JPS5822039B2 - チアゾ−ル化合物およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、Ｒ１は水酸基または保護されていてもよいアミ
ン基を、Ｒ５は低級アルコキシ基をＲ３は水素、メトキ
シ基またはメトキシ基に変換できる基を、波線はシンま
たはアンチ異性体を示す。

〕で表わされる部分構造を有するセフェムまたはべナム
化合物ＣＩ）Ｏ製造中間体ならびにその製造法に関する
ものである。

本発明者らは研究の結果、前記式〔■〕で表わされる化
合物が広くダラム陽性菌、陰性菌に対し高い抗菌力を示
すことを知り、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 （１）式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩、エステル、酸ハラ
イド。

（２）式 〔式中、Ｘはハロゲンを、他は前記と同意義を示す。

〕で表わされる化合物またはその塩、エステルと、式 〔式中、Ｒ１２は低級アルコキシ基または保護されてい
てもよいアミノ基を示す。

〕で表わされる化合物を反応させ、要すれば保護基を除
去することを特徴とする式 〔式中、Ｒ１は水酸基または保護されていてもよいアミ
ン基を、他は前記と同意義。

〕で表わされる化合物またはその塩、エステルの製造法
である。

セフェムまたはペナム化合物〔Ｉ〕において、Ｒ１は水
酸基または保護されていてもよいアミン基を示し、ここ
に保護されたアミン基は、一般のペプチド化学で使用さ
れる脱離容易なアミ７基の保護基、たとえばホルミル、
アセチル、プロピオニルなどのアルキルカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基
、メトキシアセチル、メトキシプロピオニルなどのアル
ゴキシアルキルカルポニル基、トリクロルエトキシカル
ボニルなどの置換アルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの置換アラル
キルオキシカルボニル基など、あるいはプロトンで保護
されたアミン基などを意味する。

化合物ａ〕がペナム化合物である場合には、６−置換−
２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸またはその塩
、エステルであり、またセフェム化合物である場合に！
、ま、７−置換−３一置換−２または３−セフェム−４
−カルボン酸またはその塩、エステルを意味する。

セフェム化合物の３位の置換基は、一般に発酵によって
得られるもの、もしくはこれらから容易に導ひかれるも
のが繁用され、たとえば−ＣＨ２Ｒ４で表わされる基な
どが用いられる。

ここにＲ４で示される求核性化合物残基としては、たと
えば水酸基、メルカプト基、カルバモイル基、シアノ、
アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、カルバモイルチ
オ、チオカルバモイルオキシ、あるいはこれらにアルキ
ル（メチル、エチル、プロピルなど）、アシルオキシ（
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ
−メチルベンゾイルオキシなど）で置換されていてもよ
く、あるいは第４級アンモニウム基であってもよく、さ
らにはヒドロキシフェニル、スルファモイルオキシ、ア
ルキルスルフォニルオキシ、（シス−１，２−エポキシ
プロピル）フォスフォノなどであってもよい。

またＲ４はＳを介して結合したヘテロ環をも表わす。

ここにヘテロ環とは、Ｏ２ＳまたはＮから選ばれた１〜
４個の異種原子を含有する５〜６員環であって、たとえ
ばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル。

ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル
、ピラゾリル、ジアゾジル、チアゾリル。

１．２．３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３．４−チアジアゾリル、１゜２．５−チア
ジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，
４−オキサジアゾリル、１゜３．４−オキサジアゾリル
、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，２゜４−トリアゾリル、ＬＨ−テトラゾリ
ル、２Ｈ−テトラゾリル等が繁用される。

また、これらへテロ環上には、たとえばメチル、エチル
、プロピル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基、クロル、ブロム等の７ｚＱゲン。

トリフロロメチル、トリクロロエチルなどのハロゲン置
換アルキル、水酸基、メルカプト基、アミン基、カルボ
キシル基、カルバモイル基等の置換基を有していてもよ
い。

第４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウム、
３−メトチリピリジニウム、４−メチルピリジニウム、
３−クロロピリジニウム、３−プロピリジニウム、３−
ヨードピリジニウム、４−カルバモイルピリジニウム４
＝ （Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル）ピリジニ
ウム、４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモイル）ピリジ
ニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニウム
、４−（カルボキシメチル）ピリジニウム、４−（ヒド
ロキシメチル）ピリジニウム、４−（１−リフルオルメ
チル）ピリジニウムキノリニウム、ピコリニウムまたは
ルチジニウムなどが繁用される。

また、この−ＣＨ２Ｒ４で示される基の代りに、２−カ
ルボキシエチニル、クロル、メトキシ等が置換していて
もよい。

また、これらのセフェムまたはベナム環の硫黄原子はオ
キシド化されていてもよい。

さらに、これらセフェムまたはベナム化合物の４位また
は３位のカルボキシル基は遊離のままでもよいが、たと
えばナトリウム、カリウム等の無毒性カチオンアルギニ
ン、オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ
酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノールアミン、トリ
エタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩を形成
していてもよい。

またこれらのカルボキシ−ル基は、たとえば血中濃度を
増加させ、有効時間を延長させる効果のある生物学的に
活性なエステル誘導体であってもよい。

その場合に有効なエステル基としては、たとえばメトキ
シメチル、エトキシメチル、インプロポキシメチル、α
−メトキシエチル、α−エトキシエチル等のアルコキシ
メチル、α−アルコキシエチル等のα−アルコキシ−α
一置換メチル基、メチルチオメチル、エチルチオメチル
、イソプロピルチオメチル等のアルキルチオメチル基、
またピパロイルオキシメチル、α−アセトキシブチル等
のアシルオキシメチル基またはα−アシルオキシ−α一
置換メチル基等が用いられる。

従って、本発明のセフェムまたはペナム化合物ＣＩ）の
望ましい例は、たとえば式 〔式中 Ｒ９はアミン基または水酸基を、Ｒ１１は水素
またはメトキシ基を、他は前記と同意義を示す。

〕で表わされる部分構造を有するセフェムまたはペナム
化合物〔損または式 〔式中、Ａは式 （式中 Ｒ４は水素または求核性化合物残基）を示し、
他は前記と同意義。

〕で表わされるセフェムまたはペナム化合物（ＩＩＩ）
で示すことができ、さらに望ましくは式（１）？こおい
て−ＣＨ２Ｒ４がメナル、アセトキシメチル、（１−メ
チル−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１，２
，３−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チルである化合物などである。

このようなセフェムまたはペナム化合物〔Ｉ〕は、すべ
て新規化合物で、抗菌性物質として有用である。

化合物ＣＩ）は、公知セファロスポリン剤またはペニシ
リン剤と同様、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等と
して、必要に応じ生理学的に使用可能な担体または賦形
剤とともに、溶液、けんだく剤、固形剤等として投与す
ることができる。

具体的には、たとえば７β−〔α−メトキシイミノ−α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
を、１日馳当り約５〜２０１ｎ９を１日３〜４回に分割
して筋肉内投与すれば、呼吸器系、尿路系感染症に特に
有効である。

次に、このようなセフェムまたはペナム化合物ＣＩ）は
、たとえば次のような方法によって製造することができ
る。

（ａ） アシル化反応 式 〔式中の記号は前記と同意４〕で表わされる部分構造を
有するセフェムまたはペナム化合物を、化合物（Ｘ［Ｖ
）によるアシル化反応に付すことによって得られる。

この反応の原料化合物（ＶＩ）のカルボキシル基は、た
とえばナトリウム、カリウム、トリエチルアミン塩等の
アルカリ金属、有機アミン塩、あるいはβ−メチルスル
ホニルエチル、トリメチルシリル、ジメチルシレニル、
ベンズヒドリル、β、β、β−トリクロロエチル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
メトキシメチル等、緩和な条件で、酸、アルカリの作用
ないしは環元等によって遊離のカルボキシル基に導ひき
得るエステル体などとして用いられる。

