JPH01143897A - チアゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なチアゾリジン誘導体に関す
るものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌ　Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ、
以下ＰＥＰという）阻害活性を有し、健忘症治療剤とし
てを用な、一般式 含窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６員環
の飽和異項環である）で表されるチアゾリジン誘導体を
提供するものである。

〔従来の技術〕

人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。

これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。

ＰＥＰはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾプレシン（Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）
　やサイロトロピン放出ホルモン（Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐ
ｉｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ、　ＴＲＨ
）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗健忘
効果の関連性について種々検討が行われ、その結果、Ｐ
ＥＰ阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが示唆
されている（生化学、５５巻、８号、８３１ページ、１
９８３年）。

これまで、ＰＥＰを阻害する化合物としては、式 で表される化合物などが知られているが、これらの化合
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報′昭６０−１８８３１７号）。

本発明のようなチアゾリジン誘導体として、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクッ（Ｃｈｅｍ
、　Ａｂｓｔｒ、）　８６巻、１７号、１１７０８２ｖ
　（１９７７年）〕、式 で表される化合物〔ケミカル　アブストラクッ（Ｃ，ｈ
ｍｅ、Ａｂｓｔｒ、）　１０５巻、２５号、２２７３２
２ｓ　（１９８６年）〕、で表される化合物　〔ケミカ
ル　アブストラクッ（Ｃｈｍｅ、Ａｂｓｔｒ、）　９５
巻、１９号、１６９１７３ｆ（１９８１年）、同、９６
巻、１５号、１２３３０３ｒ　（１９８２年）〕などが
知られている。

これらの化合物で一番目の化合物はマススペクトルにお
けるフラグメントの研究のために合成されたものであり
、それ自体の薬理作用については全く記載されていない
。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連の
化合物の製造中間体の一つとして用いられており、それ
自体の薬理作用については何も記載されていない。三番
目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療剤
として有用な一連の化合物の一部として合成されたもの
であるが、本発明のようなＰＢＰ阻害活性に関しては全
く記載されていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望ま
れていた。

本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジン
誘導体が強いＰεＰ阻害活性を示し、目的が達成できる
ことを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記−最大（Ｉ）で表されるチアゾリジン誘導
体は強いＰＥＰ阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治
療剤として有用である。

本発明の前記−最大（１）において、アミノ酸残基とし
てはグリシン、アラニン、β−アラニン、てはピロリジ
ン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリンなどのような結合窒素原子以外の異項原子を含む
こともある５〜６員環の飽和異項環をあげることができ
る。

本発明の前記−最大（Ｉ）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。

例えば、−最大 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸またはその反応性官能的透導体と、−最大 される環状アミンとを反応させることにより製造するこ
とができる。

本発明の製造方法において、出発原料として用いられる
式（ＩＩ）および−最大（ＩＩＩ）の化合物は公知化合
物であり、市販品として入手できるか、あるいは文献記
載の方法により容易に製造することができる。

本発明の一般式（１）の化合物を一般式（Ｉｆ）のカル
ボン酸と一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いて製造する場
合は縮合剤の存在下に反応を行うが、このような縮合剤
としてはペプチド合成において二股に用いられる縮合剤
、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドなど
が用いられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において用い
られる一般式（［）の化合物の反応性官能的誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステルなどをあげることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＡのアミノ酸゛残基部
分およびチアゾリジン−４−カルボン酸部分において１
〜２個の不斉炭素を有するが、本発明においては、それ
ぞれの不斉炭素上の置換基の配置がＲＳＳのいずれでも
、またそれらの混合物であってもよい。それぞれの光学
活性化合物は光学活性な化合物を出発原料として用い、
立体保持的に縮合することによって得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。

本発明の前記−最大（・Ｉ）の化合物を健忘症治療剤と
して使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１
日当たり経口投与の場合５０〜１０００ｍｇ、非経口投
与の場合１〜５００ｍｇの範囲内で使用される。

〔発明の効果〕

本発明の前記−最大（Ｉ）゛の化合物はＮ−カルボベン
ゾキシ−し−グリシル−し−プロリルβ−ナフチルアミ
ド（以下Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β−ＮＡ　という）を基
質とした牛脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する
阻害活性測定試験において、概ね、７　　Ｘｌ０−’〜
２　Ｘｌ０−’モル濃度で５０％阻害活性を示す。

特に１−（（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキ
シ−β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル）ピ
ロリジンのＩＣ５ｏ値は２．３　　Ｘｌ０−６モルであ
る。このように、本発明の前記−最大（１）の化合物は
ＰＩＥＰ阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全
で優れた健忘症治療剤として有用な化合物である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳細に説明するために以下に参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１ β−アラニン１．７８ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液１０　ｍｌに溶解し、水冷下に撹拌しつつ、塩化カル
ボベンゾキシ４．１ｇと２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
１５　ｍｌとを同時に滴下した。滴下後さらに室温で２
時間撹拌したのち、ジエチルエーテルで洗い、水冷下に
濃塩酸を加えて酸性とした。３０分間放置したのち酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニン３．４５　ｇ（７７，４％）を得た。この無色透
明粘稠な液体を冷却放置して固化させ、ジエチルエーテ
ル−石油エーテルより再結晶して、無色針状結晶を得た
。

得られたＮ−カルボキシ−β−アラニン２．２３ｇとＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド１．１５ｇとをジオキサン
２０ｍ１に溶解し、冷却下に撹拌しつつ、Ｎ、　Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇとジオキサ
ン５ｍｇの溶液を滴下した。冷所に一夜放置した後、析
出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。

