KR820001277B1 - 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 - Google Patents

5-치환 피코린산 유도체의 제조법 Download PDF

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야스하루 세끼자와
다가시 쓰루오까
스 미쓰구 하지
사끼 마사지 세
마사시 미야모도
우이찌 시바다
가즈고 미즈다니
시게하루 이노우에
다께미 고에다
게이조 시모무라
다로 니이다
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나까가와 다게시
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Abstract

내용 없음.

Description

5-치환 피코린산 유도체의 제조법
본 발명은 하기의 일반식(6)으로 표시되는 새로운 5-치환 피코린산 유도체의 제조법으로 이들을 유효성분으로 함유하는 혈압강하제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 5-치환피코린산 에스텔 및 아미드는 일반식(1)
Figure kpo00001
(식중에서, R1는 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐 원자를 함유하는 C2-C6의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기 또는
Figure kpo00002
(R3, R4는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기, 및 R3, R4가 환상인 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 치환페닐기, M은 수소원자 또는 금속 원자를 나타낸다.)으로 표시되는 5-치환피코린산 또는 그 금속염에 탄소수 1-5의 지방족알콜, 5-인다놀, 페놀, 치환 페놀 및 일반식 (2)
Figure kpo00003
(식중, R7, R8는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기이다)로 표시되는 아민류를 산촉매 또는 축합제의 존재하에서 반응시키거나 또는 일반식 (3)
Figure kpo00004
(식중, R5는 수소 또는 메틸기 이며, R6는 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기이고, X는 할로겐원자이다)으로 표시되는 아실옥시알킬 할라이드를 염기의 존재하에서 반응시키거나 또는 다른 방법으로 위식(1)의 5-치환 피코린산에 산 할로겐화 시액을 작용시켜 얻어진 일반식 (4)
Figure kpo00005
(식중 R1은 위의 식에서와 같고, X는 할로겐 원자이다)로 표시되는 5-치환피코린산의 산할로겐화물에 지방족알콜(탄소수 1-5), 5-인다놀, 페놀, 치환 페놀 및 일반식(2)으로 표시되는 아민류 또는 일반식 (5)
Figure kpo00006
(식중 R5,R6은 위의 식과 같다.)로 표시되는 아실옥시 알카놀을 염기 존재하에서 반응시킴으로써 일반식 (6)
Figure kpo00007
(식중 R1은 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐 원자를 함유하는 C2-C6의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기 또는
Figure kpo00008
(여기서 R3, R4는 동일 또는 상이 하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트레로, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 아실옥시기, 수산기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기 및 R3, R4가 환상인 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 치환페닐기, R2는 탄소수 1-5의 저급알콕시기, 아미노알콕시기, 페녹시기, 치환페녹시기, 5-인다닐옥시기 또는
Figure kpo00009
(여기서 R5는 수소 또는 메틸기를 나타내며, R6는 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기이다)로 표시되는 아실옥시알킬 옥시 또는
Figure kpo00010
(여기서, R7, R8은 등일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기이다.)로 표시되는 아미노기 또는 치환아미노기이다)로 표시되는 5-치환피코린산 에스텔 및 아미드류를 얻음으로써 제조된다.
본 발명의 출발원료인 일반식(1)의 5-치환피코린산 또는 그 금속염은 본 발명자에 의해 합성된 새로운 물질이며, 의약(혈압 강하제)으로서 유용하다.
(일본국 특원소 51-116641호 명세서).
본 발명의 5-치환 피코린산에스텔 및 아미드유도체는 5-치환피코린산 또는 금속염과 같이 혈압강하 작용을 나타내며, 원료의 독성이 경감되어 고혈압중의 치료에 유용한 화합물이다.