原料化合物（ＸＩＶ）の反応性誘導体として゛は酸ハラ
イド、酸無水物、混合酸無水物、サイクリックカルボキ
シアンハイドライド活性アミド、活性エステル等が用い
られる。

本反応は通常溶媒中で有利かつ円滑に実施し得る。

溶媒としては水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、またはこ
れらの混合物が本発明の反応を阻害しない限り使用され
る。

反応を有利に進行させるために、このような溶媒に塩基
を添加してもよい。

塩基としては、たとえばピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが
用いられる。

これらの塩基は、原料化合物（ＸＩＶ）に対して１００
〜３００％好ましくは１００〜２００％添加する。

反応は、特に限定されないが、通常冷却下ないし室温で
行なわれる。

通常、数分〜数時間で反応は終了する。得られる化合物
は、要すれば保護基の除去または（および）基の変換を
行なう。

アミノ基の保護基の除去は、たとえばｔ−ブトキシカル
ボニルは酸によって、β、β、β−トリクロレエトキゾ
カルボニルは亜鉛と酸によって、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルは接触還元によって行なわれる。

また水酸基の保護基の除去は、たとえばホルミルやトリ
フルオルアセチルは水性メタノール中炭酸水素カリウム
によって、テトラヒドロピラニルは希塩酸によって、β
、β。

β−トリクロルエトキシカルボニルは亜鉛と酸によって
行なわれる。

カルボキシル基のエステル残基の除去は、たとえば、ベ
ンズヒドリル。

ｐ−メトキシベンジル等は酸によって、β−メチルスル
ホニルエチルはアルカリによって、トリメチルシリル
ジメチルアニリンどは水のみで、またβ、β、β−トリ
クロルエチルは亜鉛と酸によって、ｐ−１ニトロベンジ
ルなどは還元によって行なわれる。

また、メチルチオ基、メチルセレノ基などは、銀、水銀
、鉛、タリウムなどの金属塩化合物の存在下メタノール
を作用させることなどによりメトキシ基に変換できる。

これらの保護基の除去、基の変換は同時に行なってもよ
く、また保護基の種類、次段の反応などを考慮していず
れかを先に除去または変換してもよい。

この反応において、原料化合物として用いられる化合物
（ＸＩＶ）は、たとえば前述の（２）の方法によって製
造することができ、それぞれの原料化合物に対応する化
合物もしくはその保護基を除去したものまたは基の変換
を行なったものが用いられる。

（ｂ）−還元反応 で表わされる部分構造を有するセフェムまたはペナム化
合物を還元することによって対応するアミン化合物が得
られる。

原料化合物〔■〕において Ｒ５以外は前記と同意義を
示し Ｒ５は保護されていてもよい水酸基を示す。

このような水酸基の保護基としては本発明における各反
応を阻害しない限りいかなるものでもよく通常メチル、
エチルのようす低級アルキル基、フェニル、チェニルの
ようなアリール基、アセチル、ベンゾイルのようなアシ
ル基が用いられる。

還元の方法は、原料化合物〔■〕に対応するα−アミン
化合物に導きうる公知の還元手段が用いられ、たとえば
解媒（たとえばラネー・ニッケル、酸化白金、パラジウ
ム炭素、ルテニウム炭素、ロジウム炭素、銅クロム酸化
物など）を用いる接触還元法、ナトリウム、ナトリウム
アマルガム、アルミニウムアマルガムなどの金属と水、
アルコールなどとの併用によって生ずる発生機の水素を
用いる還元手段、水素リチウムアルミニウム、水素化ジ
エチルアルミニウム水素化ナトリウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属錯化合物を用い
る還元手段、無水酢酸、ギ酸または水混合溶媒中亜鉛、
鉄などの金属で処理する還元手段、電解還元などが好都
合に用いられる。

還元反応の温度、圧力、溶媒の種類２時間、その他の条
件は、原料の種類、還元手段に応じて適宜決定される。

還元終了後、目的物を分離しまたは分離せずに、必要に
応じて保護基の除去を行なうことができる。

保護基の除去は、各々の保護基の除去に通常用いられる
手段が用いられる。

（ｃ） 求核反応 式 〔式中、Ｒ６はアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基
またはハロゲンを示し、他は前記と同意義。

〕で表わされる。化合物と求核性化合物を反応させるこ
とによって、式 〔式中の記号は前記と同意義。

〕で表わされる化合物に導くことができる。

原料化合物（ＩＸ）中 Ｒ６はカルバモイルオキシ基、
たとえばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３
−オキソブチリルオキシ基。

３−カルボキシプロピオニルオキシ基、２−カルボキシ
ベンゾイルオキシ基、４−カルボキシブチリルオキシ基
、マンゾリルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモ
イル）ペンツイルオキシ基、、２−（カルボエトキシス
ルファモイル）ベンゾイルオキシ基、３−エトキシカル
バモイルプロピオニルオキシ基などのアシルオキシ基、
たとえば臭素、塩素などのハロゲンを示スカアシルオキ
シ基を有するものが一般的である。

求核性化合物は、化合物ＣＩ）の記号Ｒ４に対応する化
合物であり、これらのうちメルカプト化合物は遊離で使
用してもよいがナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩の型で有利に使用される。

本反応は溶媒中で行なうのが望ましく、たとえば水また
は重水、また水と容易に混合し、かつ原料と反応しない
有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、アセトン、アルコール、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフ
ラン等が用いられる。

反応温度、時間は使用する原料、溶媒等によって左右さ
れるが、一般に０〜１００℃、数時間〜数日の範囲で適
宜選ばれる。

反応は中性附近、ｐＨ２〜８、好ましくは５〜８で行な
うのがよい。

トリメチルベンジルアンモニウムプロミド、トリエチル
ベンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルア
ンモニウムヒドロキシドのような界面活性作用を有する
四級アンモニウム塩を反応系ニ添加することによって本
反応を円滑に進行させることもある。

またメルカプト化合物の空気酸化を防ぐため反応を窒素
のような不活性気体雰囲気で行なうことによって有利な
結果が得られる。

以上に詳記したごとき各種製造法によって得られたセフ
ェムまたはペナム化合物〔ＩＤは、タトえばカラムクロ
マトグラフィ、抽出法、沈殿法。

再結晶法等によって精製することができる。

また要すれば所望の塩、エステル等にそれ自体公知の方
法で変換することができる。

このようなセフェムまたはペナム化合物〔Ｉ、ｌの製法
において用いられる化合物（Ｘ［Ｖ〕は、たとえば化合
物〔■〕と（ｘｍ）の反応によって得られる。

原料化合物〔■〕中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素フッ素な
どのハロゲンを示す。

また、カルボキシル基は保護されていてもよい。

このような保護基としては、チアゾール核に影響を与え
ることなく酸性条件、アルカリ性条件、還元条件等の緩
和な条件で除去しつるものなら何でもよく、たとえば一
般にペプチド合成においてカルボキシル基の保護基とし
て用いられるものから選択され、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブチル、イ
ソブチル、第３ブチルなどのアルキル基、β−メチルス
ルホニルエチル、トリクロルエチル、ジフェニルメチル
などの置換アルキル基、フェニル、トリルなどのアリー
ル基。

ｐ−第３ブｆルフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの置
換アリール基、ベンジル、フェネチル、トルベンジルな
どのアラルキル基、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルなどの置換アラルキル基などが用いられる。

反応に際しては、原料化合物（Ｘ［Ｉ） 、 （ＸＩＩ
Ｉ）は。

はぼ当量宛を反応させるのがよい。

反応は、通常溶媒中で行ない、このような溶媒としては
、反応に支障のない有機溶媒が用いられる。

たとえばメタノール、エタノール、プ０／マノール、テ
トラヒドロフランなどが繁用される。

反応は、室温ないし還流条件下に好適に進行する。

通常、数ｌＯ分分数数時間反応は終了する。

ジメチルアニリン。トリエチルアミンのような塩基を存
在させることによって反応が円滑に進行することもある
。

反応終了後、必要に応じて反応液のままあるいは〔刈■
〕を分離して保護基の除去を行なう。

除去手段は、前記と同様の手段を用いることができる。

目的物（Ｘ［Ｖ）は、公知の手段たとえば溶媒抽出。

転溶、液性変換、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィー、イオン交換などにより単離精製することができ
る。

