DE2443746A1 - 4',5-dihydro-7alpha-alkoxycarbonylspiro eckige klammer auf androst-4-en17,2'(3'h)-furan eckige klammer zu -3-one und entsprechende delta hoch 1,4-verbindungen - Google Patents

4',5-dihydro-7alpha-alkoxycarbonylspiro eckige klammer auf androst-4-en17,2'(3'h)-furan eckige klammer zu -3-one und entsprechende delta hoch 1,4-verbindungen

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DE2443746A1 DE19742443746 DE2443746A DE2443746A1 DE 2443746 A1 DE2443746 A1 DE 2443746A1 DE 19742443746 DE19742443746 DE 19742443746 DE 2443746 A DE2443746 A DE 2443746A DE 2443746 A1 DE2443746 A1 DE 2443746A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JiJR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLfF DR. Jl)R. HANS CHK. BEIL
623 FRAMKfUiTAM MAtN-HOCHST
6. Sep. 1971
Unsere Nr. 19 449
G. D. Searle & Co. Skokie, Illinois, V.St.A.
4·,5·-Dihydro-7« -alkoxycarbonylspirofandrost-4-en-17> 2?
1 L ι λ
(3'H)-furanJ-3-one und entsprechende Δ '^-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft 4*,5'-Dihydro-*fa~alkoxycarbonylspiro|androst-4-en-17»2'(3'H)-füranj-3-one, die entspre-
1 ^"4- Ί
chendena ' -Verbindungen und bei deren Herstellung auftretende Zwischenprodukte· Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden
(D
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worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Doppelbindung in 1,2-Stellung bezeichnet.
Zu den genannten Alkylresten gehören der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, terte-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl- und Heptylrest und ähn-r liehe einwertige gesättigte acyclische geraakettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste der Formel
"0An+I
worin η eine Zahl von 1 bis 7 ist.
Die obigen Verbindungen sind aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften wertvoll. Sie stellen beispielsweise Diuretika dar, indem sie den Effekt von Desoxycorticosteronacetat (DCA) auf Natrium- und Kaliumausscheidung umkehren.
Die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zur Umkehrung der Elektrolyteffekte des DCA zeigt sich in den Ergebnissen eines standardisierten Tests auf diese Eigenschaft, welcher an Ratten im wesentlichen nach der Vorschrift von C. M. Kagawa, Kap. 34, Bd. II c "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics", D. R. Laurence und A. L. Bacharach, durchgeführt wird. Der Test verläuft im Einzelnen wie folgt:
Bei einer Gruppe (Gruppe I) aus 8 männlichen Charles River-Ratten von jeweils 150 bis 200 g Körpergewicht werden die Nebennieren entfernt, dann werden die Tiere über Nacht ad libitum mit V/ürfelzucker und Leitungswasser gefüttert. Jedes Tier wird dann nacheinander 3 Behandlungen unterworfen: (a) Es werden 12 ug Desoxycorticosteronacetat (DCA), in 0,1 ml Maisöl gelöst, subkutan injiziert; (b) 2,4 mg der Testverbindung, in 0,5 ml Maisöl oder einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, werden oral oder subkutan verabreicht;
(c) 2,5 ml einer etwa 0,9$ igen wässrigen Natriumchloridlösung
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werden subkutan injiziert. Natrium- und Kaliumgehalt des Urins werden in übliehexjWeise bestimmt an Urinproben, die während der auf die Behandlung folgenden 4 Stunden gesammelt werden. Die Vergleichswerte werden mit einer zweiten und dritten Gruppe von Ratten bestimmt, wobei jede Gruppe aus 8 männlichen Charles River-Ratten von 150 bis 200 g besteht. Die Vergleichsgruppen werden gleichzeitig und identisch mit Gruppe I behandelt, mit der Abweichung, daß man bei Gruppe II die Testverbindung durch 0,33 mg Spironolacton ersetzt und dessen Lösung subkutan injiziert, während man bei Gruppe III weder Testverbindung noch Spironolacton verabreicht. Das DCA erzeugt Natriumzurückhaltung, Kaliumverlust und eine entsprechende Verminderung des mittleren log Na X 10/K. Spironolacton dient als Index für die Zuverlässigkeit des Tests, und es wurde gezeigt, daß mit der Dosis von 0,33 mg eine 50$ ige Umkehrung der Effekte des DCA induziert wird (Hofmann et al., Arch. int. Pharmacodyn. 