본 발명의 제조법을 다시 상술하면, 본 발명의 목적화합물인 일반식(6)의 화합물중 메틸, 에틸, 프로필이소부틸등 저급알킬에스텔은 일반식(1)의 5-치환피코린산과 각각 상당하는 알콜을 염화수소, 황산, P-톨루엔설폰산 등의 산촉매의 존재하에서 40-100℃의 온도로 가열 반응함으로써 용이하게 얻을수 있다.
5-인다닐에스텔, 페닐에스텔및 치환페닐에스텔에 대해서는 일반식(1)의 5치환피코린산과 5-인다놀, 페놀 또는 P-에틸페놀, P-메틸페놀, O-메틸페놀등 치환페놀을 디사이클로헥실카보디이미드등 축합제의 존재하에서, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미, 드피리딘등 유기용매중에서 반응시키거나 또는 5-치환피코린산에 염화티오닐, 3염화인, 3취화인등 산 할로겐화시약을 작용시켜 얻어진 일반식(4)의 산할로겐화물을 피리딘중 또는 트리에틸아민, N,N-디메틸아니린등 염기 존재하에서 염화에틸렌, 에틸에텔, 디메틸포름아미드, 디옥산등 유기용매중에서 5-인다놀, 페놀및 치환페놀류와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
두 반응도 반응온도가 -10℃-50℃, 반응시간이 2-10시간이다.
다음으로, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸, α-피바로일옥시에틸, α-벤조일옥시에틸, α-(이소바레로일옥시)에틸, α-(3,4,5-트리메톡시벤조일옥시)에틸등 5-치환피코린산의 아실옥시알킬 에스텔류에 대해서는 일반식 (1)의 5-치환피코린산에 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 등 용매중에서, 피리딘, 트리에틸아민등 염기의 존재하에서 일반식(3)으로 표시하는 아실옥시알킬 할라이드를 작용시켜 얻을 수 있다.
이때 반응온도는 -20-80℃의 범위이며, 반응시간은 4-20시간이다.
또, 본 발명의 에스텔류는 일반식(4)로 표시되는 5-치환피코린산의 산할로겐화물을 피리딘중에 또는 트리에틸아민등 염기의 존재하에서 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드등 유기용매중에서 일반식(5)로 표시되는 아실옥시 알카놀류를 반응시켜도 얻을수 있다.
이때 반응온도는 1-10시간이다.
5-치환피코린산의 아미드유도체는 일반식(1)의 5-치환피코린산과 일반식(2)로 표시되는 아민류를 디사이클로헥실카보디이미드등 축합제의 존재하에서 유기용매중에 반응시키든가 또는 일반식(4)의 5-치환피코린산의 산할로겐화물과 일반식(2)의 아민류를 염화메틸렌, 에틸에틸, 클로로포름, 디옥산등 용매중에서 반응시킴으로써 얻을수 있다.
위의 5-치환 피코린산의 에스텔유도체에 일반식(2)의 아민류를 직접 또는 적당한 용매중에서 반응시켜도 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 어느 것이나 경구투여 내지 비경구투여로 혈압강하작용을 나타내며, 의약으로서 유용하다.
이와 같은 예를 다음의 참고예로서 예시한다.
[참고예]
자연발증(自然發症)고혈압래트(생후 17-23주령, 투여전혈압 170-190 mm Hg)를 1군 3마리로 사용하여 본 발명 화합물을 어느것이나 5%아라비아고무에 현탁하여 경구투여하고 혈압의 변동을 관혈법(觀血法)에 의해 측정하였다.
그 결과는 표 1에서와 같다.
[표 1]
Figure kpo00011
본 발명의 화합물의 유리산의 경구투여로 독성 LD50은 5-(4-클로로부톡시)-피코린산으로 900mg/kg 5-(P-클로로페녹시)-피코린산, 5-(0-클로로페녹시)-피코린산 및 5-(0-트리프루오로메틸페녹시-피코린산에서는 400-600mg/kg의 범위이다. 인다닐에스텔로 할 경우, 5-(4-클로로부톡시)-피코린산에서는 1600-1800mg /kg, 5-(P-클로로페녹시)-피코린산으로는 700-800mg/kg이며, 아실옥시알킬에스텔류에 있어서는 예컨대 5-(P-클로로페녹시)-피코린산α-바피로일옥시에텔 에스텔로 900-1000mg/kg, 또한 아미도유도체에 관하여서는 5-(4-클로로부톡시)-피코린산아미드 1500-1600mg/kg, 5-(0-트리프루오메틸페녹시)-피코린산아미드 950 mg/kg으로 어느것이나 독성은 경감되어 있다.
임상에서 경구투여할 경우 제형으로서는 본 발명의 화합물에 보통 사용되는 부형제를 첨가한 정제 또는 캅셀 또는 드라이시럽의 형태로 복용되나 피하주사와 같은 비경구적투여도 가능하다.
비경구투여의 경우 물에 대한 용해성이 큰 유도체, 예컨대 5-(4-클로로부톡시)-피코린산디메틸 아미노 에틸에스텔 염산염이 바람직하게 쓰여진다. 또, 다른 생리적인 활성약제, 특히 이뇨강압제와의 병용도 가능하다.
1일 사용량은 200-500mg으로 1일 1회 내지 2회로 나누어 복용한다.
이하 본 발명의 화합물의 제조법에 대해서 실시예를 예시한다.
[실시예 1]
5-(4-클로로부톡시)-피코린산 5g을 벤젠 30ml에 현탁하여, 여기에 염화티오닐 14ml를 가하여 3시간 가열 환류하였다.
