JPS58189121A - インシユリン投与賦活剤 - Google Patents
インシユリン投与賦活剤Info
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- JPS58189121A JPS58189121A JP57073306A JP7330682A JPS58189121A JP S58189121 A JPS58189121 A JP S58189121A JP 57073306 A JP57073306 A JP 57073306A JP 7330682 A JP7330682 A JP 7330682A JP S58189121 A JPS58189121 A JP S58189121A
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- Japan
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- phenylalanine
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
分とするインシュリン投与賦活剤に関する。
糖尿病のインシュリン療法の中で、経口又は直腸投与に
よるインシュリン治療は実用の域に達していす、長期連
用でも安全性の高いインシュリン投与賦活剤の開発が臨
床上必要とされている。
よるインシュリン治療は実用の域に達していす、長期連
用でも安全性の高いインシュリン投与賦活剤の開発が臨
床上必要とされている。
本発明の目的は、上記要請に応じるべくなされたもので
あって、インシュリン投与賦活剤として有用な物質を提
供することにある。
あって、インシュリン投与賦活剤として有用な物質を提
供することにある。
すなわち本発明全概説すれば、本発明は、下記一般式(
1): %式% (ただし式中R1 は水素、ニトロ基、水酸基、又は
エステル化保護された水酸基ケ示す。−Y−は直接結合
、低級アルキレン基、ビニレン基、又は式一〇H2ー0
ー若しくは一〇−CH2−で表される基を示し R2
は置換又は未置換のフェニル又はナフチル基を示すか
、あるいは式(し中、R2−Y−CO− V.L
N−ペンジルオキ7カルポニル−フェニルアラニルjf
!f示fo )で表されるアミノ酸又はその無毒性塩を
有効成分とするインシュリン投与賦活剤に関する。
1): %式% (ただし式中R1 は水素、ニトロ基、水酸基、又は
エステル化保護された水酸基ケ示す。−Y−は直接結合
、低級アルキレン基、ビニレン基、又は式一〇H2ー0
ー若しくは一〇−CH2−で表される基を示し R2
は置換又は未置換のフェニル又はナフチル基を示すか
、あるいは式(し中、R2−Y−CO− V.L
N−ペンジルオキ7カルポニル−フェニルアラニルjf
!f示fo )で表されるアミノ酸又はその無毒性塩を
有効成分とするインシュリン投与賦活剤に関する。
前記式Iにおいて、基R1のうち、エステル化保護され
た水酸基の例としては、ベンジルオキシカルボニルオキ
シ基がある。捷だ基R2の例としては、置換基として塩
素、ニトロ基又はメトキシ基を有することもある、フェ
ニル又はナフチル基がある。
た水酸基の例としては、ベンジルオキシカルボニルオキ
シ基がある。捷だ基R2の例としては、置換基として塩
素、ニトロ基又はメトキシ基を有することもある、フェ
ニル又はナフチル基がある。
前記式Iで表される化合物は特異なものであり、例えば
、フェニルアラニン自体又はN−アセチル−フェニルア
ラニン、更に式Iで表される酸の低級アルキルエステル
又はアミド等は、いずれも賦活剤として有用でない。
、フェニルアラニン自体又はN−アセチル−フェニルア
ラニン、更に式Iで表される酸の低級アルキルエステル
又はアミド等は、いずれも賦活剤として有用でない。
また、式■で表される化合物には不斉炭素原子が存在す
るが、置換基の組合せにより、D体、5体又はDL体い
ずれでもよい。
るが、置換基の組合せにより、D体、5体又はDL体い
ずれでもよい。
しかして、式Iで表される化合物は大部分公知の物質で
あり、常法によるN−アシル化反応によって合成するこ
とができる。
あり、常法によるN−アシル化反応によって合成するこ
とができる。
本発明による賦活剤は、インシュリンを経口又は非経口
(例えば直腸)投与する場合に、インシュリンと一緒に
使用することにより、インシュリンの賦活効果を示すと
共に、インシュリンを分解するタンパク質分解酵素であ
るトリプシン及び/又はキモトリプシンに対する抑制効
果ケ示す○ 以下、製造例を示す。
(例えば直腸)投与する場合に、インシュリンと一緒に
使用することにより、インシュリンの賦活効果を示すと
共に、インシュリンを分解するタンパク質分解酵素であ
るトリプシン及び/又はキモトリプシンに対する抑制効
果ケ示す○ 以下、製造例を示す。
4−ニトロ−L−フェニルアラニン2.1 r ’i1
0%NaOH40mに溶解し、室温かくはん下にフェノ
キシアセチルクロライド1.72エーテル溶液と、Na
2CO3の2.7f/水25m7!溶液とを交互に20
分間で滴下した。室温下引続き5時間かくはん後、希塩
酸で酸性にすると結晶が析出した。これをf取、水洗後
ジオキサンから再結晶してN−フェノキシアセチル−4
−二トローL−フェニルアラニンの針状晶2.49i得
た。mp+’47℃ 元素分析値(%) CHN 計算値 59,50 4.68 a14実測値 59
,47 4.5+ a054−フェニル酪酸25fを
クロロホルム500m1に溶解し、N−ヒドロキシスク
シンイミド+ 7.59 f加えた。次にN、 N’−
ジシクロへキシルカルボジイミド51 fi水冷かくは