165, 476 (1967). Von Kagawa, Endocrinology, 74, 724 (1964) wird eine Standardabweichung von + 0,084 pro Reaktion von 4 Ratten für die Messung des mittleren log Na X 10/K angegeben, wobei dieser Y/ert anhand einer großen Versuchszahl ermittelt und auf 60 Freiheitsgraden basiert wurdeβ Hieraus läßt sich berechnen, daß die mindeste signifikante Differenz (P<0,05) im mittleren log Na X 10/K zwischen 2 Gruppen aus jeweils 8 Ratten + 0,168 beträgt. Daraus folgt, daß, wenn der mittlere log Na X 10/K für Gruppe I gleich oder größer ist als bei Gruppe II und letzterer seinerseits den bei der Gruppe III ermittelten Wert um mindestens 0,168 log-Einheiten übersteigt, die Umkehrungen der Elektrolyteffekte des DCA signifikant sind. Auf diese Weise wurde festgestellt, daß zum Beispiel das 4' 15'-Dihydro-7ocmethoxycarbonylspirojandrost-4-en-17,2l(3'H)-furanl-3-oa die Elektrolyteffekte des DCA spürbar umkehrt.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern vereinigt und in zahlreichen bekannten, zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen formen verwendet werden.
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Die Verbindungen der Formel I, bei welchen die 1,2-Bindung gesättigt ist, können erhalten werden» indem man 41,5'-Dihydrospirorandrosta-4,6-dien-17»28(3'H)-furan|-3-on mit einemÄlkalimetallzyanid wie zum Beispiel Kaliumzyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter schwach basischen Bedingungen in Berührung bringt. Das resultierende 7<*» 4~(Aminomethylidin)-5~ cyan-41,5l-dihydrospiro4"5ß-androstan-17»2l (31H)-furan] -3-on wird dann mit verdünnter wässriger Mineralsäure behandelt, wobei man das 4°t,7<»~Carbonyl-5-cyan-4' ,5'-dihydrospiror5ß-androstan-17,28 (3«H)-furan!-3-on erhält. Die 4«» 7ar-Carbonylverbindung wird mit einem Alkalimetalloxid erhitzt und ergibt dabei die Verbindung der Formel I. Als Alkalimetallalkoxid verwendet man vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumalkoxid, das gegebenenfalls auch in situ aus einem Alkalimetall und einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, hergestellt werden kann.
Durch Dehydrierung einer Verbindung der Formel I, bei welcher die 1,2-Bindung gesättigt ist, erhält man die entsprechende Verbindung I mit ungesättigter Bindung in 1,2-Stellung. Die Dehydrierung erfolgt mit konventionellen Reagenzien zur Umwandlung eines 3-Keto-A^-steroids in ein 3-Keto-Ä ' -steroid. Jüin bevorzugtes Reagens ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, welches zweckmässig mit dem in 4-Stellung ungesättigten Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel *ie Benzol, Xylol oder Dioxan erhitzt wird. Ein weiteres, zu diesem Zweck geeignetes Reagens ist Selendioxid, welches im allgemeinen mit dem Δ -Ausgangsmaterial in t-Butanol erhitzt wird.
Die alkalische Hydrolyse einer/l - oder Δ ' -Verbindung der Formel I und anschließende Behandlung mit Mineralsäure führt zur entsprechenden Verbindung der Formel
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(ID
NCOOH
worin die punktierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Sie Hydrolyse erfolgt zweckmässig, indem man das Ausgangsmaterial der Formel I mit wässrigem Natriumhydroxid
oder wässrig-methanolischem Kaliumhydroxid erhitzt. Typischerweise verwendet man für die folgende Behandlung mit Säure Salz säure.
