JPS58411B2 - 2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl saccharide - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔Ｉ〕 〔式中Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子および低級アル
キル基などを示す〕で表わされる新規な２−（２−オキ
ソ−１−ピロリヂニル）フェニル酢酸類の製造法に関す
るものである。Detailed Description of the Invention The present invention provides novel 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) represented by the general formula [I] [wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, etc.] This invention relates to a method for producing phenylacetic acids.

本発明の方法によって製造される一般式〔Ｉ〕で示され
る２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）フェニル酢酸
類は、文献未記載の新規な化合物であって、抗炎症作用
を有する有用な物質である。The 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetic acid compound represented by the general formula [I] produced by the method of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature, and is a useful compound having an anti-inflammatory effect. It is a substance.

本発明の方法によれば、前記１式を有する２−（２−オ
キソ−１−ピロリヂニル）フェニル酢酸類は一般式〔■
〕 〔式中Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子および低級アル
キル基などを示し、Ｒ２は、低級アルキル基を示し、Ｘ
は、ハロゲン原子を示す〕で表わされるα−ハロフェニ
ル酢酸エステル類にα−ピロリドンを反応して得られる
一般式（１） 〔式中Ｒ１およびＲ２は、前述したものと同意義を示す
〕で表わされる２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）
フェニル酢酸エステル類を加水分解することにより、製
造することができる。According to the method of the present invention, 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetic acids having the formula 1 are prepared by the general formula [■
[In the formula, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, etc., R2 represents a lower alkyl group, and X
represents a halogen atom] obtained by reacting α-pyrrolidone with α-halophenyl acetate represented by the general formula (1) [wherein R1 and R2 have the same meanings as described above] 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)
It can be produced by hydrolyzing phenylacetic acid esters.

即ち、本発明の方法を実施する場合、一般式〔■〕を有
するα−ハロフェニル酢酸エステル類を脱水ベンゼンま
たは脱水キシレンなど非極性有機溶媒に溶解し、別調整
したα−ピロリドンのナトリウム塩を加え、溶媒の沸騰
点で３〜６時間反応する。That is, when carrying out the method of the present invention, an α-halophenyl acetate having the general formula [■] is dissolved in a nonpolar organic solvent such as dehydrated benzene or dehydrated xylene, and separately prepared sodium salt of α-pyrrolidone is added. , react for 3-6 hours at the boiling point of the solvent.

反応液を水にあけ、エーテル抽出する。抽出物は乾燥後
、溶媒を留去する。The reaction solution was poured into water and extracted with ether. After drying the extract, the solvent is distilled off.

残留油状物を真空蒸留などの精製法により一般式〔■〕
を有する２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）フェニ
ル酢酸エステル類を得る。The residual oil is purified by a purification method such as vacuum distillation to obtain the general formula [■]
A 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetic acid ester having the following formula is obtained.

ここに得られたエステル類を種水酸化すＩ−ＩＪウム溶
液中で加熱還流し、冷却後稀塩酸で中和し、減圧濃縮す
る。The esters obtained here are heated to reflux in a hydroxide solution, neutralized with dilute hydrochloric acid after cooling, and concentrated under reduced pressure.

エタノールを加え、不溶の塩化ナトリウムを除去し、溶
媒を減圧で留去すれば一般式〔■〕を有する目的物が得
られる。Ethanol is added, insoluble sodium chloride is removed, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the desired product having the general formula [■].

次に本発明の方法を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれにより限定されるものではない。Next, the method of the present invention will be specifically explained using examples.
The present invention is not limited thereby.

実施例 １ α−ピロリドン４．３１を金属ナトリウム１．２１を含
む無水メタノール溶液に加え、水浴上３０分加温する。Example 1 4.31 of α-pyrrolidone is added to an anhydrous methanol solution containing 1.21 of sodium metal and heated on a water bath for 30 minutes.

溶媒を減圧で除去した後、脱水キシレン３０−を加え、
撹拌しながら室温でα−クロロフェニル酢酸メチル９．
３１を滴下する。After removing the solvent under reduced pressure, 30-30% of dehydrated xylene was added,
Methyl α-chlorophenylacetate at room temperature with stirring9.
Drop 31.

混合液を油浴上３時間還流する。The mixture is refluxed on an oil bath for 3 hours.

冷却後反応液を水にあけ、溶媒層を分離する。After cooling, the reaction solution was poured into water and the solvent layer was separated.

水層は更にエーテル抽出する、抽出液は無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。The aqueous layer is further extracted with ether, and the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate.

乾燥液を濾過し、 液を減圧濃縮するとシラツブ状物を
得る。The dried liquid is filtered and the liquid is concentrated under reduced pressure to obtain a slag-like substance.