なお、原料化合物ＣＸｌＩＤ中、Ｒ１２が低級アルコキ
シ基である場合には、本反応によってＲ１が水酸基の化
合物を生ずる。

また、式（ＸＩＶ）において、Ｒ１が水酸基である化合
物〔Ｘ■〕は、Ｒ１がアミン基である化合物〔ＸＶ〕の
ジアゾ化によっても得られる。

本反応に使用する原料化合物〔Ｘｖ〕も、上記化合物〔
■〕で述べたと同様に保護されていてもよむ）。

反応は、通常水または水と混ざり本反応を阻害しない有
機溶媒たとえばメタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン。

ジオキサンのようなエーテル類との混合物中で行なわれ
る。

ジアゾ化試薬としては亜硝酸類、アルキル亜硝酸、二酸
化窒素、塩化ニトロシルなどが繁用され、通常、亜硝酸
ナトリウム、亜硝酸アルミなどが繁用される。

反応は通常酸の存在下一般に０〜５０℃の範囲で１時間
から数時間の間に行なわれる。

酸としては塩酸、硫酸、りん酸、ギ酸。酢酸などが用い
られる。

なお、これらの化合物（ＸＩＶ） 、 （ＸＶＩ）に包
含される２−オキシイミノチアゾール−４−イル酢酸誘
導体はオキシイミノ基に関して理論的に５ｙｎ−および
ａｎｔｉ−の両異性体が存在１７得るが本発明の諸反応
には両者とも同様に用いられる。

例１ α−エトキシイミノ−β−ケト−γ−ブロモ酪酸エチル
２１．４：ｌをエタノール８０罰に溶かし、これにメチ
ルチオノカーバメー）８．８１４を加えて１．５時間加
熱し還流させる。

今後エタノールを減圧下留去して得られる油状物をクロ
ロホルムに溶かし、水洗、乾燥したのちシリカゲルクロ
マトグラフィで精製しα−エトキシイミノ−（２−ヒド
ロキシチアゾール−４−イル）酢酸エチル１１，９ｇが
得られる。

融点５４−５５℃。元素分析値 Ｃ９Ｈ１□０４Ｎ２Ｓ 計算値： Ｃ４４，２５；Ｈ４，９５；Ｎｉｌ。

４７実測値： Ｃ４４，５４；Ｈ５，０４； Ｎ １１
．５３核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム中）は５．３３ｐｐｍ！こチアゾール環５位水素
の単線吸収を示す。

例２ α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキシチアゾール
−４−イル）酢酸エチル１１をエタノール３０ＴＩＬｌ
に溶かし、これに水酸化カリウム１１．４７ｇを水５０
１ｒＬｌに溶かした液を室温で加えて２５分間攪拌した
のち大部分のエタノールを減圧下留去し、残留物に１０
％塩酸を加え酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を１０％
炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、ついで水層を１０
％塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後酢酸
エチルを留去して得られる結晶をベンゼン・エタノール
から再結晶してα−エトキシイミノ−（２−ヒドロキシ
チアゾール−４−イル）酢酸を無色結晶として得る。

７．５ｇ、融点１３１．５°Ｃ（分解点）。元素分析値
Ｃ７Ｈ８０４Ｎ２Ｓ 計算値：Ｃ３８，８８；Ｈ３，７２；Ｎｌ ２．９５実
測値：Ｃ３８゜６５ ；Ｈ３，８５；Ｎ１３．０６核磁
気共鳴スペクトル（１００ＭＨ２２重ジメチルスルホキ
シド中）は６．６４ｐＩ）ｍにチアゾール環５位水素の
単線吸収を示す。

例３ 濃塩酸４０ｍ１．水１００ＴｒＬｌの混合物に水冷下α
−オキシイミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸エチル８，８ｇを加えて溶かす。

これに亜硝酸ナトリウム２．８ｇを水２０ｍ１に溶かし
た液を約２０分間に滴下する。

この後２．５時間水冷下攪拌したのち酢酸エチル２００
ＴＬｌを加えて抽出、酢酸エチル層を水洗、乾燥後溶媒
を留去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィで精製しα−オキシイミノ−（２−ヒドロキシチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチルが得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、重クロ
ロホルム中）は８．０２ＰＩ）ＩＩＩにチアゾール環５
位水素の単線、１．３７ 、４．３６ｐｐＩ［ｌにエチ
ル水素の吸収を示す。

例４ α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−クロル酪酸エチル
１．９：ｌをエタノール１０ｍ１に溶かしこれにエチル
チオノカーバメート１．２７ｇを加え２時間加熱還流さ
せる。

今後エタノールを減圧下留去して得られる油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製しα−オキシイミノ−
（２−ヒドロキシチアゾール−４−イル）酢酸エチルが
得られる。

本品の物性は例３で得られたものと一致する。例５ α−メトキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロム酪酸エチ
ル２．２ｇをエタノール４０ｍ１に溶かし、これにジメ
チルアニリン１．２２ｇおよびＮ−（β。

β、β−トリクロロエトキシカルボニル）チオ尿素２．
２ｇを加え１．５時間加熱し還流させる。

反応混合物を減圧下濃縮し残留物をリグロインから再結
晶してα−メトキシイミノ−〔２−β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ〕チアゾール−４−イル
〕酢酸エチルが結晶状で得られる。

１．８４ｇ、融点１２５−１２８°Ｃ 元素分析値 Ｃ１□Ｈ１□０５Ｎ３ＳＣ１３計算値：Ｃ
３２，６５；Ｈ２，９９；Ｎ１０．３８実測値： Ｃ３
２，８１；Ｈ３，１４；Ｎｌ Ｏ，１９核磁気共鳴スペ
クトル（１００ＭＨｚ、重クロロ・ホルム中）は７．１
５ｐｐｍ？こチアゾール環５位水素の単線吸収を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例６ α−メトキシイミノ−２（−（β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢
酸エチル８．１ｇをエタノール５０ｒｎｌに溶かし、こ
れに水酸化カリウム１１．：１を水３０ＴＬｌ、エタノ
ール１５０Ｔ／Ｌｌに溶かした溶液を加え室温で１時間
攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮したのち残留物を酢酸エチルで抽
出する。

水層を１０％塩酸で酸性にし析出する結晶を涙取、水洗
後希エタノールから再結晶してα−メトキシイミノ−〔
２−（β、β、β−トリクｏロエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕酢酸が得られる。

４．１ｇｏ融点１６２−１６３°Ｃ元素分析値 Ｃ９Ｈ
８０５Ｎ３ＳＣ１６ 計算値：Ｃ２８，７０；Ｈ２，１４；Ｎ１１．１６実測
値： Ｃ２８，６４；Ｈ２，１１； Ｎｌ １．０６核
磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、重クロロホルム
十重ジメチルスルホキシド中）は７．２６ ｐｐｍにチ
アゾール環５位水素の単線吸収を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例７ α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−クロロ酪酸エチル
１９．：ｌ、チオ尿素８．０ｇをエタノール２００ｒｒ
Ｌｌに溶解し２時間加熱環流する。

エタノールを減圧下留去し、残留物を１０％塩酸に溶解
する。

この溶液から未反応のα−オキシイミノ−β−オキソ−
γ−クロロ酪酸エチルを除去するためにエーテル各２０
０ｍ１で２回洗浄したのち、これに炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ７，０〜７．５に調整しクロロホルム各１
００ｍ１で２回抽出する。