Die Δ -Säure der Formel II kann auch hergestellt werden, indem man ^,Yot-Carbonyl-S-eyan-V , S'-dihydrospirolSiß-androstan-ITtSO'Hj-furanl-3-on mit Kaliumhydroxid in Methanol in Berührung bringt, anschließend alkalisch hydrolysiert und danach mit Mineralsäure behandelt. Die Reaktion mit Kaliumhydroxid in Methanol wird zweekmässig bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die anschließende alkalische Hydrolyse erfolgt leicht mit Kaliumhydroxid.in wässrigem Methanol, während man in der letzten Stufe als Mineralsäure vorteilhafterweise Salzsäure verwendet.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ein aktives acylierendes Derivat
einer Verbindung der Formel II mit einem Alkanol in Berührung
bringt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man
als aktives acylierendes Derivat ein Kohlensäureanhydrid der
allgemeinen Formel
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*CO2CO2-alkyl
(III)
worin der Alkylrest und die punktierte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der Formel III werden leicht erhalten, indem man die entsprechende 7-Carbonaäure der Formel II mit einem Chlorameisensäurealkylester, dessen Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, zum Beispiel mit Ghlorameisensäureisobutyl- oder -äthylester, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 4-Methylmorpholin oder Triäthylamin in Berührung bringt. Häufig empfiehlt es sich, das Anhydrid vor der Umsetzung mit einem Alkanol zu isolieren, dies muß jedoch nicht notwendig erfolgen. Dieses Verfahren stellt eine äußerst günstige Eoute zur Herstellung erfindungsgemäßer Ester dar, insbesondere solcher mit einem Alkylrest im 7 Substituenten, der 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält.
In den folgenden Beispielen sind Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes gesagt wird. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
Beispiel 1
Eine Lösung von 29,2 Teilen 4',5l-Dihydrospiro-iandrosta-4,6-dien-17,2'(3lH)-furan]-3-on, 22,3 Teilen Kaliumzyanid, 221 Teilen Methanol, 75 Teilen 'Wasser und 34,2 Teilen Äthylacetat wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dannf/vird dae Reaktionsgemisch
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abgekühlt, im Vakuum abgestreift und mit Wasser verdünnt, wobei man einen braunen gummiartigen Niederschlag erhält. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wird abgetrennt und mit 6n-Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Beim Neutralisieren der sauren Phase mit 50% iger wässriger Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur unterhalb 35° C entsteht ein brauner Niederschlag. Dieser wird abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das 7ot,4-(Aminomethylidin)-5-cyan-4l,5l-dihydrospiror5ß-androstan-17f2l(3'H)-furai-3-on erhält* Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 254 - 257° C
Nach der Extraktion mit 6n-Salzsäure und dem Waschen der sauren Phase mit Methylenchlorid wird die Methylenchloridphase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der an Kieselsäure,chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5 Volumenprozent Äthylacetat in Benzol erhält man ein Rohprodukt, welches durch Chromatographieren an Kieselsäure weiter gereinigt wird, wobei wiederum 5 Volumenprozent Athylacetat in Benzol als Eluierungsmittel verwendet werden. Anschließend wird aus Äthyläther umkristallisiert, dabei erhält man das Tbt-Cyan-41,S'-dihydrospirojandrost-4-en-17,2'(3lH)-furanl -3-on vom F. etwa 186 - 191° C. Diese Verbindung besitzt wertvolle biologische Eigenschaften, sie wirkt insbesondere diuretisch, indem sie den Effekt von Desoxycorticosteronacetat auf Natrium- und Kaliumabscheidung im Urin umkehrt. Die Verbindung kann auch hergestellt werden, indem man 41»5'-Dihydrospiro| androsta-4,6-dien-17,2l(3'H)-furan|-3-on mit Kaliumzyanid in einem Lösungsmittelsystem wie zum Beispiel Essigsäure/Wasser/Dimethylsulfoxid erhitzt.