これを真空蒸留すると沸点１５０〜１５３’Ｃ１０，５
ｍＨｇの２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）フェニ
ル酢酸メチル８．８ｆ（７６％）を得る。When this is vacuum distilled, the boiling point is 150-153'C10,5
8.8 f (76%) of methyl 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetate are obtained in mHg.

元素分析値Ｃ１３Ｎ１５ ＮＯ３として 計算イ鹸搬 Ｃ，６６，９３；Ｈ，６，４８：Ｎ、６．
０１実験イ■冶 Ｃ，６６，７５；Ｈ，６，２４；Ｎ、
５．９３メチルエステルより遊離酸にするには、種水酸
化ナトリウム溶液中で加熱する。Elemental analysis value C13N15 Calculated as NO3 Calculated as C, 66, 93; H, 6, 48: N, 6.
01 Experiment I ■Jiji C, 66, 75; H, 6, 24; N,
5.93 To form the free acid from the methyl ester, heat the seed in sodium hydroxide solution.

即ち２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）フェニル酢
酸メチル８．８ｇにＩＮ水酸化ナトリウム溶液６０ｍ１
を加え１時間加熱還流する。That is, 60 ml of IN sodium hydroxide solution was added to 8.8 g of methyl 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetate.
and heated under reflux for 1 hour.

冷却後減圧で濃縮乾固すれは２−（２−オキソ−１−ピ
ロリヂニル）フェニル酢酸ナトリウムを得る。After cooling, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain sodium 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylacetate.

収量定量的。これを水に溶解し、当量の塩酸水を加え、
減圧で水をとばし、エタノールを加え、不溶の塩化ナト
リウムを除き、溶媒を減圧で除去し、残留物をベンゼン
から再結晶すれば融点１１８．５℃の２−（２−オキ７
−１−ピロリヂニル）フェニル酢酸５．２ ｇ（６４％
）を得る。Yield quantitative. Dissolve this in water, add an equivalent amount of hydrochloric acid,
Water is removed under reduced pressure, ethanol is added, insoluble sodium chloride is removed, the solvent is removed under reduced pressure, and the residue is recrystallized from benzene to give 2-(2-oxy7) with a melting point of 118.5°C.
-1-pyrrolidinyl)phenylacetic acid 5.2 g (64%
).

元素分析値Ｃ３２Ｈ１３Ｎ０３ として 計算イ向裂 Ｃ，６５，７４；Ｈ，５，９８；Ｎ、６．
３９実験イ向楚 Ｃ，６５，５４；Ｈ，５，９０；Ｎ、
６．１２実施例 ２ α−ピロリドン３．５ｇ、金属ナトリウム０．９４１お
よびα−クロロ−〇−クロロフェニル酢酸メチル８．９
１を用い、実施例１に準じて処理する。Calculated as elemental analysis value C32H13N03 Directional crack C, 65, 74; H, 5, 98; N, 6.
39 Experiment Ikuso C, 65, 54; H, 5, 90; N,
6.12 Example 2 α-pyrrolidone 3.5 g, metallic sodium 0.941 and α-chloro-〇-chlorophenylacetate methyl 8.9
1 and treated according to Example 1.

真空蒸留すると沸点１４９〜１５２℃１０．１５ｍｍＨ
ｇの２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）−ｏ−クロ
ロフェニル酢酸メチル８．１１（７８％）を得る。When distilled under vacuum, the boiling point is 149-152℃10.15mmH
8.11 (78%) of methyl 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-o-chlorophenylacetate are obtained.

元素分析値Ｃ，３Ｈ，，Ｃ１ＮＯ３として計算イ向鳴
Ｃ，５８，３２；Ｈ，５，２７；Ｎ、５．２３実験イ峨
搬 Ｃ，５８，２４；Ｈ，５，０７；Ｎ、４．９９メチ
ルエステルより遊離酸にするには、実施例１に準じて処
理し、メチルエステル８．１１から融点１６９℃の２−
（２−オキソ−１−ピロリヂニル） −ｏ −クロロフ
ェニル酢酸４．５ｇ （５９％ ）を得る。Calculated as elemental analysis value C,3H,,C1NO3
C, 58, 32; H, 5, 27; N, 5.23 Experiment A. C, 58, 24; 2-2 with a melting point of 169°C from the methyl ester 8.11.
4.5 g (59%) of (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-o-chlorophenylacetic acid are obtained.