クロロホルム層を水洗、乾燥後クロロホルムを留去して
２−アミノチアゾール−４−イル−α−オキシイミノ酢
酸エチルが得られる。

収量６．４．ｌ。本品は融点１３１−１３８℃（分解点
）を示す。

この融点は、シン異性体（融点１８５．５°Ｃ）とアン
チ異性体（融点１４５．３℃）の混合物であることを示
す。

元素分析値 Ｃ７Ｈ００３Ｎ３Ｓ 計算値：Ｃ３９，０６；Ｈ４，２１；Ｎ１９．５２実測
値コＣ３９，６４；Ｈ４，０９；Ｎｌ ９．０２赤外線
吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）は３４３０ｃｒＩＬ−１
にオキシムの１７１０ｃｒｎ−”にエステルの吸収を示
す。

例８ α−オキシイミノ−β−オキソ−γ−ブロモ酪酸エチル
エステル２３８■をエタノール１０ｍ１に溶かし、これ
にＮ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル）
チオ尿素２５１■を加えて６時間加熱し環流させる。

冷却後、反応混合物にクロロホルム５０ＴＬｌを加えて
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを減圧留去したのち、シリカゲルカラムク
ロマトにより精製して、α−オキシイミノ−α−〔２−
（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステルが得られる
。

１６４■。

元素分析値 計算値：Ｃ３０，７４；Ｈ２，５８；Ｎ１０．７５；Ｃ
１２７，２３ 実測値：Ｃ３０，９５；Ｈ２，５１；Ｎｌ Ｏ，７５；
Ｃ１２７，０２ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 。

重クロロホルム中）は１．３５および４．３６Ｗｍにエ
チル基の三重線および四重線、４．８７ｐｙＢｌこトリ
クロロエトキシ基の単線、７．９４ｐｐＨｌｌこチアゾ
ール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例９ α−メトキシイミノ−β−ケト酪酸エチル２７．３ｇを
クロロホルム１２０１ｒＬｌに溶かし、これに氷冷下臭
素２５．：ｌをクロロホルム３０ｍ１に溶かした液を３
０分間で滴下する。

その後室温で１時間攪拌し反応させる。

反応物を希炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後
有機量を乾燥する。

溶剤を留去して粗製のα−メトキシイミノ−β−ケト−
γ−ブロム酪酸エチルを油状物として得る。

本品全量をエタノール２５０ｍ１に溶かし、これにチオ
尿素２４ｇを加えて３時間加熱還流させる。

今後析出物を戸数しエタノールで洗浄する。

得られた結晶状物質を酢酸エチル：テトラヒドロフラン
（１：１）混合物３００ｍ１に懸濁し１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を２００ＴｒＬｌ加えてよくふり有機層
を分散する。

乾燥後溶剤を留去して得られた結晶をエーテルで洗浄し
α−メトキシイミノ−α−・（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチルを得る。

１６．８６ｇｏ融点１１２〜１１３℃。元素分析値 Ｃ
３Ｈ１１Ｎ３０３Ｓ 計算値二Ｃ４１，９１；Ｈ４，８４ 実測値：Ｃ４１，２０；Ｈ４，７０ 核磁気共鳴スペクトル（６ＯＮＨｚ、ＣＤＣｌ３中）は
４．０４ｐＩｍにメトキシ水素の単線、７．４４ ｐｐ
ｍＲ：チアゾール環５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１０ α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチル１０ｇをジメチルアセトアミド１０
０ｍ１に溶解し水冷下クロロ酢酸クロリド５．９１ｇを
滴下する。

この後室温で１時間攪拌する。

反応物を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、
乾燥し溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−〔２−
（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸エ
チルを結晶状に得る。

１２．６６ｇ。融点８１〜８２°ｃ。元素分析値 Ｃ１
ｏＨ１２Ｎ３０４ＳＣ１計算値：Ｃ３９，２９；Ｈ３，
９６ 実測値：Ｃ３８，７４；Ｈ３，５８ 核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＦ（Ｚ、ＣＤＣｌ３中）
は４．１１０１）ｐにメトキシ水素の、４．２４ｐｐＩ
ｎにクロロアセチル水素の、７．９４ｐＰにチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１１ α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸エチル１２．６６ｇを水
酸化カリウム１１．７４ｇを水２５ｍ１とエタノール５
００ｒＩＬｌの混合物に溶かした液に加えて室温で２０
分間攪拌し反応させる。

エタノールを減圧下留去し残留物に水を加えついでＮ−
塩酸で酸性にし析出物を戸数、α−メトキシイミノ−α
−（２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル
〕酢酸１０．５４９を得る。

融点１８２−１８３℃。

元素分析値 Ｃ３Ｈ８Ｎ３０４ＳＣ１ 計算値：Ｃ３４，６０；Ｈ２，９０；Ｎ１５．１３実測
値：Ｃ３４，５３；Ｈ３，００；Ｎｌ ４．８０核磁気
共鳴スペクトル（６０Ｍ）（ｚ 、 ｄ ６− ＤＭＳ
Ｏ中）は４．００ｇ戸にメトキシ水素、４．３８ｐｐ
ｆｉｔにクロロアセチル水素、ｓ、ｏｏｐｐｍにチアゾ
ール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１２ α−メトキシイミノ−α−（２−（クロロアセトアミド
）チアゾール−４−イル〕酢酸５５５．４■を塩化メチ
レン５ｍｌに懸濁し氷冷下五塩化りん４１６．３ｍｇを
加え３０分間攪拌し反応させる。

これにｎ−ヘキサンを加えて析出物を戸数してα−メト
キシイミノ−α−〔２−（クロロアセトアミド）チアゾ
ール−４−イル〕酢酸クロリド塩酸塩６２０■を得る。

元素分析値 Ｃ８Ｈ７Ｎ３０３ＳＣ１２・ＨＣＩ計算値
：Ｃ２８，８９；Ｈ２，４２；Ｎ１２．６３実測値：Ｃ
２８，３５；Ｈ２，８１：Ｎ１２．６０塩化メチレン６
０ｙｄにピリジン２．６６ｇ、７−アミノセファロスポ
ラン酸ｔ−ブチルエステル４Ｉを溶かし、これに上で得
られる酸クロリド５．２６ｇを水冷下に加えついで室温
で１時間攪拌する。

反応物にクロロホルム６０１ｎｌを加え０．５ Ｎ−塩
酸で２回ついで水で洗浄、乾燥後溶剤を留去して白色粉
末状の７β−（α−メトキシイミノ−α−〔２−（クロ
ロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕アセトアミド
）セファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル５ｇを得る。

融点１２６−１２７°ｃ。元素分析値 Ｃ２□Ｈ２６Ｎ
５０８Ｓ２Ｃ１計算値：Ｃ４４，９３；Ｈ４，４６；Ｎ
ｌ １．９１実測値：Ｃ４４，７４；Ｈ４，６４；Ｎｌ
１．６１核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＩ（Ｚ、ＣＤ
Ｃｌ３中）ハエ。

５０ｐｐＬＩｌニｔ−ブチル水素の単線、２．１０ｐＩ
ＩＩにアセチル水素の単線、４．１０ｐＰＩＩＩこメト
キシ水素の単線、４．２８ｐ１１＋１にクロロアセチル
水素の単線、７．８４ｐｐｍにチアゾール環５位水素の
単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１３ 例１２で得られた７β−（α−メトキシイミノ−α−’
（２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕
アセトアミドセファロスポラン酸ｔ−ブチルエステル５
ｇ、チオ尿素９７０．５■およびトリエチルベンジルア
ンモニウムプロミド２５０■をエタノール２５ｍ１．テ
トラヒドロフラン５００ｍ１の混合物に溶解し、室温で
一夜攪拌し反応させる。

反応物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１１００ｍｌ
にあけ酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層から得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し７β−
〔α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ｔ−ブチ
ルエステルを粉末状物質として得る。

２．２３ｇ。本品の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ ｓ中）は１．５４ｐ川こブチル尿素、２
．０８ｐＩｍにアセチル水素、４．１２１）ｐｌｌｌに
メトキシ水素、７．４５１）圓とチアゾール環５位水素
のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であるこトラ
示す。