Beispiel 2
Eine Aufschlämmung von 2,39 Teilen 7a,4-(Aminomethylidin)-
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5-cyan-4' ,S'-dihydrospiroibß-androstan-i?^1 (3'H)-furan| 3-on in 39j 5 Teile-η Aceton und 50 Volumenteilen 1n-Salzsäure wird unter Rühren 24 Stunden auf 45 bis 55° C erwärmte Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende gelbe Gummi wird an Silikagel chromatographiert, wobei man ein Gemisch aus Äthylacetat und Benzol (Volumenverhältnis 1:9) als Eluierungsmittel verwendete Man erhält auf diese Weise das 4«x,7oc-Carbonyl-5-cyan-4l ,5'-dihydrospiror5ß-androstan-17,2· (31H)-furan]-3-on vom F. etwa 1Ö2 - 105° C (nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan).
Beispiel 3
Zu dem aus 2,2 Teilen Natriummetall und 158 Teilen Methanol zubereiteten Natriummethyl at werden 3,1 Teile 4«, 7«-Carbonyl-*i>cyan-4',5l-dihydrospiroj5ß-androstan-17»28(31H)-furan] -3-on zugegeben. Die resultierende Lösung wird in Stickstoffatmosphäre 22 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum abgestreift, wobei die Temperatur unterhalb 40° C gehalten wird. Die resultierende Aufschlämmung aus einem Gummi und Wasser wird mit 100 Teilen WassejArerdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 5$ iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und a& Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Gemischen aus Äthylacetat und Benzol entwickelt wird. Die Eluierung mit 5 Volumenprozent Äthylacetat in Benzol ergab das 4' ,5'-Dihydro-'Jb(-methoxycarbonylspirorandrost-4-en-17,2l (31H)-furan]-3-on, welches bei etwa 120 bis 122° C schmilzt (nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan).
Beispiel 4
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Natriummethylats durch eine äquivalente Menge Natriumäthylat, so erhält-man das 4*,5'-Dihydro-7a-äthoxycarbonyl-
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Beispiel 5
^1 (3'H)-f uran]-3~on. "~ J
Ein Gemisch aus 13,9 Teilen 41>5'-Dihydro-7«-methoxycarbonylspiroianärost-4-en-17,2·(3' H)-furan! -3-on und 2,5 Teilen 2,3-Dichlor-5,6-dicyan~1,4-benzochinon in 154»5 Teilen Dioxan wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum abgestreift und der Rückstand wird mit Methylenchlorid versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird, extrahiert, zunächst mit 2°/o iger wässriger Natriumsulfitlösung, dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, worauf über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der an Silikagel unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylacetat und Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Auf diese Weise wird das 4',5'-Dihydro-7°i-methoxycarbonylspirorandrosta-1,4-dien-17,2'(3IH)-furan]-3-on erhalten.
Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge 41,5·-Dihydro-7«-äthoxycarbonylspiroFandrost-4-en-Ί7,2l (3'H)-furai]-3-on anstelle des 4* ,5'-Dihydro-7ft-ffleth-
oxycarbonylspirorandrost-4-en-17»2'O'EQ-furan-J-ons, so erhält
L " fJ
man das 41,5'-Dihydro-7«-äthoxycarbonylspirol androsta-1,4-dien-17,2'(31H)-^rBJ-3-on.
Beispiel 6
Eine Lösung von etwa 1 Teil 4'»5'-Dihydro^«-methoxycarbonylspiro[androst-4-en-17,2*(3'H)~furanj-3-on und 12 Teilen 5# iger wässriger Kaliumhydroxidlösung in 8 Teilen Methanol wird in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rückstand wird mit 25 Teilen Wasser verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit yf> iger Salzsäure unter kräftigem Rühren angesäuert· Der körnige Nie-
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derschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man die 41, 5 '-Dihydro^-oxosplrofand ro st-4-en-17,2 '(31H) -furan] -7o£ -carbonsäure erhält.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 8QfTeilen 41,5'~Dihydro-3-oxospiro androst-4-en-17i2· (3'H)-furan[-7oi-carbonsäure und 20 Teilen 4-Methylmorpholin in 600 Teilen Tetrahydrofuran werden bei -15° C in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 28 Teile Chlorameisensäureisobutylester zugesetzt. Es entsteht sofort ein Niederschlag. Man rührt noch 10 Minuten, dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, Das zurückbleibende gelbe Öl kristallisiert nach etwa 16 stundigem Abkühlen. Man erhält auf diese Weise das Anhydrid aus
41,5'-Dihydro-3-oxospirorandrost-4-en-17,2·(3lH)-furan]~7«-car-
L ~~ J
bonsäure und Isobutoxyameisensäure.