元素分析値Ｃ７２Ｈ１２ＣＩＮＯ３として計算イ暎冶
Ｃ，５６，８１；Ｈ，４，７７；Ｎ、５．５２実験値（
ト）Ｃ，５６，６１；Ｈ，４，７２；Ｎ、５．３６実施
例 ３ α−ピロリドン４．３ｇ、金属ナトリウム１．１ｇおよ
びα−クロロ−ｐ−メチルフェニル酢酸エチル８．３１
を用い、実施例１に準じて処理する。Calculated as elemental analysis value C72H12CINO3
C, 56,81; H, 4,77; N, 5.52 experimental value (
g) C, 56,61; H, 4,72; N, 5.36 Example 3 4.3 g of α-pyrrolidone, 1.1 g of sodium metal and 8.31 ethyl α-chloro-p-methylphenylacetate
The treatment is carried out according to Example 1.

真空蒸留すると沸点１３６〜１３８℃１０．２ｍｍＨｇ
の２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）−ｐ−メチル
フェニル酢酸エチル８．３ ｇ （８０％）を得る。When distilled under vacuum, the boiling point is 136-138℃10.2mmHg
8.3 g (80%) of ethyl 2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-p-methylphenylacetate are obtained.

元素分析値Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３として 計算ｆ峨搬 Ｃ，６８，９４；Ｈ，７，３３；Ｎ、５．
３６実験値（イ）Ｃ，６８，８１；Ｈ，７，１９；Ｎ、
５．１７エチルエステルより遊離酸にするには、実施例
１に準じて処理し、エチルエステル８．３１から融点１
７０℃の２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）−ｐ−
メチルフェニル酢酸４．９ｇ（６４％）を得る。Calculated using the elemental analysis value C15H19NO3.
36 Experimental values (a) C, 68, 81; H, 7, 19; N,
5.17 To convert the ethyl ester into the free acid, proceed according to Example 1 and convert the ethyl ester from 8.31 to the melting point 1.
2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-p- at 70°C
4.9 g (64%) of methylphenylacetic acid are obtained.

元素分析値Ｃ１３Ｈ１，Ｎ０３ として 計算イ閣冶 Ｃ，６６，９３；Ｈ，６，４８；Ｎ、６．
０１実験イ厭冶 Ｃ，６６，７４；Ｈ，６，４５；Ｎ、
５．８２試験例 １％カラゲニン足浮腫法（トンリュー系♂、体重１３０
〜１５０ｇ、一群３匹） 試料は１％アラビヤゴム溶液に懸濁し、５■／ｒａｔ宛
腹腔内投与した。Calculated as elemental analysis value C13H1,N03 Ikakuji C,66,93;H,6,48;N,6.
01 Experiment I Keiji C, 66, 74; H, 6, 45; N,
5.82 Test example 1% carrageenan foot edema method (Tonryu male, weight 130
(~150 g, 3 animals per group) The samples were suspended in a 1% gum arabic solution and administered intraperitoneally to 5 μ/rat.

対照薬としてフェニルブタシー１５〜／ｒａｔ宛投与し
た場合は、抑制率は４０．５％であった。When phenylbutase was administered at 15 ~/rat as a control drug, the inhibition rate was 40.5%.

実施例 Ｒ１Ｒ２抑制率（イ） Ｉ ＨＣＨ３２９，２ １ＨＨ３３，９ ２Ｃ１ＣＨ３７，９ ２Ｃｌ Ｈ２７，１ ３ＣＨ３Ｃ２Ｈ５３０，５ ３ＣＨ３Ｈ２８，７Example R1R2 inhibition rate (a) I HCH329,2 1HH33,9 2C1CH37,9 2Cl H27,1 3CH3C2H530,5 3CH3H28,7

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式（ＩＩ、１ 〔式中Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子および低級アル
キル基などを示し、Ｒ２は、低級アルキル基を示し、Ｘ
は、ハロゲン原子を示す〕で表わされるα−ハロフェニ
ル酢酸エステル類にα−ピロリドンを反応させ、一般式
ＣＩ、１ 〔式中Ｒ１およびＲ２は、前述したものと同意義を示す
〕で表わされる２−（２−オキソ−１−ピロリヂニル）
フェニル酢酸エステル類ヲ得、これを加水分解すること
を特徴とする一般式〔Ｉ〕〔式中Ｒ１は、前述したもの
と同意義を示す〕で表わされる２−（２−オキソ−１−
ピロリヂニル）フェニル酢酸類の製造法。[Scope of Claims] 1 General formula (II, 1 [In the formula, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, etc., R2 represents a lower alkyl group,
represents a halogen atom] and α-pyrrolidone is reacted with α-pyrrolidone to obtain 2 represented by the general formula CI, 1 [wherein R1 and R2 have the same meanings as described above]. -(2-oxo-1-pyrrolidinyl)
2-(2-oxo-1-
A method for producing pyrrolidinyl) phenyl acetic acids.