本品１．７３８．！ｌｉ’をアニソール１６ｍ１．トリ
フルオロ酢酸１６ｍ１の混合物に加えて溶かし室温で２
時間攪拌したのちエーテル：ヘキサン（１０：１）２０
０−を加え析出物を涙取しエーテルで洗浄し７β−〔α
−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸トリフルオロ
酢酸塩を得る。

１．４５ｇ。核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ、ＣＦ
２ＣＯＯＨ中）は１．８５１）川こアセチル水素、４．
ｏｏｐ断こメトキシ水素、７．７４ｐｐ１１１にチアゾ
ール環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１４ 例１３で得られたトリフルオロ酢酸塩４５０ｒｖ。

炭酸水素ナトリウム１７０Ｔｎ９を水５解に溶かしＸＡ
Ｄ−２カラムに通し水で溶出して７β−〔α−メトキシ
イミノ−α−（２−アミンチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕セファロスポラン酸すトリウムを得る。

１４１Ｔｎ＆。融点１６２−１６３°Ｃ（分解点） 元素分析値 Ｃ１６Ｈ１６Ｈ５０７Ｓ ２ Ｎａ ”
２Ｈ２０計算値：Ｃ３７，４３；Ｈ３，９３；Ｎｌ ３
．６４実測値：Ｃ３７，１０；Ｈ４，１３；Ｎ１３．３
４核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中）は
２．１７ｐＩ）ｍにアセチル水素、４．１３にメトキシ
水素、７．５８ｐｐｍにチアゾール環５位水素のそれぞ
れ単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１５ 水１０ｍ１に１−メチル−５−メルカプト−ＩＨ−テト
ラゾール２７２■、炭酸水素ナトリウム５５５ｍ９．ト
リエチルベンジルアンモニウムプロミド６８〜を溶かし
、これに例１３で得られたトリフルオロ酢酸塩１ｇを加
えて溶かし窒素気流中６０°Ｃで６時間反応させる。

今後ＸＡＤ−２カラムに通し水、ついで２．５％エタノ
ールで溶出し７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。

融点１７４−１７５°Ｃ（分解点）元素分析値 Ｃ１６
Ｈ１６Ｎｇ ０５８３ Ｎａ ” ２Ｈ２０計算値：Ｃ
３３，７４；Ｈ３，５４；Ｎ２２．１３実測値： Ｃ３
４，２５； Ｈ３，８１’； Ｎ２１．６９核磁気共鳴
スペクトル（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中）は４．１０ｐ囮
にＮ−メチル水素、４．１４ｐｐｍにメトキシ水素、７
．５０ｐ］）ｍにチアゾール環５位水素のそれぞれ単線
共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

本例の反応で少量の７β−〔α−メトキシイミノ−α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−デスアセチルセファロスポラン酸ナトリウムを副生
じた。

融点１９５−１９６℃（分解点） 元素分析 Ｃ，ｔ（１，Ｎ５０６Ｓ２Ｎａ −３Ｈ２０
計算値：Ｃ３４，３５；Ｈ４，１１；Ｎ１４．３０実測
値：Ｃ３４，４３；Ｈ４，１３；Ｎｌ ３．１４核磁気
共鳴スペクトル（６０ＭＨ２，Ｄ２０中）は４．０４ｐ
Ｉ）Ｉｌｌこメトキシ水素、７．４６Ｐ川こチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線を３．５２ｐｐｍに２位メチ
レン水素の四重線共鳴を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例１６ ツーアミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
３．４ｊ！をジメチルアセトアミド２５ＴＬｌに懸濁し
攪拌しつつ、これにα−メトキシイミノ−α−〔２−（
クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸クロ
リド塩酸塩２．０ｇを加えて室温で１２時間攪拌する。

反応物を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後溶剤
を留去し得られる残留物に酢酸エチルを加えて少量の不
溶物を戸去する。

ｐ液を減圧下濃縮して粗製の７β−（α−メトキシイミ
ノ−α−（２−（”ロロアセトアミド）チアゾール−４
−イル〕アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−１５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸を油状物として得る。

１．１１４ｇ。水晶全量をエタノール：テトラヒドロフ
ラン（１：１）２０ｒｎｌに溶かし、これにチオ尿素４
３０■を加えて１５時間室湿温攪拌する。

反応物を減圧下乾固したのち水１０罰を加えて攪拌する
と不溶物が析出する。

これを戸数し１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし
ＸＡＤ−２カラムｌこ通し水、ついで２．５％エタノー
ルで溶出して７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを得る。

水晶は例１５で得られるものと同一である。

例１７ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸Ｌ１７９を水２０ｍＡ！にけんだくする。

１規定力セイソーダ水溶液３ｍｌを加えて溶解させる。

これを凍結乾燥してナトリウム塩を得る。

ナトリウム塩の全量をベンゼン３０ｍ１ｌにけんだくし
ておいてオギザリルクロリド８８９〜およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド１滴を加える。

室温にて１時間攪拌したのち、ベンゼンを留去する。

残留物をアセトン２０ＴＩＬｌに溶解して酸クロリド溶
液をうる。

これとは別に７−アミノセファロスポラン酸８１７Ｔｎ
＆を、炭酸水素ナトリウム６３０■を含む水５０ＴＬｌ
およびアセトン２５１ｒＬｌの混合溶液に溶解する。

氷冷しながら、上記の酸クロＩＪド溶液を約３０分間で
滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌する。

アセトンを留去したのち、水層を酢酸エチルで洗浄した
のち、３規定塩酸を加えてｐＨ２，０にする。

酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム
）したのち濃縮すると、アメ状物質が９７０１′ｖ得ら
れる。

このうち、３３０■をとり、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶解したのち、アンバーライトＸＡＤ−２カラム
に通して精製する。

５０％エタノール水により溶出する両分を凍結乾燥して
、７β−（α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、
β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリ
ウム１８４■を得る。

元素分析値 Ｃ２０Ｎ１９ Ｎ５０ｇ Ｓ２ Ｃｌ ｓ
Ｎａ −Ｈ２０計算値： Ｃ３５，０７； Ｈ３，０
９；Ｎ１０．２３％実測値： Ｃ３５，２４；Ｈ３，１
８；Ｎ１０．３３％本品の核磁気共鳴スペクトル（１０
０ＭＨｚ、重トリフルオル酢酸中）はｉ、５ｏｐｐｍに
エトキシイミノ基メチル水素の三重線、２．２５Ｗｍｌ
こ３位アセチル基の単線、３．３７ｐＰｍ？こ２位メチ
レン水素の四重線、４．６１１１１１１１にエトキシイ
ミノ基メチレン水素の四重線、４．９９ｐｌ）ｆｆｌに
トリクロルエチル基メチレン水素の単線、５．２６ｐｐ
ｍに３位メチレン水素の四重線、５．３４ｐＦ？こ６位
水素の二重線、６．０６ＰＩ）ｍに７位水素の二重線、
７．９５１１Ｐｍ？こチアゾール環水素の単線共鳴線を
示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例１８ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸３９０■をベンゼン５１ｒＬｌにけんだくする。

オギザリルクＱ ＩＪド３００〜およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１滴を加えて室温にて２時間攪拌したの
ち、濃縮し残留物をアセトン１０罰に溶解して酸クロリ
ド溶液をうる。

これとは別に、７−アミノセファロスポラン酸２７２〜
および炭酸水素ナトリウム２５２■を、水２０ｍ１およ
びアセトン１０１ｒＬｌに溶解して氷冷する。

この溶液に上記の酸クロリドのアセトン溶液を３０分間
で滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去する。

水層を酢酸エチルで洗浄したのち１規定塩酸を加えて、
ｐＨ２，０にする。

酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水洗したのち、
硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−α−（
２−（、β、β、β−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セファロ
スポラン酸が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトルは、例１７で得たものと一
致する。

例１９ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
町レエトキレエトキシカルボニルアミノール−４−イル
〕酢酸３９０■を塩化メチレン１０ゴにけんだくする。