ん下徐徐に加え、1時間かくはん後、室温下更に7時間
かくはんした。氷酢酸10−を加えて1時間かくはん後
、不溶物tJ’去し、f液を減圧乾固した。残渣を酢酸
エチルから再結晶して、m982℃の4−フェニル酪酸
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル552を得た。
0%NaOH40mに溶解し、室温かくはん下にフェノ
キシアセチルクロライド1.72エーテル溶液と、Na
2CO3の2.7f/水25m7!溶液とを交互に20
分間で滴下した。室温下引続き5時間かくはん後、希塩
酸で酸性にすると結晶が析出した。これをf取、水洗後
ジオキサンから再結晶してN−フェノキシアセチル−4
−二トローL−フェニルアラニンの針状晶2.49i得
た。mp+’47℃ 元素分析値(%) CHN 計算値 59,50 4.68 a14実測値 59
,47 4.5+ a054−フェニル酪酸25fを
クロロホルム500m1に溶解し、N−ヒドロキシスク
シンイミド+ 7.59 f加えた。次にN、 N’−
ジシクロへキシルカルボジイミド51 fi水冷かくは
ん下徐徐に加え、1時間かくはん後、室温下更に7時間
かくはんした。氷酢酸10−を加えて1時間かくはん後
、不溶物tJ’去し、f液を減圧乾固した。残渣を酢酸
エチルから再結晶して、m982℃の4−フェニル酪酸
N−ヒドロキシスクシンイミドエステル552を得た。
上記エステル+S?−fクロロホルム200tdに溶解
した液を、L−フェニルアラニア 16.52とNa2
CO3の+5.9fi水150−に溶解した液中に常温
かくはん下部工した。更に7時間かくほん後不溶物を1
去して水層を分増し、6N塩酸でpH10に調整して析
出する結晶’kP取水洗後、90%メタノール水から再
結晶して、N−4−フェニルフチロイル−L−フェニル
アラニン1127を得た。mp+78℃ 元素分析値(%) OHN 計算値 73,28 6.79 4.49実測値 73
,24 6,94 4.46〔α〕ゎ +855° (
a=1.アセトン)の製造〕 L−フェニルアラニン(0,1モル)+2 N −Na
OH(50−)に溶解してエーテル2o−を加え、水冷
下激しぐか(はんしながら、相当するナフトキシ酢酸塩
化物(0,1モル〕及ヒ2 N −NaOH(100m
1)k分割して加え、5時間室温でかくはんを続けた後
エーテルで1回洗浄し、水層を4 N −TlCl″C
pH2に調整すると粗結晶が析出する0これ’kP取、
乾燥後、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶するO下
記表1に示す結果を得た。
した液を、L−フェニルアラニア 16.52とNa2
CO3の+5.9fi水150−に溶解した液中に常温
かくはん下部工した。更に7時間かくほん後不溶物を1
去して水層を分増し、6N塩酸でpH10に調整して析
出する結晶’kP取水洗後、90%メタノール水から再
結晶して、N−4−フェニルフチロイル−L−フェニル
アラニン1127を得た。mp+78℃ 元素分析値(%) OHN 計算値 73,28 6.79 4.49実測値 73
,24 6,94 4.46〔α〕ゎ +855° (
a=1.アセトン)の製造〕 L−フェニルアラニン(0,1モル)+2 N −Na
OH(50−)に溶解してエーテル2o−を加え、水冷
下激しぐか(はんしながら、相当するナフトキシ酢酸塩
化物(0,1モル〕及ヒ2 N −NaOH(100m
1)k分割して加え、5時間室温でかくはんを続けた後
エーテルで1回洗浄し、水層を4 N −TlCl″C
pH2に調整すると粗結晶が析出する0これ’kP取、
乾燥後、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶するO下
記表1に示す結果を得た。
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例及び試験例
後記衣2に示す本発明による賦活剤((,0,5係OM
C−0,05M トリスHCl緩衝液(pH7,8)に
懸濁させ、インシュリンと混合して、雌のICR−CD
−1マウス(5〜7週令〕に所定量経口投与し、所定時
間後、対照群に対する血糖降下率(%)と、血中インシ
ュリンの増加倍数を測定した。
C−0,05M トリスHCl緩衝液(pH7,8)に
懸濁させ、インシュリンと混合して、雌のICR−CD
−1マウス(5〜7週令〕に所定量経口投与し、所定時
間後、対照群に対する血糖降下率(%)と、血中インシ
ュリンの増加倍数を測定した。
それらの各結果を下記表2に示す。
なお表2において、構造式中[zJはベンジルオキシカ
ルボニル基を意味する。また効果の数値中、上段は1)
血糖降下率(%)を、そして下段の括弧内は2)インシ
ュリン増加倍数を前記表中の番号と化合物名の対応は以
下のとお・りである。S−1:N−α−ナフチルアセチ
ノL、 −1,−フェニルアラニン、S−2:N−4−
ニトロフェノキシアセチル−4−二トローDL−フェニ
ルアラニン、S−5:N−シンナモイ1 ルーム−フ
ェニルアラニン、S−4:N−ベンジルオキシカルボニ
ル−4−ベンジルオキシカルボニルオキ7−L−フェニ
ルアラニン s−5:N−フェノキシアセチル−L−フ
ェニルアラ:ニン、S−6二N−フェノキシアセチル−
4−二トロー1ノーフェニルアラニン、S−7:N−(
”−ペン)ルオキシ力ルボニル−L −7エールー7
ラ= ル) −L−フェニルアラニア、S−8: N
−4−フェニルフチロイル−L−フェニルアラニン、S
−9:’N−フェノキシアセチルーD−フェニルアラニ
ン、5−10:N−(N−ペンジノ1オキシカルボニル