Eine Lösung von 101,5 Teilen des Anhydrids aus 41»5'-Dihydro-3-oxospiro androst-4-en-17,2'(3'Ji)-furanj-7a-carbonsäure und Isobutoxyameisensäure wird in 1560 Teilen 2-Propanol aufgenommen. Die Lösung wird 48 Stunden am Rückfluß gekocht und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, dreimal mit 5$ iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Gummi wird an Kieselsäure chromatographiert unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Benzol zur Entwicklung. Beim Eluieren mit 5 Volumenprozent Äthylacetat in Benzol erhält man das 4' ,i?'-Dihydro-7«-isopropoxycarbonylspiro| androst-4-en-17,2f(3'H)-furan|-3-on.
Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, welche erfindungsgemäüe Ver-
509812/11OA
bindungen enthalten. Weitere, zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen.
Tablette
Bestandteil Menge/Tablette
Verb, der iOrmel(I) 50 mg
Lactose 50 mg
Maisstärke 100 mg
Polyrinylpyrrolidon 15 mg
^Magnesiumstearat 2 mg.
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus 2—Propanol und Wasser gelöst und auf Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wird an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,37 mm lichter Maschenweite passiert. Danach werden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, die Bestandteile werden sorgfältig gemischt und das Gemisch wird wieder durch ein Sieb mit 0,37 mm lichter Maschenweite geführt. Das Gemisch wird dann mit 2-Propanol granuliert, auf Horden ausgebreitet und bei 44 C 16 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, die Körnchen werden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst.
Kapsel
Bestandteil Menge/Kapsel
Verb, der Formel(I) 50 mg
Maisstärke 100 mg
Lactose 125 mg.
Der Wirkstoff wird mit Maisstärke und Lactose vermischt, das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,37 mm lichter Maschenweite gesiebt und wiederum gemischt. Das resultierende Gemisch wird
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dann von Hand oder maschinell in einer Menge von jeweils 275 in entsprechend dimensionierte Kapseln eingefüllt.
Besonders geeignete Verbindungen zur Verwendung in Zubereitungen der vorstehenden Art sind das 4'»5'-Dihydro-7rt-methoxycarbonylspi rolandrosW-en-n^O'Hj-furanl-S-on und 7«-Cyan-4' ,5 '-Dihydrospiro androst-4-en~17»2·(3'H)-furanj-3-on.
Andere, zur Verwendung in Zubereitungen der vorstehenden Art geeignete pharmazeutische Träger sind zum Beispiel Zucker wie Sucrose, Mannit und Sorbit, Stärken wie Tapiocastärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarböxymethylcellulose, Äthylcellulose und Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Calciumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl und Maisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel, Äthylenglycol-Polymere, ß-Cyclodextrin, Fettaiko hole und hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
In Zubereitungen der vorstehend beschriebenen Art liegen die neuen Verbindungen der Formel I in solchen Mengen ν or, die den gewünschten Effekt erzeugen. Obgleich häufig 50 mg pro Dosiseinheit ausreichen, können gegebenenfalls beträchtlich größere oder kleinere Wirkstoffmengen in eine Dosiseinheit eingearbeitet werden. Die Tagesdosis der Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise der betreffenden Verbindung selbst, dem Krankheitszustand und der individuellen Reaktion des Patienten« Typische Dosen bei Verwendung als Diuretika liegen zwischen etwa 100 und 400 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
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Die Verbindungen der formel I besitzen zahlreiche therapeutische Verwendungsmöglichkeiten. Insbesondere können sie als Diuretika eingesetzt werden. In diesem .Fall können sie zur Behandlung von Ödemen indiziert seinf wie diese bei kongestiven Herzbeschwerden, hepatischer Zirrhose mit Wassersucht, dem nephrotischen Syndrom, bösartigen üffusionen und idiopatiachem Ödem auftreten.