반응액을 그대로 농축 건조하여 얻어진 잔사에 벤젠 20ml을 가하고, 다시 건고하여 부생하는 염화수소 및 아황산가스를 제거하고, 5-(4-클로로부톡시)-피코린산의 산 클로라이드(염산염)을 조제하였다.
다음으로 이 산클로라이드롤 벤젠 40ml에 용해하고 빙냉하에서 5-하이드록시 인단 2.81g 및 트리에틸아민 10.5ml를 함유하는 벤젠용액 40ml로 교반하면서 15분간에 걸쳐 적하하였다.
5-10℃에서 2시간, 또 실온에서 2시간 반응을 계속한 다음, 반응물을 건고하였다.
잔사를 클로로포름 200ml, pH3의 염산수, pH9의 알카리수및 증유수 각 50ml로 세척하였다.
클로로포름층은 무수황산소다로 탈수한 다음, 농축건고하여 에틸에텔과 헥산의 혼액에서 재결정하여 5-(4-클로로부톡시)-피코린산의 5-인다닐에스텔의 결정 5.6g을 얻었다. 융점 : 62-63℃
원소분석치 : C 65.28%, H 5.83%, N 3.97%, Cl 10.56%
분자식 : C19H20N3Cl로서의 이론치 : C 65.99%, H 5.97%, N 4.05%, Cl 10.27%
[실시예 2]
5-(P-클로로페녹시)피코린산 1.5g을 건조에타놀 40ml에 용해하고, 여기에 농황산 0.15ml를 가하여 6시간 가열 환류 하였다.
반응액을 탄산수소나트륨으로 중화한후, 농축건고하였다.
잔사를 클로로포름 50ml에 용해하고, 물 30ml로 세정하였다.
클로로포름층을 소량의 탄분으로 탈색한후 그대로 건고하여 에틸에텔 15ml에 용해하고 저온에서 방치하면 결정이 석출하였다.
이것을 여별하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산 에틸에스텔의 백색결정 1.62g을 얻었다.
융 점 : 75-76℃
원소분석치 : C 60.42%, H 4.51%, N 5.13%, Cl 13.02%
분자식 : C14H12NO3Cl로서의 이론치 C 60.54%, H 4.32%, N 5.05%, Cl 12.79%
[실시예 3]
5-(0-트리프루오토메틸페녹시)-피코린산의 산클로라이드(염산염( 2.37g을 클로로포름용액 30ml에 용해하여 빙냉하에서 28%암모니아수 14ml를 가하여 2시간 격열하게 교반하였다.
수층을 제거하고 클로로포름층을 다시 물 20ml로 2회 세척하여 망초로 탈수한 다음 농축건고하고 결정성 잔사를 얻었다.
에타놀-에틸에텔의 혼액으로 재결정하여 5-(0-트리프루오토메틸 페녹시)-피코린산 아미드의 백색결정 2.1g을 얻었다. 융점 : 137-138℃
원소분석치 : C 57.69%, H 3.92%, N 4.61%
분자식 : C15H12NO3F3로서의 이론치 : C 57.88%, H 3.86%, N 4.50%, F 18.33%
[실시예 4]
5-(P-클로로페녹시)피코린산 1g을 디메틸 포름아미드 20ml에 용해하여 여기에 α-피바로일 옥시에틸클로라이드 1.22g 및 트리에틸아민 1.12ml를 가하여 실온에서 20시간 교반하였다.
반응액에 빙수 3ml를 가하여 1시간 방치한 후 그대로 농축건고하였다.
잔사에 초산에틸 70ml를 가하고 pH3의 염산수, 5% 중조수및 물 각 40ml로 세척하였다.
초산에틸층을 망초로 탈수한 후 건고하여 에틸에텔 5ml로 용해하고 헥산 10ml를 가한 다음 저온에서 방치하여 결정이 석출하였다.
이것을 여취하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산의 α-피바로일옥시에틸에스텔의 백색결정 1.2g을 얻었다. 융 점 : 120-122℃
원소분석치 : C 59.02%, H 5.53%, N 3.78%, Cl 10.02%
분자식 : C18H20N5Cl로서의 이론치 : C 59.10%, H 5.47%, N 3.83%, Cl 9.71%
[실시예 5]
5-(0-클로로페녹시)피코린산의 산클로라이드(염산염)0.97g을 함유하는 디클로로메탄용액 10ml를, 5하이드록시인단 0.43g 및 트리에틸아민 1.6ml를 함유하는 디클클메탄 용액 20ml에 빙냉, 교반하면서 5분간에 걸쳐 적하하였다.
0-5℃에서 1시간, 다음에 실온에서 2시간 반응을 계속한 다음 반응물을 건고하였다.
이하 실시예 1과 동일한 처리를 하여 5-(0-클로로페녹시)피코린산인다닐에스텔의 백색결정 1.32g을 얻었다. 융 점 : 100-102℃
원소분석치 : C 68.82%, H 4.41%, N 3.95%, Cl 9.86%
분자식 : C21H16N3Cl로서의 이론치 : C 68.95%, H 4.83%, N 3.83%, Cl 9.71%
[실시예 6]
5-(P-클로로페녹시) 피코린산에틸에스텔 1.3g을 아세톤 6ml에 용해하고, 다음에 여기에 28%암모니아수 15ml를 가하여 실온에서 23시간 방치하였다.
반응액을 냉각하여 석출한 결정을 여취하고, 에타놀-에틸에텔의 혼액으로 재결정하여 5-(P-클로로페녹시)피코린산아미드의 결정 1.1g을 얻었다. 융 점 : 173-174℃
원소분석치 : C 58.01%, H 3.71%, N 11.25%, Cl 14.18%
분자식 : C12H19N2O2Cl로서의 이론치 : C 57.95%, H 3.63%, N 11.27% Cl 14.29%