−L−フェニルアノ−11,) −1,−チロシン、5
−11:N−a−ナノトギ/アセチル−L−フェニルア
ラニン、L+ −+ 2 : tJ−β−ナフトキシア
セチル−L−フェニルアラニン、S−+5:N−4−ク
ロロフェノキシアセチル−L−フェニルアラニン、5−
44:N−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、5−1
5:N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニン、S−+6:N−ベンジルオキシカルボニル−L−
チロシン、s−17: N−4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−L−フェニルアラニン、S−+8:N−
ベンジルオキシカルボニル−D−フェニルアラニン。
ルボニル基を意味する。また効果の数値中、上段は1)
血糖降下率(%)を、そして下段の括弧内は2)インシ
ュリン増加倍数を前記表中の番号と化合物名の対応は以
下のとお・りである。S−1:N−α−ナフチルアセチ
ノL、 −1,−フェニルアラニン、S−2:N−4−
ニトロフェノキシアセチル−4−二トローDL−フェニ
ルアラニン、S−5:N−シンナモイ1 ルーム−フ
ェニルアラニン、S−4:N−ベンジルオキシカルボニ
ル−4−ベンジルオキシカルボニルオキ7−L−フェニ
ルアラニン s−5:N−フェノキシアセチル−L−フ
ェニルアラ:ニン、S−6二N−フェノキシアセチル−
4−二トロー1ノーフェニルアラニン、S−7:N−(
”−ペン)ルオキシ力ルボニル−L −7エールー7
ラ= ル) −L−フェニルアラニア、S−8: N
−4−フェニルフチロイル−L−フェニルアラニン、S
−9:’N−フェノキシアセチルーD−フェニルアラニ
ン、5−10:N−(N−ペンジノ1オキシカルボニル
−L−フェニルアノ−11,) −1,−チロシン、5
−11:N−a−ナノトギ/アセチル−L−フェニルア
ラニン、L+ −+ 2 : tJ−β−ナフトキシア
セチル−L−フェニルアラニン、S−+5:N−4−ク
ロロフェノキシアセチル−L−フェニルアラニン、5−
44:N−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、5−1
5:N−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルアラ
ニン、S−+6:N−ベンジルオキシカルボニル−L−
チロシン、s−17: N−4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−L−フェニルアラニン、S−+8:N−
ベンジルオキシカルボニル−D−フェニルアラニン。
前記表2には経口投与例について説明したが、本発明に
よる賦活剤は、常用の坐剤形態に1−てインシュリンと
併用することにより、同様の賦活効果を示す。
よる賦活剤は、常用の坐剤形態に1−てインシュリンと
併用することにより、同様の賦活効果を示す。
以上詳細に説明したように、本発明によれば、インシュ
リンの経口又は非経口(例えば直腸)投与の実用化の途
が開かれたものであって、その効果は顕著なものである
。
リンの経口又は非経口(例えば直腸)投与の実用化の途
が開かれたものであって、その効果は顕著なものである
。
手 続 補 止 齋(自発補正ン
昭和58年7月22日
軸軒庁良官 若杉和夫殿
を参汗の&不 昭和57年物許願第75506号2発
明の名称 イノンユリン投与賦活剤五禰止【する省 事件との関係 %軒出願人 住 所 東京都中央区京橋−丁目五番八号名 称
(006)味の素株式会社 代表者 歌 1)膀 弘 住 所 東京都港区西新倫6丁目15番8号西新橋中
央ビル602号電話(457)−5467+−、、−− 氏 名 弁理士(7850) 中 本 宏
11 ・ (はか1名ン 5、補正命令の日付 自発補正 6補正の対象 明#1★の発明の詳細な説明の欄 l補止の内在 明細★の発明の詳細な説明の−の配叡tトー配のとおり
補正する。
明の名称 イノンユリン投与賦活剤五禰止【する省 事件との関係 %軒出願人 住 所 東京都中央区京橋−丁目五番八号名 称
(006)味の素株式会社 代表者 歌 1)膀 弘 住 所 東京都港区西新倫6丁目15番8号西新橋中
央ビル602号電話(457)−5467+−、、−− 氏 名 弁理士(7850) 中 本 宏
11 ・ (はか1名ン 5、補正命令の日付 自発補正 6補正の対象 明#1★の発明の詳細な説明の欄 l補止の内在 明細★の発明の詳細な説明の−の配叡tトー配のとおり
補正する。
(リ 明細111Fag12頁6〜8行の1−s−4;
N−・・・アラニン、」を「s−4:N、o−ビス−(
ベンジルオキシカルボニル)−L−チロシン、」と、同
JM11〜15行の(8−7;No・・アラニン、Jk
ls−z:a−ペンジルオキン力ルポニルーL−フェニ
ルアラニル−L−フェニルアラニン、J ト、flfj
jE Fカラ5〜6行の+5−10FN−・・・チロシ
ン、」k「5−10:N−ベンジルオキシカルボニル−
L−フェニルアラニル−L−チロシン、」と補正する。
N−・・・アラニン、」を「s−4:N、o−ビス−(
ベンジルオキシカルボニル)−L−チロシン、」と、同
JM11〜15行の(8−7;No・・アラニン、Jk
ls−z:a−ペンジルオキン力ルポニルーL−フェニ
ルアラニル−L−フェニルアラニン、J ト、flfj
jE Fカラ5〜6行の+5−10FN−・・・チロシ
ン、」k「5−10:N−ベンジルオキシカルボニル−
L−フェニルアラニル−L−チロシン、」と補正する。
(2) 同第16貞10行の次に以下の記載を加入す
る。
る。