例１２に準じて五塩化リン３１２■を加え、攪拌すると
１０秒ぐらいで反応混合物は均−系になる。

室温にて１時間攪拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン１５ｍ１に溶解して酸クロリド溶液を
うる。

これとは別に、７−アミノセファロスポラン酸２７２■
および炭酸水素ナトリウム８４０Ｔｎ９を、水１０′ｒ
ｎｌおよびアセトン５ｍｌに溶解する。

水冷下に上記の酸クロＩＪド溶液を３０分間で滴下する
。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。

水層を１規定塩酸にてｐＨ２０にしたのち、酢酸エチル
で抽出し、水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥４す
る。

溶媒を留去すると、７β−（α−エトキシ１イミノ−α
−〔２−（β、β、β−トリクロルエトキシ゛カルボニ
ルアミン）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）セフ
ァロスポラン酸が得られる。

本品の核磁気共鳴スペクトルは、例１７で得たものと一
致する。

例２０ α−オキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリクロ
ールエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸３４７■を水２０ゴにけんだくし、１規定力セイ
ソーダ水溶液２ｍｌを加える。

水溶液番凍結乾燥してナトリウム塩を得る。

ナトリウム塩の全量をベンゼン１０１ｎｌにけんだくし
、オギザリルクロリド３００７Ｊを加えたのち、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド１滴を加える。

室温にて１時間攪拌したのち、溶媒を留去し、残留物を
アセトン１０ｍに溶解して酸クロリド溶液をうる。

これとは別に７−アミノセファロスポラン酸２６１■お
よび炭酸水素ナトリウム２００〜を水１０ｒＬｌに溶解
し、水冷下に上記の酸クロリド溶液を１０分間で滴下す
る。

室温にもどして２時間攪拌したのち、アセトンを留去す
る。

水溶液を酢酸エチルにて洗浄したのち、■規定塩酸にて
ｐＨ２，０にし、酢酸エチルにて抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると７β−（α−オキシイミノ−α−〔２−
（β、β。

β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸が得ら
れる。

水晶の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重クロロ
ホルム十重ジメチルスルホキシド中）は２．００ｐｐＩ
ｔにアセチル基の単線、３．４６ｐＩ）ＩＩＩに２位メ
チレン水素の四重線、４．８５ｐｐｍにトリクロルエチ
ル基の単線、４．９６四％に３位メチレン水素の四重線
、５．０６ｐｐ１１に６位水素の二重線、５．８９Ｗ１
１に７位水素の四重線、７．３９ ｐＩｌｌｌにチアゾ
ール環水素の単線、９．２６ｐ％ｌこ７位アミド水素の
二重線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

例２１ α−エトキシイミノ−α−〔２−（β、β、β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル
〕酢酸１．５６３ｇを塩化メチレン２０ｍ１にけんだく
する。

例１２に準じて五塩化リン１．２５０．！ｌｉ’を加え
て攪拌すると１０秒ぐらいで反応混合物は均−系になる
。

さらに室温で１時間攪拌したのち、濃縮し、残留物をア
セトン２０ｍ１に溶解して酸クロリド溶液をつる。

これとは別に７−アミノデスアセトキシセフアロスポラ
ン酸８７５■および炭酸水素ナトリウム１．６８ｇを、
水４０ＴＬｌおよびアセトン２０ＴＬｌに溶解させる。

水冷下に上記酸クロリド溶液を３０分間で滴下する。

滴下終了後室温にて２時間攪拌したのちアセトンを留去
し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。

水層に１規定塩酸を加えてｐＨ２，０としたのち酢酸エ
チルにて抽出する。

水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を留
去すると７β−（α−エトキシイミノ−α−〔２−（β
、β、β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル〕アセトアミド）デスアセトキシセフ
ァロスポラン酸２．０４ｐ得られる。

収率８６．９％。つぎにこのうち５７３ｍｇをとり、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解して、アンバーライ
トＸＡＤ−２カラムに通して精製する。

５０％エタノール水により溶出する画分をとり凍結乾燥
すると７β−（α−エトキシイミノ−α−（２−（ββ
、β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−イル〕アセトアミド）デスアセトキシセファロ
スポラン酸ナトリウム２３３１ｎｆＩが得られる。

収率３９．２％元素分析値 Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５０７Ｓ２
Ｃ１３Ｎａ −Ｈ２゜計算値：Ｃ３４，４９；Ｈ３，０
６；Ｎ１１．１７％実測値：Ｃ３４，９６；Ｈ３，４３
；Ｎ１１．１７％このカルボン酸の核磁気共鳴スペクト
ル（１００ＭＨｚ、重クロロホルム十重ジメチルスルホ
キシド中）は１．２６ｐＩｍにエチル基メチル水素の三
重線、２．１３ｗ１に３位メチル水素の単線、３．４０
ｐＩｍに２位メチレン水素の四重線、４．２３ＰＩ］Ｉ
Ｉｌにエチル基メチレン水素の四重線、４．８６ｐｐＨ
にトリクロルエチル基の単線、５．０６ｐＩ）Ｉｎに６
位水素の二重線、５．８０卿に７位水素の四重線、７．
２６および７．８３ｐｐＨｌにチアゾール環水素の２本
の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルにシンおよびアンチ異性体の
混合物であることを示す。

例２２ 例１２に準じて、α−エトキシイミノ−α−（２−ヒド
ロキシチアゾール−４−イル）酢酸６５０■および五塩
化リンフ５０〜を乾燥エーテル５０ｙｄにけんだくして
、室温にて２時間攪拌して酸クロリド溶液をうる。

これとは別に７−アミノセファロスポラン酸１．１１を
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ＴＬｌにけんだ
＜シ、上記の酸クロリドの溶液を加え、室温にて３．５
時間攪拌する。

酢酸エチル２０．０ｍｌを加えたのち、水で７回洗浄す
る。

酢酸エチル層を減圧濃縮したのち、残留物に炭酸水素ナ
トリウム３２７■を含む水１０ｍ１を加えて溶解させる
。

これをアンバーライトＸＡＤ−２カラムに通して精製す
ると７β−〔α−エトキシイミノ−α−（２−ヒドロキ
シチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セファロスポ
ラン酸ナトリウムが得られる。

元素分析値 Ｃ１７Ｈ１７Ｈ４０３５２Ｎａ ’ ３Ｈ
２０計算値： Ｃ３７，３６； Ｈ４，２４；Ｎｌα２
５％実測値：Ｃ３７，３７；Ｈ３，９０；Ｎ ９．８
６％本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ、重ト
リフルオル酢酸中）は、１．４４ｐＩｍにエチル基メチ
ル水素の三重線、２．２１ｐＩ）ＩＩＩに３位アセチル
基水素の単線、３．７０ｐｐａｌに２位メチレン水素の
四重線、４．４８ｍｍにエチル基メチレン水素の四重線
、５．２５四に３位メチレン水素の四重線、５．３０ｐ
ｐＩｌに６位水素の二重線、６．０５ｐｐＩＩＩに７位
水素の二重線、７．１１ｍにチアゾール環水素の単線共
鳴線を示す。

例２３ α−エトキシイミノ−〔２−（β、β、β−トリクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢
酸７８１■を塩化メチレン１５縦にけんだくする。

例１２に準じて五塩化リン６２５〜を加え、攪拌すると
１０秒ぐらいで反応混合物は均−系になる。

室温にて１時間攪拌したのち、塩化メチレンを留去し、
残留物をアセトン１０１ｒＬｌに溶解して酸クロリド溶
液をうる。

これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチルＩＨ−テ
トラゾールー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸６５７■および炭酸水素ナトリウム１．６
８ｇを水２０７ｎｌおよびアセトン１０ｍ１に溶解する
。

水冷下に上記の酸クロリド溶液を３０分間で滴下する。

滴下終了後、室温にもどして２時間攪拌したのち、アセ
トンを留去し、水層を酢酸エチルにて洗浄する。

水層を１規定塩酸にてｐＨ２，０にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−〔
２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸が９２５■得られる。