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Claims (18)

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel
(D
KC-O-alkyl
worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt und die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ Doppelbindung anzeigt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt»
3. 4*,5'-Dihydro-7«-methoxycarbonylspirorandrost-4-en-17»2l (3'H)-furanl-3-ono
4. 7«»4-(Aminomethylidin)-5-cyan-4l,5'-dihydrospiropß-androstan-17,2' (3'H)-f uran] -3-on.
5„ 4«,7a-Carbonyl-5-cyan-4t,b'-dihydrospiror5ß-androstan-17,2'(31H)-furan! -3-on.
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6. 7«~Cyan-4f 15'~dihydrüspiro[&ndrost~4-en-17,2' (3'H)-furan]
-3-on«,
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(D
%C-O-alkyl
worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt und die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer £ Doppelbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 41»5'-Dihydrospiro-randrosta-4,6-dien-17,2l(3'H)-furaJ -3-on nacheinander mit einem Alkalimetallzyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter schwach basischen Bedingungen, dann mit verdünnter wässriger Mineralsäure und schließlich mit einem Alkalimetallalkoxid behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, deren 1,2-Bindung gesättigt ist,
b) eine Verbindung der Formel
dehydriert unter Bildung der entsprechenden Δ '^-Verbindung, oder
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c) eine Verbindung der Formel
% CO2CO2-alkyl
worin der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt und die punktierte Linie die allfällige Anwesenheit einer Δ -Doppelbindung bezeichnet, mit einem Alkanol mit 1 bis
7 Kohlenstoffatomen umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man in Variante (a) als Alkalimetallzyanid Kaliumzyanid und als Alkalimetallalkoxid ein Natrium- oder Kaliumalkoxid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 4*, ϊ)l-DihydΓO-7«~methoxycarbonylspiΓoΓandrost-4-en-17,2* (3'a)-furanj-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 4«,7<*-Carbonyl-5-cyan-4',5*-dihydrospirofsß-androstan-i7,2*(3'H)-furan] -3-on mit Natriummethylat umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7«»4-(Aminomethylidin)-5-cyan-4',S'-dihydrospiroTljß-androstan-i?^1 (31H)-furan]-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 4't5'-Dihydrospirofandrost-4,6-dien-17,2 · (3·H)-furan"! -3-on mit
L —" J
einem Alkalimetallzyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter schwach basischen Bedingungen umsetzt und das gewünschte Produkt aus dem neutralisierten wässrigen Extrakt des Reaktionsgemische isolierte
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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallzyanid Kaliumzyanid verwendet«
12. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 4cts7«-Carbonyl~5-cyan-4'»5*-dihydrospiro 5ß~androstan-17,2'(3'H)furan! —3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 7<*»4-(Aminomethylidin, ~5-cyan~4·,5'-dihydrospiroland rost-4,6~dien-17,2·(3'H)-furan -3-on mit verdünnter wässriger Mineralsäure behandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7*-Cyan-4'» 5'~dihydrospirorandrost-4-en-17,2·(3'H)-furan]-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 4',5'-Dihydrospiro-jandrost-4,6-dien-17,21(3'H)-furanl-3-on mit einem Alkalimetallzyan-id in einem geeigneten Lösungsmittel unter schwach basischen Bedingungen behandelt und das Produkt aus dem organischen Extrakt des Reaktionsgemische isoliert.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallzyanid Kaliumzyanid verwendet.
15. Pharmazeutische Zubereitung zur humanmedizinischen und tiermedizinischen Verwendung, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15 in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, DaragSes, Pillen, Pulvern, Lösung, Suspension, Sirup, oder Emulsion zur oralen Verabreichung.
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17· Zubereitung nach Anspruch 15, enthaltend 41,5f-Dihydro-7 <*--inethoxycarbonyl3pirorandrost'-4~en-17,2l (31^)-furan] -3-on.
18. Zubereitung nach Anspruch 15, enthaltend T^-Cyan-A1,5' dihydrospirorandrost-4-en-17,2·(3'H)-furan| -3-one
La J
Für: G.D. Searle & Co.
Skokie, Illinois, V.St.A.
Dr.H.Cnr\Beil
Rechtsanwalt
509812/1 1OA
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