[上記化合物について、前記と同種のマウスに経口投与
した場合におけるt、 D 10 (mI、/kis
)値を下記表5に示す。
した場合におけるt、 D 10 (mI、/kis
)値を下記表5に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式(I): R2−Y −Co −NH−CH−cooH(ただ1〜
式中R1は水素、ニトロ基、水酸基、父に1エステル化
保護された水酸基を示す。−Y−に直接結合、低級アル
キレン基、ビニレン基、又は式−CH2−〇−若しくは
一〇−C!H2−で表される基を示し R2は置換又は
未置換のフェニル又はナフチル基を示すか、あるいは式
(1)中、R2−Y−CO−t6、N−ベンジルオキシ
カルボニル−フェニルアラニル基t 示T。ン で表されるアミノ酸又はその無毒性塩を有効成分とする
インシュリン投与賦活剤。
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57073306A JPS58189121A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | インシユリン投与賦活剤 |
DE8383302290T DE3382112D1 (de) | 1982-04-30 | 1983-04-22 | Pharmazeutische zusammensetzung. |
EP83302290A EP0093551B1 (en) | 1982-04-30 | 1983-04-22 | Pharmaceutical composition |
DK192583A DK170855B1 (da) | 1982-04-30 | 1983-04-28 | Phenylalaninderivater |
CA000427084A CA1250090A (en) | 1982-04-30 | 1983-04-29 | Pharmaceutical composition having an excellent absorption property |
US06/690,839 US4650785A (en) | 1982-04-30 | 1985-01-14 | Pharmaceutical composition having an excellent absorption property |
US06/873,852 US4670584A (en) | 1982-04-30 | 1986-06-10 | Pharmaceutical composition having an excellent absorption property |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57073306A JPS58189121A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | インシユリン投与賦活剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58189121A true JPS58189121A (ja) | 1983-11-04 |
Family
ID=13514340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57073306A Pending JPS58189121A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | インシユリン投与賦活剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4650785A (ja) |
JP (1) | JPS58189121A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7659428B2 (en) | 2000-10-18 | 2010-02-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Methods for producing acylphenylalanine |
JP2018513167A (ja) * | 2015-04-16 | 2018-05-24 | トルオーグ, ペーターTruog, Peter | 4−フェニル酪酸誘導体 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5463116A (en) * | 1991-07-30 | 1995-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them |
RU2121830C1 (ru) * | 1992-09-18 | 1998-11-20 | Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД | Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства |
US5891435A (en) * | 1993-04-16 | 1999-04-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Methods and compositions for delaying or preventing the onset of autoimmune disease |
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