Claims (1)

  1. 다음 일반식(1)의 화합물을 C1-5의 지방족알콜, 페놀, 치환페놀, 5-인다놀, 다음 일반식(2)의 아민 또는 다음일반식(3)의 아실옥시 알킬할라이드와 반응시킴을 특징으로하는 다음일반식(6)의 5-치피코린산 유도체의 제조법.
    Figure kpo00012
    위식에서, R1은 염소, 취소, 옥소, 불소의 할로겐원자를 포함하는 C2~C6의 직쇄 또는 분기의 저급알킬기, 또는
    Figure kpo00013
    (R3,R4는 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 아미노기, N-치환아미노기, 아실아미노기, 아세틸기, 아실옥시기, 수산기, 할로겐원자를 함유하는 알킬기 및 R3,R4가 환상인 알킬기)로 표시되는 치환페닐기, R2는 탄소수 1-5의 저급알콜시기, 아미노알콕시기, 페녹시기, 치환페녹시기, 5-인다닐옥시기, 또는
    Figure kpo00014
    로 표시되는 아실옥시알킬옥시기 또는
    Figure kpo00015
    의 아미노기 혹은 치환아미노기, R5는 수소 또는 메틸기, R6은 탄소수 1-6의 저급알킬기, 페닐기, 치환페닐기, R7,R8은 동일 또는 상이하여도 좋으며, 수소, 저급알킬기, 아랄킬기 또는 페닐기, M은 수소또는 금속원자, X는 할로겐원자이다.
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