残留油状物をジメトキシエタン１５−に溶解し、水冷下
に撹拌しつつ（Ｒ）　−（−）−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸１．３３ｇを加えた。−夜放置した後、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に水５ｍＡを加え、３０分間か
きまぜた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＩＮ−塩
酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝６／４）で精製
して無色針状晶の、（Ｒ）　−（−）−３−（Ｎ−カル
ボベンゾキシ−β−アラニル）チアゾリジン−４−カル
ボン酸を得た。

参考例　２ β−アラニンの代わりにし一フェニルアラニンを用いた
以外は参考例１と同様にして（Ｒ）　−（−）　−３−
（Ｎ−カルボベンゾツキシーし一フェニルアラニル）チ
アゾリジン−４−カルボン酸を得た。

実施例　１ （Ｒ）　−（−）　−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β
−アラニ；　ル）チアゾリジン−４−カルボン酸３Ｊ８
ｇ　とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．１５ｇ　とを
ジオキサン２０−に溶解し、冷却下に撹拌しつつ、Ｎ、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．０６ｇ　
とジオキサン５ｒｎｌの溶液を滴下した。冷所に一夜放
置したのち、析出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃
縮した。残留油状物をジメトキシエタン１５　ｍｇに溶
解し、水冷下に撹拌しつつ、ピロリジン０．７１ｇを滴
下した。−夜放置したのち減圧下に溶媒を留去し、残留
物に水５ｒｎｌを加え、３０分間かきまぜたのち、酢酸
エチルで抽出した。有機層をＩＮ−塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。　
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ベンゼン＝　６／４）で精製して無色
針状結晶の１−（（Ｒ）−（−）　−３−（Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボ
ニル）ピロリジンを得た。

融　　点　：　　１０３〜１０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０．１６４０．１６３０　　
ｃｍ−’（α）”　＝−８３，７°（ｃｍＬ　Ｍｅｎ）
Ｉ）ＭＳ　（Ｅｌ）：　Ｃ，９）１２ＳＯ４Ｎ３Ｓ　＝
　３９１．４７ｍ／ｚ　　３９１　（Ｍ”）、　２６６
、２０６．１６８．９１．７０実施例　２ 対応する原料を用い、実施例１と同様に反応を行って下
記の化合物を合成した。

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　Ｃ２５Ｈ２９０，Ｎ３Ｓ　＝　
４６７．５６ｍ／２　４６８　（Ｍ＋１戸、　３９７．
２１０．１２０ＩＪｓ　（ＦＡＢ）：　　Ｃ２４Ｈ，Ｏ
，Ｎ５Ｓ２　＝　４８５．６０ｍ／ｚ　　４８６　（Ｍ
＋１）”、　３９７．２１０．１２０Ｍ５　（ＦＡＢ）
：　　Ｃ２５Ｈ２９０４Ｎ３Ｓ２　＝＝４９９．６２ｍ
／ｚ　　５００　（Ｍ＋１戸、　２１０．１２０実施例
　３ ＰＥＰ阻害活性測定実験 Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β−ＮＡを基質として用い、牛脳
由来ＰＢＰに対する阻害活性を測定した。

〈測定方法〉 １０　ｍＭ　のＥＤＴＡとｌＱｍｌＪの２−メルカプト
エタノールを含む２０　ｍＭ　）リス塩酸緩衝液（２０
ｍＭ−Ｔｒｉｓ　ＨＣＩＢｕｆｆｅｒ、　　ｐＨ４，０
）　０．１ｒｎｌｌにＰＥＰ　（約０．１４　ｕ／ｍｇ
）１００　ｄおよび各濃度（０、１０−”〜１０−’　
Ｍ）　　に調整した被験化合物の溶液１００　ｄを加え
、３７℃で５分間プレイン牛ユベーション（Ｐｒｅｉｎ
ｃｕｂａｔｉｏｎ）　した。

次いでこれに１００成の４０％ジオキサンに溶かした各
々の濃度（５，０，２，５，１，２５，０，６２５，０
，３１２５ｍＭ）の基質を加え、再び３７℃で１５分間
インキ二ベーションを行い、酵素反応を進行させた。２
５％トリクロル酢酸で反応を停止させ、３０００　ｒ、
ｐｏｍ、で１０分間遠心分離を行い、上清０．５ｍ／を
分取し、これに０．５−の０．１％亜硝酸を加え、さら
に、３分後、０．０５％のＮ−（１−ナフチル）エチレ
ンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加えた。

混合液を３７℃で２５分放置した後、５７０　ｎｍでの
吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試
算し、それぞれの活性値から５０％阻害濃度（ＩＣ，。

値）を求めた。

酵素活性単位（μｍｏｌ／ｍｉｎ／　ｍｊり　　＝Δ０
ＤｘＯ１４２×希釈率 （結　果） 化合物　　　　　ＩＣ３゜値 化合物　Ａ　　　　　２．３μＭ 化合物　Ｂ　　　　　２４．５μＭ 化合物　Ｃ０，３５ｍＭ 化合物　Ｄ　　　　　　０．７２ｍＭ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡはアミノ酸残基であり、▲数式、化学式、表
   等があります▼は結合窒素原子以外の異項原子を含むこ
   ともある５〜６員環の飽和異項環である）で表されるチ
   アゾリジン誘導体。