷水性鉱酸と連続的に接触させ、
そして最後にアルカリ金属アルコキサイドと加熱して1
・2−結合が飽和している、 〔式中、アルキル部分は炭素原子1 含有する。 〕の化合物の製造法。2式 ないし7個を の化合物を脱水素して対応の△1 ′4化合物を生成さ
せることから成る、 式 〔式中、アルキル部分は炭素原子1ないし含有する。 〕の化合物の製造法。3式 〔式中、アルキル部分は炭素原子1ないし7個を含有し
、そして点線は△1不飽和結合の随意の存在を示す〕の
化合物を炭素原子1ないし7個のアルカノールと接触さ
せることから成る、 〔式中、アルキル部分は炭素原子1な℃・し7個を含有
し、そして点線は△1不飽和結合の随意の存在を示す〕
の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39723273A | 1973-09-14 | 1973-09-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5053363A JPS5053363A (ja) | 1975-05-12 |
JPS5850239B2 true JPS5850239B2 (ja) | 1983-11-09 |
Family
ID=23570365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49105924A Expired JPS5850239B2 (ja) | 1973-09-14 | 1974-09-13 | 4’ 5’ −ジヒドロ −7 アルフア −アルコキシカルボニルスピロ ( アンドロスト −4− エン − 17 2’ ( 3’ h ) − フラン ) −3 − オンオヨビタイオウノ デルタ 1 4 カゴウブツ ノ セイゾウホウ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5850239B2 (ja) |
CA (1) | CA1033354A (ja) |
CH (1) | CH602791A5 (ja) |
DE (1) | DE2443746A1 (ja) |
FR (1) | FR2243701B1 (ja) |
GB (1) | GB1455220A (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0973791T3 (da) | 1995-12-11 | 2007-09-17 | Searle Llc | Fremgangsmåde til fremstilling af en epoxyforbindelse |
EP1167380A3 (en) * | 1995-12-11 | 2004-12-08 | G.D. Searle & Co. | 11.alpha.-hydroxy-steroid-4,6-dien-3-one compounds and a process for their preparation |
KR100523409B1 (ko) * | 1996-12-11 | 2005-10-24 | 지.디. 썰 엘엘씨 | 9,11-에폭시 스테로이드의 제조방법 및 이 제조방법에유용한 중간체 |
US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
EP1223174A3 (en) * | 1996-12-11 | 2005-03-16 | G.D. Searle & Co. | Processes for preparation of 3-keto-7alpha-alkoxycarbonyl-delta-4,5- steroids and intermediates useful therein |
US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
BRPI0515106A (pt) * | 2004-09-09 | 2008-07-08 | Pharmacia Corp | processo para preparar esteróides 7(alfa)-alcoxicarbonil substituìdos |
-
1974
- 1974-09-12 GB GB3979974A patent/GB1455220A/en not_active Expired
- 1974-09-12 DE DE19742443746 patent/DE2443746A1/de not_active Withdrawn
- 1974-09-13 CA CA209,165A patent/CA1033354A/en not_active Expired
- 1974-09-13 JP JP49105924A patent/JPS5850239B2/ja not_active Expired
- 1974-09-13 FR FR7431120A patent/FR2243701B1/fr not_active Expired
- 1974-09-16 CH CH1254474A patent/CH602791A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2243701B1 (ja) | 1978-07-21 |
DE2443746A1 (de) | 1975-03-20 |
CA1033354A (en) | 1978-06-20 |
GB1455220A (ja) | 1976-11-10 |
CH602791A5 (ja) | 1978-08-15 |
FR2243701A1 (ja) | 1975-04-11 |
JPS5053363A (ja) | 1975-05-12 |
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