収率６６．０％本品の核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ、 ト’Ｊフルオル酢酸中）は、１．５０および４
．６０ｐ−にエチル水素の三重線および四重線、３．８
５ｐｐＩ［ｌに２位水素の四重線、４．１２１）Ｉｌｌ
にテトラゾール部メチル水素の単線、４．９８ｐｐＩ１
１にトリクロルエトキシ基の単線、５．３２ｐｙＩｉＩ
こ６位水素の二重線、６．Ｏ２ｐｐｍに７位水素の四重
線、７．９１ ｐ１１１＋１にチアゾール５位水素の単
線共鳴線を示す。

例２４ ７β−（α−エトキシイミノ−〔２−（β、β。

β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル〕アセトアミド）セファロスポラン酸ナトリ
ウム（６６７Ｔｎ９を水２０ｍ１に溶解する。

５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール１２
０■および炭酸水素ナトリウム９０■を加えて６０℃に
て８時間攪拌する。

不溶分を戸別したのち、水層を１規定塩酸にてｐＨ２，
０にすると固型物が析出する。

これを戸数したのち、水洗し、減圧下に五酸化リン上で
乾燥すると、７β−（α−エトキシイミノ−〔２−（β
、β、β−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル〕アセトアミド）−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸が２３８■得られる。

このものの核磁気共鳴スペクトルは例２３で得られたも
のと一致する。

例２５ α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチルアミノ）
チアゾール−４−イル〕酢酸２．９２ｇを塩化メチレン
５０ｍ１にけんだくする。

例１２に準じて五塩化リン２．０８．！ｉｉ’を加えて
、室温で２時間攪拌する。

塩化メチレンを留去し、残留物をアセトン３０′ｒＩＬ
ｌに溶解して酸クロリド溶液をうる。

これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸３．２’ｌおよび炭酸水素ナトリウム８
．４ｇを水１００ｍＡ’およびアセトン５０ｍ１に溶解
する。

水冷下に上記の酸クロリド溶液を１５分間で滴下す−る
。

滴下終了後室温にもどして２時間攪拌したのち、アセト
ンを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄する。

水層を水冷下に３Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にしたのち酢酸
エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると７β−（α−エトキシイミノ−〔
２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４−イル〕
アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸が３．８０ｇ得られる。

収率６３．１％本島の核磁気共鳴スペクトル（６０■（
ｚ−ｄ６−ＤＭＳＯ中）は１．３４ｆｌＰにエチル基メ
チル水素の三重線、３．５６ｐＸと２位水素の巾広い単
線、３．９５隼にテトラゾール部メチル水素の単線、４
．０５〜４．５０ｐｐ！ｆｉにエチル基メチレン水素お
よび３位水素の多重線、４．２４ｐｐｍ！こモノクロロ
アセチル基の単線、５．０４卿に６位水素の二重線、５
．７０ｐＩｌ［ｌに７位水素の二重線、７．８２ｐｐｆ
ｌ＋にチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ体であることを示す
。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）は１７６０ｃＩｆＬ’
にβ−ラクタムの、１０３５ＣｒｒＬ−１にエーテルの
吸収を示す。

例２６ ７β−（α−エトキシイミノ−（２−（クロロアセチル
アミン）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルポン酸ナトリウム塩３．
９０ｇを水５０ｍ１に溶解する。

チオ尿素１．５２ｇを加えて室温で３時間攪拌する。

ＩＮ−塩酸でｐＨ２，０にしたのち、析出物を戸数し、
水洗し、乾燥すると７β−〔α−エトキシイミノ−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸が２．４０ｇ得ら
れる。

収率７３．１％。

本品の核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ）（ｚ、 ｄ６−
ＤＭＳＯ中）は１．２６１）ｌ）Ｉｌｌにエチル基メチ
ル水素の三重線、３．８４ｐｐＩ１１にテトラゾール部
メチル水素の単線、３．９０〜４．４０１］１１ｎにエ
チル基メチレン水素および３位水素の多重線、５．０２
ｐＩ１ｍ？こ６位水素の二重線、５．７０ｐ−に７位水
素の二重線、７．９４ｐ岡こチアゾール５位水素の単線
共鳴線を示す。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）は１７’７０１−１に
β−ラクタムの、１ ’０３０ｃｒｎ−”にエーテルの
吸収を示す。

例２７ （１）出発物質の７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルは以下の方法
で合成した。

五塩化リン６．２５ｇを乾燥塩化メチレン４５罰にけん
だくさせた後、−１０°Ｃに冷却し、ピリジン２．４ｇ
を含む乾燥塩化メチレン溶液２０罰を加えて３０分間攪
拌する。

７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステル９．
３ｇを乾燥塩化メチレン３０１′／Ｌｌに溶解した溶液
を−２０〜−１０℃に保ちながら３０分間で上記の溶液
に滴下し、さらに２時間この湿度で攪拌する。

−３０〜−２０℃に冷却してメタノール５６ｍ１を滴下
する。

−５〜５℃にて３０分間攪拌したのち、水６０１ｒＬｌ
を滴下して３０分間攪拌し、塩化メチレン層を飽和食塩
水で洗浄し、濃縮する。

この残渣に水および酢酸エチルの混合物を加えて攪拌す
ると、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンツヒドリルエステルの結晶が析出する。

収量４．７４６ｇ（６４，０％）。（２）α−エトキシ
イミノ−〔２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−
４−イル〕酢酸２．０５フを塩化メチレン５０ｍ１にけ
んだくする。

例１２に準じて水冷下に五塩化リンを加え、室淵で２時
間攪拌する。

塩化メチレンを留去したのち、残留物をテトラヒドロフ
ラン２０ｍ１に溶解して酸クロリド溶液をうる。

これとは別に、７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンツヒドリルエステルを乾燥塩化メチ
レン５０ｍ１に溶解し水冷ピリジン２．８７＆を加え、
攪拌しながら上記の酸クロリド溶液を滴下する。

滴下終了後室温にもどして２時間攪拌し、反応液を濃縮
する。

残留物を酢酸エチルおよび少量のテトラヒドロフランに
溶解し、希塩酸、炭酸水素すｔ−ＩＪウム水、ついで水
で洗浄し、炭酸マグネシウムで乾燥し、濃縮スる。

これをシリカゲルクロマトにかけて精製する。

酢酸エチル：クロロホルム（１：１）で溶出する画分を
濃縮すると７β−（α−エトキシイミノ−〔２−（クロ
ロアセチルアミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミ
ド）＝３−（１−メチル−ＩＨテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒ
ドリルエステルが２．３６ｇ得られる。

収率５０％。本品の核磁気共鳴スペクトル（６０］Ｖ［
Ｈｚ 、 重クロロホルム中）は、１．３４ｐＩ）ｍに
エチル基メチル水素の三重線、３．６８９Ｉ）ＩＩＩに
２位メチレン水素の巾広い単線、３．８０Ｉ］Ｆ１こテ
トラゾール部メチル水素の単Ｈ１４，２５卿にクロロア
セチル基水素の単線、５．０４１１１１１？こ６位水素
の二重線、５，９２ｐｐｍに７位水素の四重線、６．９
４ＰＩ］ｍ？こメチン水素の単線、７．２０−７．６
Ｑｐｐｍにベンゼン環水素の多重線、７．９０ｐｐｍに
チアゾール５位水素の単線、８．４５１ＪＰＩＧに７位
アミド水素の二重線共鳴線を示す。

例２８ ７β−（α−エトキシイミノ−〔２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル〕アセトアミド）＝３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエ
ステル２．２ｇをテトラヒドロフラン２０ＴｆＬｌに溶
解する。

チオ尿素５５０〜をエタノール２０ｍ１に溶解し上記の
溶液に加える。

トリエチルベンジルアンモニウムプロミド５０ｍｇを加
えたのち、室温で２０時間攪拌する。

反応液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル−テトラヒドロ
フラン混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄
、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

濃縮後得られた粉末をクロロホルムおよびエーテルで洗
浄し乾燥すると７β−〔α−エトキシイミノ−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラソール−５−イルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンツヒドリルエステ
ルが１．０４７ｇ得られる。

収率５２．９％。本品の核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ、 重クロロホルム＋ｄ６−ＤＭＳＯ（３： １
）中）は、１．３８ｐＩ１ｍ？こエチル基メチル水素の
三重線、３．７８卿に２位メチレン水素の巾広い単線、
３．９０ｐＦＪｍにテトラゾール部メチル水素の単線、
４．３ ｓｐｐｍｉこエチル基メチレン水素の四重線、
４．３０１）ｐｍに３位メチレン水素の巾広い単線、５
．１４ｐＩｌＩｎ？こ６位水素の二重線、６．００！１
川こ７位水素の二重線、６．８８ｐｐＩＩＩにメチン水
素の単線、７．２０−７．６ ｏｐ叫とベンゼン環水素
の多重線、７．４８ ｐｐｌ［ｌにチアゾール５位水素
の単線共鳴線を示す。

例２９ α−エトキシイミノ−β−ケト酪酸エチルエステル１８
．７９をクロロホルム１００ＴＬｌに溶解し、水冷下に
臭素１５．９．９をクロロホルム２０ＴＬｌに溶解した
液を徐々に滴下する。

３０分間攪拌したのち、室温にもどしてさらに１．５時
間攪拌する。

反応混合物を水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄したのち、さらに水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する
。

溶媒留去後エタノール２５０７ＩＬｌを加え、チオ尿素
１５．２ｇを加えて２時間還流する。

冷却したのち溶媒を減圧留去し、残留物に水２５０麻を
加えると固体が析出する。

これを戸数し、水洗したのち乾燥するとα−エトキシイ
ミノ−２−アミノチアゾール−４−イル酢酸エチルエス
テル臭化水素酸塩１７．９９が得られる。

収率５５％。元素分析値 ＣｇＨ１４Ｎ３０３ ＳＢ
ｒ計算値：Ｃ３３，３４；Ｈ４，３５；Ｎ１２．９６実
測（＠：Ｃ，，３２，５２；Ｈ３，９８；Ｎ１２．９２
本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、 ｄ６
−ＤＭＳＯ中）は１．３０および１．３２ｐ四に２種類
のエチル基メチル水素の三重線、４．２８および４．３
７卿シこ２種類のエチル基メチレン水素の四重線、７．
６３ｐｐｍにチアゾール５位水素の単線、９．１２ｐｐ
ｉｎにアミノ基水素の巾広い単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例３０ α−エトキシイミノ−２−アミノチアゾール−４−イル
酢酸エチルエステル臭化水素酸塩２．４３ｇを乾ｉＮ、
’Ｎ−ジメチルアセトアミド２．５１ｒＬｌに溶解し、
水冷下に攪拌しながらクロロアセチルクロＩＪド１．４
３ｇを加える。

水冷下に３０分間攪拌したのち、室温でさらに３０分間
攪拌する。

反応混合物に酢酸エチル１５０ｍ１を加えて、飽和食塩
水にて洗浄をくり返す。

酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧
留去する。

残留物に水を加えると固化するのでこれを戸取したのち
乾燥するとα−エトキシイミノ−２−（クロロアセチル
アミノ）チアゾール−４−イル酢酸エチルエステル１９
０ｇが得られる。

収率７９％。本品の核磁気共鳴スペクトル（１００■（
ｚ 、 ｄ６−ＤＭＳＯ中）は１．２４および１．２７
ｐｌ］Ｉｎに２種類のエチル基メチル水素の三重線、４
．２２Ｗｍｌこ重なったエチル基メチレン水素の四重線
、４．３０ｐｐｌＩｌにクロロアセチル基の単線、７．
９９酵にチアゾール５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例３１ α−エトキシイミノ−２−（クロロアセチルアミノ）チ
アゾール−４−イル酢酸エチルエステル１．０６ｇを、
カセイカリ０．９４ｇをエタノール４０ｍ１！および水
２ｍｌに溶解した液にけんだくさせ、室温で攪拌するき
、次第に溶解する。

室温で４５分間攪拌したのちエタノールを減圧にて留去
する。

水冷下に残留物にＩＮ−塩酸を加えてｐＨ２，０にする
と結晶が析出する。

これを戸数し、水洗したのち乾燥するとα−エトキシイ
ミノ−２−（クロロアセチルアミノ）チアゾール−４−
イル酢酸がｏ、ｓｓｇ得られる。

収率９１％。元素分析値 Ｃ９Ｈ，。

Ｎ３０４ＳＣ１計算値：Ｃ３７，０５；Ｈ３，４５；Ｎ
１４．４１実測値：Ｃ３７，１７；Ｈ３，４４；Ｎ１４
．０９本品の核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＩ−（ｚ
、ｃｔ６−ＤＭＳＯ中）は１．２８ｐＦＪこエチル基
メチル水素の三重線、４．２２ｐｐｍにエチル基メチレ
ン水素の四重線、４．３２１）ＩＸＩＩにクロロアセチ
ル基の単線、ｓ、ｏｏｐｐｍ＋こチアゾール５位水素の
単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはアンチ異性体であることを
示す。

例３２ （１）Ｎ−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）チオ尿素５．ｚ３ｇ、α−エトキシイミノ−β−オ
キソ−γ−ブロム酪酸エチル５．３２ｇをエタノール５
０ＴＬｌに溶解しこれにジメチルアニリン３．０：ｌを
加え８０°Ｃの湯浴中で２時間７７Ｉ］湿し反応させる
。

エタノールを留去して得られた残留物を酢酸エチルに溶
解し、希塩酸ついで水で洗浄したのち乾燥する。

溶剤を留去してα−（２−β、β、β−トリクロロエト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−α−エ
トキシイミノ酢酸エチルを油状物として得る。

７．８５ｇ。

（２）α−エトキシイミノ−２−（β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４ニイル
酢酸エチルエステル２．００ｇをメタノール４０ｍ１に
溶解する。

ＩＮ−カセイソーダ２０ｍ７を加えて５０℃で２時間攪
拌する。

全量を濃縮したのち水５０ｍ１を加えて酢酸エチルにて
２回洗浄する。

水層を３Ｎ−塩酸でｐＨ２，０にすると白色固体が析出
する。

これを戸数し、水洗、乾燥するとα−エトキシイミノ−
２−（β、β、β−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸１．４（Ｌｉ２が得られ
る。

収率７４．９％。元素分析値 Ｃ１ｏＨ１ｏＮ３０５Ｓ
Ｃ１３計算値：Ｃ３０，７５；Ｎ２．５８；Ｎ１０．７
６実測値：Ｃ３０，８７；Ｎ２．４１ ；Ｎ１０．６６
本品の核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ ｔ ｄａ−
ＤＭＳＯ中）は１．ｉ３ｐｐｍにエチル基メチル水素の
三重線、４．０６ｐ−にエチル基メチレン水素の四重線
、４．９０ｐｐｍにトリクロロエトキシ基の単線、７．
４０卿にチアゾール−５位水素の単線共鳴線を示す。

この核磁気共鳴スペクトルはシン異性体であることを示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒ１は水酸基または保護されていてもよいアミ
   ノ基を、Ｒ５は低級アルコキシ基を示し、波線はシンま
   たはアンチ異性体を示す。 〕で表わされる化合物またはその塩、エステル、酸ハラ
   イド。 ２式 〔式中、Ｘはハロゲンを Ｒ５は低級アルコキシ基を示
   す。 〕で表わされる化合物またはその塩。エステルと式 〔式中、Ｒ１２は低級アルコキシ基または保護されてい
   てもよいアミノ基を示す。 〕で表わされる化合物を反応させ、要すれば保護基を除
   去することを特徴とする式 〔式中 Ｒ１は水酸基または保護されていてもよいアミ
   ン基を、波線はシンまたはアンチ異性体を、他は前記と
   同意義を示す。 〕で表わされる化合物またはその塩、エステルの製造法
   。